Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Этапное лечение и некоторые вопросы патогенетической терапии муковисцидоза у детей

Щ9

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ 1АУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

На правах рукописи

БАБИЙ ИГОРЬ ЛЕОНИДОВИЧ

УДК 616-056.7-092-08-053.2

ЭТАПНОЕ ЛЕЧЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ

14.00.09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1989

Работа выполнена в Одесском медицинском институте им. Н. И. Пнрогова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С. Ю. КАГАНОВ доктор медицинских наук, профессор М. А. ФАДЕЕВА доктор медицинских наук, профессор М. И. БАКАНОВ

Ведущая организация: I Московский ордена Ленина и орде Трудового Красного Знамени медицинский институт им« И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится «_» _199

в 13 часов на заседании специализированного совета Д 001.24 при НИИ педиатрии АМН СССР.

Адрес НИИ педиатрии АМН СССР: 117296, Москва, Ломонос ский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педи рии АМН СССР.

Автореферат разослан «_» _199 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских на^к

Р. Н. РЫЛЕЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЬ!

Актуальность проблемы. Установленный XXVII съездом КПСС type на ускоренное развитие социальной сферы нашего общества тредопределяет дальнейшее развитие охраны здоровья матери и эебенка. Одним из важнейших направлений, основанном на дости-кениях современной медицинской науки при решении этой задачи, шляется совершенствование п разработка новых эффективных методов лечебно-диагностической помощи детям, имеющим сома-нческую, инфекционную и наследственно обусловленную пато-югшо (М. Я. Студеннкин, 1985, 1986, 1987; 10. Е. Вельтищев, 198G; L Г. Грачева, 1986; Б. Я. Резник, 1986; А. А. Баранов, 1987, 1988;

В. Рачинский, 1987; М. Я. Студеникни и соавт., 1988). Среди юследией особое место принадлежит одному из наиболее часто стречающихся заболеваний с аутосомно-рецессивным типом на-ледовання — муковиецндозу (С. В. Рачинский и соавт., 1984, 1988; ). Я. Резник, 1984; М. А. Фадеева, 1984; Н. И. Капранов, 1985, 987; Walter-Rosianu А. et al„ 1985; Kollberg Н. et al„ 1986; Pe-ersen W. ei al., 1987; Dodge .1., 1988; Smith A. et al„ 1988).

В СССР, как и во многих странах мира, данное заболевание редставляет собой серьезную проблему здравоохранения. Это бъясняется тяжестью болезни, высокой смертностью, значительны-:и трудностями в ее диагностике, лечении, наличием нерешенных опросов патогенеза. Ведущим вторичным звеном патогенеза явля-тся структурно-метаболическое нарушение биологических мембран.

В связи с незнанием первичного генетического дефекта терапия :уковисцидоза направлена на коррекцию вторичных изменений Busch R., 1987; Houstek J., Vavrova V., 1987; Pherson M., Good-hild M., 1988; Roberts L., 1988). Однако применяемые способы ле-ения не являются до конца эффективными и универсальными. До-олнительные возможности для решения данной проблемы откры-ают сведения об успехах клинической мембранологии — нового аправления в современной педиатрии (10. Е. Вельтищев, 1982; . А. Таболин и соавт., 1983; Б. Я. Резник, 1984).

С этих позиций применение мембранотропных веществ и анти-кендантных препаратов при проведении этапного лечения муко-

107-G

висцидоза может решить ряд важных проблем. Это — стабилизащ основных морфологических и физико-химических параметров би< логических мембран, улучшение нарушенного тканевого, внутр1 клеточного дыхания и отсюда — тесно связанных с ним продессс окислительного фосфорилировапия, а также, что представляете наиболее важным — повышение эффективности лечения, снижеш детской смертности (Ю. Е. Вельтищев, С., Ю. Каганов, 198! Ю. Е. Вельтищев, 1986; А. Г. Грачева, 1986; Е. М. Лукьянова, 198; А. А. Баранов, 1988; М. Я. Студеникин, 1988). Клиническая харак тёристика муковнсцидоза на различных этапах его течения, в сс поставлении с состоянием структуры и функции биологически мембран, представляет несомненный научный интерес и имее большую практическую значимость, поскольку составляет основ повышения эффективности терапии муковнсцидоза.

Цель исследования — повысить эффективность терапии муке висцидоза путем разработки системы этапного лечения больны и включения в базисную комплексную терапию препаратов мембра нотропного н антиоксидантного действия.

Для достижения указанной цели были поставлены следующи задачи:

1. Изучить структурно-функциональное состояние бнологиче ских мембран у здоровых детей в возрастном аспекте.

2. Разработать систему этапного лечения больных муковисци дозом.

3. Изучить структурно-функциональные свойства цитомембра и мембранных органелл клеток крови и выявить их нарушения и различных этапах течения муковнсцидоза.

4. Выяснить влияние дифференцированного применения в ра; личные периоды заболевания препаратов мембранотропного и аи тиоксидантного действия на клиническое течение муковнсцидоза структурно-функциональное состояние биологических мембран.

5. Разработать дифференцированные схемы терапии муковисци доза у детей с применением мембранстабнлизирующих и антиокси дантных препаратов и оценить их эффективность.

Научная новизна. Выявлено, что для каждой возрастной групп! здоровых детей характерна определенная закономерность организа ции мембранных структур клетки. Возрастные особенности в мень шей степени отражаются на морфологических параметрах клетки и большей — на ее транспортных и метаболических характеристика?

Впервые в СССР и за рубежом организовано этапное лечени детей с различными формами муковнсцидоза путем применения ] комплексе терапии препаратов мембранотропного и антиоксидант ного действия с целью коррекции структурно-метаболических нару шений биологических мембран. Проведенное исследование позволи ло с позиций клинической мембранологии установить одно из важ нейших вторичных звеньев патогенеза муковнсцидоза — состояни'

.неточных и субклеточных мембран. Доказано, что каждому перно-у муковисцидоза свойственен определенный, характерный только тя него, уровень функционирования биологических мембран. У боль-ых в периоде обострения бронхолегочного процесса с высокой сте-еныо активности воспалительных изменений в органах дыхания тмечаются наиболее выраженные мембранопатологические про-ессы, проявляющие себя нарушением морфологических, транспорт-ых и метаболических характеристик мембран. В периоде ремиссии ти изменения выражены менее значительно.

Впервые установлена возможность определения степени тяже-ти больного прн муковисцидозе в зависимости от уровня концент-ации линолевой кислоты при исследовании жирнокислотного спект-а общих липидов эритроцитов.

Дано научное обоснование целесообразности проведения детям, ольным муковнсцндозом, этапного лечения — стационар, поли-:лнника, санаторий, что способствует повышению эффективности ерапин этого тяжелого заболевания. Разработаны принципы днф->еренцнрованного применения в комплексном лечении муковисци-оза у детей мембранотропных и антиоксидантных препаратов и ре-билитации больных с использованием грязевых аппликации на об-асть грудной клетки.

Практическая значимость. Установленные показатели структур-о-функционального состояния биологических мембран у здоровых етей различного возраста могут быть использованы как контроль-ые для оценки и интерпретации изменений свойств мембран при азличных патологических состояниях у детей.

Разработаны критерии диагностики заболевания и выделения етей в «группы риска» по муковисцидозу.

Для повышения эффективности комплексной терапии муковисци-оза целесообразно соблюдение этапности в лечении больных де-ей с организацией на территории СССР специализированных регио-альных центров, обеспечивающих лечение детей с муковисцидо-ом и наблюдение за ними в условиях стационара, поликлиники, анаторпя. С этой целью разработаны показания к госпитализации специализированный центр и направлению в санаторий детей с азлнчными формами муковисцидоза. Определены основные приняты диспансерного наблюдения больных.

Разработаны схемы дифференцированного применения препа-атов мембранотропного и аптиоксидантного действия — витаминов Е, цитохрома С, эссенциале форте, ннтралипида, флакумина, кар-итпна хлорида, облепихового масла, грязевых аппликаций — на азличных этапах течения-заболевания что способствовало повы-1ению эффективности терапии муковисцидоза у детей.

Внедрение результатов работы в практику. Показатели струк-урно-функциональных особенностей мембран здоровых детей и ольных различными формами муковисцидоза, применение в комп-

лексном лечении муковисцидоза препаратов мембранотропного антиоксидантного действия, принципы диспансерного наблюдени за этими больными внедрены в пульмонологическом отделена НИИ педиатрии АМН СССР, пульмонологическом отделении Кие1 ского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии, Одесской обл; стнои детской клинической больнице и консультативной поликлиш ке, специализированном санатории «Хаджибей» (Одесская облает] с. Усатово).

Материалы диссертации по диагностике, лечению муковисцидс за у детей и диспансерному наблюдению за данным контингенте: больных включены в учебный курс для студентов, аспиранто! клинических ординаторов педиатрического факультета и кур сантов ФУ В Одесского медицинского института им. Н. И. Пирс] гова.

Поданы заявки па 2 изобретения: «Способ оценки степени тя жести больного при муковисцидозе» (№ 4242208/14 от 11 ма:

1987 г., положительное решение Госкомизобретений СССР от 3 ма

1988 г.) и «Способ реабилитации больных муковисцидозом на сана торном этапе лечения с применением грязевых аппликаций (№ 4357867/14 от 4 января 1988 г.).

Результаты проведенных исследований включены в методиче ские рекомендации «Принципы патогенетической терапии гипокси ческого синдрома у детей» (1986) и «Этапное лечение муковисци доза у детей» (1987), изданные Минздравом УССР и рекомендован ные к применению в детских лечебно-профилактических учрежде ниях Украинской ССР.' Материалы диссертации экспонировалис на ВДНХ СССР в 1987 году.

Основные положения диссертации обсуждены на: I Междуна родном симпозиуме педиатров породненных городов (Одессг

1983); I Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Киев, 1984) IX Международном конгрессе по муковисцидозу (Англия, Брайто!

1984); Всесоюзной конференции «Актуальные проблемы пульмонс логии детского возраста» (Москва, 1985); XIV заседании Европе! ской ассоциации по борьбе с муковисцидозом (Венгрия, Будапешт 1986); II Международном симпозиуме педиатров породненных горе дов (Италия, Генуя, 1986); I Всесоюзной конференции «Санаторнс курортное лечение детей» (Евпатория, 1986); I Всесоюзной ко; ференции «Фармакологическая коррекция гипоксических состо? ний» (Москва, 1988); I съезде медицинских генетиков Украинско ССР (Львов, 1988); II Всесоюзной конференции «Актуальные вог росы санаторно-курортного лечения детей с нетуберкулезными зг болеваниями» (Евпатория, 1988); заседаниях Одесского областног научного общества детских врачей, днях педиатра в течение 19811988 г.г.

Разработанные критерии диагностики, рекомендации по этапне му- лечению больных муковисцидозом с дифференцированным прг

пением препаратов мембранотропного и антиоксидантного дей-вия целесообразно внедрять в детских лечебно-профилактиче-нх учреждениях страны. Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзо-литературы, восьми глав собственных исследований и наблюде-й, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка [тературы. Работа иллюстрирована 74 рисунками, 12 рентгено-аммами, 82 таблицами. Указатель литературы включает наиме-¡вания 275 работ отечественных и 401 — иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Всего было обследовано 374 ?бенка, из них здоровых— 150, больных с различными формами уковисцидоза — 224. Смешанная форма диагностирована у 172, точная — 38, кишечная — 8, мекониальная непроходимость — отечно-анемическая — 2 детей.

Работа выполнялась на клинических базах кафедры дет-;их болезней педиатрического факультета (заведующий — зоф. Б. Я- Резник) Одесского медицинского института ,1. И. И. Пирогова: отделениях пульмонологии, патологии пово-)жденных, патологии детей раннего возраста Одесской област-)й детской клинической больницы и областной консультативной эликлипики (главный врач — Г. Б. Андросова), республиканского 1ецналнзированпого детского санатория «Хаджибей» (главный )ач — В. П. Прусс) в течение 10 лет (1980—1989 г. г).

Исследование морфологических свойств биологических мембран )оводилось путем растровой микроскопии эритроцитов по методу И. Козпнца п 10. А. Сичоварта (1984), трансмиссионной элекг-шной микроскопии лимфоцитов по методу Г. И. Кизинца п соавт. 971) в нашей модификации (1980). Выполнялись визуальные няб-одения, микрофотосъемка, морфометрический анализ.

Транспортные характеристики мембран изучались определенн-i Na+, К4 —АТФазиой активности мембран эритроцитов 3. К- Лншко, 1977) и пассивной проницаемости эритроцитарных гмбран для К"1' (потенциометрическим методом с помощью ион-се-¡ктивного стеклянного электрода). Вычислялись константы ско-)стей выхода (к) и переноса (К12) ионов калия из эритроцитов в ловиях действия ионофора (валиномицина) (А. А. Веренинсв, 178).

Оценка метаболических свойств мембран проводилась с помо-ыо тонкослойной двумерной хроматографии фосфолипидов (ФЛ) итроцитов с количественным учетом результатов на денситомет-: МД 100 (ГДР) и исследовании жирнокислотного спектра общих итроцитарных липидов методом газожидкостной хроматографии 1 хроматографе «Хром-4» (ЧССР).

10726

7

Активность процессов перекисного окисления липидов (ПО* определялась по содержанию малонового диальдегида (МДА) эр троцитов (В. 3. Ланкин и соавт., 1975), интенсивности спонтанн н инициированной ионами двухвалентного железа хемилюмиш ценции (ХЛ) плазмы крови (Ю. А. Владимиров и соавт., 1973). С стояние антиоксидантной системы оценивалось по уровню акт! ности супероксиддисмутазы (СОД).

Полученные цифровые показатели обрабатывались методом I риационной статистики с расчетом средних величин, ошибок ср( них величин, средних квадратических отклонений на ЭВМ ЕС 1020.

Результаты исследований и их обсуждение. Клиническая хара теристика наблюдавшихся больных позволила установить, что пр явления муковисцидоза полиморфны и вариабельны, зависят формы, периода заболевания, возраста, времени появления и выр женности поражения различных органов и систем, длительное процесса, правильности лечения, наличия осложнений.

Некоторую дополнительную информацию об обследованн контингенте больных с различными формами муковисцидоза да сведения, представленные в таблице 1.

Таблица

Общая характеристика наблюдавшихся больных

Форм ы Возрастная 1 Больные дети

муковисцидоза группа I маль- | девоч- 1 вс<

1 чики 1 ки

Смешанная грудная 22 16

иреддошкольная 21 16

дошкольная 20 35 с

школьная 17 25

Легочная грудная I 1

преддошкольная 4 3

дошкольная 7 5

школьная 5 12

Кишечная грудная 3 3

преддошкольная 1 1

дошкольная

Мекониальная непроходи- период новорожденностн 3 1

мость

Отечно-анемическая период новорожденностн 1 1

Итого 105 119 2:

Из 127 больных, наблюдавшихся в периоде обострения муков] цидоза, 113 поступили в клинику с симптомами поражения оргаг дыхания. У большинства выявлено постепенное нарастание акт: ности бронхолегочного процесса. У 62 из них обострение протека преимущественно по бронхитическому типу, 51 — по пневмони скому.

Диагностировать бронхитический тип помогала рентгенологи-ская картина, характеризующаяся усилением и деформацией ле-чного рисунка, расширением и деформацией корней, нарастани-I эмфиземы, диффузными изменениями. Пневмонический тип юстрения проявлялся у 32 больных очаговым характером ннфи->тративных изменений в легких, 12 — сегментарным, 7 — поли-гментарным. У большинства детей преобладала двусторонняя 'жализация процесса. У 7 больных рентгенологически обнаружилась абсцедирующая пневмония, клинически проявляющая себя эайнен тяжестью состояния, длительностью течения процесса, усидчивостью к проводимой терапии. Как осложнения, у 5 больных }блюдался пневмоторакс, 3—пиопневмоторакс. Рентгенологнче-ш при обеих типах обострения у подавляющего большинства обнашивались признаки эмфиземы, ателектазы выявлены у 32 де-:Й.

Под наблюдением в периоде обострения находилось 8 больных кишечной формой муковисцндоза. Все дети были в тяжелом со-оянин с выраженным синдромом недостаточности всасывания, снованием для диагностики редко встречающейся формы муко-[сцидоза — мекониалыюго илеуса (4 больных) явилась клиничс-:ая картина, рентгенологическое обследование и определение шнентрации хлоридов пота. У 2 детей в периоде новорожденно-и выявлена своеобразная форма заболевания — отечно-апемиче-:ая, связанная с нарушением переваривания и всасывания белков, редъявлялись жалобы на потерю массы тела, отеки, учащение ула. Клинически определялась бледность слизистых, легкая глтуха, отеки, увеличение печени. Лабораторно — анемия, гипопро-инемия. Высокий уровень хлоридов пота и «О» протеолитическая :тивность трипсина кала дали возможность диагностировать му-висцидоз.

Длительное наблюдение за 106 больными в периоде ремиссии ло нам основание сделать вывод, что клинические проявления болевания со стороны различных органов и систем обусловле-[ действием секрета экзокрннных субмукозных желез, приводя-1м к вторичным тяжелым изменениям. Наиболее часто они вы-лялнсь в органах дыхания п пищеварительной системе. Систематически проводившийся контроль за детьми позволил, к и в исследованиях других авторов, выделить 4 стадии прогрес-рования бронхолегочного процесса. Как правило, под наблюдс-е врачей в поликлинике попадают больные со II—III стадиями, ея клинические проявления хронического бронхита, диффузного евмофиброза, ограниченного пневмосклероза, бронхоэктазов, ст.

У большинства больных, контролируемых в поликлинике, отме-лась малая степень активности воспалительных изменений кли-чссхи проявляющая себя удовлетворительным самочувствием,

достаточной двигательной активностью, нечастым, продуктивны кашлем, незначительной одышкой, стабильной картиной в легки Нарастание активности проявлялось ухудшением вышеперечнсле пых показателей и требовало более интенсивной терапии на дом При неэффективности последней обязательной является госпитал зация таких больных.

Как показали наши наблюдения, исследования ФВД, проведе] ные у одних и тех же детей в течение нескольких лет, более чем 1/2 выявили ухудшение показателей легочных объемов. Пр этом — у многих рестриктивный компонент прогрессировал, чт способствовало усугублению дыхательной недостаточности. Кро1\' того, часто обнаруживались сочетания обструктивных и рестриктш ных нарушений.

Исследование состояния сердечно-сосудистой системы в условг ях поликлиники установило, что выраженность клинических.проя] лений коррелировала с тяжестью изменений в органах дыхани. Перкуторно почти у половины больных границы сердечной тупост были изменены, аускультативно более чем у 2/3 выслушивалис приглушенные сердечные тоны, систолический шум выявлен у 1 В наших наблюдениях «легочное сердце» обнаруживалось у к больных при постоянном снижении р02 до 50—55 мм ртутного сто. ба п повышении рС02 до 50 мм ртутного столба. ЭКГ — признак ми «легочного сердца» являлись — отклонение электрической о( вправо, низкий вольтаж, «легочной» зубец Р, глубокие зубцы Б отрицательный зубец Т в прекардиальных отведениях.

В связи с тем, что начальные признаки поражения печени ра виваются бессимптомно у всех больных регулярно контролиров лось ее состояние. Наблюдение за больными в динамике выявш у 11 из них жировой гепатоз, 8—реактивный гепатит, 5 — цирр| печени. Диагностировать поражение печени помогают: клинич ское обследование ребенка, печеночные пробы, биохимически исследование крови, по показаниям — биопсия печени.

Наблюдаемые в поликлинике больные с кишечной формой м ковисцидоза предъявляли жалобы на днспептические проявлен« отставание в массе тела, вялость, изменение аппетита, увеличен объема и боли в животе. УЗ — обнаруживалось периодическое в падение прямой кишки, и 2 больных старшего возраста — периодич ски развивалась персистирующая кишечная непроходимость. Пр вильно подобранная доза ферментного препарата и строг соблюдение диеты обеспечивали относительно благоприятное те1 ние процесса.

Нарушение процессов расщепления и всасывания пищевых и гредиентов, нарастающая интоксикация, прогрессирование бронх легочных изменений явились причиной у 194 больных (из 224) с ставания в физическом развитии. Степень отставания была аде ватна тяжести течения болезни. Выявленный дефицит массы те

роста служит основанием для индивидуального подхода к их кор-;кции, включая диетотерапию.

В связи с необходимостью использования в нашей работе конт-эльных показателей и углубления научного познания сути физио-огических процессов, происходящих в биологических мембранах, здоровых детей различного возраста было исследовано их струк-урно-функционалыюе состояние. Различия в изученных величинах "ыли более выражены в группе детей 1-го года жизни.

Выявлено, что большинство эритроцитов периферической крови ,етей всех возрастных периодов близки друг к другу по субмикро-копическому строению, имеют двояковогнутую форму, гладкую неточную поверхность и представлены нормоцитами. Содержание .егеператнвно-измененных эритроцитов у здоровых детей невелн-о — от 0,2 до 0,33.

Просмотр большого количества срезов и анализ электронограмм, ри исследовании ультраструктуры лимфоцитов, позволил выде-нть два основных состояния митохондрий: неизмененные (состав-:яющие большинство) и измененные. Среди последних встреча-[ись: набухшие без разрушения митохондриальных мембран и уп-:отненные. Установлено, что в грудном возрасте содержание не-змененпых митохондрий ниже, чем у детей дошкольного и школь-ого возрастов. Вместе с тем, у них по сравнению с другими возра-тными группами, гораздо чаще встречались уплотненные мито-ондрии.

Изучение транспортных свойств мембран выявило, что актив-юсть N3+, К4 — АТФазы у детей грудного возраста составляла ,15±0,05 мк моль/мг час и оказалась более высокой, чем у детей дошкольного и школьного возрастов. Кроме того, у детей 1-го года кизни константа скорости переноса ионов калия из эритроцитов в ¡ескалиевую среду была достоверно ниже — 0,011 ±0,002 (X Ю-7) м/сек, чем у детей школьного возраста — 0,017±0,002 (ХЮ~7) м/сек (р<0,05).

При исследовании фосфолипидного состава эритроцитов выделе-1Ы шесть фракций: ФЭА (фосфатидилэтаноламин), ФХ (фосфати-щлхолнн), СФ (сфиигомиелин), ФС (фосфатиднлсерин), ФИ (фос-затидилинозпт), ЛФХ (лизофосфатидилхолин). У детей 1-го года кизни определялось более высокое содержание ФЭА — 34,47± 1:2,18%, по сравнению с преддошкольным и школьным возраста-!и (р<0,001; р<0,05). Заслуживает внимания постоянно высокий 'ровень содержания ФЭА, ФХ, СФ, при постоянно низком — ФС [ ФИ.

Возрастные особенности процентного содержания отдельных кирных кислот также с наибольшей частотой выявлялись у детей -го года жизнн. Это в равной степени относилось как к насыщен-гым, так и ненасыщенным жирным кислотам. У них установлен бо-гее высокий уровень пентадекановой (С^о), арахидоновой (С20:4),

бегеновой (С22:о) кислот и низкий — гептадекановой (Ci7:o), олеиновой (Ci8:l), линолевой (С18:2) КИСЛОТ.

Анализ возрастных особенностей интенсивности процессов ПОЛ установил, что у детей 1-го года жизни содержание МДА эритроцитов составило — 5,34±0,29 мк моль/г-гем и было достоверно выше по сравнению с дошкольным и школьным возрастами (р<0,01; р<0,001). Наряду с этим, интенсивность спонтанной и инициированной ХЛ плазмы в школьном возрасте ниже, чем в грудном н преддошкольном периодах. Причина наиболее низкого уровня про-' цессов ПОЛ в школьном возрасте, очевидно, заключается в особенностях функционирования антноксидантной системы и более высоким и совершенным уровнем реакций антиокислительной защиты.

Исследуя закономерности онтогенетического становления одного из важнейших антиоксидантных ферментов — СОД, мы константи-ровали, что его уровень у детей 1-го года жизни составил — 152,5± ±4,9 ед/мл и был ниже по сравнению с дошкольным и школьным возрастами (р<0,05; р<0,001).

При отсутствии надежных и доступных способов диагностики гомозиготного носительства гена муковисцидоза единственным, на сегодняшний день, правильным путем является селективное выявление больных. Данное обстоятельство обусловило выделение «групп риска» по муковисцидозу и критериев его диагностики. Последние слагаются из характерной клинической симптоматики, генетического анамнеза, обнаружения высокой концентрации хлоридов в потовой жидкости и отсутствии панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом.

Для улучшения диагностики, лечения муковисцидоза в 1984 году был издан приказ Одесского 030 № 45 «Об организации специализированного центра по лечению муковисцидоза». Он функционирует па базе пульмонологического отделения областной детской больницы. В центр госпитализируются больные с подтвержденным диагнозом в периоде обострения из всех областей республики. Для уточнения диагноза дети направляются в диагностическое отделение. Прием больных в периоде ремиссии осуществляется в областной консультативной поликлинике.

С целью облегчения задач перед врачами-педиатрами, по месту жительства больных муковисцидозом, нами разработаны ориентировочные клинические и параклинические признаки, при наличии которых госпитализация в стационар является обязательной. Кроме того, организация санаторного этапа реабилитации больных потребовала разработки показаний и противопоказаний для направления на санаторный этап лечения. Показанием для направления являлось наличие периода ремиссии у больных с удовлетворительным и средне-тяжелым течением заболевания. Клинически и пара-клинически это состояние соответствует малой степени активности воспалительных изменений в бронхолегочном аппарате.

^уковисцидоз— тяжелое хроническое заболевание, требующее ;ния в течение всей жизни больного. Последнее явилось осно-1ем для создания системы последовательного лечения и диспан-юго наблюдения за данным контингентом. При проведении те-ии, учитывая тяжесть состояния детей, нами наряду с I и11 эта-и (стационар, поликлиника), организован III этап (санатор-). Создание системы непрерывного, регулярного наблюдения ;чения больных позволило улучшить их общее состояние, соци-1ую адаптацию, увеличить продолжительность ремиссии и про-гь жизнь. Основными направлениями при проведении этапного гния были мероприятия, направленные на обеспечение более ективного отхождения мокроты, терапия ферментативной недо-очности, подавление бактериальной инфекции, лечение клини-:их проявлений н осложнений муковнсцидоза. Лрименение муколитических и ферментных препаратов — тра-юнная составная часть базисной терапии. Установленные нами аженные структурно-функциональные нарушения биологиче-с мембран на различных этапах течения муковисцидоза показа-1еобходимость и целесообразность внесения принципиальных гнений в общепринятое лечение и использование в базисной пии мембранстабилизирующих и антиоксидантных препара-Применепие их показано на всех этапах течения заболева-

Тервостепеннос значение при обострении легочной и смешанной м муковисцидоза принадлежит правильно организованной и юдимон базисной терапии. В целях улучшения эвакуации брон-тьного секрета применяются муколитические средства. Лучшим их является ацетилцистеин, который назначался нами в/м, в/в, 1де ингаляций, вну1рь, впутрнтрахеалкно и для промывания ьхиального дерева. Как показал опыт, для детей раннего воз-наиболее удобен в/м путь введения. При крайне тяжелом со-:нии 5% раствор ацетилцистеина вводился в/в. У детей старше-озраста широко применялся аэрозольный путь введения. У не->рых больных раннего возраста при неэффективности в/м, в/в :ения ацетилцистеина использовалось внутритрахеальное вве-1е 10% раствора ацетилцистеина или мукосольвина. Для про-ання бронхиального дерева при лечебных бронхоскопиях ис-)3свался 5% или 10% раствор ацетилцистеина. Исследование эффективности различных путей введения аце-и1стеина (мукосольвина) показало, что у детей раннего возра-в крайне-тяжелом состоянии наиболее оправдано в/в введение элитиков. По мере улучшения состояния необходимо перехо-> на комбинированный способ введения — в/м и назначения пре-атов внутрь. У детей старшего возраста в крайне-тяжелом со-нии наиболее оправдан комбинированный путь введения — в/в в/м + прием внутрь. При улучшении состояния положительно

зарекомендовал себя сочетанный прием — в/м 4- ингаляции. I полнителыю к базисной терапии ингаляторно применялись щел( ные растворы, минеральные воды, а также таблетированиые ср< ства.

Различные способы разжижения мокроты сочетались с ее у; лением из дыхательных путей. При пробуждении утром и пос приема муколитиков проводилась лечебная физкультура с пос ральным дренажем грудной клетки. Дренажное положение п этом одно — голова вниз с приподнятой тазовой областью. Часта проведения дренажа прямопропорциональна частоте приема л-политиков. В последнее время апробируются различные электрог ханические приборы для вибромассажа типа «Тонус», «Чароде: Лучшему отхождепию мокроты также способствуют дыхательп гимнастика, общий массаж, физические упражнения.

Заместительная терапия ферментными препаратами долж проводиться постоянно. Больным без клинических проявлений достаточности поджелудочной железы назначалась минимальн дозировка—0,5X4 раза в сутки, непосредственно перед прием пищи или во время еды. Среди большого количества ферментов пр< почтение отдавалось панкреатину, панзинорму, фесталу, мезш форте. Клинические проявления недостаточности поджелудоч! железы являлись основанием для индивидуального подбора дс ферментов. Последняя зависела от суточных потерь жира и аз< с калом и выраженности полифекалии. Начальная доза составл> от 0,5 до 1 г, но не более 2—4 г, 3—4 раза в сутки. В дальнейц доза корригировалась частотой стула, степенью стеатореи и ставляла от 2—4 г до 8—10 г энзимного препарата в сутки. Г тяжелом течении кишечной формы допустимо одновременное н начение двух ферментных препаратов, суммарная суточная при этом не должна превышать 10 г.

Муколнтические препараты при лечении кишечной формы му висцидоза рекомендуется назначать только при наклонности к порам и отсутствии стула более 2 суток. В этих случаях необхох прием муколитиков внутрь и промывание кишечника 10% раст ром ацетилцистеина.

Применение базисной терапии необходимо и при лечении д гих форм муковисцидоза. Меконнальная непроходимость у не рожденных и персистирующая кишечная непроходимость у де старшего возраста являются основанием для промывания кии ника 5% раствором панкреатина и 10% раствором ацетилцистег а также применения муколитических средств внутрь. Редко вст чающаяся отечно-анемическая форма вызывает необходимость стоянного назначения ферментных препаратов. Применение м} лических средств при отечно-анемической форме нецелесообра:

Наличие обострения бронхолегочного процесса у больных смешанной и легочной формами муковисцидоза обусловливало

начение антибактериальной терапии. Последняя проводилась с бязательным учетом посева мокроты или промывных вод бронхов определения чувствительности флоры к антибиотикам. Тяжелое ечение обострения диктовало необходимость парентерального рименення не менее двух антибиотиков, один из которых вводился шутрнвенно, расчет проводился исходя из максимальных возра-тных доз препаратов. Средняя курсовая доза составляла 10—14 ;ней. Длительность лечения зависела от эффективности терапии, яжести обострения и продолжалась от 3—4 недель до 2—3 месяцев. Длительное применение антибиотиков требовало назначения ¡екарствеипых веществ нормализующих микрофлору желудочно-:ишечного тракта п противогрибковых препаратов в течение 2—3 не-;ель.

При отсутствии в высеве сннегнойной палочки положительно ;арекомендовали себя в лечении больных муковисцидозом — ок-ациллин, ампициллин, гентамнцнн, цепорни и другие цефалоспо-1ины, левомицетина сукцинат, линкомицин, эритромицин. При на-шчин сннегнойной палочки наиболее эффективными являлись :арбенициллин, гентамнцнн, а также другие аминогликозиды. При очетании сннегнойной палочки со стафилококком и гемофилыюй [алочкой целесообразно сочетанное применение гентамицина, бру-ампцииа, амнкацпна с антибиотиками цефалосноринового яда.

Применяемая нами у 21 больного бронхоскопия с лечебной :елъю у большинства из них давала хорошие результаты. Эффек-ивно эндобронхналыюе введение антибиотиков в конце процедуры. Суре состоял из 4 процедур бронхиального лаважа с введением нтибиотнков в конце процедуры с интервалом в 7—8 дней. После ведения высокая концентрация антибиотика в бронхах сохраняюсь 8—10 дней. Тяжелое состояние вызывало небходимость б [роведении интенсивной терапии слагающейся из оксигенотерапии, |/в назначении бронхолитиков, кортикостероидов, снятия пареза ки-нечннка, купирования гипертермии. С целыо нормализации объема циркулирующей крови, мпкроциркуляцни использовалась плазма, льбумнп, реополиглюкнн, реоглюман. Большое значение имела юрмализацпя КОС, водно-электролитного баланса, коррекция сер-[ечно-сосудистой недостаточности. Только после этих мероприятий ¡спользовались препараты направленного дезинтоксикациоиного ;ействия: гемодез, изотонические растворы глюкозы. Экстренно, при 1азвитпи острой сердечной недостаточности, уменьшался объем циркулирующей крови. С этой целью назначался лазикс. При оте-;е мозга применялся маннит. Усиление сократительной способ-юсти миокарда достигалось назначением сердечных гликозидов — :орглюкона, строфантина, дигоксина.

Лечение обострения кишечной формы муковисцидоза требовало •чета степени токсикоза с эксикозом и типа обезвоживания. Острая

недостаточность всасывания являлась основанием для проведения водно-чайной разгрузки, дезинтоксикационной терапии и парентерального питания. Затем больные переводились на щадящую диету (5—10 дней) с увеличением кратности кормления. Расчет белков, жиров и углеводов производился на 1 кг фактической массы тела. При проведении парентерального питания жидкость вводилась из расчета 150—180 мл на 1 кг массы тела. В комплексную терапию, по показаниям, назначались гемотрансфузии, введение альбумина, аминокровина, сердечно-сосудистые средства, кокар-боксилаза, витамины, аскорбинат натрия, препараты калия. Наличие дисбактериоза кишечника являлось показанием для применения бактериофагов, а затем лакто-, бифидумбактерина, бифи-кола, нормофлора. Ферментные препараты применялись по общепринятой методике.

Выявленные у больных клинические и параклинические признаки поражения печени являлись основанием для назначения диеты — стол № 5, более строгого ограничения 'физической активности, приема желчегонных, гепатотропных препаратов и гепатопро-текторов.

При отсутствии осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, печени, почек, желудочно-кишечного тракта строгой диеты при муковисцидозе нет. Пищу рекомендуется принимать чаще и в небольшом количестве. При назначении диеты мы давали больному ребенку на 40—60 ккал больше на 1 кг массы тела в сутки, чем здоровому, белка — на 10—15% больше, жиров — на 15—20% меньше и нормальное количество углеводов в соответствии с возрастом. С целью восполнения потери электролитов дополнительно включалось 2—5 граммов соли в сутки. При значительном отставании в массе тела ежедневно назначался обезжиренный энпит, в течение 3—4 неделе—белковые гидролнзаты. Положительно зарекомендовало себя применение ретаболила.

В периоде ремиссии необходимо постоянно принимать ферментные препараты в дозировках, подобранных в стационаре. При нарастании недостаточности всасывания показано увеличение суточной дозы ферментного препарата, строгое соблюдение диеты. Муко-литические средства назначались при усилении кашля, ухудшении отхождения мокроты. Они применялись аэрозольно и внутрь. Позиционный дренаж с массажем проводился ежедневно. Антибиотики назначались строго по показаниям, при отсутствии эффекта от базисной муколитической терапии и ухудшении общего состояния Широко использовались неспецифическне факторы повышения резистентности организма ребенка. Два раза в год (октябрь, апрель) назначались поливитаминные комплексы, общеукрепляющее, симптоматическое лечение, по необходимости — аппаратная физиотерапия. Ежемесячно ребенка осматривал врач-педиатр, 1 раз в квартал — пульмонолог и гастроэнтеролог. Большинство больных 2 ра-

I год проходили углубленный осмотр в областной консультатив-поликлинике.

Санаторное лечение рекомендовалось больным в возрасте от до 18 лет в периоде ремиссии, курс лечения составлял 60 дней, апевтический режим включал в себя общепринятые методы тени, специфическое санаторное лечение. Кроме того, у ряда боль-применялись препараты, направленные на коррекцию морфо-кциональных изменений биологических мембран. Общеизвест-способы лечения слагались из: правильной организации пита-базиспой терапии ферментными и муколитическими препара-и, проведения позиционного дренажа с вибромассажем. Широко менялась витаминотерапия, стимулирующая и рассасывающая, эльзовалась аппаратная физиотерапия, ЛФК, общий массаж. 3 результате изучения структурно-функциональных свойств логических мембран па различных этапах течения муковисци-1 мы имели возможность установить зависимость их состояния [ериода заболевания и его тяжести. Одной из наиболее общих жомерностей явился факт сохраняющегося нарушения морфо-1ческих, транспортных и метаболических функций мембран в )виях проведения общепринятой терапии в стационаре, поли-шке, санатории.

Выявленные изменения существенно различались в периоде :тренпя и ремиссии муковпсцидоза, что вызвало необходимость дифференцированной коррекции медикаментозными средствами. , при исследовании ультраструктуры поверхности клеточных бран эритроцитов периферической крови, нарушение строения архитектоники наружной мембраны определялось во все перио-заболевания, однако было более выражено в периоде разгара прения бренхолегочного процесса. Это проявлялось наиболее жим содержанием дегенеративно-измененных эритроцитов — от ±0,95 у детей грудного возраста до 10,4±1,29 — школьного. )собенностям состояния эритроцитов соответствовало субмнкро-шческое строение митохондрий лимфоцитов и их мембран. На-¡ыделены 4 основных состояния митохондрии у больных муко-щдозом: неизмененные, набухшие без разрушения мнтохон-1 льных мембран, набухшие с разрушением митохондрнальных бран и уплотненные. Наиболее ярко выраженные как в каченном, так и в количественном отношении, изменения ультра-ктуры митохондрий и их мембран, наблюдались у больных на )те тяжести обострения бронхолегочных форм заболевания. Так, :риоде разгара обострения процентное содержание 'набухших )хондрий с разрушением митохондрнальных мембран состав) от 42,0±2,17% у детей 1-го года жизни до 30,2±3,19% — [дошкольного возраста. Причем эти изменения достигали свое-погея у больных с высокой степенью активности воспалитель-нзменепий в органах дыхания, где этот показатель колеблется

от 51,6± 1,30% в грудном возрасте до 46,0+5,15% у детей шко; ного возраста. Процентное содержание неизмененных митохондр у детей всех возрастов в стадии разгара обострения было гораз ниже, чем в периоде улучшения и ремиссии.

Количество крист в митохондриях лимфоцитов у больных бы также существенно ниже во все периоды заболевания, чем у з; ровых детей. На высоте тяжести обострения их число колебалс от 2,26±0,29 у грудных детей до 2,96+0,30 в школьном возрас-Морфометрический анализ митохондрий лимфоцитов установ! что в грудном и дошкольном возрастах на высоте тяжести обост{ ния имеет место увеличение объема митохондрий к объему щг плазмы по сравнению со здоровыми детьми. В периоде ремисс этот показатель у больных грудного, преддошкольного, дошколы го возрастов также выше, чем у здоровых детей. Необходимо пс черкнуть, что изменение формы митохондрий связано с возник] вением в них различной интенсивности потребления кислоро и окислительного фосфорилирования. По современным представ; ниям —набухание митохондрий является следствием гипокси ских процессов.

Обнаруженные изменения электронно-микроскопического crpi пня наружной цитоплазматнческой мембраны эритроцитов, ми хондрий лимфоцитов являются неспецифическими и носят втор ный характер, отражая результаты воздействия 'на клетку хро ческой гипоксии, усугубляющейся при обострении бронхолегочш процесса. Количество митохондрий в цитоплазме лимфоцитов также отношение объема митохондрнальных мембран к объе митохондрий не зависели от периода заболевания, его тяжест! статистически не различались с величиной этих показателей у з ровых детей (р>0,05).

При оценке транспортных свойств мембран, в периодах о стрения и ремиссии муковисцидоза, было установлено достовер] увеличение активности Na+, К+— АТФазы эритроцитов и показг лей пассивной проницаемости мембранных структур для ка. (к и К12) • У больных с высокой степенью активности воспалите пых изменений в органах дыхания (период обострения) активно Na+, К4" — АТФазы грудном, дошкольном, школьном возраста; выше, чем при средней степени активности (р<0,05). Получен] нами результаты соответствуют данным Ж. Ж- Рапопорта и со; (1980) показавших, что при муковисцидозе имеет место повыше активности Na+, К+— АТФазы. Выявленный факт изменения г цессов активного и пассивного транспорта через мембраны раек вает некоторые механизмы повышения клеточной проницаемс при муковисцидозе.

Особенности метаболизма мембран эритроцитов изучались тем определения содержания фракций ФЛ и жирнокислотного става общих эритроцитарных липидов. Установлено, что содер

е ФЭА, ФХ было снижено на всех стадиях периода обострения ковисцидоза. Относительный уровень СФ, ФИ, ЛФХ достоверно вышен на высоте тяжести обострения, а СФ и ЛФХ — в периоде учшения, при сопоставлении с группами здоровых детей. Харак-рные закономерности выявлены при сравнительном анализе со-ржания фракций ФЛ у больных с высокой и средней степенью тивности воспалительных изменений в органах дыхания. В пе-оде ремиссии нарушения фосфолипидного спектра носили менее [раженный характер. У больных 1-го года жизни и школьного зрастов обнаруживался более высокий уровень СФ, ЛФХ; пред-школьного возраста •— содержание ФИ и ЛФХ; у дошкольной уппы — цифровые показатели СФ, ФИ, ЛФХ. Наряду с этим, лько в школьном возрасте выявлено достоверное снижение ФЭА, сравнению со здоровыми детьми (р<0,05).

Определенное значение имела динамика отдельных фракций П с учетом характера их функциональной нагрузки. Снижение овня ФХ в периоде обострения муковисцидоза оказывало на дан-м этапе дестабилизирующее действие на мембраны эритроцитов, иливало агрегацию, нарушало оптимальные константы кровото-. Уменьшение процентного содержания ФЭА в периоде обостре-я снижало дезинтоксикационную функцию организма ребенка, а кже синтез взаимосвязанного с ФЭА фосфолишгда — ФХ. Повыше-е уровня ЛФХ в периоде обострения и ремиссии подтверждает :ение некоторых авторов о том, что этот ФЛ является продуктом зинтеграции мембран. Кроме того, концентрация ЛФХ может ужить показателем фосфолипазной активности. Оценивая характер жпрнокислотного спектра общих эритроци-рных липидов в периоде обострения заболевания выявлено, что :ело место уменьшение процентного содержания стеариновой, ли-левой, непостоянно •—арахидоновой кислот и увеличение уров-пальмитнновой, а в ряде наблюдений, олеиновой кислот. Срав-тельный анализ содержания жирных кислот у детей с различной гпеныо активности воспалительных изменений в бронхолегочном парате установил, что во всех возрастных периодах уровень зариновой кислоты (С^о) при высокой степени ниже, чем при гдней. В периоде ремиссии констатирован факт сохраняющегося сокого содержания пальмитиновой (С^о), олеиновой (С^п) слот, при постоянно низком — стеариновой (С^о) и линолевой

18:2) КИСЛОТ.

Выявленные изменения жпрнокислотного состава липидов эри-эцитов в периодах обострения и ремиссии муковисцидоза распеваются нами как следствие нарушения гомеостаза липидов на овне клеточных процессов. Усиление при данном заболевании пидной пероксидации, вероятно, является одной из причин снизил относительного содержания ненасыщенных жирных кислот, шстности — линолевой (Ста)-

Результаты исследования интенсивности процессов ПОЛ си детельствуют о выраженном их нарушении на всех этапах течен муковисцидоза. При этом содержание МДА было постоянно нов шено у больных всех возрастных групп в периоде обострения и ремиссии заболевания. Интенсивность спонтанной ХЛ плазмы кро у больных грудного, школьного возрастов на высоте тяжести об стрения и грудного, дошкольного, школьного возрастов в перио, улучшения выше, чем в контрольных группах. Показатели спо тайной ХЛ плазмы в периоде ремиссии достоверно выше только больных 1-го года жизни и дошкольного возрастов. Что же кас ется интенсивности инициированной ХЛ плазмы крови, то се ур вень в периоде разгара обострения в периоде ремиссии был выг у больных всех возрастных периодов, чем в аналогичных групп; здоровых детей. Высокий уровень интенсивности инициировант ХЛ плазмы сохранялся у детей грудного, преддошкольного, д школьного возрастов перед выпиской из клиники. В свете совр менных данных, причину активации процессов ПОЛ при муковисц дозе логично связать с имеющейся при нем хронической гипокспе нарушением работы дыхательной цепи в митохондриях клеток.

Активность антиоксидантного фермента СОД была достовер: повышена у детей всех возрастов в периодах обострения и реми сии, при сопоставлении с контрольными группами. Это обстоятел ство указывает на наличие срыва антиоксидантной защиты у бол ных муковпсцидозом на всех этапах течения заболевания. Анал гичных работ по исследованию активности СОД при муковисцидо нам выявить не удалось. Можно предположить, что повышен активности СОД при этом заболевании имеет адаптационную пр роду, направленную на детоксикацию супероксидного анион-р дикала кислорода и разложения липоперекисей.

Установленные нарушения структурно-функционального состс ния биологических мембран, в периодах обострения и ремиса легочной и смешанной форм муковисцидоза, явились основанш для дифференцированного применения в комплексной тераш препаратов мембранотропного и антиоксидантного действия. Из чение их лечебного эффекта было проведено у 52 больных в пери де обострения, 40 — в условиях наблюдения их в поликлинике 53 — во время пребывания в санатории.

В результате проведения целенаправленных исследований 61 констатирован факт стабилизации клеточных мембран при ввел нии в терапевтический комплекс витамина Е, грязевых аппликаци Нарушение тканевого дыхания корригировалось назначением и тохрома С. Нормализация измененных транспортных свойств к/ точных мембран — применением эссенциале форте. С целью умен шения метаболических дефектов и дефицита ненасыщенных жи ных кислот вводились интралипид, эссенциале форте, карнити: хлорид, облепиховое масло. Резко увеличенные ПОЛ и активное

)Д могли быть уменьшены в результате антиоксидаптного дей-шя витамина Е и, в ряде случаев, использованием флакумина штамина С.

Конкретные схемы терапии были разработаны на основе выяв-шых морфологических, транспортных и метаболических измене-т в биологических мембранах на различных этапах течения за-тевания. В периоде обострения броихолегочных форм муковисци-за было показано назначение витамина Е, цитохрома С, эссен-але форте, интралипида. Сохраняющийся высокий уровень МДА т изолированном применении токоферола ацетата перед выпи-)й вызвал необходимость усиления его антиоксидаптного дейст-т дополнительным введением флакумина и аскорбиновой кисло-(табл. 2). При наблюдении больных в поликлинике применя-:ь витамин Е, эссенциале форте, карнитина хлорид (табл. 3). В слу-; нахождения детей в санатории были показаны грязевые аппли-;ии, эссециале форте, облеииховое масло, витамин Е (табл.4).

Таблица 2

Схема стабилизации клеточных мембран при обострении _муковисцидоза у детей_

Способы терапевтической коррекции

чеющпеся структурно-мета бол и чес кие нарушения У больных раннего возраста (до 3 лет) У больных старшего возраста (свыше 3 лет)

;табилизацня кле-ных мембран, наценке тканевого хания эушение транс-1ТНЫХ свойств юиицаемости) кле-ных мембран рушение метабо-ма в клетке, де-^иг ненасыщенных рных кислот генсификация про-;ов перекисного :ления липидов Витамин Е 10 % .масляный раствор 0,3—0,5 мл в/м 1 раз в сутки — 21 день Цитохром С 0,25 % раствор 2 мл в/в капельно 1 раз в сутки — 10 дней Эссенцяалс форте 10 мг в/в капельно (в растворе глюкозы) 1 раз в сутки — до 30 дней Интралипнд (липофундин) 20 % раствор 5 мг/кг в/в капельно 1 раз в неделю— до G0 дней Начинать с 15—20 капель 10—15 минут, затем посте увеличивать количество ка в ми Витамин Е 10 % масляный раствор 0,3—0,5 мл в/м 1 раз в сутки — 21 день Препараты, потенцирукнщ тивность антиоксид Флакумин 0,005 внутрь 2 раза в сутки — 30 дней Витамин С 0,05 внутрь 3 раза в сутки — 30 дней Витамин Е 30 % масляный раствор 0,3—0,5 мл в/м 1 раз в сутки — 21 день Цитохром С 0,25 % раствор 3 мл в/в капельно 1 раз в сутки— 10 дней Эссенциале форте 15 мг в/в капельно (в растворе глюкозы) 1 раз в сутки — до 30 дней Интралипид 20 % раствор 4 мг/кг в/в капельно Ь.раз в неделю — до 60 дней в минуту в течение первых 1енно (в течение 30 минут) 1ель (но не более 60 капель нуту) Витамин Е 30 % масляный раствор 0,3—0,5 мл в/м 1 раз в сутки — 21 день ¡е терапевтическую эффек-анта — витамина Е: Флакумин 0,01 внутрь 2 раза в сутки — 30 дней Витамин С 0,1 внутрь Зраза в сутки — 30 дней.

Таблиц а

Схема стабилизации клеточных мембран в периоде ремиссии муковисцидоза в условиях наблюдения больных в поликлинике

Имеющиеся структурно-метаболические нарушения

Способы терапевтическом коррекции

У больных раннего У больных старшего

возраста возраста

(до 3 лет) (свыше 3 лет)

Дестабилизация клеточных мембран, нарушение тканевого дыхания

Нарушение транспортных свойств (проницаемости) клеточных мембран

Нарушение метаболизма в клетке, дефицит ненасыщенных жирных кислот

Интенсификация процессов перекисного окисления липидов

Витамин Е 50 % масляный раствор 0,С5 внутрь в капсулах 1 раз в сутки — 30 дней Эссенциале форте

внутрь в капсулах 1 раз в сутки — 30 дней

Эссенциале по той же схеме

Карнитина хлорид 20 % раствор по 10 капель внутрь 3 раза в сутки — 30 дней Витамин Е 50 % масляный раствор по той же схеме

Витамин Е 50 % ма« ный раствор 0,1 впутг в капсулах 1 раз в сут ки — 30 дней Эссенциале форте внут в капсулах 2 раза сутки — 30 дней

Эссенциале по той схеме

Карнитина хлорид 2( раствор по 1/2—1 ч ной ложке внутрь 3 за в сутки — 30 дней Витамин Е 50 % мае ный раствор по той схеме

Для изучения эффективности разработанных схем морфофу) циональной стабилизации клеточных мембран в процессе лечег сравнивалась динамика некоторых наиболее характерных клини ских, параклинических и специально проведенных нами нсследо ний в группах больных получавших и не получавших мембраиотр' ные и антиокендангные препараты. \

Клиническая апробация предложенных схем показала, что Д1 ференцированное применение мембранотропных и антиоксида ных средств в комплексной терапии способствовало, более бла приятному течению обострения и ремиссии муковисцидоза. По жительный эффект проявлялся улучшением общего состояни; аппетита, увеличения массы тела, уменьшением одышки, каш бронхореи, улучшением свойств мокроты, состояния печени, фи кальных данных в органах дыхания и сердечно-сосудистой сис ме. Кроме того, у больных основной группы в периоде обостре! отмечалось достоверное сокращение продолжительности важн ших показателей, характеризующих течение бронхолегочного п цесса, таких как: продолжительность ДН„-ш степени, длительно фебрильной температуры и выраженных проявлений интоксикан время пребывания в стационаре. Применение структурно-метабо ческой коррекции, в условиях наблюдения больных в поликлинг увеличивало продолжительность периода ремиссии до 182,6±2 дией; у детей, получавших общепринятую терапию, этот показат составлял 113,5±1,94 дней (р<0,001). Частота обострений у бо

Таблица 4

Схема стабилизация клеточных мембран в периоде ремиссии муковисцидоза в условиях санаторного этапа лечения

еющисся структурпо-метаболнческие нарушеьпя Способы терапевтической коррекции

У больных раннего возраста (до 3 лет) У больных старшего возраста (свыше 3 лет)

абмлизацпя клеточ-мс.мбран, нарушение евого дыхания ,'шение транспорт-свойств (пронпцае-н) клеточных мем- ушеннс метаболизма етке, дефицит нена-гнных жирных кнс- ;нсификацня процес-тсрскнсного окисле-шпндов Нативная иловая грязь Куялышцкого лимана курс 8—10 процедур, {грязи 38—39 °С, продолжительность 10—12 минут, толщина грязевой лепешки 2—3 см Эссенциале форте внутрь в капсулах 1 раз в сутки — 30 дней Облепиховое масло внутрь по 1/2 чанной ложки 2 раза в сутки после еды — 30 дней Витамин Е 50 % масляный раствор 0,05 внутрь в капсулах 1 раз в сутки — 30 диен Нативная иловая грязь Куялышцкого лимана курс 10—12 процедур, 1 грязи 39—40 "С, продолжительность 13—15 минут, толщина грязевой лепешки 3 — 4 см Эссенциале форте внутрь в капсулах 2 раза в сутки — 30 дней Облепиховое масло внутрь по 1 чайной ложке 2 раза в сутки после еды — 30 дней Витамин Е 50 % масляный раствор 0,1 внутрь в капсулах 1 раз в сутки — 30 дней

основной группы после санаторного лечения составила 1,24± 12 в год, а период ремиссии был равен 238,2±3,80 дней; в услов-;онтролыюй группе (не получавших санаторного лечения) эти 1затели составляли соответственно: 2,71 ±0,22 и 179,5±2,60

Разработанные схемы обеспечивали положительное влияние па -не параклинические показатели: рентгенологические, гемато-[ческие, напряжения газов крови и КОС, параметры ФВД, пе-1чные пробы н другие.

I условиях дифференцированного применения в комплексной пни в периодах обострения и ремиссии муковисцидоза препа->в мембранотропного и антиоксндантного действия выявлена тен-[ня, а у многих больных — полная нормализация подавляющего >шинства показателей специально проведенных исследований, жтернзующнх структурно-функциональное состояние бнологи-:нх мембран эритроцитов и лимфоцитов периферической крови.

в группах больных, получавших терапию по разработанной 1е в стационаре, поликлинике, санатории констатировано до-ерное уменьшение количества дегенеративно-измененных эри-штов, набухших митохондрий с разрушением митохондрналь-

ных мембран, увеличивалось количество крист в митохондр лимфоцитов, стабилизировался объем митохондрий, снижалась нее повышенная активность Na+, К+ — АТФазы, нормализовав К+ проницаемость эритроцитарных мембран, содержание фрак фосфолипидов, жнрнокислотнын состав общих липидов эритрс тов, установлена статистически достоверная тенденция к нормал! ции уровня МДА, хемилюминесценции спонтанной и иницииро! ной плазмы крови, активности антиокспдантного фермента СОД Муковисцидоз — хроническое заболевание, в связи с чем i ного клинического выздоровления получить не представляется можным. Однако, адекватная фармакологическая коррекция ст| турно-метаболических процессов на уровне мембранных струь выявила ее положительное влияние на течение периода обостре и ремиссии, показала необходимость ее проведения на каждом : пе течения заболевания. Проведенный при завершении нашего следования катамнез установил, что из 37 больных, прошедших три этапа лечения (стациоиар-поликлнника-санаторий) с i менением терапии по разработанной схеме, у 25 (67,6%) детей о] делялась стабилизация процесса в бронхолегочной системе, ) грессирование — у 12 (32,4%). Этот факт еще раз пoдтвepж^ целесообразность назначения структурно-метаболической кор; ции на всех этапах течения муковисцидоза и является основан считать ее составной частью базисной терапии муковисцидоза.

Проведенные исследования легли в основу разработанных н принципов мембранотропной и антиоксидантной терапии:

1. Структурно-метаболическая коррекция должна проводиться на всех этапах течения заболевания.

2. Назначение ее необходимо при обострении бронхолегочного i цесса и должно осуществляться независимо от количества пнтализаций. В периоде ремиссии, при наблюдении в поли: нике, целесообразно ее использование 2 раза в год (октя апрель месяцы). Санаторный этап лечения с применен коррекции рекомендуется 1 раз в год.

3. Повторный курс должен назначаться не ранее чем через 2 сяца после окончания предыдущего.

4. Длительность курса должна составлять не менее 3—4 не; (кроме цитохрома С) со строгим соблюдением доз препара пути и способа их введения.

5. Эффективность разработанных схем терапии наиболее пс проявляется в сочетании с общепринятыми методами лече

6. Путь введения препаратов зависит от периода заболева тяжести состояния больного и его возраста. Изложенные выше принципы мембранотропной и антиокснд

ной терапии не являются догмой, могут видоизменяться и кон тизироваться в зависимости от особенностей клинического теч< периодов обострения и ремиссии муковисцидоза. Разработка не

одов лечения на основе оценки изменений вторичных звеньев огенеза —состояния биологических мембран является еще одним ■ом, направленным па понимание сущности этого заболевания, личенне выживаемости и продолжительности жизни больных овисцидозом.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления муковисцндоза отличаются разно-азием и вариабельностью. Помимо основных легочных и легоч-шшечных форм (97,3%) у 2,7% больных встречаются редкие панты муковисцндоза — меконнальная непроходимость, отеч-шемическая форма, при этом тяжелое течение заболевания вы-яется у 58,9%, средне-тяжелое — у 34,8%, легкое — у 6,3% Де-Прогрессирование необратимых изменений в бронхолегочном арате определяется у 67,3%, стабилизация процесса — у 32,7% ^пых.

I. Диагноз муковисцндоза должен быть комплексным и основная па типичных клинических симптомах, генетическом анамне-)бнаружении высокой концентрации хлоридов в потовой жндко-отсутствии панкреатических ферментов в дуоденалыюм_содер-юм. Наиболее достоверным диагностическим признаком явля-высокое содержание хлоридов в потовой жидкости. Трудности ^деления гетерозиготного носительства диктуют в настоящее 1Я необходимость селективного выявления больных муковисци->м. Ранней диагностике муковисцндоза способствует выявление й «групп риска», наблюдение за сибсами больных и госпитали-[я с целью уточнения диагноза.

. Выявляются определенные закономерности структурно-функ-[ального состояния биологических мембран у здоровых детей ¡ичных возрастных групп, наиболее выраженные на 1 году жиз-Возрастные особенности в меньшей мере отражаются на мор-эгических параметрах цнтомембран клеток крови и в боль— на их транспортных и метаболических характеристн-

. Муковисцндоз у детей характеризуется структурными нару-1ями биологических мембран, что проявляется повышением сосания дегенеративно измененных эритроцитов, набухших мито-рин с разрушением митохондриальных мембран, уменьшением чества крист в мнтоходриях лимфоцитов. Функциональные из-ния мембран выражаются в нарушении их транспортных :тв с увеличением уровня Ыа+, К+ — АТФазы, изменением ка-ой проницаемости. Метаболические сдвиги определяются нару-[ем содержания фракций фосфолипидов, а такл<е уменьше-концентрации линолевой, стеариновой и увеличением уровня митиновой, олеиновой кислот. Кроме того, отмечается факт

достоверного увеличения малонового днальдегида эритроцитов, тенсивиости спонтанной и инициированной хемплюминесце! плазмы крови, активности супероксиддисмутазы.

5. Степень и глубина структурно-функциональных нарушс биологических мембран при муковисцидозе у детей находята взаимосвязи с различными стадиями обострения заболевания и пенью активности воспалительных изменений в бронхолегоч аппарате. Корреляции между возрастом больных детей, длит< ностыо заболевания, состоянием цитомембран и мембранных о нелл клеток крови не выявляется.

6. Клинико-патогенетическое значение выявленных при м; висцидозе у детей нарушений морфофункцпональных свойств I -логических мембран дает возможность научно обосновать не направление в базисной терапии этого заболевания, состоящ< коррекции структурно-метаболических изменений клеточных и клеточных мембран.

7. Эффективность лечения муковнецидоза у детей различ1 возраста повышается при соблюдении принципа его этапно стационар-поликлиника-санаторнй. Применение в комплекс терапии муковисцидоза мембранотропных и антиоксидант средств оказывает клинический эффект и способствует улучше или нормализации показателей структурно-функционального стояния цитомембран и мембранных органелл клеток крови.

8. При реабилитации детей больных муковисцидозом значит пая роль принадлежит санаторному этапу лечения, которое т зано в периоде ремиссии при малой степени активности воет тельного процесса в бронхолегочном аппарате, легком и средне желом течении заболевания. Направлять больных в санаторий комендуется в теплое время года (апрель —сентябрь) и на до точно длительный срок (60 дней).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Система диспансерного наблюдения за больными мукови дозом должна включать:

1. Раннюю диагностику заболевания с помощью селектив; выявления больных из «групп риска» по муковисцидозу.

2. При подозрении на заболевание — своевременную госпит зацию в профильное отделение областной детской больницы специализированный центр по лечению муковиецндоза с це уточнения диагноза.

3. Разработку оптимального терапевтического режима во мя пребывания ребенка в домашних условиях.

4. Повторную госпитализацию при неэффективности лечеш амбулаторных условиях в течение двух недель и нарастании тивности воспалительных изменений в органах дыхания.

5. При наблюдении в условиях поликлиники-ежемесячный ос->тр врача-педиатра, 1 раз в квартал — пульмонолога, при необ-димости —врачей других специальностей с обязательным про-дением 2 раза в год (октябрь, апрель) общеукрепляющего, сти-'лирующего, симптоматического лечения.

6. Ежедневное выполнение рекомендаций детской больницы или ециализированного центра по уходу и лечению при нахождении >льного на дому и контроль со стороны детского пульмонолога, при его отсутствии — врача-педиатра.

7. Проведение санаторного этапа реабилитации 1 раз в год, но : ранее чем через 2 месяца после выписки из стационара.

С целью повышения эффективности лечения муковисцидоза ре-'мендуется использование разработанных схем дифференциро-нного применения препаратов, направленных на коррекцию руктурно-функциональных нарушений биологических мембран на [зличных этапах течения заболевания. Предложенные схемы при-дены в 2 методических рекомендациях Минздрава УССР.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

К методике электронно-микроскопического исследования лимфоцитов крови гей раннего возраста //Лаб. дело.— 1980.— № 8.— С. 496.

Роль вторичного звена патогенеза муковисцидоза — состояния клеточных мем-зн — в клинико-метаболических проявлениях болезни и в построении терапев-геских подходов //Тез. докл. 1-го Всесоюз. съезда медицинских генетиков, ев, 16—18 апреля 1984 г.—М, 1983 —С. 283—284. (Соавт.: Б. Я. Резник, Г1. Мшшов, И. Л. Фуксина).

Further investigation of biological membranes in children with cystofibro — //Cystic fibrosis horizons.— Chichester, 1984,—P. 408. (Соавт.: Б. Я. Рез-<)•

Опыт организации лечения муковисцидоза в canal ирных условиях //Лктуаль-е проблемы пульмонологии детского возраста: Тез. докл. Всесоюз. конф.—

1985,—С. 113—114. (Соавт.: Б. Я. Резник). Рентгенологическая характеристика изменений бронхолегочного аппарата 1ьных муковисцидозом в условиях санаторно-курортного лечения //Педиат-I, акушерство и гинекология.— 1986,—№ 2.— С. 22—23. (Соавт.: В. П. Прусс,

B. Мельник, О. О. Цвиговская).

К. вопросу гетеро-н гомозиготного носительстпа гена муковисцидоза (обзор -ературы —М„ 1985,— 14с. Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР, 01.03.8G, № 10316. Принципы патогенетической терапии гнпоксического синдрома у детей: (Ме-1. рекомендации). А13 УССР, 1986.— 15 с. (Соавт.: Б. Я- Резник, Н. Л. Аряев,

C. Бирюков н др.).

Комплексное лечение больных муковисцидозом в условиях санатория //Пеория, акушерство и гинекология. — 1986.— № 4. — С. 29—30. (Соавт.: П. Прусс, О. В. Мелышк, Г. Г. Бреева).

Ade reculiarities of clinical cistofibrous course and its treatment //14th Anual sting of the European Working Group for Cystic Fibrosis —Budapest, 1986.— 34. (Соавт.: Б. Я- Резник).

Опыт санаторно-курортного лечения детей, больных муковисцидозом //Вопр. юртологии физиотерапии н лечебной физической культуры.— 1986.— № 4.— 4—6. (Соавт.: В. П. Прусс, О. В. Мельник, Г. Г. Бреева). " Опыт применения грязелечения у детей с муковисцидозом в условиях сана-

тория //Санаторно-курортное, лечелне детей: Тез. докл. 1-й Всесоюз. конф., патория, 13—14 ноября 1986 г.—Одесса, 1986.— Ч. 2,—С. 113—114. (Coa Б. Я- Резш1к, О. В. Мельник, В. П. Прусс).

12. Бальнеотерапия в комплексе санаторно-курортного лечения больных муко сцидозом //Санаторно-курортное лечение детей: Тез. докл. 1-й Всесоюз. koi Евпатория, 13—14 ноября 1986 г.—Одесса, 1986 —Ч. 2—С. 115. (Coai Б. Я. Резник, В. П. Прусс, О. В. Мельник).

13. Психологические проблемы муковисдидоза //Педиатрия, акушерство и некология — 1987 —№ 3,—С. 17—18.

14. О гетеро- и гомозиготном носительстве гена муковисцидоза //Вопр. охра материнства и детства,— 1987,—Т. 32, № 3.—С. 53—56. (Соавт.: И. П. Минко

15. Этапное лечение муковисцидоза у детей: (Метод, рекомендации).—МЗ УС(

1987,—28 с. (Соавт.: Б. Я. Резник, В. П. Прусс, О. В. Мельник).

16. Принципы терапии гипоксического синдрома при обострении муковнсцнд« у детей //Фармакологическая коррекция гнпоксических состояний: Тез. до 1-й Всесоюз. конф. М„ 1988,—С. 111—112. (Соавт.: Б. Я. Резник).

17. Некоторые психологические аспекты муковисцидоза.— М., 1987.— 10 с. Д во ВНИИМИ МЗ СССР, 01.03.88, № 14597. (Соавт.: Б. Я. Резник).

18. Возрастные особенности клинического течения муковисцидоза //Тез. до 1-го съезда медицинских генетиков Украинской ССР.— Львов, 1988.— С. 319. Опыт применения грязелечения у детей с муковпецидозом в условиях са тория //Тез. докл. 1-го съезда медицинских генетиков Украинской ССР.— Льв

1988.— С. 68. (Соавт.: О. В. Мельник, В. П. Прусс).

20. Опыт грязелечения детей больных муковисцидозом, в условиях санато] //Вопр. курортологии физиотерапии н лечебной физической культуры.— 1986 A's 3.— С. 58—59. (Соавт.: С. В. Рачинский, Б. Я. Резник, Н. И. Капранов и д|

21. Организация и тактика лечения больных муковисцидозом в условиях стац пара //Педиатрия — 1988,—№ 3,—С. 70—73. (Соавт.: Б. Я. Резник).

22. Наблюдение за больными муковисцидозом и условиях поликлиники //С медицина,— 1988,— № 8,—С. 40—42. (Соавт.: Б. Я.'Резник).

23. Клинический полиморфизм муковисцидоза у детей //Педиатрия.— 1988 № 10,—С. 61—65. (Соавт.: Б. Я. Резник).

24. Структурно-метаболическая коррекция нарушений биомембран больных ковисцидозом в условиях санатория //Актуальные вопросы санаторно-курортн лечения детей с нетуберкулезными заболеваниями: Тез. докл. 2-й Всесоюз. koi Евпатория, 18—19 ноября 1988 г.—М., 1988,—С. 81—82.

25. Грязеводолечение детей больных муковисцидозом в условиях санато] (С. В. Рачннский, Б. Я. Резник, Н. И. Капранов и др. //Вопр. охраны матер ства и детства,— 1989.— Т. 33, № 2,— С. 63—65.

Подписано к печати 1.06.89 г. БР 03065. Формат бОхЭО'/щ. Печ. л. 1,5. Тир 100. Зак. 10726. Одесская книжная фабрика РПО «Полиграфкпига», 270( Одесса-8, ул. Дзержинского, 24.