Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Эпидуральная анестезия в сочетании с внутривенной атараксией у геронтологических больных

РГЗ со

1 5 ¡ ¡/'Ж^СТЕРСТВО ЗДРАЮО ХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ <25ДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 617-089.57-053.9

СОЛОВЬЁВА Лариса Анатольевна

ЭГВДУРАЛЬНАЯ АНЕСТЕЗИЯ В СОЧЕТАНИИ С ВНУТРИВЕННОЙ АТАРЖСИЕЙ У ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск—

Работа выполнена на кафедрах госпитальной хирургии и фармакологии Новосибирского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук,профессор А.К.Ровина доктор медицинских наук,профессор 0.Р.Грек

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук В.Н.Лошворотов кандидат медицинских наук В.А.Фомичёв

ВЕДУцЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Ценнтральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей (г.Москва)

Защита состоится "_" _ 1993 г. в — часов

на заседании специализированного совета по присуждению ученых степеней по хирургическим специальностям К 084.5<:.02 при Новосибирском медицинском институте (630091.Новосибирск, Красный проспект,52,тел.20-08-20)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "_" _ 1993 года

Ученый секретарь

специализированного совета канд.мед.наук

В.В.Степанов

ОБЩ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В связи с относительным постарением населения цивилизованных стран регистрируется рост числа хирургических вмешательств у геронтологических больных.Лечение этих больных представляет собой сложную проблему:у них чаще встречаются интра- и послеоперационные осложнения,выше показатели летальности.Это связано с рядом причингфизиологическим старением организма,большой частотой сопутствующей патологии,увеличением количества неблагоприятных лекарственных реакций,которые встречаются в 2-3 раза чаще,чем у молодых,и в большинстве своём носят дозозависимый характер.Неадекватные ответы на фармакологические средства объясняют увеличением чувствительности к лекарствам и (или) снижением элиминации,ведущим к высоким концентрациям препаратов в крови.

Анестезиологическое пособие во время операции связано с массивным фармакологическим воздействием,которое само по себе опасно у больных пожилого и старческого возраста.Следовательно, необходим метод анестезии,сочетающий адекватную анестезиологическую защиту с минимальной фармакологической агрессией.В значительной степени этим требованиям отвечает метод эпидуралъной анестезии,который В.Ф.Ковельский.Р.Н.Панасенко (1990).Ю.П.Буты-лин (1987).А.С.Запзар с соавт( 1987),В.С.¡Целкунов (1976) считают методом выбора при операциях на нижней половине тела у геронтологических больных.С другой стороны,необходимо детальное изучение особенностей фармакодинамики и фармакокинетики используемых лекарств у пациентов старших возрастных групп,поиск путей повышения эффективности и безопасности терапии.В.И.Сачков (1980 утверждает,что для проведения адекватной анестезии необходимо понимание механизмов действия и путей превращения лекарств применительно к конкретному больному в постоянно меняющихся условиях операции и анестезии.

Эпидуральную анестезию (ЭА) в настоящее время практически не применяют в изолированном виде.Для облегчения переносимости операции,создания эмоционального комфорта,выключения сознания дополнительно вводят различные психотропные средства.Препаратами выбора для достижения этих целей считают бензодиазепины.сре-ди которых в нашей стране наибольшее распространение получил диазепам.

Широков использование этого препарата связано с удачным спектром его фармакологических свойств.Он обладает седативным, анксиолитическим,гипнотическим действием,способен вызывать амнезию.Эти эффекты сопровождаются минимальной депрессией сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Противники его применения у геронтологических больных аргументируют свою позицию тем,что с возрастом увеличивается чувствительность к диаэепаму,возможны развитие чрезмерной седации, депрессии дыхания,гипотонии,рецидивы сонливости в послеоперационном периоде.В пожилом и старческом возрасте уменьшается клиренс препарата,удлиняется период полувыведения,в связи с чем невозможно предсказать длительность его действия (R.M.Ward, Р.Hutton,1990;B.Ricou et al.,1986).

Несмотря на многосторонние исследования клинической фармакологии диазепама.в том числе в геронтологии,недостаточно изучены особенности его поведения в течение операций,выполняемых в условиях ЭА.Остаются спорными вопросы о механизмах повышения чувствительности к препарату,о взаимоотношениях "концентрация-эффект" .Решение этих вопросов отвечает интересам анестезиологической практики и позволит обосновать рациональное использование диазепама для внутривенной седации на фоне ЭА.

Цель исследования. Дать оценку эффективности и безопасности ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом у геронтологических больных на основе клинических,фармакокинети-ческих и лабораторных данных.Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ течения ЭА в сочетании с вызываемой диазепамом атараксией в различных возрастных группах,оценить безопасность методики.

2. Определить адекватность анестезиологической защиты при используемом варианте анестезии.

3. Исследовать исходное состояние метаболизирующей функции печени (ИФП) в различных возрастных группах.

4. Изучить возрастные особенности фармакокинетики и фарма-кодннамики диазепама у наблюдаемых больных и их зависимость от исходного состояния метаболиз.ирующей функции печени.

Научная новизна. Впервые на основе клинических,фармакоки-нетических и лабораторных данных обоснована целесообразность

применения ЭА в сочетании с внутривенным введением диазепама у геронтологических больных.

Предложены оптимальные дозы диазепама для эффективной атараксии на фоне ЭА у больных пожилого и старческого возраста.

Установлено ,что факторы ЭА и операции оказывает решающее влияние на направленность изменений фармакокинетики диазепама в таз личных возрастных грушах.

Впервые показаны неизменность или уменьшение объёма распределения и периода полувыведения диазепама на фоне ЭА у больных пожилого и старческого возраста в-сравнении с молодыми. С учетом обнаруженных особенностей доказана безопасность предложенных доз диазепама.Установлен диапазон минимальных эффективных концентраций препарата для больных разных возрастных групп.

Обнаружено,что ослабление МФП у больных пожилого и старческого возраста нельзя объяснить только влиянием возрастного уменьшения её массы,поскольку получены данные об изменениях в системе микросомального метаболизма.

Теоретическая значимость и практическая ценность.

1. Полученные клинико-лабораторные данные позволяют сделать заключение об эффективности,адекватности и безопасности ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом у геронтологических больных.

2. Результаты исследования вносят определённый вклад в уточнение представлений о механизмах возрастных изменений МФП.

3. Установлено,что ЭА и операция вызывают изменения фар-макокинетики диазепама у геронтологических больных,в частности неизменность или уменьшение объёма распределения,периода полувыведения препарата.Объяснена роль этих особенностей в клинических эффектах диазепама у больных пожилого и старческого возраста, доказана эффективность и безопасность предложенных доз.

4. Определение МФП по данным антипиринового теста не может служить надёжным критерием для прогнозирования клиренса и периода полувыведения диазепама,вводимого на фоне ЭА.

На защиту выносятся следующие основные положения:

I. Низкая ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом является адекватным методом анестезиологического обеспечения операций на органах малого таза у геронтологических больных.

2. ЭА и операция вызывают качественные сдвиги фармакоки-нетикп диазепама у геронтологических больных: неизменность объёмов распределения и периодов полувыведения у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми и уменьшение этих показателей у стариков.Клиническим следствием данных особенностей является безопасное использование предложенных доз для эффективной атараксии в. старших возрастных группах.

3. Возрастное снижение МФП объясняется уменьшением кассы органа и изменениями активности ферментов микросомального окисления.

4. Определение МФП с помощью антипиринового теста не может служить надёжным критерием для прогнозирования клиренса и периода полувыведения диазепаыа,вводимого на фоне ЭА.

Практическое внедрение. Разработанный вариант анестезии внедрён в практику анестезиологических отделений областной клинической больницы и больницы скорой и неотлояшой помощи № 2 г.Новосибпрска;результаты изучения МФП и фармакокинетики диазепама у геронтологических больных - в учебный процесс на кафедрах фармакологии и госпитальной хирургии Новосибирского медицинского института.По результатам исследования внедрено одно рационализаторское предложение.

Апробация работы: прошла на совместном заседании кафедр госпитальной хирургии и фармакологии Но ИШИ.Материалы диссертации доложены на Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии"(Москва, 1990),на межобластной конференции молодых учёных "Актуальные вопросы анестезиология к реаниматологии" (Донецк, 1990),на УШ республиканской конференции анестезиологов-реаниматологов Казахстана (Целиноград, 1990),на II съезде анестезиологов-реаниматологов Беларуси (Минск,1991),на конференциях молодых ученых Новосибирского медицинского института (1990,1991,1992),на научно-практической конференции хирургов и анестезиологов-реаниматологов Новосибирской области.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объём и структура диссертации.Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения,шести глав,выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.Иллюстрирована 21 таблицей,& рисунками.Библиографический указатель

включает 232 источника литературы (53 советских и 179 кнострон-ных авторов).Весь материал,представленный в диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы 'исследования. Обследовано 60 больных мужского пола в возрасте от 21 года до 83 лет с заболевания!« нижних отделов мочевыделительной системы и половых органов;50 из них оперированы в плановом порядке,у 10 оперативного лечения нэ проводили,но они включены в исследование с целью характеристики исходного состояния МФП в изучаемых возрастных группах.

Вольные,в зависимости от возраста,разделены на 3 группы:

1 - контрольная,включившая 14 человек от 20 до 40 л.;

2 - пожилого возраста,в неё вошли 38 пациентов от 60 до 74 л.;

3 - старческого возраста,её составили 8 больных старше 75 л.

В исследование не включали лиц,получавших в предоперационном периоде лечение седативными и психотропными средствами.

Среди сопутствующих заболеваний,которые отмечены более, чей ,у половины больных 2 и 3 групп (по сравнению с I случаем в контроле).преобладала патология сердечно-сосудистой системы.

Степень риска анестезии и операции,выраженная в баллах (по Н.Н.Малиновскому),была достоверно выше с увеличением возраста (Pj_2 з < 0,001 ;Р2_з <0,01).

Исходное состояние МЗШ с целью прогнозирования клиренса и периода полувыведения дя&зепама.а также возможные механизмы возрастных изменений метаболизма изучали с помощью антипирино-вого теста (И.А.Рахманов с соавт.,1989;А.В.Семенюк с соавт., 1982) и полипозиционной сцинтиграфии печени (С.В.Заталюк,1991; F.D.Roolo, F.H.De band.,1968).

Содержание антипирина (АР) в слюне определяли спектрофото-метрическим методом и путём высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ),75 и 95 пооб соответственно;метаболнты АР в суточной моче - с помощью ВЭлСХ (48 проб).Измерение объёма и массы печени проведено у 25 больных.

Контроль за состоянием больных во время операции осуществляли по клиническим данным,показателям гемодинамики и частоты дыхрния.Кровопотерю определяли гравиметрическим методом.Степень сенсорного блока оценивали по L.Ekblon (1966),с изменениями.

Уровень седации определяли по 7-балльной шкале (D.Gaiietly et al., 1988).В последующем уровень седации сравнивали с содержанием диазепама в крови в данный момент времени для изучения взаимоотношений "концентрация-эффект".Для ретроспективного контроля адекватности анестезии у 24 больных (120 проб) определяли динамику содержания кортизола в крови на этапах анестезии и операции радиоиммунным методом с использованием стандартных наборов "Стерон-K-I^^^".Забор крови для определения концентрации диазепама проводили при поступлении в операционную,через 5,10, 20,30,40 мин,1,2,3,4,б,24 ч после введения реланиума.Содержание диазепама определено в 600 пробах методом ВЭШХ(А.А.Файбушевич с соавт.,1986).

В послеоперационном периоде с целью получения субъективной оценки анестезии проведено анкетирование больных.

Полученные результаты обработаны на ЭВМ и программируемом микрокалькуляторе.Кинетику АР определяли в рамках 1-частевой мод ели, диазепама - моделыю-независимым методом и в рамках 2-чаетевой модели.Статистическая обработка проведена методами вариационной статистики.

Методика анестезии у наблюдаемых больных. Премедикация накануне и за 2 часа до операции заключалась в приёме per os 50мг димедрола или 12,5-25 мг пипольфена.Цункцию эпидурального пространства выполняли на уровне ъ^-Ь^ Для анестезии использовали 2% лидокаин,2,5£ тримекаин или их смесь с добавлением 3-5 мг морфина.Дозу местного анестетика уменьшали у больных 2 и 3 гр. Считали возможным начало операции,когда уровень аналгезии доходил до Th^Q-T^^ За 2-3 мин до операционного разреза больным внутривенно однократно вводили реланиум (диазепам фирмы Polfa, Польша) в средних дозах: 0,37+0,02 мг/кг в I гр.,0,23+0,01 во 2-ой и 0,25+0,02 - в 3-ей гр. Больные засыпали через 40-90 сек после в/в введения реланиума,длительность гипнотического действия варьировала у отдельных лиц от 5 до 50 мин,степень депрессивного действия на ЦНС изменялась от 4-6 баллов в 1-ые 10 мин. после инъекции до 2-4 баллов в последующем.К окончанию операции все больные были в сознании,ориентированы в месте и времени.

Инфузию жидкости начинали одновременно с выполнением анестезии, обеспечивая к моменту развития симпатической блокады вливание 400-600 мл.продолжали в течение всего времени нахождения больного в операционной,изменяя темп инфузии в зависимости

от кровопотери и показателей гемодинамики.

Результаты исследования и их обсуждение.

I. Течение низкой ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом при операциях на органах малого таза у геронто-логических больных.

Геронтологические пациенты отличались от группы контроля более выраженной реакцией показателей периферического кровообращения на развитие симпатической блокады (среднее АД уменьшалось в I гр. на 10,6% ,а во 2 и 3 гр. - на 25,6 и 33,3 % соответственно) .Как видно из рис.1,изменения среднего АД в I гр. происходили в основном за счёт уменьшения диастолического АД, у больных 2 и 3 гр. систолическое и диастолическое АД реагировали в равной мере.Степень снижения АД у гипертоников (в среднем на 33,3 мм рт ст) была достоверно больше,чем у нормотоников (на 20,2 мм рт ст),Р < 0,05.

РисЛ Динамика систолического .диастолического.среднего АД и частоты пульса на этапах анестезии и операции

Условные обозначения:

1 - исходные показатели

2 - развитие эпидурально-го блока

3 - через 5 мин после введения реланиума

4 - начало операции

5 - травматичный момент

6 - конец операции

7 - через 30 мин после окончания операции

-■- - I группа а - 2 группа * - 3 груша

130110907050-

1109070

уд/йян 90807060-

АД сист.л диаст.

^ ■_I_I_I—

АД среднее

-к-*

Частота пульса

л-1-1-1-и

1 2 3 4 5 6 7

На рис Л и в таблЛ отображена высокая стабильность показателей АД,частоты пульса,содержания кортизола в сыворотке крови во время операции,что свидетельствует об адекватности данного метода анестезии.

Таблица 1

Динамика содержания кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови больных на этапах анестезин и операции (М+м)

Вре;йт определения

i руппа исходный начало травматяч. конец

уровень операции момент операции

I 426,3+81,9 538,2+108,4 380,8+41,6 399,0+106,3

2+3 473,3+40,9 ■493,5+44,7 487,7+38,8 480,0+61,3

Примечания: 3-я гр. объединена со 2-ой ввиду отсутствия достоверных отличий между показателями и малочисленности группы; различия показателей в группах по сравнению с исходным уровнем п между собой статистически недостоверны.

Осложнения анестезии отмечены только в группах геронтоло-гических больных.Среди них I прокол твердой мозговой оболочки, 2 повреждения венозного сплетения,то есть технические погрешности,которые не вызывали никаких клинических последствий.В 10 случаях развилась выраженная гипотония (снижение АД более,чем на 50 ым рт ст от исходного уровня).Коррекцию АД проводили введением умеренных доз сосудистых средств (5-15 мг эфедрина) и путем ускорения теша инфузки .Длительность гипотонии не превышала 5-в мин.Все больные,имевшие данное осложнение,страдали патологией сердечно-сосудистой системы: у 8 была артериальная гипертония,у 2 - ишемическая болезнь сердца.Мы не наблюдали развития осложнений,опасных для жизни - глубокой (снижение АД ни-Ее 60 мм рт ст - классификация В.С.Щелкунова).длительной гипотонии, нарушений дыхания,остановок сердца,которые по данным B.C. Щелкунова (1976),В.В.Бельшова (1984) встречаются в 0,3-3,3/° случаев.Рецидивов сонливости не зафиксировано в течение 12 ч наблюдения.

о

Субъективное отношение к анестезии исследовано у 32 больных. Боли во время операции не испытывал никто.29 из них при необходимости новой операции хотели бы получить подобное обезболивание, трое не имели претензий к качеству анестезии,но испытывали страх от манипуляций в области позвоночника.Полная амнезия отмечена у 22 больных,при неполной амнезии (7 человек) или оё отсутствии (трое) воспоминания были смутными,не носили неприятного характера.

Таким образом,характеризуя клиническое течение ЭА в соче--.. тянии с внутривенной атараксией диазепамом,можно отметить адекватность данного вида анестезии,его хорошую переносимость боль-шагл, небольшое число сравнительно безопасных ос лишений, отсутствие отрицательных эмоций а связи с анестезией и операцией у всех исследованных больных.

2. Изучение метаболизирукицей функции и размеров печени в предоперационном обследовании больных.

Для определения 1,5Ш,изучения возможности прогнозирования кинетики диазепама у наблюдаемых больных в предоперационном периоде был выполнен антипириновый тест.Как видно из табл.2,обнаружено достоверное снижение клиренса и тенденция к увеличению периода полувыведения АР у больных пожилого возраста,что указывает на ограничение КЗ'П.Ото согласуется с данными литературы (D.E.Liddel et al.,1975;R.D.Vestal et al.,1975;B.Baoh ,1981). Вопрос о причинах этого явления остаётся открытым до сих пор. Существует 2 основных объяснения данного феномена¡ослабление метаболизма за счёт возрастного снижения активности микросо-мальных ферментов и в связи с уменьшением функционирующей массы печени и кровотока в ней при неизменности функции ферментов. Для изучения данного вопроса мы исследовали массу печени в наблюдаемых группах.Полученные результаты подтвердили описанное ранее уменьшение массы печени у больных пожилого и старческого возюаста (табл.3),однако нам не удалось обнаружить соответствия изменений клиренса АР и массы печени.Так,масса печени у пациентов 2 и 3 гр. уменьшена на 27-28% ,а клиренс АР - на 48 и 37% соответственно.Аналогичные данные получены в работе C.G.Swift (1978),в то же время в эксперименте на здоровых добровольцах обнаружена близость этих величин (P.Spoelstra et al.,1986).

Аргументом в пользу заинтересованности ферментных систем

у наблюдаемых больных служит и изменение метаболитного профиля АР.Обнаружено статистически достоверное (Р<0,05) снижение относительного содержания 3-гидроксиметилантипирина у больных старше 60 лет.Это может свидетельствовать об уменьшении активности изоэнзима цх Р-450,ответственного за образование этого метаболита.

Дополнительным результатом антипиринового теста является определение общей воды организма,так как известно,что этот показатель равен объёму распределения АР.Он достоверно снижается у больных пожилого возраста (табл.2).

Таблица 2

Показатели антипиринового теста у наблюдаемых больных (М+м)

Группа мкг/мл мл/кг С1 Ке1 мл/кг/мин 1/мин

I 8,4+0,9 33,5+2,5 553,2+52,8 0,87+0,11 (1,5+0,2)-10" -3

2 14,5+2,0 44,1+2,7х 422,7+23,8х 0,45+0,ОТ^и,1+0,2)-КГ -3

3 13,4+3,8 42,2+8,2 443, ¡>£85,5 0,55+0,18 (1,4+0,6)'10" -3

Примечание: здесь и в табл.3 достоверность различий по сравнению с контролем х- Р < 0,05; ** - Р < 0,01.

Таблица 3

Удельная масса печени (г/кг) у больных разного возраста

Группа Собственные результаты Данные Н.А.Мулле,1989

удельная масса печени Группа удельная масса печени

I 22,8+1,5 <40 л. 19,5+0,7

2 16,6+1,0** >65 л. 15,3+0,6

3 16,5+1,8х

Попытка использовать антипириновый тест для прогнозирования кинетики диазепама не увенчалась успехом.Мы не подучили корреляцию клиренсов и периодов полувыведения препаратов,как это было показано в работе в..1.0геепЪ1а1^ (1932).

Таким образом,у больных пожилого и старческого возраста при предоперационном обследовании обнаружено снижение метабо-лизирующей способности печени,которое можно объяснить как уменьшением массы органа,так и изменениями активности ферментов метаболизма.Полученные данные позволяют предвидеть снижение метаболизма лекарств,подвергающихся биотрансформации в печени у геронтологических больных и рекомендовать корректировать у них схемы лечения в соответствии с изменениями элиминации. Следует относиться осторожно и к водорастворимым препаратам из-за возможности появления токсических концентраций в крови после обычных доз в связи со снижением общей воды организма,и, следовательно,объёма распределения водорастворимых лекарств.

3. Особенности использования диазепама на фоне ЗА у геронтологических больных.

До сих пор не решен вопрос о безопасности использования диазепама в сочетании с ЭА на фоне спонтанного дыхания у геронтологических больных.В спектре действия диазепама при старении не происходит каких-либо глубоких качественных изменений,речь идёт,скорее,о чрезвычайной выраженности обычных эффектов,а именно о чрезмерной седации,развитии депрессии дыхания,гипотонии. Вопрос о роли фармакодшамических или фармакокинегических механизмов в этих изменениях остаётся открытым.О значимости фармакодинамичееких причин,или об увеличении чувствительности к препарату, говорят, когда при одной и той же концентрации вещества наблюдают эАЗектн разной степени выраженности .Мы обнаружили,что концентрации диазепама,необходимые для сопоставимого уровня седации,у пожилых в 2-6 раз ниже,чем у молодых.Это согласуется с данными литературы (P.J.Cook et al.,1984;С.G.Swift et al., 1983,1985).Таким образом,мы можем подтвердить,что чувствительность к дказепаму увеличивается в пожилом и старческом возрасте,то есть меняется фармякодинамика препарата.

Результаты исследования фармакокинетики диазепама представлены в табл.4. Как следует из таблицы,у больных пожилого и старческого возраста отсутствуют увеличение объёма распределения и периода полувыведения диазепама,что противоречит работам U.Klotz et al.,1975;J.Kanto et al.,1979; H.H.Ochs et al.,1981; R.E.Vestal,19S5.

Основные причины противоречий полученных результатов

с данными литературы представляются нам следующим образом:

1. В большинстве исследований изучали здоровых добровольцев,ж же обследовали госпитализированных урологических больных с определённой патологией.

2. Диазепам вводили интраоперационно,а по данным литературы вид и длительность операции влияют на судьбу лекарственных веществ в организме (K.W.Harper et al.,1985;W.S.Hiramo,1983;M.Wood,1989; P.D.Gäzzone,1989).

3. Диазепам вводили на фоне развившегося эпидурального блока, который может действовать на кинетику лекарств двояким образом: за счёт изменений гемодинамики и в результате системного действия всосавшегося местного анестетика.

В единственном исследовании кинетики диазепама на фоне спинальной анестезии препарат вводили перед выполнением анестезии, то есть фаза распределения диазепама проходила до развития эффектов сгинальной блокады.В данном случае авторы не обнаружили противоречий с литературными источниками (j.Kanto et äl.,1979).

В нашей работе фаза распределения проходит на высоте действия эпидурального блока,и именно в эту фазу мы наблюдаем основные расхождения с известными данными.

На распределение препарата в организме влияют масса тела, содержание жировой и мышечной ткани,альбумина плазмы;сердечный выброс и тканевая перфузия,способность лекарственного средства к диффузии через мембраны,изменения общего периферического сопротивления, состояние гемодилюции (Р.Р.Ьс Blänc,1988;P.D.Gazzone, 1989;R.M.Ward,Р.Hutton,1990).

В литературе нет единодушного мнения о состоянии центральной и периферической гемодинамики при эпидуральной блокаде. Описаны изменения ударного объёма,сердечного выброса,среднего АД,общего периферического сопротивления,линейной скорости кровотока,перераспределение ОЩ с депонированием его части в анестезированной зоне и относительной гиповолемией.Вероятно,именно изменения кровообращения в условиях ЭА служат причиной наблюдаемых сдвигов фармакокинетических показателей диазепама. Теоретически можно предположить участие ещё одного фактора, действующего на распределение путём влияния на диффузию через тканевые мембраны.Это мембраностабилизирующий эффект местного анестетика,всосавшегося в системный кровоток.

Таблица 4

Показатели фармакокинетики диазепама при его болюсном внутривенном введении на фоне эпидуральной анестезии

Показатель I Группы больных о 3

Аис,мкг мин/мл 609,1+119,2 412,6+112,7 261,0+34,5

С0,мкг/мл 5,21+1,93 1,60+0,35х 2,40+1,17

С1,мл/кг/мин 2,13+1,07 1,86+0,38 1,01+0,09

Кэ| ,1/час ,час мет .чае 0,035+0,004 22,0+2,5 28,1+3,9 0,050+0,006 26,2+6,3 35,1+9,2 0,062+0,006х II,9+1,Iх 13,7+1,7х

мет .час о 4,1+1,3 6,1+1,0 5,3+0,8

мит .час Р V .л/кг зб 24,0+3,1 29,0+8,7 10,7+1,9х

2,26+0,83 2,04+0,34 0,82+0,11

V ,л/кг V ,л/кг •п 0,53+0,25 1,70+0,56 0,54+0,11 I,53+0,25+ 0,19+0,04 0,63+0,И+

¥ ьл/г<к ,мин К^^,1/час 1^.1/час 21,7+2,7 1,56+0,24 0,43+0,07 23,9+2,1 1,32+0,18 0,55+0,01х,+ 36,2+11,8 0,90+0,30 0,45+0,18+

Примечания: х - 3 < 0,05; + - Р^д ^ о,05.

Для диазепама существует проблема рецидивов сонливости, связанная с появлением повторных подъёмов концентрации препарата в период р-фазы.Мы показали диапазон минимальных эффективных психотропных концентраций диазепама в крови и обнаружили, что большая часть зарегистрированных пиков в период р -фазы но достигала этих величин (рис.2).

Таким образом,мы обнаружили ряд особенностей фармакокине- ' тики диазепама у геронтологических больных на фоне ЭА,которые обеспечивают его эффективное и безопасное использование: - длительность периода полураспределения 23-36 мин помогает' решить задачу создания эмоционального комфорта,сна путём Однократной инъекции лекарства,причём к окончанию операции

у всех больных наступает пробуждение; - отсутствие изменений объёма распределения у пожилых,его уменьшение у стариков и связанное с этим укорочение периода полувыведения,ускорение ликвидации остаточной сонливости увеличивают безопасность использования диазепама.

С,мкг/мл

1,5-

1.0-

0,5-

В прямоугольниках показан диапазон минимальных эффективных психотропных концентраций (собственные наблюдения)

--- - минимальная эффективная

концентрация по Н.Dasberg (1973)

Группы I 2 3

Рис.2 Величина зарегистрированных подъёмов концентрации диазепама в период р -фазы относительно минимальных эффективных психотропных концентраций

ВЫВОДЫ

1. Низкая ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазе-памом - адекватный метод анестезиологической защиты при операциях на органах малого таза,в котором анальгезию,релаксацию, нейро-вегетативную защиту обеспечивает эпидуральная блокада,а эмоциональный комфорт,сонливость,амнезию - введение диазепама.

2. У геронтологических больных в сравнении с молодыми более выражена реакция кровообращения на развитие эпидуральной блокады,показатели периферической гемодинамики медленнее возвращаются к исходному уровню.

3. Снижение метаболидирующей функции печени у больных пожилого и старческого возраста,обнаруженное по результатам ан-типиринового теста,зависит как от возрастного уменьшения

функционирующей массы печени,так и от качественного изменения её ферментных систем.

4. Ангипяриновый тест не может служить надёжным критерием для предсказания кинетики диазепама,применяемого интраопера-ционно.на фоне эпидуральной анестезии.

5. У геронтологических больных повышена чувствительность к диазепаму.Сопоставимый психотропный эффект достигается в 2-6 раз меньшими концентрациями препарата в крови,чем у молодых.

6. Изменения фармакокинетики диазепама,введённого на фоне ЭА,у лиц пожилого и старческого возраста,а именно уменьшение объёма распределения и периода полувыведения,способствуют повышению безопасности использования диазепама у геронтологичес-ких больных.

7. Осложнения анестезии,которые мы наблюдали только в группах пожилого и старческого возраста,не были опасны для жизни и хорошо поддавались патогенетической коррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для использования благоприятных эффектов ЭА на фармако-кинетику диазепама,его следует вводить на фоне развившейся блокады,но в условиях нормотонии.Еслл ЭА привела к выраженной гипотонии, го введение диазепама выполняют после коррекции АД.

2. В условиях ЭА однократное внутривенное введение диазепама в средних дозах 0,25 мг/кг у стариков, 0,28 мг/кг у пожилых и 0,37 мг/кг в группе молодого возраста вызывает эффективную атараксию и не ведёт к возникновению побочных реакций.

3. Использование антипиринового теста в предоперационном периоде характеризует метаболизирующую функцию печени и содержание общей воды организма,что ориентирует врача на изменение дозирования как жиро-,так и водорастворимых препаратов.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соловьёва Л.А..Иванцов М.Е..Мишенина О.М. Анестезиологическое обеспечение геронтологических больных при сосудистых операциях// Полвека на службе здоровья:Тез.докладов научно-практич.конференции.-Новосибирск,1989.-С.I39-141.

2. Соловьёва Л.А.,Начаров Ю.В.,Грек 0.Р..Яковлева H.H.' Эпидуральная анестезия с внутривенной атараксией у больных пожилого возраста// Актуальные вопросы анестезиологии-реаниматологии :Тез. докл. межобластной конференции молодых учёных.-

Донецк,I990.-С.35-36.

3. Грек 0.Р..Ровина А.К..Соловьёва Л.А..Шарапов В.И. и др. Влияние возраста на фармакокинетику диазепама при эпидуральной анестезии// Тезисы Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии".-Москва,1990.-Часть I.-С.64.

4. Соловьёва Л.А..Шарапов В.И. Использование антипирино-вого теста в предоперационном обследовании геронтологических больных// Актуальные проблемы биологии и медицины:Тез.докл. 51 итоговой науч.конф.студ. и молодых учёных.-Новосибирск, 1990.-С.31-32.

5. Соловьёва Л.А.,Грек 0.Р.,Ровина А.К..Шарапов В.И. и др. Фармакокинетика диазепама при внутривенном введении во время эпидуральной анестезии у геронтологических больных// Современные проблемы анестезиологии,реаниматологии и интенсивной тера-пии:Тезисы УШ республиканской конференции анестезиологов-реаниматологов Казахстана.-Целиноград,1990.-С.296-298.

6. Соловьёва Л.А. Изучение профиля метаболитов антипирина в предоперационном обследовании геронтологических больных// Новое в биологии и медицинегтез.докл.итоговой науч.конференции студ. и молодых учёных.-Новосибирск,1991.-С.42-43.

7. Соловьёва Л.А.,Грек 0.Р.,Шарапов В.И. Оценка метаболи-зирующей функции печени в предоперационном обследовании геронтологических больных// Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия критических состояний:Тез. докл.II съезда анестезиологов-реаниматологов Беларуси.-Минск,1991.-С.187-188.

8. Соловьёва Л.А..Некрылова И.В. Фармакокинетика диазепама у геронтологических больных// Актуальные проблемы современной медищшы:тезисы докладов итоговой научной конференции НоТКЗМИ.-Новосибирск,1992.-С.9-10.

16

ЗакЛ8.Тир. 100 экз.Печ.д.1. Формат 60x84/16.Бумага офсетная I.

Тип. СО РАМН.г.Новосибирск,1993г.