Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Эпидемиология атопического дерматита, иммуногенетические механизмы предрасположенности и иммунокорригирующая терапия

МИНИСТЕРСТВО ЗДР&ВО0ХЙ\НЕНИЯ РОССИИ

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

АЛИЕВА Папу Магомедовна

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА, ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ И ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

(14.00.11 — кожные и венерические болезни)

Авторефер ат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1992

/ /

/

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском кожно-венерологнческом институте Минздрава России

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. А. Кубанова доктор медицинских наук, профессор К. Н. Суворова доктор медицинских наук, профессор И. В. Петрова

Ведущее научное учреждение—Российский университет Дружбы народов.

Защита диссертации состоится « » 1992 г.

в часов на заседании специализированного Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук (Д 074.10.01) Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института Министерства здравоохранения России (Москва, 107076, ул. Короленко, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

Н. К. Иванова

i Ос r J,.:1. 4 '.*h' .-, .

ОЕЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ'

Актуальность. Атонический дерматит является одной пз наиболее актуальных проблем современной дерматологии. на что неодно-кратко указывалось многими учеными как в нашей стране, так в за рубежом (Скрипклн S.K. и соавт., IS8S; Антоньев A.A. и соавт., 1988; Каломкарян A.A.. Самсонов В.А., 1988; Потекаев Я.С. и соавт., 1938; Суворова К.Н. п соавт.. 1989; Куба нова A.A. п соавт.. 1991; Rajka G.,1989; Saloamoto Т, ot al.. , 1990; Jonaneu Klenl 1991; Bresser H'. et al. , 1992).

Особую остроту приобрела проблем в последнее время в связи с резки:.! у хулением экологической обстановка, том числе радаациои-ной (Бочков Н.П.. Чеботарев A.n., 1989; Вевьтишев Ю.Е., 1391; Гребешок В.Г. и соавт.. 1991; Хирогаи Нахадаима, 1990). Отсюда закономерны:/1. является усиление внимания ученых к научным разработкам. посвященным атоническому дерматиту. Выполнен ряд гакных исследований по этой патология, в том числе в виде докторских диссертаций (Самсонов В.А.. 1934; Басаренко М.Ф., 1988; Сергеев Ю.В. 1990). Основные успехи в изучении атопяческого дерматита связаны с использованием аллергодогичосних и иммунологических методов исследований. Получены новые данные о роли аллергия, иммунных нарушениях, предложены новые метода леченая. Мы сеои исследования сосредоточили на развитии близкого научного направления, а именно на изучении генетических з эпидемиологических аспектов проблемы.

Цель исследования; комплексное генетико-эпидемаологлческоо изучение атонического дерматита, выяснение механизмов предрасположенности к заболеванию, разработка нового метода иммуно корригирующей терапии.

Задачи исследования: изучение эпидемиологии атонического дерматита; оценка морбадкого риск? развития заболевания в различных возрастах; семейный анализ заболевания с расчетом повторного риска развития дерматоза е семьях; изучение ассоциации атонического дерматита с НХАсистемоЬ антигенов (локусоз А,В,С а dr) для . обнаружения возможного эффекта "главного" гена; связь атопчческо-го дерматита с-рядом заболеваний (псориаз, бронхиальная астма, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-перетпой кишки); сценка эффективности метода игялукокорригируюшей терапии с жеполь-зованием бемитяла.

Научная новизна и практическая данность. Получены данные о частоте атонического дерматита в общей популяции, определены по-пуляцлошше морбяднке риски возникновения заболевания (для муж-чан - 10,69 ± 0,941$ и для женщин - 11.982 ± I.0IJS).

Расчета ни коэффициент наследуемости атонического дерматита и оценки повторного риска развития дерматозов в семьях в зависимости от типа брака и числа больных и здоровых детей в семье, предложены таблицы повторного риска разейтая атонического дерматита, которые могут быть использованы при медико-генетическом консультирования с целью профилактики атопического дерматита.

Опродвлеяы''факторы риска" развития дермзтозз (HIA А24, Б5, В27,Dr 5 ито 2) и "факторы резистентности" (HLA m4.DRw 6 и DB3).

Но выявлено достоверных различий е распределении гапло-тиаов среда сибсовых пар, конкордантных и даскордзнтных по атоническому дерматиту.

Установлены положительные ассоциации между атопическим дерматитом и бронхиальной астмой (p-^O.OOOI), между атопическим дерматитом и язвешюй боллезнью желудка (р^ 0,025). Наличие одного из заболеваний в перечисленных парах увеличивает риск развития -другого заболевания пары. Возможна отрицательная ассоциация между . псориазом и атопическим дерматитом.

Рекомендован бамитил в качестве пммуномодулятора для пониже-' ния ЕосприимчгЕОСта к пиогенной флоре как одной из самых частых причин развития сенсибилизации при этом заболевании. Установлено его выраженное действие на фагоцитарные клопа, нойтрофалы и моноциты..

Апробация . Основные положения делегрттни обсуждались на пленуме Правтения Всесоюзного научг.с-Mi хищшского обшествз дерматовенерологов (25-27 ноября 1937 г., г. Душанбе), на 9-м Всесоюзном съезде дерматовенерологов (Алма-Ата, i93I), m научной конференции, посвялюкной 70-летию Центрального научно-исследовательского кокио-веперологического института Минздрава России (Москва, 1991),

Внедрение в практику. Полученные результаты используются в учебном процессе кафедр кожных и венерических болезней Астраханского, Казахского (г.Алма-Ата), Таджикского (г.Душанбе) институтов, Казанского института усовершенствования врачей, ^ Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте (ЦКВИ) Минздрава России, в лаборатории обаей генетики '."сдико-генетиче-ского научного центрз РЛ'Л!. Таблицы повторного риска разосланы

во все НИЛ, на кафедры, 'областные кожно-веперологические диспансеры. Методика применения бематиле утвервдена на Ученом совете ЦХШ з направлена для публикации в "Вестник дерматологии и ес-нерологии" и го все областные кожно-венерологаческие даспаноеры.

Структура и объем работа. Работа изложена нзстраницах машинописного текста,- иллюстрирована ¿'рисунком, имеетZZ,таблиц, состоит из введения, "обзора литературы,собственных исследований, выводов. Указатель литературы вклачзет ¿¿7 отечественных и зарубежных источников.

С0;11РШМЕ РАБОТЫ.

Материал» и методы исследований. Для гекетико-эпидемзоло-гического исследования были использованы архивы конио венерологических диспансеров двух районов г. Москвы с общей численностью 26200 человек за 10 лет. Всем больным разослана анкета, составленная совместно с Медико-генетическим центром РАМН, включашая вопросы клинического, семейного характера и ряда ассоциирующих заболеваний. Есе ответившие на анкету были обследованы в ЦКВИ. Кроме того, били проанкетированы 622 человека, боле виде атоническим дерматитом в детстве, проанализированы истории болезни 3000 больных атопическим дерматитом а 3000 больных псориазом из архива ЦКВЛ за 1933-1983 гг. для выборки данных о наличии кэг:дого из этих дерматозов и .других болезней.

Клиничеокое и иммунологическое обследование проведено 2Г7 больным. Изучено распределение антигенов системы локусов А, В.С и И! в стандартном двухступенчатом . микролимфотоксическом тесте ( Teraaaki Р, L, 1978) о использосЕнием сывороток Санкт-Петор-бургского НИИ гематологии и перэлиЕания крови МЗ РФ у больных различными формами атопического дерматита и и их родственников первой степени роде тез, состояние иммунного статюа больных. Субпопуляции лимфоцитов определялись с помощью моноклональных антител ЛТ1, ЛТ4, ЛТ8 и 3*3 (Института иммунологии U3 России), выявлявших соответственно все зрелые (СД5), хелпер;ше (СД4), су-прессорно-цитотокслческле (СД8) Т-лимфоцигы и В-лимфоциты в и.тау-нофлуоресцентном тесте. Общий ig в сыворотке кроен определяли с помощью иммуноферментного анализа; содержание сывороточных глобулинов А,М и G - методом радиальной имм^ноди^узии по Maneini (1964). Математическую обработку результатов исследоралия прово-

дили на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием пакетов фирменных программ " Statgxaphica" и " Gra-pher ".

РЕЗУЛЬТАТЫ ■ ИССЛЕДОЕАН-Й И К ОБСУЕКЕНИЕ.

Эпидемиология. Проанализированы данные о впервые выявленных больных атопическим дерматитом в одном из районов г. Москвы со средней численностью населения 154000 человек. Оно было подразделено по 5 -летним возрастным интервалам в соответствии с половозрастным распределением средних чисел швуоих в г. Москве в 1989 года (год переписи населения).

Поскольку за каждой из 5-летних возрастных групп населения наблюдение проводилось 'в течение одного года, то полученные данные о численности новых случаев (fit), возникших в течение года в данной 5-летней возрастной группе ( С ), умножались на 5. Таким образом, оценка(коэффициент заболеваемости, или инцидентности),.рассчитывалась как:

~м~~ ' (I)

где И'!. - число новых случаев заболевания, еозникших за период наблюдения, в точение I года и относящихся к -му возрастному интервалу; № - среднее число кввупшх лиц обшей популяции, относящихся к ^ -ыу 5-летнему интервалу е исследуемом году.

Оценку ыорбидного риока <^-1 - для ¿' -го возрастного интервала определяли как ^ * 1 -ехр (-ли) (2), а оценка накопленной заболеваемости, то есть популяционного риска развития в течение жизни индивида, как 0=»{-ехр , (3). Стандарт-

ная ошбка оценки ^ в (2) тпссчлтывЕлась по формуле;

> (4) ■ ■

а стандартная ошибка >5« оценки О в (3) -

(А.С.Сергеев. 1333). * 4 ^

Как следует из таблиц № I и Я 2, основная масса впервые выявленных больных атопическим дерматитом приходится на детских период - от 0 до 14 лет у небольшой части больных заболевание возникало вплоть до 30-1>4 лет.

Наиболее высокие значения кривой заболеваемости атопическим дерматитом отмечаются в возрасте от 0 до 9 лет (рис. I).

Е возрасте от 0 до 9 лет коэаслциенты заболеваемости атопи-

ТаСлица 1.

Распределение впервые выявленных случаев атонического дерматита по иолу и возрасту в течение 1991 года

Возраст Мужчины Женщины 00а пола

н 1. п V И. п. и и. с п V

0-4 5180 63 4978 53 10158 116

5-9 4956 42 4780 38 9736 80

10 - 14 4492 5 4369 17 8861 22

15 - 19 4624 1 4703 12 9327 13

20 - 24 4796 3 5108 1 9904 4

25 - 29 6233 0 6775 1 13008 1

30 - 34 6828 0 7048 1 13876 1

35 - 39 5591 0 6524 0 12115 0

40 - 44 4882 0 5499 0 10381 0

45 - 49 4115 0 4745 0 8860 0

50 - 54 4717 0 5856 0 10573 0

55 - 59 3857 0 5294 0 9151 0

60 - 64 3651 0 5918 0 9569 0

65 - 69 1745 0 4141 0 5886 0

70 - 99 3351 0 9245 0 12596 0

2 69018 114' 84983 123 154001 237

- Б -

Таблица г.

Коэффициенты заболеваемости атоническим дерматитом

Возраст Мужчины Еевдины Оба пола

/7!. =5П1/Н. т1=5п./Иь т1=5п1/Н1

0-4 .060311 .053234 .057098

5-9 .042373 .039749 .041085

10— 14 .005565 .019455 .012414

15 - 19 .001081 .012758 , .006969

го - 24 .003128 .000979 .002019

25 - 29 .000000 .000738 .000384

30 - 34 .000000 .000709 .000360

35 - 39 .000000 .000000 .000000

40 - 44 .000000 .000000 .000000

45 - 49 .000000 .000000 .000000

50 - 54 .000000 .000000 .000000

55 - 59 .000000 . .000000 .000000 .

60 - 64 .000000 .000000 .000000

65 - 69 .000000 .000000 .000000

70 - 99 .000000 .000000 .000000

2т. 1 .112958 .127622 .120329

0 (X) 10.68 11.98 11.34

±аа ±0.9-? 1 + 1.01 ±0.691

¡чание: (3 » [1-ехр(-Яп)]х1СО%

\

6 п

3 -

1 -

женщины мужчины

— е -

—о

I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I I I | I I II | I I г I Г I II! |

О 5 10 15 20 25 30 35 40

Возраст (лет)

Рис. 1

Оценки морбидных рисков ( в х ) заболеваемости атопическим дерматитом у мужчин и женщин;

2

р=(1 -ехр(-т|))*100*

ческам дерматитом несколько более высокие (однако но достоверно - рг-0,05) у лиц мук с кого пола по сравнению с конским, к 10-19 год;ам сменяются достоверно более высокими значениями у девочек Сх^ = 5.82; р^ 0.025 для возраста 10-14 лет и^ = 7.53; р-^0,01 для возраста 15-19 лет) и далее в возрасте 20-24 года отмечается некоторая тенденция к преобладанию заболеваемости муячин (р>0,05).

Б целом не популяцнонныГ: риск развития атонического дерматита в течение яизии для муг.чин (3 =10,68^ 0.541^) и кенщин (4=11,98 - 1,01$) статистически не различались (*;=0,942; р>0,2), поэтому данные по обоим полам били объединены и попу-ляцаон:шЕ риск развития составил Ч = 11,34 ^ 0,691$.

Клиническая характеристики больных. Под наблюдением находились 217 больных атопичес:-..1 дерматитом, выявленных при эпидемиологическом обследовании. Из чих было:'96 муг.чин и 121 кен-иина в возрасте от 5 до 34 лет. Основными критериями для постановки диагноза атопического дерматита били: зуд коки, типичная морфология и локализация высыпаний, наличие личного или семейного анам::еза атодии, пол панельные пробы на различные аллергены, увеличение общего в сыворотке крови больных; дополнительными - ксеродермия, белый дермографизм, бледность лица, периорби-тальная пигментация, дерматит рук. Больные были преимущественно молодого Еозраста - до 30-35 лет, страдали атопическим дерматитом о детства или юношеского возраста. Так, среди 96 Зольных ' мукчин - в возрасте от 0 до 4 лот впервые заболели 67 человек, а среди >:.енщин - 84 человека. Выяиепа статистически достоверная связь антигена II1Л Б12 ( 3,49; р ■< 0,05) с ранней манифестацией (0-4) атопического дорма .мта.

Эритемато-сквамозные проявления с умеренной лихениФикацией преобладала у 112 больных (53,6#), лихепоидные - у 26 человек (12,4£), пруригонодобные - у 22 человек (10,5$), а экзематоид-ные - у 49 человек (23,4;?). Процесс косил универсальный - у 78,9^ больных распространенный характер - у 21,1^. У 8 больных имелся атопичеекп" дер:'ттпт в детстве. Б течение многих лет и в период обследования у них отлечались лигь сухость и раз^ра-г.пмость ко:::и. Лпалнз ассоциаций а::тигеков системы Ю с различным течением атопического дерматита не ечг.зпл определенных закономерностей.

Погноенная чувствительность к ксбактери^льг.им аллергенам б::ла выявл:;:з у 43.С* к бзктсри' ткаи - у Г7£ и сочетзглзг -

у 15,6%. У 30 больных атопическим дерматитом был одновременно применен тест непрямого флуоресцентного зонда. При обработке лшл?оцитов тимуса смесью плазмы крови больного с аллергеном,к которому имелась высокая чувствительность наблюдалось достоверное снижение доли ^луоресцирушах клеток ± 3) против (81$ £ 2 е группе сравнения).

Обнаружена повышенная частота тех или иных аллергических заболеваний у больных атопическим дерматитом и их родственников первой степени родства. Наиболее часто встречались респираторная зтопия - у 30 больных (41.43), пииевэя и медикаментозная аллергия - у 43 человек (19,8$). Ихтиоз был у 9 больных, что несколько преЕыэает частоту его в популяции (4,1$).

Инфекционные заболевания коки выявлены у 69 человек (31,7$), из них стафилококковые поранения - у 32 (14.7$), Еирусные бородавки - у 17 (7.8$), просто"! рецидивирующий герпес - у 6 (2,7$) микозы - у 14 человек (6,4$).

Состояние клеточного иммунитета моноклональными антителами изучено у 36 больных атопическим дерматитом (£0 мужчин и 16 дентин). заболевших в детском возрасте, преимущественно на первом году казни. У 31 человека патологический процесс носил генерализованный характер, все больные имели признаки респираторной, пищевой или медикаментозной аллергии. У 5 человек в период обследования и в течение многих лет не было типичных клинических проявлений заболевания. Содержание СД5 было статистически достоверно снинено (33.7^ 2,4; р^О.01) против (35,5$^5) в контроле. Имелась тенденция к снижению относительного количества СД4 (33,3$ ¿'2,6) против 39,3$ - 5 в контроле (р>0,05), а уровень СД8 был' в пределах колебаний показателей данной субпопуляции у " здоровых (39.3$ - 5). Отношение СД4 /ЗД8 равно 1.6, что ниле такового у здоровых - 1,9. Достоверных различив в содержании им-мунорегуляторных субпопуляций и коэффициента СД4/СД8 у больных с различными сроками манифестации патологического процесса л клинической формой атопичес:юго дермзтита но установлено. Не отмечено значительных отклонений е содержании ЗгЗ (все В-клетки).

Исследование корреляционных зависимостей между указанными популяциями и субпопуляциями лимфоцитов с помощью системы максимальных зависимостей покззал полотлтелышй коэффициент кор-

реляция ыезду СД4 и СДВ, равны Г. г =0,411, что свидетельствует о нарушении кооперации менду изученными сублопуляцияш Т-яимфо-цитов. Анализ коэффициентов корреляции :.:ег.та изучаемыми субпопуляциями ли;,:фоцитоЕ выявил дисбаланс,. выра-.звшийся в нарушениях количественных взаимоотношений клеток СД4 и СД5. Наличие пологл-тельной достоверной корреляция мегду СД4 и СДВ свидетельствует

0 нарушении днфференцироЕки супрессоров и о двойных маркерах ( Byroa N.A.et а}Д379; Lever R.S.et al,:I934; Roth H.L. 1937).

При распределении' антигенов системы HLA локусов А, В, С u dr и ассоциируших с госприимчиЕосгыо или резистентностью к ато-пичестму дерматиту у 33 больных со спике идами показателями Т-лим-фоцитов не обнаружены. ант:1 гены DR4. DRw6 , А25 в A2G, а антиген DR 3 в сочетании с DR 2 встретился только.у трех. Выявлено статистически достоверное новышёние частоты антигенов dr 5 (Г- 12.42; р^ 0.001) и В7 (зГ » 5,77; р^-0,05).

Установлено достоверное повышение уровня иммуноглобулинов И г. Е в сыворотке больных а топическим дерматитом по сравнению со здоровыми лицами (3,75 г/л ± 0.292; р 0,05 и 853.49 МЕ/л±138.5; р< 0,01; соответственно: 1,55 г/л - 0.S7 и 100 НЕД. Имело тенденцию к повышению содержание иммуноглобулинов А и S- (р>0,05,). Выявлена связь тяжести клинической картины заболевания с концентрацией ^Е. Среднее количество..^ в сыворотке 45 больных с тяжелым течением атонического дерматита составило 1599,57 НЕ/л.

1 263,7 (p-cO.OI), а у 31 больного о течением средней тякести 262,75 Ж/а - 42.68 (p^O.OI).

Анализ распределения уровня иммуноглобулина Е среда родственников пергой степени родства показ!v. что содернание общего " З^Е в сыворотке крова сибсов, отцое и .матеро!; не отличалось достоверно от нормы ( р>0,05). Следовательно. поЕыиеше концентрации следует рассматривать не как фактор риска, а как пэто-теногоческиЁ фактор.

В комплексной терапии пациентов с атопическим дерматитом был апробирован бемитпл как имму ном о дул то р для понижения Еосприим-чивости к пиогенно" мимрофлоре - одной из наиболее частых причин развития сенсибилизации при атопическом дерматите. Терапия бемитилом проводилась при спиленном количестве нейтрофилов и их способности к комплементарному и спонтанному розетг.ообр-ззоЕапиа.

Препарат назначался 26 больным внутрь ежедневно по 0.25x2 рзза в сутки в течение 5 дней. Переносимость леченая у всех больных была хорошей, побочных явлений не наблюдалось. Клинический эффект при применении б.емитила выражался в снижении интенсивности зуда, уменьшении эритемы и инфильтрации, отсутствии пустулезных элементов. Наиболее элективно препарат декствовалпри эритемато-сква-мозной форме заболевания. После лечения установлено статистически достоверное( р-^0,05) увеличение количества неЛтрофилов, несущих Е и ЕАС-рецепторы (I - 2.311 - 0,201) в Ю 9/л. после лечения (2-3.043 - 0.251) в 10 ®/л. соответственно.

Наиболее выраженное действие бемитил оказал на повышение содержания нейтрофилов с Е-рецептором. абсолютное количество которых до лечения составляло (1,077 - 0,И9)*Ю /л. после лечения -(1,805 ± 0,146)-10 9/л (p<i0.05). Уровень нейтрофилов с ЕАС-рецептором увеличился в 1.7 раза: до лечения (0,410 i 0,06)-10 /л,, после лечения - (0,703 - 0.137) "«10 /л. Отмечалась тенденция к увеличению абсолютного,количества моноцитов (I - 0.2I2Î0.04; 2 - 0,303 - 0,03), содержание Е-лимфоцатов повысилось в 1.4 раза. Значимых изменений в популяциях Т-лимфоцитов нам не удалось обнаружить.

Клинико-генетичаский анализ. Проведено семейное исследование 2Г7 семей пробандоЕ атопически:,! дерматитом и получены оценки предстоящего риска развития заболевания в семьях с известным семейным анамнезом. Клиническому обследованию подвергались все родственники первой степени родстеэ, доступные для исследования. Последнее наиболее полно удалось осуществить для детей пробан-дов.

Поскольку атопический дерматит имеет варьаруший возраст начала со сроками возникновения от рождения до 30 лет и более, о преимущественной манифестацией в основноу в датском возрасте (до 9 лет), то оценку Р - риска возникновения заболевания в оеыье - рассчитывали на основании повозрэотных оценок морбидных рясков (f'j) я® формуле:

Р = И' (1)

где 9"î ~ морбидный раек или вероятность возникновения заболевания у родатве:шиков в 1-и возрастном интервале - рассчитывается на основе коэффициентов заболеваемостиfllj, как:

(fc*t-exp(-rn ¿> , (2)

при этом П1 ^ б (2) - по аналогии с коэффициентом смертности (БоярсклГ:, 1935) - называется табличным коэффициентом заболеваемости. Последний рассчитывается по формуле:

' (3)

где У ^ среднее ч:«сло здоровых родственников, црошедших через начало и конец расчетного ( £-го) возрастного интервала (см. знаменатель формулы в правой части уравнения), при этом - число здоровых родственников, пережиьших £ -й возрастной интервал, то есть находящихся в возрасто j > ^ к моменту исследования; - число больных родственников с ¿~м возрастом начала заболевания, переживших £-й возрастной интервал к моменту качала исследования (поэтому их возраст j к моменту исследования больше I - число всех больных родственников, заболевших после расчетного возрастного интервала с (то есть ставших больными уже после возраста I , будучи здоровыми до этого возраста; N1 - число здоровых родственников, находившихся в возрасте I к моменту наблюдения; <3-11 - число болышх родственников, заболевших в расчетном ^ -м возрасте и находящимся к моменту наблюдения в этом ие возрастном интервале.

Стандартная ошибка оценки Р рассчитывалась по формуле:

, (4)

Оценка наследуемости рассчитывалась как удвоенный коэффициент корреляции. Г меяду подиеряенностями родителей и детей, т.е. , г _

Ь"2Г .йг:

Коэффициент корреляции, рассчитывался по формуле ( апшГ . 1972): -—-.

х»-х*\А- а-х,/а»)

Г - ^ТхГёГхГ) ' (6)

где X? - стандартное отклонение порогового значения Т подверженности к заболеванию от среднего значения подверженности в популяции (.уЦ'О) ; х* - стандартное отклонение порогового- значения Т от среднего значения подверженности родственников пробанда; а^ - стандартное отклоненио среднего значения подверженности больных лиц в популяции от популяционной

средней UlL-S* ). ( Smith Ch. . 1972). Значение стандартных отклонений х^. и - для данного Q . а такке -для данного Р , находили по таблице, имсхшйся г работе Falconer (I9G5).

Данине о заболеваемости детей пробандо^, большинство которых была в возрасте до 15-19 лет я обследованы Н'зми непосредственно с учетом родительского анамнеза, по-видимому. могло считать более надежный, чем среда других родственников. Поэтому в дальнейшем анализе мы использовали данные только по детям. Есего было обследовано 73 ребенка, из которых у 19 детей были гнявлени признаки . атопическогз дерматита. Большинство больных детей (17) заболели в возрасте от О до 4 нет. двое в более поздней возрасте. Расчет повторного, риска дал оценку Р=44,82 - 11,82.. что достоверно превышает популяционный риск Q =11.34 ± 0.69 ( t =2,83; р^О.ОЙ и указывает на семейнуз аггрегацию заболевания.

Полученные на осповзнпи популяционного (о) и семейного ( Р) рисков оценка коэффициента корреляции "родитель-дети" составила г =0.552 - 0.177, что достоверно отличается от нуля (р.05). Минимальное значение г ain,коэффициента корреляция г . составляет rmin»g- 2»Sr=0,C52-2 xO,I77 = 0,238, так что минимальная оценка наследуемости составила h.2ain»? • гш1п= 2 % 0,298 = 0.596, при этом максимальная оценка равна Ьп&х=1.0. Для расчета таблиц повторных рисков была использована'минимальная наследуемости ( =0,596), так что приводимые в таблица?. 3 и 4 оценки риска

минимальны для случаев с пэлоглтельным семейным анамнезом (число больных сибсов г 0 и/или один или оба родителя больни и максимальны - для случаев с отрицательным семейншл анамнезом (число больных сибсов 0 и/или оба родители здорсвы или статус родителей неизвестен).

Рассчитанные нами таблицы повторного риска развития ДД у сибсов (таблица 3 и 4) позволяют получить прогноз заболеваемости в семьях с ра злачным ~селейным анамнезом. Последний включает 6 возможных.••тило» браков родителей (О, I, 2 родителя больны, Еклачэя и ситуации, когда статус одного или обоих родителе:: в отношении АД неизвестен), а такте наличие ( от г = 0 до г= 5) или отсутствие (ота = 0 до п = 9) атонического дерматита у сибсов консультируемого, исключая его самого.

Таблица *з

Оценки повторного риска развития АД у сносов

Популяционный риск: Q=11.34*; наслеОуелосты Л2»0.596

Статус число здоро- Число больных сибсов (г)

родителей вых сибсов г=0 Г=1 г-2 г-3 г=4 г=5

00а родителя здоровы п=0 П-1 п=2 п=3 п=4 п=5 п»6 п=7 п=8 п=9 8.4 7.6 7.0 6.5 6.0 5.6 5.3 5.0 4.7 4.5 17.0 15.4 14.0 13.0 12.0 11.2 10.7 9.9 9.4 8.9 24.8 22.6 20.7 19.2 17.8 16.7 15.7 14.8 14.0 13.3 31.6 28.9 26.7 24.8 23.1 21.7 20.4 19.3 18.3 17.4 37.3 34.4 31.9 29.7 27.9 26.2 24.8 23.5 22.3 21.3 42.3 39.1 36.5 34.2 32.1 30.3 28.7 27.3 26.0 24.8

Один родитель болев другой здоров п=0 п=1 п=2 п=3 п=4 п=5 п=6 п=7 п=8 п=9 21.0 18.5 16.6 15.1 13.8 12.8 11.9 11.1 10.5 9.9 30.2 26.9 24.3 22.2 20.4 18.9 17.6 16.5 15.5 14.7 37.8 34.0 30.9 28,4 26.2 24.4 22.8 21.4 20.2 19.1 44.0 40.0 36.6 33.8 31.4 29.3 27.5 25.9 24.5 23.2 49.2 45.0 41.5 38.5 35.9 33.7 31.7 30.3 28.4 27.0 53.6 49.3 45.7 42.6 39.9 37.6 35.5 33.6 31.9 30.4

Оба родителя больны п=0 п=1 п=2 п=Э ' п=4. п=5 п=6 п=7 п=8 п=9 41.7 37.0 33.3 30.4 28.0 25.9 24.2 22.7 ?1.3 20.2 48.3 43.2 39.2 36.0 33.2 30.9 28.9 27.2 25.6 24.3 53.7 48.5 44.3 40.8 37.9 35.4 33.2 31.3 29.6 28.1 58.2 53.0 48.7 45.1 42.0 39.4 37.0 35.0 33.2 31.5 62.0 56.8 52.5 48.8 45.7 42.9 40.5 38.4 36.5 34.7 65.1 60.1 55.8 52.1 48.9 46.1 43.7 41.4 39.5 37.7

Таблица Л*

Оценки повторного ряска развития АД У сибсов

Популацшмтй риск: 0=11.34%: Наследуелостъ: Пг =0.596

Статус число здоровых сибсов Число СОЛЬНЫХ сносов (г)

родителей г=0 Г=1 г=2 г=3 г=4 г=5

П=0 9.8 20.2 29.6 37.5 44.0 49.4

Один П=1 8.7 17.8 26.3 33.6 39.7 45.0

родитель п=2 7.8 16.0 23.7 30.4 36.3 41.3

здо- п=Э 7.1 14.5 21.6 27.9 33.4 38.2

ров, ото-тус- п=4 п=5 6.6 6.1 13.3 12.3 19.8 18.4 25.7 23.9 31.0 28.9 35.6 33.3

другого п=6 5.7 11.5 17.1 22.4 27.1 31.3

неиз- п=7 5.3 10.7 16.1 21.0 25.5 29.6

вестен п=8 5.0 10.1 15.1 19.8 24.1 28.0

п=9 4.8 9.5 14.3 18.7 22.8 26.6

п=0 23.4 33.9 42.5 49.4 55.0 59.5

Один п=1 20.2 29.5 37.4 44.0 49.4 54.0

роди- п=2 17.8 26.2 33.5 39.7 45.0 49.5

тель болен, п=3 16.0 23.6 30.4 36.3 41.3 45.7

статус п=4 14.5 21.5 27.8 33.4 38.2 42.5

другого п=5 13.3 19.8 25.7 31.0 35.6 39.7

неизвестен п=6 п=7 12.3 11.5 18.4 17.1 23.9 22.3 28.9 27-1 33.3 31.3 37.3 35.2

п=8 10.7 16.0 21.0 25.5 29.6 33.3

п=9 10.1 15.1 19.8 24.1 28.0 31.6

п=0 11.3 23.4 34.0 42.6 49.4 55.0

п=1 9.8 20.2 29.6 37.5 44.0 49.4

Статус обоих родителей п=2 п=3 п=4 8.7 7.8 7.1 17.8 16.0 14.5 26.3 23.7 21.6 33.5 30.4 27.9 39.7 36.3 33.4 45.0 41.3 38.2

неизвестен п=5 п=б 6.6 6.1 13.3 12.3 19.8 18.4 25.7 23.9 31.0 28.9 35.6 33.3

п=7 5.7 11.5 17.1 22.4 27.1 31.3

п=8 5.3 10.7 16.1 21.0 25.5 29-£

п=9 5.0 10.1 15.1 19.8 24.1 28.0

Ассоциация атонического дерматита с другими заболеваниями. Как раздел клинических исследование нами было произведено изучение частоты сопутствующей патологии у больных атоническим дерматитом, таких как: сахарный диабет, бронхиальная астма, язвенная болезнь ¡хелудна и 12-перстнок кишки, псориаз, с тем чтобы попытаться выявить ассоциации между этими заболеваниями."

Помимо обследованной нами выборки больных использованы архивы ЦКВИ ИЗ России за 1933-1988 гг. Всего из архивов было отобрано по ЭООО оольнчх атоническим дерматитом и псориазом. Данные о распространенности сопутствующих заболеваний среди больных атоническим дерматитом и псориазом сравнивались с таковыми среди населения такого же поло-возрастного"состава. Оценки распространенности н заболеваемости сопутствующими заболеваниями в популяции били взяты из исследований Н.Б.Керими (1982) - дая сахарного диабета; П.В.Ижевского (1989) - для язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, С.В.Украинцевой (1992. личное сообщение) - для бронхиальной астмы, Ш.И.Ибрагимова (1983) - для псориаза; в отношении атонического дерматита были использованы собственные данные о заболеваемости им в популяции г. Москвы. Ожидаемое число Ej больных с сопутствующими заболеваниями в возрасте j рассчитывается как:

где - распространенность сопутствующего заболевания в популяции в Еозрасте ^ : ^ - число больных возраста j с основным заболеванием (атоппческий дерматит или псориаз). Общее число больных с сопутствующим заболеашлвм, оглдаемое при нульгипо-тезе (отсутствие ассоциаций) есть оуп я Ej в (I) по всем возрастны;.: группам, т.е.

Если предположить, что смертность больных с указанными заболеваниями не выше таковой и популяции, то на основе оценок заболеваемости можно рассчитать повозрастные оценки распространенности, ожидаемые в отсутствие дифференциальной смертности больных. В этом случае ожидаемая распространенность Е (Р^ ) мог.ет быть представлена как:

3

евдм-П о)

гдз^ - заболеваемость в С -м Еозрасте - вероятность возникновения новых случаев заболевания в популяции С -го возраста; П -символ произведения. Таким образом. Е (Pj ) в (3) есть "накопленная заболеваемость" в популяции за период жизни от рождения =1) до возраста j . Соответственно, ожидаемое при нулевой гипотезе число больных в возрасте j есть Ej = E(Pj )Hj и общее число больных по всем возрастным группам, ожидаемое при нуль-гипотезе, есть

E-ZEj^Cf-ÜM-^]^ ' (4)

Очевидно, что для заболеваний, обнаруживающих дифференциальную с..;ертность больных (сюда, по-видиш'ду, могло отнести сахарный диабот, бронхиальную астму и, возмогло. язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки) значения E(Pj ), полученные по формуле (3), будут представлять завышенную оценку распространенности заболевания в популяции и. следовательно, заваленное значение Е - ожидаемого числа больных в (4), в то время как ожидаемое Е в (2) - воамогло занижено. Таким образом, наблюдаемые численности 0 - больных атопическим дерматитом и псориазом с соответствующей патологиэй - могут сравниваться с ожиданиями Е по минимуму (формула 2) и максимуму (формула 4). •

Достоверность различий между наблюдаемыми. 0. и ожидаемыми. Е. численчостями больных проводилось с помощью Xj. а именно:

где значения Е брались как по минимуму ( ). так и по макси-

муму (Е т. ах ).

Среди больных атопическим дерматитом было 1358 мужчин и 1652 женщины, а среди больных'псориазом мужчин и женщин было соответственно 1482 и 1518. Поскольку это соответствовало приблизительно! :1 и отличалось от соотношения полов в популяции, то усредненные оценки распространенности и заболеваемости сопут-ствушими заболеваниями брались с одинаковым весом для мужчин и женщин, то есть как среднее арифметическое для каглой возрастной 1т?ушш.

Распределение больных атопическим дерматитом л псориазом по возрасту к моменту обращения в ЦКП1 представлено в тзблицах 5 и 6. Как видно из таблицы 5, больные атоническим дерматитом били в осноенс: молодого возраста, что отражает раннее ::зчало

заболевания и активное его течение именно в этом возрасте. В то ке время больные псориазом (см. табл. 6) представляли в ochoehom взрослое население. Поэтому ожидаемые при нуль-гипотезе числа Е больных с ассоциирующими заболеваниями среди более старших больных псориазом были еышо, чем среди более молодых больных атоническим дерматитом.

Сравнение наблюдаемых 0 и ожидаемых Е численностей больных с ассоциирующими заболеваниями среди больных атопическим дерматитом ( табл.5, показывает достоверно более низкое наблюдаемое число больных йсориазом - 0=1, по сравнению с о:хидаемым при нультипотезе, Е=7,92-9,94 (х| я 6.05-8,0 ; р-г0,005). что свидетельствует об отрицательной ассоциации межда атопическим дерматитом и псориазом. Достоверно более высокое наблюдаемое число больных с бронхиальной астмой - 0=224 против E=II,3-I9,2 (Х^= 2184,53; р <0,0001) и больных с язвой желудка - 0=8 против Е=1,06-2,81 (х|= 5,3-13,2; Р< 0,025) - свидетельствует о положительной ассоциации мемду атопическим дерматитом и бронхиальной астмой; а такг.е, возмогло, мегду атопическим дерматитом и язвой.келудка. Что касаотся сахарного диабета и язвы двенадцатиперстной кишки, то наблюдаемые численности больных с этими заболеваниями среди больных атоническим дерматитом примерно соответствуют таковым, озглдаемым при нуль-гипотезе. Таким образом, данные таблицы позволяют сделать заключение о наличии отрицательной корреляции мекду атопическим дерматитом и псориазом (р-<0,005) и пологлтельной - мемду атопическим дерматитом и бронхиальной астмой (р-< 0,0001), а также, возможно, ме;::ду атопическим дерматитом и язеонной болезнью яелудка (p-¿. 0,025).

Обнаруженная нами ассоциация мемду атопическим дерматитом и бронхиальной астмой отмечались другими авторами (Торопова Н.П. и созБт., I90G; Суворова К.Н. и соавт., 1989; Глухенький Б.Т. и Грандо С.Л., 1990).Мзши данные согласуются с результатами ис-сле^овзшЙ ряда авторов об отрицательной ассоциации между псориазом и атоппши ( Kaur Р. et al, Д985).

В то Гг'.е Еромя Rochen м. и соавт. (1391) наили 8 достоверных случаев атопического дерматита среди 68 больнчх псориазом. Это составляет 11,0$ и соответствует оценкам частоты этого заболевания в популяции и указывает на случайную сочетаемость отих патологий.

Таблица 5.

Распределение наблюдаемого (о) числа больных с сопутствуюцей патологией среди больных ЯД в сравнении с ожидаемыми (Е) при нуль-гипотезе

Настоящий дд ПС сд БА ЯД ЯК

возраст 0 ЕГ" том 0 Е"1" так 0 там 0 Е™1" пак 0 Са*

0-9 1352 1 .43 .78 1 .23 .46 111 2.60 3.73 1 .17 .31 - 0 0

10 - 19 937 - 2.11 3.09 1 .68 .96 73 4.61 4.55 .1 1.16 2.76 1 .16 .26

20 - 29 381 - 2.79 1 .20 1 .34 .66 24 1.33 2.21 Г 3.20 4.73 - .35 .46

30 - 39 128 - .91 1.49 - .16 .34 11 .23 .97 3 1.69 3.06 4 .27 .38

40 - 49 89 - .68 1.25 1 .46 .94 2 .29 .99 4 2.44 3.43 1 .45 .56

50 - 59 52 - .49 .88 2 .92 1 .22 2 .35 .73 2 1.13 2.46 2 .24 .47

60 - 69 38 - .29 .75 2 1 .22 1.79 1 .29 .59 - .66 1.95 - .14 .41

70 > 23 - .22 .50 1 1 .24 1.92 1 .17 .39 - .41 1.22 - .05 .27

Всего 3000 1 7.УУ 9.94 9 5.25 8.29 224 9.9 14.2 13 12.4 19-9 8 1 .66 2.81

х? ь 8. 05 04 2 0. ье 07 4630.20 3099.7? 0 2. 027 404 13 5. • 3 *

Р <0.005 >0.1 <0.0001 >0.1 <0.025

'Рассчитано с поправкой Иэтса на непрерывность

Таблица б.

Распределение наблюдаемого чксла о больных с сопутствующей патологией среди больных ПС в сравнении с ожидаемыми Е при нуль-гипотезе.

Настоящий ПС сд БА яд ЯЖ

возраст 0 «пах 0 Е"1п так 0 так 0 Г" та*

0-9 261 - .04 .12 11 .67 .87 - .09 .09 - -

10 - 19 426 - .32 .46 8 2.13 2.11 3 .60 1.52 2 ,06 .13

20 - 29 634 3 .61 1.21 6 2.22 3.6Э 6 6.03 8.48 1 .69 .81

30 - 39 635 4 -83 1.81 5 1 .14 4.80 8 9.05 15.6 4 1 .54 1 .93

40 - 49 409 9 1.91 4.13 1 1.35 4.55 16 11.1 15.6 6 2.06 2.53

50 - 59 301 18 5.87 8.25 7 2.05 4.23 16 8.4 16.9 10 1 .80 3.19

60 - 69" 191 10 5-05 7-69 3 1.43 2.99 6 4.16 9.73 2 .84 2.02

70 > 86 6 4.27 5.84 1 0.63 1.44 2 1.14 4.56 - .24 .99

Всего 3000 50 1Н-1) 29. С 42 И .Ь 24.7 57 41).Ь 72.4 25 У. И 11.6

„2 Ь -2 '/У 67 Ь 42 43

*1 14.06 12 .2 3 .29 15 .52

Р <0.005 <0 .005 >0.05 <0.005

--Распределение Н1А - антигенов лэкусов А. Е, СдМ. Обследовано G3 больных атопаческпм дерматитом русской национальности. Они были разделены на 2 группы: в пергой были больные с активными проявлениям атопическэго дерматита, генерализованным процессом с другими признаками атопии (респираторная, медикаментозная и пнаевзя аллергия)* во второй лица, имевшие вышеперечисленные проявления атонического дерматита в детские годы. В период обследования а е течение многих лет у этих пациентов не было клинических"проявлений заболевания, за исключением сухости и раздражимоста кожи.

Контролем служили результаты титрования по локусам А. Б, С 600 здоровы:: жителей г. Москвы - доноров крови"{Тананов А.Т. и соавт., I97S, 1981) и результаты тишаровзния-225 здоровых жителей г. Мосгсеы по Ш - локусу (Зарецкэя D.M. и Абрамов В.И.. 1986).

При малочисленности данных различие о распределении антигенов среда больных и в популяции устанавливали с помогаю "точного" метода Фишера (АптонГ.. 1982). Кроме того, хи-квадрат вычисляли с поправкой на непрерывность по йэтеу. (Певницкий Л.А., 1988). Относительный риск (HR_rel»tiv* г Iii: 0 рассчитывали по формуле: • ахс/

RR - óхс 5

где а - число лиц с наличием и & - .с отсутствием данного ща - антигена среди больных; с и df - число лиц, соответственно, с наличием и отсутствием данного антигена среди здоровых (Зарецкэя М.Ю.. 1983; Певндцкий Л.А., 1983). В случае, когда одно из чисел 0,Ь,с, с/ ■ равнялось-нулю или было малым (меньше 3), относительный рчек рассчитывали по модифицированной формуле (Певницкий Л.А., 1988): " ' (a* 0,5)t(d*o,S) КК- (jó * QSJ* (С -i о,ó) ' ' (2) Значение ^ =1 рассматривается как отсутствие ассоциации; R£>I - положительная ассоциация (.»фактор риска") и RR^I -отрицательная ассоциация антигена с саболензнием ("фактор резистентности").

Распределение антигенов логосов Л, В, С и DR среди больных атоппчсским дерматитом и лиц bS-ef: популяции г. ¡.¡осквы. представлены з таблицах 7. 8, 9, 10.

Таблица 7.

Распределение больных АД и лиц московской популяции во антигенам локуса А с подразделением Сольных на формы заболевания ((=1,2)

Антиген Больные АД Популяция Ш? Р

Фоша X — а. Ь к 1 + с а

А1 1 2 17 43 2 6 0.323 157 443 1.1 0.03 >0.05

А2 1 2 33 27 5 3 0.276 305 295 1 .2 0.44 >0.05

АЗ 1 2 19 41 1 7 0.199 145 455 1.3 0.64 >0.05

А9 ......1...... 2 21 39 2 6 0.279 140 460 1.7 3.1 >0.05

А10 1 2 10 50 1 7 0.393 130 470 0.7 0.8 >0.05

Л11 1 2 8 52 1 7 0.415 62 538 1.3 0.28 >0.05

А19 1 2 ' 0 60 0 8 >0.5 36 564 0.113 3.22 >0.05

А24** 1 2 3 57 0 8 >0.5 0 600 64.26 17.64 <0.001

А25 1 2 1 59 0 8 >0.5 74 526 0.16 6.2 <0.025

А26 1 2 0 60 0 8 >0.5 56 544 0.07 5.8 <0.025

А28 1___ 2 ___1___59.. 0 8 >0.5 31 569 0.4 2.44 >0.05

А29 1_____ 2 о а >0.5 6 594 2.03 0.07 >0.05.

АЭО 1 2 ■ 3 5?-0 8 >0.5 27 573 1.11 0.08 >0.05

А31 ■ 1 2 0 8 >0.5 18 582 1.68 0.07 >0.05

АЭЭ 1 2 0 60 0 8 >0.5 42 558 0.09 Э.96 <0.05

**р<0.001 - достоверео с коррекцией на все 47 исследованных антигенов

Таблица 8.

Распределение больных АД и лиц московской популяции по антигенам локуса в с подразделением на форны заболевания (1=1,2)

Антиген Больные АД Популяция RR '4 Р

Форма (Г) + ai ч Рр + о d

В5** 1 2 6 54 1 7 0.413 0 600 146.5 52.9 <0.001

В7 и 1 2 __21___39_. 2 6 0.278 150 450 1.5 2.04 >0.05

В8 1 2 .? _53 . 1 7 0.282 97 503 0.28 .5.74 <0.025

В12 1 2 20 40 2 6 0.292 80 520 3.1 15.64 <0.001

В13 1 2 10 50 0 8 0.259 53 546 1.78 1.83 >0.05

В14 1 2 1 59.. 1 7 0.210 50 550 0.41 1.78 >0.05

В15 1 2 6 54 0 й 0.457 78 522 0.65 0.63 >0.05

В1б 1__ 2 ____.4___§.(L 0 9 >0.5 34 566 1.04 0.04 >0.05

В17 1 2 3 57 0 8 >0.5 47 553 0.62 0.6 >0.05

В1в J.__ 2 __4__56.. 2 6 0.124 51 549 1.04 0.02 >0.05

В21 1 2 2 53 0 8 >0.5 27 573 0.73 0.08 >0.05

Е22 1 2 ?_ 58_ 0 8 >0.5 18 582 1.2 0.12 >0.05

В27** 1 2 16 44 1 7 0.266 42 588 4.4 22.4 <0.001

В35 _1___ 2 13 47. 0 8 0.164 108 492 1.1 0.004 >0.05

340 __J....... 2 1 56 2 б 1 0.124 78 522 0.65 0.63 >0.05

**р<0.001 - достоверно с коррекцией на все 47 исследованных

антигенов

Таблица 9.

Распределение больных АД и лиц московской популяции по антигенам локуса с системы Н1А с подразделением больных

на формы заболевания (1=1,2)

Антиген Больные АД Популяция ИН Р .

Форма (Г) + а. ' Ъ. V V Рр + о <1

Суу1 1 0 60 >0.5 10 590 0.41 0.3 >0.05

2 0 8

1 5 55 >0.5 16 584 2.9 З.о >0.05

2 0 8

СиЗ : 1 0 60 >0.5 19 581 0.22 1.22 >0.05

2 0 8

&»4 1 4 56 0.374 27 573 1.7 0.55 >0.05

2 1 7

С*5 1 1 59 >0.5 11 539 1.14 0.07 >0.05

2 0 8

С*6 1 0 60 >0.5 10 590 0.41 0.3 >0.05

.2 0 8

Таблица io.

Распределение больных АД и лиц московской популяции по

антигенам локуса dr системы нъа с подразделением Сольных на формы заболевания (t=l,2)

Антиген Больные АД Популяция RR 4 P

Форма (t) + a b. 1 t Pp + о d

DR1 1 2 7 53 0 8 0.398 46 179 0.45 2.98 >0.05

DR2* 1 2 34 26 6 2 0.176 eo 145 2.6 10.75 <0.0045

DR3* 1 2 .......4.........56.. 1 7 0.374 59 165 0.22 . 9-8 <0.0045

DR4** 1 2 0 60 0 8 >0.5 43 182 0.03 13.7 <0.001

DR5** 1 2 ...36.........2.4 . 3 5 0.146 58 167 3.87 22.1 <0.001

DRw6** !_ 2 0 60 0 3 >0.5 52 173 0.02 17.56 <0.001

DR7* 1 2 9 51 0 8 0.299 45 180 0.6 9.34 <0.0045^

DRw8 1 2 0 60 0 8 >0.5 7 218 0.21 1.04 >0.05

DRw9 ......1....... 2 ......0 60 0 8 >0.5 5 220 0.29 0.5 >0.05 !

ERwIO 1 2 0 60 0 8 >0.5 6 219 0.25 0.76 >0.05 i

DRn52 1 2 2 58 0 8 >0.5 ,0 225 16.95 3.03 >0.05

*р<0.0045 - достоверно с коррекцией на 11 антигенов только локу-

са DR

**р<0.001 - достоверно с коррекцией на все 47 исследованных антигенов

- 2в -

Достоверное различие между больными 1-й и 2-й групп по распределению ЩА -антигенов не отмечено (Рр>0,1). Поэтому данные объединены. Так общее количество антигенов, исследованных на предмет ассоциации, составил 47, уровень значимости скорректированный на все количество исследованных антигенов,

было принято равным: - *-

оро,

Для антигенов локуса А была'выявлена достоверная ассоциа-. цая антигена А24, который может рассматриваться как фактор •риска атонического дерматита ( и* =64,2;.р < 0,001). Следует отметить, что -мы не нашли данных в литературе об ассоциации этого мзркера с атоническим дерматитом. Кстати," в исследовании Е. &7в;)гаагй ' с соавт. (1985), изучавших распределение 13 антигенов локуса А среди 43 больных атоническим дерматитом, не найдено ассоциации на с одним из антигенов этого локуса. .

Среди антигенов локуса В в качестве достоверных для данного локуса бшп обнаружены три ассоциации: В5 (р-£ 0,001), ВХ2 (р <0,001). Е27 (р ^ 0,001). Наличие этих антигенов увеличивает риск развития заболевания (ня>1). В упомянутом исследовании Е. БуеЗеаагй и соавт. (1935) ассоциации с В5 не найдено, также как не обнаружено и связи заболевания с В12 и В27; в работе же •М.Ф.Писаренко (1988) отмечена положительная ассоциация антигена В12 с атоническим дерматитом, но при невысоком уровне значимости ( = 4,55; Р < 0,05). Нами обнаружена на уровне значимости рс= 0,0033, принятой с учетом 15 исследованных антигенов локуса В, ассоциация атонического дерматита с В8 (р-<-0,025). Однако, это требует дополнительного подтверждения до уровня значимости рс= 0,001 для 47 изученных антигенов. Эта ассоциация важна прежде всего потому, что присутствие антигена В8 опреде- ; ляет повышенную реактивность В-лимфоцитов, заставляет работать иммунную систему главным образом по гуморальному. типу, что и создает основу предрасположенности к различным иымупопатиям, в которых присутствует аутоиммунный или илыунодефецитный компонент (МсСошЬа вt »1. , 1086).

Среди антигенов локуса С не установлено достоверных ассоциаций с изучаемым заболеванием, что соответствует данным .. других авторов (Писаренко М.Ф., 1988; 2. Втв^валга еЪ. »1., 1985; и др.).

а/Ъ о/Л

°—1 1—0 о

44 * 49

1 1 I

□ ' в •

22 "18 "21

Ь/Л а/о Ь/о

"I □

.16

Х=0 ПШ д>=1 Ш)

а/Ь о/й. а/Ъ с/Л а/Ъ о/! а/Ь о/Л

53

—0 °—I I—0

51 62 67

I ! □ I •

17 31 "эо

а/Л а/Л л/Л

1Б0 Х=2 1ВБ 2=2 1ВБ 1=0 1ВБ

Рис 2. Распределение НЬА-гашютипов в парах сибсов, дискордент-внх по атоническому дерматиту

а/Ъ c/d

a/b o/d

a/b o/d

A 2I.

B13fl35 Drw11|

T=0 1BD

JT=1 IBD

IBD

a/b o/d

42 39

■

17 b/o

-Ï5

b/o

27|

I2

IBD

a/b o/d

В 7| Dr 71

W1°

■—I I—0

51 Г " 48 1

I ■ 1 •

"26 16

b/d b/d

A11II? 11м?

В13Ш0 1ЭЖ<

Dr 2 ? m

1=2 IBD

a/b o/d

A 2

B12 Cw 2 Dr 7

Э 9|

27 13

2

35 ?

Б

D--[-■-•

36 "30

I I • •

13 "8 а/о a/o

A 7i

B12 Of 2 Dr 7

e 2

13 12

+ 2

2 7

0

13

4

2

X=2 IBD

Рис.3, распределена HLA-гшиютгпов в парах сибсов, конкордантных по. атоническому дерматиту

Обнаружены высокодостовернне ассоциация атонического дерматита на уровне значимости рс= 0,001 с Ш4.Ш5, ш^б. Среди этих антигенов 5 является фактором риска ( т?Я), в то время как он 4 иГ®пг 6 - факторы резистентности (ш?<1). Следует отметить такке ассоциации атопического дерматита с Ш 2 - "фактор риска" ( Ей =2,6) и СЕ 3, БН7 - "факторы резистентности". Они достоверны на уровне значимости рс= 0,0045, скорректированной па II исследованных нами знтигенов локуса га . Если Ее принять ео внимание Еесь массив 47 изученных антигенов ША - локусов ( рс = 0,001), эти ассоциации пока нельзя рассматривать в качестве значимых. Паки данные об ассоциации атопп-ческого дерматита с ту как "фактором резистентности", совпадают с результатами исследований ( И.БтеЗкаагл -ег. а1., 1985), в которых эта ассоциация была статистически значима (р^0,02). В то ке время результаты напих исследовалинаходятся в противоречии о данными М.Ф.Писаренко (1988), выявившего повышение частоты антигена ФА- 7 среди больных а топическим дерматитом. ,

Распределение ША - гаплотипов в семьях изучено среди 6 сабсовых пар конкордантных по зтопическо.му дерматиту и 12 сибсоЕых пар. дискордантных по этому заболеванию. Родословные этих семей с указанием ША - генотипов у их членов представлены на' рис. 2,3.

НА - гаплотипн. идентифицированные по Н^А - антигенам, обозначены гак а, ь для отца и с. 4 для матери; соответственно гаплогенотиды детей могут быть а/с, ъ /с. а А , .ъ/д. Таким образом пары сибсов, идентичных по двум гаплотипам представлены как а/с - а/с, ь /с /с, аД- в. /л и ь /а- ь. /а. ; пары сибсов. идентичных по одному гаплотину, представлены игнорируя порядок рождения, гаплогеноипэми а/с -Ъ /с, а/с -а /й а/л _ ь/а я ъ/Л-ь/4; пары сибсоз, неидеятичных ни по одному из двух гаплотипов - без учета порядка рождения -есть а/с- ъ /а . ь /с-а/д . В случае неопределенного результата типирования в каком-либо из 4 локусов Н1А гэплотипы родителей определялись в первую очередь по тем локусам, по которым оба родителя были гетерозиготны и различалась по набору антигенов, которые однозначно идентифицировались у обоих сибсов. Неопределенные результаты типирования отмечены на рас. 2 и 3 знаком вопроса (?); знаком минус (-) означает, что по дзппому

локусу типирование не проьодилось.

По исследованным 18 семьям ¡:е установлено достоверных различии наблюдаемых распределений Н1А -гаплотипов от случайного. Соотнесение численностеК пар с х=0, I, 2 1Ы) - гаплотипами не отличалось от ожидаемого менделеевского соотношения 1:2:1.

Выводы

I. В процессе популяциошо-эпидемиологичесхого исследования атопического дерматита выявлены половые различия в повозрастной динамике сзболевзомости: е возрасте от 0 до 9 лет огае-частся преобладание заболеваемости у лиц муг.ского пола (р>0,05). сменяющие более высокой заболеваемостью лиц ::;екского полз в 10-19 лет (Р-£ 0,05). Полуляцйошга" рпег. развитая атонического дерматита не различался (р > 0,05) у муг.чин ( 0 =10,£8 ± 0,94^) и женщш ( О =Н,98 1 I,К).

2. Риск развития заболевания среди детей больных, равный 44,82 ± 11,82^, достоверно превышает популяциошшй риск (р-<0,05), что свидетельствует о семейной аггрегации дерматоза. Рассчитанный коэффициент наследуемости атопического дерматита, равный ь = 0,596, отражает долю генетической изменчивости в генезе атопического дерматита. Составленные с учетом этих данных таблицы повторного риска развития атопического дерматита у новорожденных с различным семейным анамнезом, могут быть использованы при медико-генетическом консультировании.

Б. - Имеется положительная ассоциация между «тогагчвоким дерматитом и брошлзльно.". астмой (р^ 0,0001), между атопичес-ким дерматитом и язвенной болезнью желудка (р0,025). Воамокка отрицательная ассоциация атопического дерматита с псориазом.

4. При типировании по 47 антигенам тканевой совместимости локусов А, В, С и ин системы шлобнаружены достоверные ассоциации атопического дерматита' с антигенами А24 ( {?н=64,2; р ^ 0,001) Б5 ( ян=52,9; р .¿0,001), В12 ( нн=15.54; 'р-с 0,001), В27 ( и, =22,4; р ^ 0.001) В® 5 ( ш =22,1; р ^ 0,001), а тэте с Сй 2 ( РН =2,6; р-^0,0С£5). Положительно ассоцвирушие антигены являются генетическими маркерами предрасположенности " атопическому дерматиту. Установлены высокодостоверные отрицательные ассоциации с антигенами 1® 4,1Ж* б ( р -¿0,001) и с (р -^0,0045) - "факторами резистентности" .

5. Не установлено различий в распределении HLA гэплотипов у 12 дискордлнтных и 6 конкордантных по атоническому дерматиту сибсовых пар. Соотношение числэнностей пар ibd - гаплотипами как в дискордантнцх, так и конкордантных парах не отличалось от менделевского соотношения 1:2:1. Таким образом, пока нам данных указываагах на наличие "главного гена" заболевания, локализонзн-ного в щдобласти.

6. При з:шлизе клиники атопическог"> дерматита с напрерыше-рецидиЕируюшм течением и улучшающимся с возрастом не обнаружено различий в сроках возникновения его, распределении антигенов ткзневой совместимости. за исключением HIA BI2, ассоциируздего

с ранними сроками рззЕития заболевания. Не наблюдала повышения концентрации общего Те Е среди родственников' первой степени родстла. Зависимость степени повте:.ия концентрации Ig в от тяжести течения процесса позволяет рассматривать этот показатель, как прогностический в отношении активности течения дерматоза, но не как причинны"; фактор.

7. На основании клинико-иммунологического обследования больных атоническим дерматитом и рекомендован бемзтил в качестве иммуностимулятора для понижения восприимчивости к шюгенкоГ флоре, как одной из наиболее частых причин развития сенсибилизации при а топическом дерматите. Установлено выраженное действие препарата на фагоцитарные клетки, нейтрофилы и моноциты.

Список рзбот по теме диссертации, опубликование: в печати

1. Сравнительный анализ сроков первичной манифестации диффузного нейродермита л псориаза // Тез. докл. 9 Рсесоазн. съезда дерматовенерологов. - 1991,- С.131-122. - Соавт.: Алексеева С.Е.

2. Особенности распределения HIA - антигенов в различных этнических группах населения Дагестана // Там же. - С.341. -Соавт.: Сулейманов А.К., Абакзровз Г.Г.

3. Диффузный нейродермит и наследственная отягопенность // Аш-:отпрова;шзя программа науч.-практ. конф.: "С1Щ и другие инфекции, передаваемые полосы:.! путем". - Днепропетровск, 1291,-С.78.

4. Диффузный нейродермит и некоторые заболевания внутренних оргзноз // Там же. - С.77. - Соавт.: Кузнецова C.B.

5. Ассоциация нейродермита с сахарным диабетом, бронхиальной астаоС. язвенно! болезвю х.елудка и 12-яерстной хшакв // Анкотирокшшя программа научи. - дракт. конф. "Современные аспекты диагностики, лечения и про^влактапи кохных и венерических заболеваний". - Владивосток, 1392. - С.41. - Соавт.: Самсонов L.A., Кузнецова O.A. .

6. Бетамил в терапии атонического дерматита и нейродермита // Тез. докл. I съезда иммунологов Рое,они. - Новосибирск. 1592. - С.13. - Соавт.: Корсакова Т.С.

7. Состояние гуморального иммунитета У больных атопическим дерматитом // Там т.е. - С.13-14. - Соавт.: Умсров Е.Г., Бухо-

ва Б.П. .

8. Частота встречаемости антигенов нса - системы у больных атонически:.-: дерматитом и и:с родственников пергой сте-пеш родства // Факторы неточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях.- Челябинск. 1992. - С.З.

9. К вопросу о иммунных нарушениях слизистой Е-перстной ш-накй у болышх атопическим дерматитом в сочетании с пищевой аллергией // Там не.- C.S. - Созет.. Бухова В.П,

10. Исследования субдопуляциошюго состава лимфоцитов больных атопическим дерматитом с помощью панели моноклональных антител // Патогенез ц терапия ког.ккх и венерических заболеваний: П съезд дерматологов а венерологоз республики Беларусь. -Минск, 1992. - С.76-79.- Соавт.: Куршакова Т.С.

11. К Еодросу о диагностике пищевой аллергии у болышх атоническим дерматитом с помощью флюоресцентного зонда // Там же. - С.68-89. - Соавт.: Бухова Е.П., Самсонов В.А.

12. Эффективность бемдтила и тшогенз у больных атоническим дерматитом// Возможности и перспективы диагностики и леченая,, "в клинической практике: Сб. матер, науч. - практ. конф. 1.1., 1992. - C.31S-J- Соавт.: Самсонов В.А., Куршакова T.CV

13. Ассоциация невродермита и псориаза с другими заболеваниями// Вестн. дерматол. венерол. - 1993. - й I. - С//- Соавт.: Мордоецов В.Н., Сергеев A.C., У1фаинцева O.E., Кузнецова С В

14. Ассоциации ни - антигенов с атопическим дерматитом // Там se. - 1993. J5 I. - С .- Соавт.: Серова 1.Д., Сергеев A.C., Кулешова Е.В._________^___________

Подписано в печать 03, / / 199^г.___Зак.

МАЛОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ €ПЕТИТ»