Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика атопического дерматита у подростков

На правах рукописи

БУЛИНА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ПОДРОСТКОВ

14.00.11 - кожные и венерические болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ РФ и иммунологической лаборатории Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Горланов Игорь Александрович доктор медицинских наук, профессор Калинина Наталия Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Данилов Сергей Иванович

доктор медицинских наук, профессор Серебряная Наталья Борисовна

Ведущая организация:

ГОУВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» МЗ РФ

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 при ГОУВПО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан «_»_2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ляшенко Юрий Иванович

з

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) в современных условиях является серьёзной медицинской и социальной проблемой, что обусловлено повсеместной распространённостью, высокой заболеваемостью, хроническим рецидивирующим течением, возможностью формирования тяжёлых инвалидизирующих форм болезни с прогредиентным течением и торпидных к традиционной терапии (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1993; Зверькова Ф.А. и соавт., 1995; Торопова Н.П. и соавт., 1996; Самцов А.В., Барбинов В.В., 2002; Соколовский Е.В., 2002; Короткий Н.Г. и соавт., 2003; Uter W., Schwanits H.J. Pfahlberg A. et al., 2001 и др.).

Начало дерматоза наиболее часто приходится на первый год жизни ребёнка, к школьному возрасту, как правило, формируется поливалентная сенсибилизация на фоне гипоиммунного состояния и сопутствующей соматической патологии (Горланов И.А., 1996; Кунгуров Н.В. и соавт., 2000; Данилов СИ., 2001; Балаболкин И.И., 2002; Шамов Б.А., 2002 и др.).

Заболевание регистрируется во всех возрастных группах, при этом у подростков длительный анамнез болезни обусловливает развитие распространённых и диффузных форм, частое наслоение вторичной гнойной инфекции, что приводит к существенному снижению качества жизни, социальной дезадаптации, затрудняет последующий выбор профессии (Воронина В.Р. и соавт. 2003; Diepgen T.L.,2001; Finlay A.Y., 2001 и др.).

Частота АД среди детского населения экономически развитых стран варьирует от 3% до 28%, в России и странах СНГ - от 5,2% до 15,5% (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Короткий Н.Г. и соавт., 2003 и др.).

До настоящего времени значение ключевых медиаторов иммунной системы, которыми являются цитокины, в сохранении иммунного гомеостаза при АД у подростков изучено недостаточно. В частности, не исследована роль IL-lß, в патогенезе этого дерматоза при распространённых и диффузных формах, а также осложнённом пиодермией варианте течения болезни. Вместе с тем в последние годы большое внимание уделяется значению рассматриваемых цитокинов в формировании и развитии аллергического воспаления (Митрейкин В.Ф., Калинина Н.М. и соавт., 2000; Серебряная Н.В., 2001; Назаров П.Г., 2002; Огурцов Р.П., 2002; Хаитов Р.М. и соавт., 2002; Cooper K.D., Stevens S.R., 2001 и др.).

Особенно трудным является создание индивидуальной программы терапии больных, несмотря на наличие большого количества схем лечения (в зависимости от сроков начала заболевания, клинических проявлений АД, причинно значимых аллергенов, сопутствующей патологии и т.д.) (Разнатовский К.И., 2001; Ревякина В.А. и соавт., 2001; Leicester R., 2001 и др.).

В литературе имеются немногочисленные научные работы, демонстрирующие целесообразность включения в протокол лечения АД у детей, при неэффективности методов традиционной терапии, современных препаратов, оказы-

if ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

библиотека

STSfliJfl 1

вающих корригирующее воздействие на иммунную систему (Швецова Н.В., 2002; Leung D.Y., 1997).

Комплексные исследования, показывающие состояние иммунного гомеоста-за (неспецифических факторов защиты, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля), у подростков при тяжёлом течении АД в научной литературе представлены недостаточно.

Выше изложенное свидетельствует о необходимости углублённого изучения патогенеза данного аллергодерматоза для обоснования проведения корригирующей терапии с целью снижения частоты и тяжести рецидивов, предупреждения развития неблагоприятных исходов.

Цель исследования

Определить особенности атопического дерматита у подростков на основании изучения динамики клинико-лабораторных признаков и иммунологических показателей (клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования корригирующей терапии.

Задачи исследования

1.Изучить клинико-лабораторные особенности АД у подростков при распространённой и диффузной формах.

2.Провести сопоставление клинических проявлений и лабораторных показателей у больных АД подростков при неосложнённом и осложнённом вторичной гнойной инфекцией вариантах течения дерматоза.

З.Определить состояние параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, показателей фагоцитоза и ЦИКов у подростков, страдающих АД, в периодах клинического обострения и ремиссии.

4.Изучить цитокиновый профиль подростков, больных АД, в динамике заболевания.

Научная новизна работы

Выделены три клинико-патогенетических варианта течения АД у подростков в зависимости от сроков начала заболевания.

Уточнены лабораторные критерии, характерные для распространённой и диффузной форм, неосложнённого и осложнённого вариантов течения АД у детей старшего возраста.

Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза АД у подростков, выявлены их особенности в периодах клинического обострения и ремиссии. Получены данные, подтверждающие смешанный тип иммунного ответа при АД у подростков. В случае неосложнённых форм болезни превалирует Thl-тип ответа, тогда как для пациентов с осложнённым течением характерно доминирование Th2-ram реагирования, сохраняющееся в динамике заболевания.

Выявлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния в процессе развития болезни, свидетельствующее о целесообразности применения иммунокорригирующих препаратов.

Личный вклад автора в получепии результатов

Автором проведено комплексное обследование 82 пациентов, больных распространенными и диффузными формами АД, сделан ретроспективный анализ 498 историй болезни подростков специализированного кожного отделения (личное участие - 100%). Выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме (доля участия - 100%); осуществлялись планирование работы и обобщение полученных данных, математико-статистический анализ результатов исследования с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций (доля участия -более 90%).

Практическая значимость работы

Представлена иммунологическая характеристика распространённой, диффузной и осложнённой вторичной гнойной инфекцией форм АД у подростков, что расширяет представления о патогенезе дерматоза в дагаюй возрастной группе и позволяет проводить своевременную рациональную терапию.

Уточнены причинно значимые факторы, способствующие обострению патологического процесса у подростков, такие как инфекционные агенты, стрессовые ситуации, отрицательные эмоции, медикаментозные средства, вредные привычки и др.

Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию детей старшего возраста, больных АД, иммунокорригирующих препаратов.

Основные положения диссертации, выносимые па защиту

У подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами АД, заболевание протекает с различной частотой рецидивирования, характеризуется выраженными клиническими проявлениями, частым наслоением вторичной бактериальной флоры и наличием сопутствующей патологии.

У детей старшего возраста, больных АД, выявлены особенности в иммунном гомеостазе, касающиеся фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, по сравнению с нормативными данными, как в периоде клинического обострения, так и периоде клинической ремиссии.

Развитие вторичного иммунодефицитного состояния у подростков с АД свидетельствует о необходимости включения в комплексную терапию иммунокор-ригирующих препаратов.

Реализация результатов исследования и апробация работы

Основные положения и материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международной научно-практической школе-конференции «Цито-

кины. Воспаление. Иммунитет» (СПб., 2002), VI и VII Всероссийских научных конференциях «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб., 2002, 2003), заседании детской секции Санкт-Петербургского научно-практического общества дерматовенерологов (СПб., 2003), заседаниях кафедры дерматовенерологии СПбГПМА (2002,2003).

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность кожных отделений СПбГПМА, кожного отделения детской инфекционной больницы №3 СПб., использованы при подготовке методических рекомендаций «Клинико-патогенетические особенности и дифференциальная диагностика АД у детей старшего возраста» (СПб., 2004), применяются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии СПбГПМА.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры дерматовенерологии СПбГПМА и иммунологической лаборатории Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ (2004).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, включая 1 статью в журнале, 1- методические рекомендации.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 165 страницах машинописного текста и иллюстрирована 31 таблицей. Состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 146 отечественных и 114 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Под наблюдением было 82 подростка (38 девочек и 44 мальчика) в возрасте от 10 до 16 лет, больных АД, находившихся на лечении в кожном отделении СПбГПМА в период с 2000 по 2004 гг.

С целью углубленного изучения клинико-лабораторных особенностей АД у подростков ретроспективному анализу были подвергнуты 498 историй болезни пациентов специализированного кожного отделения.

Для оценки выраженности клинических проявлений АД использовали индекс SCORAD, позволивший зарегистрировать достаточно высокую степень активности патологического процесса у всех обследованных больных, при этом в 53,6% случаев (44 чел.) отмечалось распространенное поражение кожи, а в 46,4% (38 чел.) - диффузное.

У 44 (53,6%) пациентов отмечалось осложненное течение АД с наслоением вторичной гнойной инфекции, вызванное, по данным бактериологического исследования, патогенными стрептококками и стафилококками.

Обследование детей включало:

1.Анализ жалоб, данных анамнеза и результатов физикального обследования с подробным изучением специального кожного статуса.

2.Традициогаюе лабораторное обследование - клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, посевы гноя с кожи и слизи из носоглотки, копрограмма, анализы кала на гельминты; по показаниям - УЗИ органов брюшной полости и ФГДС.

3.Специальное иммунологическое обследование проводилось в отделе клинической иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ (руководитель - д.м.н., профессор Калинина Н.М.).

В клеточном звене иммунитета определялись следующие показатели: CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD25, CD95, HLA П, которые исследовали на проточном цитофлюориметре EPICS XL (Coulter Corporation, USA) с использованием моноклональных антител (НПЦ «Медбиоспектр», г. Москва).

Изучение показателей гуморального звена иммунитета (IgA, IgM, IgG) выполняли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Манчини Г., 1960). Определение общего IgE производили методом твердофазного ИФА с использованием набора «IgE-ИФА-БЕСТ-стрип» (г. Новосибирск).

Для оценки цитокинового звена иммунитета: при-

меняли ИФА с использованием стандартных наборов фирмы «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Изучали содержание цитокинов в сыворотке крови (спонтанная, индуцированная продукция).

Определяли фагоцитарную активность лейкоцитов крови и завершенность фагоцитоза (Дуглас С.Д., Куи П.Г., 1983), уровень ЦИКов в сыворотке крови (модифицированный метод Гришевича Ю.А., Алферова А.И., 1981).

В качестве контрольных показателей использовались параметры 30 здоровых детей соответствующего возраста с благополучной аллергологической наследственностью.

Статистическую обработку результатов исследования проводили методами вариационной статистики с вычислением средних величин ^±m), с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона, коэффициента достоверности (р). Различия считались достоверными при р<0,05.

В работе использовали пакет прикладных программ Microsoft Excel 2000, Statsoft Statistic a v. 5.7

Клинико-патогенетические варианты течения АД у подростков

У обследованных подростков выявлены три клинико-патогенетических варианта течения атопического дерматита.

Первый - непрерывно рецидивирующий вариант - наблюдался у 16 человек (19,5%). При данном варианте заболевания практически отсутствовали светлые промежутки, увеличивались частота и тяжесть последующих рецидивов, вплоть до развития эритродермии - 8 детей. Отмечалось прогредиентное течение при

отсутствии полной клинической ремиссии; наблюдались астенизация и лимфа-денопатия (у всех пациентов), частые осложнения пиококковой инфекцией.

Этот вариант дерматоза, как правило, развивался у детей с дебютом заболевания в первые недели-месяцы жизни и формированием нейродермита на 1 году жизни, особенно при так называемом первично хроническом течении, минуя стадию детской экземы, - 6 человек. При манифестации заболевания в старшей возрастной группе непрерывно рецидивирующий вариант не встречался, что, вероятно, связано с меньшей длительностью воздействия агрессивных провоцирующих факторов.

Индекс 8СОКАБ у этих пациентов достигал высоких цифр (77,74+12,49), что свидетельствовало о тяжёлом течении и высокой степени активности воспаления кожи. У большинства детей патологический кожный процесс носил диффузный характер - 9 человек, вторичная пиодермия диагностировалась также в 9 клинических случаях.

Второй вариант течения АД - с частыми рецидивами (более 3-4 раз в год) и короткими ремиссиями (менее 2-3 месяцев) - отмечался у 35 подростков (42,7%), Как правило, с возрастом учащалось количество рецидивов и укорачивались клинические ремиссии, регистрировалось распространение патологического процесса с поражением новых поверхностей кожи. Полиаденит отмечался у 11 человек, эритродермия - 3 больных. Данный вариант течения отмечался у большинства подростков с началом АД в раннем возрасте, клиникой детской экземы и формированием нейродермита к 3-5 годам жизни (27 человек), а также был характерен для части больных с манифестацией дерматоза в препубер-татном и пубертатном периодах (8 человек).

У многих подростков, вне зависимости от времени начала заболевания, с возрастом формировалась инфекционная сенсибилизация с развитием осложнённого течения АД (22 человека). Для большинства больных с часто рецидивирующим течением (28 человек) были характерны обострения в осенне-зимнее время года, летом кожа практически всегда очищалась.

Индекс 8СОКАБ подтверждал достаточно тяжёлое течение и выраженную степень активности кожного патологического процесса у этих пациентов -(78,98+12,06). При этом кожные высыпания носили, как правило, диффузный характер (у 24 человек).

Третий вариант течения заболевания - с редкими рецидивами (1-2 раза в год) и продолжительными клиническими ремиссиями (более 4-5 месяцев) - выявлен у 31 пациента (37,8%). Данный вариант течения АД характеризовался некоторой стабильностью клинической картины, без значительных ухудшений с возрастом больных. Только у 6 человек развивался полиаденит.

Этот клинический вариант был характерен как для детей с возникновением АД в раннем возрасте и формированием клинических проявлений нейродермита к 3-5 годам жизни (22 больных), так и при манифестации в более старшей возрастной группе (9 пациентов). Рецидивы АД преобладали в холодное время года с купированием кожных проявлений в летний период.

Значения индекса SCORAD подтверждали тяжёлое течение и высокую степень активности кожного воспаления - (61,41±8,13). Дерматологический процесс у большинства обследованных пациентов носил распространённый характер (26 человек), у 13 подростков диагностировалась вторичная пиодермия.

Согласно возрастной классификации АД, 30 человек (36,6%) соответствовали детской форме заболевания, у 52 пациентов (63,4%) регистрировалась подростковая форма. У 62 подростков (75,6%) отмечалась лихеноидная форма болезни, для 16 больных (19,5%) была характерна эритематосквамозная с лихе-нификацией форма и 4 пациента (4,9%) страдали экзематизированным вариантом АД.

У 78% наблюдаемых пациентов установлена сопутствующая соматическая патология. При этом в 71% случаев АД сочетался с заболеваниями органов пищеварения и гепатобилиарной системы. Особенно часто диагностировались хронический гастродуоденит, ассоциированный с хеликобактерной инфекцией, различные варианты дискинезии желчевыводящих путей, в том числе на фоне аномалий развития желчного пузыря. У большинства больных (57%) регистрировалась патология со стороны нервной системы, преимущественно функционального характера. Патология ЛОР органов встречалась у 1/3 пациентов (хронический тонзиллит, носительство патогенных штаммов стрептококка и стафилококка в носоглотке, аллергическая риносинусопатия). У 26% подростков диагностировались изменения со стороны мочевыделительной системы (диемста-болическая нефропатия, инфекция мочевыводящих путей). Болезни органов дыхания - атопическая и инфекционно зависимая бронхиальная астма, аллергический трахеобронхит - отмечались у 21% больных. Установлено, что обострение сопутствующей патологии приводило к рецидивам АД у части детей (19%). Характер и частота выявленной сопутствующей патологии у больных АД аналогичны сведениям, представленным в литературе (Акулов Ю.С.,' 1990; Балаболкин И.И. и соавт., 1993, Исмаилова А.А., 2002 и др.).

Сопоставление клинического течепия осложнённой и неосложнённой форм атопического дерматита

Среди обследованных подростков 44 пациента (53,6%) страдали осложнённой формой заболевания с признаками вторичного инфицирования кожи. При этом 24 человека (54,5%) были с распространённым патологическим процессом, 20 человек (45,5%) - диффузным.

В группе больных 10-12 лет с детской формой заболевания у 13 человек диагностирована вторичная пиодермия, а в случае подростковой формы - пациенты 13 лет и старше — у 31 человека. Пиодермия проявлялась различными признаками стрепто- и стафилодермии у всех больных с осложнённым вариантом течения. У 4 пациентов, страдающих детской формой заболевания, отмечались пузыри или фликтены - по 2 больных в каждом случае. У 11 подростков с пиодермией регистрировались единичные или множественные фурункулы, с раз-

ной частотой рецидивирования. Морфологические проявления ЛД при осложнённом течении у подростков 10-12 лет соответствовали лихеноидной форме -7 человек (16%), эритсматосквамозной с лихенификацией - 4 больных (9,1%), экзематизированной - 2 пациента (4,5%). Структура морфологических проявлений осложнённого течения дерматоза в возрасте 13-16 лет выглядела следующим образом: лихеноидная форма — 26 больных (59,1%), эритематосква-мозная с лихенификацией - 3 пациента (6,8%), экзематизированная - 2 человека (4,5%).

У больных с пиодермией отмечались подъем температуры тела (11 человек), слабость, снижение аппетита, раздражительность; регистрировалась лимфаде-нопатия, с кожи высевались патогенные стрептококки и стафилококки. Это были, как правило, часто болеющие дети, с длительным аллергологическим анамнезом; патологический процесс в коже характеризовался непрерывно рецидивирующим течением или частыми рецидивами.

Сравнительный анализ течения АД показал, что у больных неосложпёнными формами преобладало течение дерматоза с редкими рецидивами, тогда как для пациентов с осложнёнными вариантами более характерными являлись непрерывно рецидивирующий и часто рецидивирующий типы течения болезни.

У большинства детей с пиодермией - 25 человек (56,8%) одной из причин обострения дерматоза были ОРВИ и болезни ЛОР органов.

Таким образом, в настоящее время пиодермия является наиболее частым осложнением АД у подростков, что согласуется с результатами других исследователей (Короткий Н.Г. и соавт., 2003; Мокроносова М.А., 2003 и др.).

Состояние клеточного н гуморального звеньев иммунитета

Показатели клеточного звена иммунитета в периоде клинического обострения

Анализ показателей клеточного звена иммунитета в периоде обострения АД выявил, что по сравнению с показателями контрольной группы у больных с осложнёнными вариантами регистрировалась тенденция к лейкоцитозу.

При распространенных формах отмечался абсолютный и относительный лимфоцитоз, что может характеризовать напряжённость иммунного ответа; при диффузных - некоторая склонность к лимфопении, свидетельствующая о появлении вторичного иммунодефицитного состояния.

В случае распространённых форм (РН и РОП) было повышено абсолютное количество CD3 (1869±729 мм3, 1820±622 мм3), а при диффузных (ДН и ДОП) -снижено (1455±398 мм3, р<0,01; 1681±441 мм3), по сравнению со здоровыми (1744±255 мм3). Эти результаты могут указывать как на напряжённость иммунного ответа при распространённых формах, так и формирование вторичного иммунодефицитного состояния в случае диффузных вариантов АД.

При всех вариантах течения болезни было повышено абсолютное (кроме ДН) и относительное количество CD4, особенно при распространённых формах

и

(РН и РОП) (соответственно 1173±486 мм3, 43±7%; 1166±371 мм3, 44±5%, р<0,01; в контроле - 1024± 185 мм3, 40±6%). Повышение CD4, по-видимому, происходит за счёт преимущественного увеличения Тхелперов 2-типа, так как достаточно выражен гуморальный ответ с продукцией специфических антител и имеется необходимость в осуществлении помощи В-клеткам в его реализации.

Наблюдалось снижение абсолютного и относительного содержания CD8, особенно выраженное в случае диффузного осложнённого течения АД (504±147 мм3, 21±3%) по сравнению со здоровыми (734±89 мм3, 30±4%; р<0,01), что свидетельствует о миграции CD8 в очаги поражения для осуществления цитотоксической функции.

При всех вариантах выявлялось статистически достоверное (р<0,01) нарушение соотношения CD4/CD8, наиболее значительное среди пациентов с диффузной осложнённой формой (2,3±0,5, норма - 1,3±0,2), что, по-видимому, обусловлено более существенным снижением уровня CD8 у этих детей.

Регистрировалось повышение абсолютного количества CD 16, особенно при распространённом патологическом процессе (РН и РОП) (соответственно 310±192 мм3, 317± 142 мм3; в контроле - 250±49 мм3). CD16 обладают меньшей способностью к «хомингу», чем CD8, их увеличение также направлено на распознавание клеток-мишеней в коже.

Отмечалась абсолютная и относительная СО20-лимфоцитопения при всех вариантах заболевания, наиболее выраженная в случае диффузных форм (ДН и ДОП) (соответственно 199±141 мм3, 9±5%; 248±122 мм3, 10±4%; в контроле -383±98 мм3, 14±4%; р<0,01), что обусловлено, вероятно, их сосредоточением в скоплениях лимфоидной ткани с последующим переходом в плазматические клетки, продуцирующие антигеиспецифические антитела. У всех больных АД наблюдалось уменьшение абсолютного и относительного количества клеток с CD25 рецептором для Ш-2 (р<0,01), наиболее выраженное при диффузных формах (ДН и ДОП) (соответственно 66±41 мм3,3±1%; 64±42 мм3,3±1%; в контроле - 173±54 мм3, 5±3%). Это указывает, по-видимому, на снижение количества данного цитокина в крови (НЬ-2 индуцирует экспрессию CD25 на поверхности клеток), а также девиацию иммунного ответа в сторону ТЬ2-типа.

Регистрировалось статистически достоверное (р<0,01) спижение абсолютного и относительного содержания HLA II, принимающих участие в презентации антигенов, особегаю выраженное при диффузных формах болезни (ДН и ДОП) (соответственно 191+36 мм3, 8±4%; 248±133 мм3, 10±4%; в контроле - 498±43 мм3, 13±3%). Отмечалось увеличение абсолютного количества клеток с CD95 маркером у пациентов с распространённым поражением кожи (РН и РОП) (соответственно 356±266 мм3, 307± 196 мм3; норма - 250±85 мм3), что свидетельствует об активации процессов апоптоза. Учитывая, что на клетках эпидермиса присутствуют CD95 L, можно предположить именно этот механизм альтерации эпидермиса. Абсолютные значения клеток с CD95 были снижены у больных с диффузными формами, а относительные - при всех вариантах течения АД.

Таким образом, у подростков, больных АД, в периоде клинического обострения характерным является нарушение соотношения CD4/CD8 при всех вариантах заболевания. При распространённых формах регистрируются лимфоцитоз, увеличение CD3, CD4 и снижение CD8; диффузные варианты характеризуются лимфо-пенией, уменьшением как CD3, CD4, так и CD8. Особенно выраженные нарушения отмечаются у пациентов с диффузной осложнённой формой.

При всех вариантах течения дерматоза наблюдается отчётливая тенденция к снижению CD20, CD25, HLA II. Для распространённого патологического кожного процесса одним из путей альтерации клеток эпидермиса является программированная клеточная гибель, осуществляемая через CD95-CD95 L.

Показатели клеточного звена иммунитета в периоде клиническойремиссии

Динамическое изучение клеточного звена иммунитета было проведено у 15 подростков, страдающих АД. Все пациенты находились в периоде клинической ремиссии (распространённая осложнённая форма). Выявлено, что количество лейкоцитов в периоде ремиссии приближалось к контрольным цифрам. В динамике заболевания сохранялись относительный лимфоцитоз, снижение абсолютного и относительного количества CD3 по сравнению с данными контроля, при тенденции к повышению значений CD3 в периоде ремиссии. Относительное содержание CD4 было повышено как в периоде обострения, так и периоде ремиссии, а абсолютные и относительные значения CD8 были снижены, без существенных изменений в процессе развития болезни. Регистрировалось сохранение нарушения соотношения CD4/CD8 по сравнению со здоровыми в ходе динамического наблюдения больных этой группы. Отмечалось увеличение (тенденция к нормализации) CD 16, CD20, HLA П в периоде ремиссии, причём CD 16 в абсолютных цифрах превышали значения контрольной группы. Уровень CD25 в абсолютных и относительных значениях не претерпевал существенных изменений на протяжении болезни и был снижен по сравнению со здоровыми. Абсолютное число клеток с CD95 повышалось, что, по-видимому, отражало как гибель антигенспецифических Т-клеток с этим маркером, так и свидетельствовало о продолжающемся процессе повреждения эпидермиса.

Таким образом, у подростков в периоде клинической ремиссии АД сохраняются значительные изменения в Т-клеточном звене иммунитета при распространённой осложнённой форме заболевания, что отражается нарушением соотношения CD4/CD8; сохраняется активация процессов апоптоза, регистрируется тенденция к нормализации CD20 и HLA П.

Параметры гуморального звена иммунитета в периоде клинического

обострения

Анализ параметров гуморального звена иммунитета в периоде обострения выявил, что у больных в возрасте 10-11 лет отмечалось снижение в сыворотке

крови ]^А, особенно при осложнённом варианте (1,21+0,66 г/л, контроль -1,61+0,42 г/л, р<0,05) и ^М, особенно при неосложнённой форме (1,05+0,47 г/л, контроль - 1,16+0,31 г/л); повышение более значительное в случае неосложнённой формы (11,54+2,95 г/л, контроль - 10,85+2,64 г/л). Это свидетельствует о длительном течении болезни у подростков, уязвимости слизистых оболочек для проникновегаы аллергенов. В половине случаев не выявлялось увеличение общего ^Е, что может объясняться как миграцией его из крови и связыванием с клеточными рецепторами в коже, так и наличием других механизмов аллергического процесса (например, включение неспецифических механизмов). Гипериммуноглобулинемия Е чаще регистрировалась при осложнённом течении дерматоза.

В группе пациентов 12-13 лет наблюдалась гипоиммупоглобулинемия А и в, особенно при осложнённом варианте (соответственно 1,17+0,53 г/л, 10,53+3,10 г/л; контроль - 1,58+0,39 г/л, 12,01+2,28 г/л); гипоиммуноглобулинемия М, более выраженная при неосложнённой форме (0,99+0,31 г/л, контроль - 1,15+О,30 г/л). У большинства пациентов было повышено содержание общего ^Е в сыворотке крови. В данной возрастной категории можно говорить о преимущественно реагиновом механизме аллергических реакций и снижении защитных функций слизистых оболочек.

Для подростков в возрасте 14-16 лет было характерно выраженное снижение концентрации ]^А, ^М и в крови по сравнению со здоровыми сверстниками, особенно при наличии бактериальных осложнений (соответственно 1,12+0,35 г/л, 0,86+0,22 г/л, 11,01+2,78 г/л; контроль - 2,24+0,70 г/л, 1,34+0,37 г/л, 13,25+3,06 г/л; р<0,01). Гипериммуноглобулинемия Е также была более характерна для АД, протекающего с пиодермией.

Проанализированы параметры гуморального звена иммунитета в зависимости от распространённости кожного патологического процесса по сравнению с данными контрольной группы. Среди больных в возрасте 10-11 лет регистрировалось снижение уровня особенно при диффузной форме заболевания (1,05+0,44 г/л, контроль - 1,61+0,42 г/л, р<0,01). Концентрация ^М была снижена у пациентов с распространённой формой поражения кожи (0,99+0,30 г/л, контроль - 1,16+0,31 г/л). Уровень сывороточного был повышен, особенно при распространённом кожном процессе (11,72+2,71 г/л, контроль - 10,85+2,64 г/л). У большинства больных отмечалось увеличение содержания общего ^Е в крови.

У подростков 12-13 лет при распространённом варианте АД уровень IgA в крови был снижен (1,14+0,41 г/л, р<0,05), а при диффузном - повышен (1,69+0,78 г/л) по отношению к данным контроля (1,58+О,39 г/л). Содержание ^М и было снижено в случае распространённого процесса (соответственно 0,96+0,28 г/л, 10,69+2,65 г/л; контроль- 1,15+0,30 г/л, 12,01+2,28 г/л); при диффузном поражении отмечалось повышение (12,25+3,91 г/л). У большинства детей этого возраста наблюдалась гипериммуноглобулинемия Е, независимо от распространённости кожного патологического процесса.

Среди больных в возрасте 14-16 лет отмечалось снижение уровней IgA, ^М и ^в, особенно при распространённом варианте АД (соответственно 1,13±О,3 8 г/л, р<0,01; 0,88±0,20 г/л, р<0,01; 11,34±2,75 г/л, р<0,05; норма - 2,24±0,70 г/л, 1,34±0,37 г/л, 13,25±3,06 г/л). Гипериммуноглобулинемия Е была более типична для диффузной формы в периоде обострения.

Таким образом, гуморальное звено иммунитета у подростков, больных АД, в периоде обострения характеризуется чертами гипоиммунного состояния, проявляющегося у большинства пациентов снижением уровней IgA, ^М и ^в, особенно в случае распространённого кожного патологического процесса. У детей в возрасте 10-11 лет (распространённая и диффузная формы) и 12-13 лет (диффузная форма) повышен.

Гипериммуноглобулинемия Е более характерна для осложнённых вариантов болезни. Максимальные значения данного иммуноглобулина выявляются у пациентов 14-16 лет. Анализ специфических ^Б у подростков, страдающих АД, подтвердил наличие поливалентной сенсибилизации с повышением роли бытовых и инфекционных аллергенов по мере роста ребёнка и длительности заболевания.

Параметры гуморального звена иммунитета в периоде клиническойремиссии

Динамическое исследование гуморального звена иммунитета было проведено у 15 подростков, страдающих распространённой осложнённой формой АД.

Выявлено, что у больных в возрасте 10-11 лет содержание IgA в крови относительно данных контроля было снижено в периоде обострения и повышалось в периоде ремиссии. На всём протяжении заболевания сохранялось снижение концентрации ^М, особенно выраженное в периоде ремиссии. Количество было повышено в периоде обострения и снижалось в периоде ремиссии. У подростков 12-16 лет содержание IgA и ^М в крови было снижено в периоде обострения, с тенденцией к повышению в периоде ремиссии. Содержание также было снижено в периоде обострения и характеризовалось дальнейшим снижением при динамическом наблюдении. Содержание общего ^Б в периоде ремиссии изменялось разнонаправленно: в одних случаях достигало значений здоровых детей, в других характеризовалось повышением по сравнению с периодом обострения. У части подростков ^Б оставался без существенных изменений в динамике болезни, что свидетельствует о наличии нереагиновых механизмов патогенеза АД и/или подтверждает факт связывания ^Б клетками кожи.

Таким образом, у подростков, страдающих АД, параметры гуморального звена иммунитета в периоде ремиссии по сравнению с периодом обострения на примере распространенной осложнённой формы заболевания характеризуются тенденцией к увеличению IgA, ^М и снижению по мере роста детей и развития патологического процесса. Значения общего ^Б в периоде ремиссии имеют разнонаправленный характер по сравнению с периодом обострения.

Показатели фагоцитоза и ЦИКов

При анализе фагоцитарной активности лейкоцитов у подростков, страдающих АД, в периоде обострения заболевания регистрировались сниженная фагоцитарная активность и незавершённый фагоцитоз у большинства детей, независимо от распространённости дерматоза и наличия пиодермии. Данный факт обусловливает потенциальную возможность развития гнойничковых осложнений у всех пациентов, больных АД. При этом содержание ЦИКов было повышено у. 17% подростков, особенно при осложнённом течении заболевания.

В периоде ремиссии сохранялась тенденция к снижению фагоцитарной активности нейтрофилов на фоне склонности к незавершённому фагоцитозу у большинства больных, отмечалось снижение уровня ЦИКов.

Таким образом, у подростков, больных АД, в периоде обострения, как правило, отмечается снижение факторов неспецифической защиты. Эти нарушения сохраняются и в периоде ремиссии. Поэтому пациентов, страдающих распространёнными и диффузными формами дерматоза, следует относить к группе риска по развитию пиогенных осложнений, независимо от периода болезни.

Характеристика цитокинового звена иммунитета

Цитокиновый профиль в периоде клинического обострения

Анализ цитокинового звена иммунитета в периоде обострения АД выявил значительные нарушения. При этом максимальные изменения были обнаружены в продукции провоспалительных цитокинов (табл. 1). Так, при исследовании продукции цитокинов in vivo было выявлено, что наибольший уровень в

сыворотке крови (579,9±350,4 пг/мл) наблюдался при диффузной неослож-нённой форме АД. Изучение функциональной способности клеток продуцировать цитокины in vitro показало, что максимальное значение спонтанной продукции отмечалось в группе детей с распространённым неослож-

нённым вариантом заболевания (240,9±79,7 пг/мл), причём регистрировалось достоверное различие по сравнению с диффузной неосложнённой формой АД (р<0,05). Повышенный уровень IL-ip в сыворотке крови и спонтанная продукция у всех обследованных пациентов указывали на наличие выраженного системного воспаления при АД. У всех подростков, страдающих АД, индуцированная продукция IL-ip была значительно ниже, чем у здоровых, что отражает сниженную возможность клеток отвечать продукцией цитокина в ответ на антигенный стимул. Это характерно для хронического воспалительного процесса. Наиболее высокая индуцированная продукция IL-1J3 была (558,4±119,2 пг/мл) у пациентов с распространённым неосложнённым течением АД. Регистрировались достоверные различия при сравнении значений индуцированной продукции IL-lp у больных с распространённой неослож-нённой и диффузной неосложнёшюй формами АД, а также при сопоставле-

нии показателей подростков с распространенным осложнённым и диффузным осложнённым вариантами течения болезни (р<0,05).

Выявлено, что при всех вариантах течения АД, за исключением распространённой неосложнённой формы, отмечалось повышение TNF-a в сыворотке крови, что отражает системное воспаление. При этом наибольший уровень TNF-a в сыворотке крови наблюдался в группе детей с диффузной неосложнённой формой (176,3±96,7 пг/мл).

Таблица 1

Содержание цитокинов у подростков, больных АД, в периоде обострения (пг/мл)

Показатель Норма РН (п=20) РОП (п=24) ДИ (п=18) ДОП (п=20)

IL-lp С 0-50 229,0±93,2 262,6±88,9 579,9±350 258,8±86,7

СП 30-50 240,9±79,7 ♦* 15б,9±55,4 88,б±21,9 ** 114,4+27,0

ип 1000-5000 558,4±119,2** 447,8±67,2*** 241,3 ±47,0** 292,2±72,6***

TNF-a с 0-50 50,7±15,6 129,3±54,9 176,3±96,7 82,4±26,3

СП 30-50 130,7±63,0 * 348,8±94,2 * 160,4±63,8 199,4±67,1

ип 500-1500 571,1±113,7 718,4±136,6 610,6±139 608,5±145

IFN-7 с 0-50 60,8±11,9 79,5±34,9 96,1±29,0 65,3 ±22,3

СП 30-50 86,9±17,1 « 56,5±14,6 * 206,3±121 - 70,1±13,2

ИП 1000-5000 362,2±56,3 281,4±36,0 347,5±54,7 384,3±102

IL4 с 0-50 42,8±12,5 150,1 ±57,9 83,2±28,0 136,9±39,8

СП 30-50 37,8±6,0 50,2±9,8 94,7±32,9 46,2±10,2

ип 100-400 81,5±21,0 130,6±29,1 142,1±3б,2 112,9±26,7

Примечание

* - достоверность различия (р<0,05) при сравнении показателей у больных распространённой неосложнённой и распространённой осложнённой формами АД;

** - достоверность различия (р<0,05) при сравнении показателей у больных распространённой неосложнённой и диффузной неосложнённой формами АД;

*** - достоверность различия (р<0,05) при сравнении показателей у больных распространённой осложнённой и диффузной осложнённой формами АД.

Спонтанная продукция TNF-a была повышена у всех подростков с АД по сравнению с нормативными данными. Она характеризовалась максимальным значением у пациентов с распространённым осложнённым вариантом течения дерматоза (348,8±94,2 пг/мл), при этом отмечалось достоверное различие по сравнению с распространённой неосложнённой формой болезни (р<0,05). Наличие высокой спонтанной продукции этого провоспалительного цитокина, как и в случае с IL- ip, свидетельствует о предшествующей активации клеток (РВМС) in vivo, которая выявлялась при культивировании клеток in vitro.

Индуцированная продукция TNF-a у больных не страдала и была максимальной при распространённой осложнённой форме АД (718,4+136,6 пг/мл).

Уровень IFN-y был повышен в сыворотке крови у всех подростков, причём максимальная концентрация регистрировалась у пациентов, страдающих диффузной неосложнённой формой (96,1 ±29,0 пг/мл). Это также является отражением системного воспаления и подтверждает, что при АД имеет место смешанный ТЫЛГЬ2-тип иммунного ответа.

Отмечалась повышенная спонтанная продукция IFN-y при всех формах АД, причём максимальное значение наблюдалось при диффузной неосложнённой форме (206,3±121,9 пг/мл). Выявлено достоверное различие при сравнении показателей у больных с распространённым неосложнённым и распространённым осложнённым течением (р<0,05).

Индуцированная продукция IFN-y в ответ на антигенную стимуляцию была резко снижена у всех подростков с АД, особенно при распространённой осложнённой форме (281,4±36,0 пг/мл). Это характерно для длительно текущего хронического процесса и отражает анэргию клеток.

Уровень IL-4 в сыворотке крови был повышен у всех больных, кроме пациентов с распространенным неосложнённым вариантом. При этом максимальное содержание данного интерлейкина констатировалось у подростков, страдающих распространенной осложнённой (150,1±57,9 пг/мл) и диффузной осложнённой (136,9±39,8 пг/мл) формами АД.

Спонтанная продукция IL-4 была повышена только у больных с диффузным неосложнённым вариантом течения (94,7±32,9 пг/мл), что демонстрирует наличие предсуществующей активации Тхелперов 2-типа в организме.

Наиболее выраженное нарушение индуцированной продукции, а именно её снижение по сравнению с здоровыми сверстниками, отмечалось при распространённом неосложненном варианте АД (81,5±21,0 пг/мл).

Таким образом, нарушения продукции цитокинов при АД в периоде обострения характеризовались:

- повышением спонтанной продукции и в сыворотке крови провоспалитель-ныхцитокинов (IL-lp, TNF-a, IFN-y), что отражает наличие системного иммунного воспаления и активацию клеток иммунной системы;

- снижением индуцированной продукции провоспалительных цитокинов -

что говорит о длительности процесса и снижении функциональной способности клеток отвечать на антигенные стимулы;

- изменением продукции IL-4 при отсутствии однородности нарушений, которая выявлена при оценке провоспалительных цитокинов. Уровень IL-4 в сыворотке крови не был повышен только при распространённой неосложнённой форме АД, спонтанная продукция была повышена лишь у больных с диффузным неосложнённым вариантом, что вызвано преактивацией клеток in vivo. Индуцированная продукция (функциональная способность клеток отвечать на антиген) нарушалась только при распространённой неосложнённой форме;

- преобладанием при нсосложнённых формах АД - типа ответа, тогда как для осложнённых вариантов был более характерен ТЬ2-тип реагирования (по данным соотношения продукции цитокинов IL-4 / IFN-y in vivo).

Цитокиновый профиль в периоде клиническойремиссии

В группе больных с распространённым осложнённым течением АД (15 человек) было проведено изучение содержания 1Ир, ТОТ-а, ¡РИ^у и П.,-4 в периоде клинической ремиссии по сравнению с периодом обострения дерматоза (табл. 2).

Таблица 2

Содержание цитокинов у подростков, страдающих распространённой осложнённой формой АД, в периодах клинического обострения и ремиссии (пг/мл)

Показатель Норма Период обострения (п=15) Период ремиссии (п=15)

ЕИР С 0-50 208,3±150,9 186,9±65,6

СП 30-50 74,0+21,9 191,4±48,5

ИП 1000-5000 239,2±89,7 627,2±84,1

ЮТ-а С 0-50 68,7±29,3 104,4±33,1

СП 30-50 119,0±72,4 ** 793,7*249,9 •*

ИП 500-1500 545,0±7б,5 * 1311,7±291,5 *

с 0-50 143,7±46,6 ** 26,5±3,6 **

СП 30-50 50,4±8,7 47,5±13,9

ИП 1000-5000 456,7±58,8 * 179,4±50,2 *

IЪА с 0-50 48,б±22,2* 100,3 ±29,2*

СП 30-50 82,7±52,1 74,0+41,9

ИП 100-400 44,3±18,5* 10б,5±34,6*

Примечания:

* - достоверность различия между показателями (р<0,05) в периоде обострения и ремиссии;

** - достоверность различия между показателями (р<0,01) в периоде обострения и ремиссии.

При оценке показателей провоспалительных цитокинов в сыворотке крови отмечалось снижение концентрации Игф и 1РЫ-у в периоде клинической ремиссии АД, причём достоверными были различия значений 1ЕЫ-у (р<0,01).

В то же время количество ТЭТ-а в сыворотке крови несколько повышалось в периоде ремиссии дерматоза.

Преактивация клеток в организме больных сохранялась в периоде ремиссии, что нашло отражение в повышении спонтанной продукции 1Ь-1Р и ТЭТ-а. При этом отмечалось достоверное различие при сопоставлении уровней ТОТ-а в процессе развития болезни (р<0,01).

Индуцированная продукция 1Ь-1Р в периоде ремиссии характеризовалась тенденцией к нормализации, а ЮТ-а - повышалась по сравнению с периодом обострения и находилась в пределах нормальных значений. Выявлено досто-

верное различие индуцированной продукции при сравнении показателя

в периодах обострения и ремиссии (р<0,05).

Изменения индуцированной продукции в периоде ремиссии

свидетельствуют о том, что клетки из состояния рефрактерности постепенно переходят в нормальное функциональное состояние и могут отвечать на антигенный стимул.

Спонтанная продукция 1РМ-у, определяющего ТЫ -тип реагирования, в периоде ремиссии, существенно не изменялась, а индуцированная продукция была снижена. При этом уровень индуцированной продукции в периоде ремиссии достоверно отличался от периода обострения АД (р<0,05).

Уменьшение индуцированной продукции подтверждает сниженную

возможность клеток к продукции этого цитокина в ответ на антигенную стимуляцию и свидетельствует в пользу хронического воспаления.

Интересным является тот факт, что в периоде ремиссии АД уровень -классического медиатора Тп2-типа ответа - в сыворотке крови нарастал (р<0,05), спонтанная продукция цитокина существенно не изменялась, а индуцированная продукция нормализовалась (р<0,05). При этом соотношение IЬ-4/ подтверждало девиацию иммунного ответа в сторону ответа

при достижении клинической ремиссии.

Таким образом, при изучении параметров цитокинового звена иммунитета у больных распространённой осложнённой формой АД в периоде ремиссии выявлены:

- повышение спонтанной продукции провоспалительных цитокинов - 1Ь-Ш и тат-а, подтверждающее сохранение преактивации клеток в периоде ремиссии;

- тенденция к нормализации индуцированной продукции 1Ь-1р, дальнейшее её повышение по данным ТОТ-а, что характеризует восстанавливающуюся функциональную способность клеток отвечать на антигенный стимул;

- нормализация уровня ПТ^-у в сыворотке крови на фоне повышения содержания 1Ь-4. При этом индуцированная продукция ПГ^-у снижается, а 1Ь-4 -достигает нормальных значений. В периоде клинической ремиссии превалирует Тп2-тип ответа.

Установленные изменения свидетельствуют о сохранении, а, возможно, и прогрессировании воспалительного процесса у подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами атонического дерматита, даже при отсутствии видимых кожных проявлений болезни.

ВЫВОДЫ

1.В настоящее время у госпитализированных подростков, больных АД, преобладают распространённые (53,6%) и диффузные (46,4%) формы. Заболевание имеет волнообразное течение, связанное с частыми рецидивами (42,7%), наслоением вторичной бактериальной флоры (53,6%) и наличием сопутствующей соматической патологии (78%).

2.Атопический дерматит у подростков характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. При осложнённом варианте течения болезни наряду с типичными признаками в клинической картине доминирует интоксикационный синдром (в крови - лейкоцитоз, нейтрофилёз, ускорение СОЭ). У большинства больных подростков отмечаются сниженная фагоцитарная активность и незавершённый фагоцитоз; у части больных - повышенное содержание ЦИКов в периоде обострения.

3. В периоде клинического обострения АД у подростков выявлен смешанный тип иммунологического реагирования с преобладанием ТЫ-типа ответа при неосложнённом и -типа - осложнённом течении заболевания. Изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов характеризовались нарушением соотношения CD4/CD8, снижением CD20, CD25, ИЬА II, уровней IgA, ^М в сыворотке крови и повышением общего ^Б у части больных. Продукция про-воспалительных цитокинов была повышена.

4. В периоде клинической ремиссии у больных распространённой осложнённой формой АД доминирует ТЬ2-тип ответа, сохраняется нарушение соотношения CD4/CD8. Отмечается тенденция к нормализации CD20, HLA II, IgA, ^М в сыворотке крови. Выявлены разнонаправленные изменения уровня общего ^Б и продукции провоспалительных цитокинов.

5.У подростков, больных АД, установлено формирование вторичного имму-нодефицитного состояния, проявляющегося снижением фагоцитарной активности, незавершённым фагоцитозом, уменьшением количества Т-клеток, снижением уровня ЮТ-у. При этом регистрируется повышенная продукция П.-4 и общего ^Б (у части больных), независимо от периода болезни, распространённости кожного процесса и наличия пиодермии.

6.Выявленные иммунологические изменения, определяющие наличие вторичного иммунодефицитного состояния, являются научной предпосылкой и обусловливают необходимость включения в комплексную терапию подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами АД, иммуномодули-рующих препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Выраженные клинические проявления АД у подростков, снижающие качество жизни больных, приводящие к социальной дезадаптации и психосоматическим расстройствам, являются показанием для комплексного обследования с целью своевременной диагностики сопутствующей патологии.

2.Наличие различных патогенетических механизмов АД у подростков обусловливает необходимость комплексного иммунологического обследования для дифференцированного подхода к выбору программы терапии.

3.В программу комплексной терапии подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами АД, рекомендуется включать иммунокорри-

гирующие препараты, независимо от клинического периода заболевания (под контролем показателей иммунограммы).

Список опубликованных работ по теме диссертации

1.Булина О. В. Анализ анамнестических данных детей, больных атоническим дерматитом /Булина О.В., Гинтовт ЕА// Сборник научных работ конференции «Окружающая среда и здоровье населения». - СПб., 2001. - С. 36-37.

2.Булина О.В. Острые респираторные заболевания - причина обострения атопического дерматита у подростков /Булина О.В.// Материалы Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - М., 2002. - С. 25-26.

3.Булина О.В. Исследование иммунного статуса детей, больных атопическим дерматитом /Булина О.В., Калинина Н.М.// Медицинская иммунология. -

2002. -т. 4, №2. -С. 174.

4.Булина О.В. Анализ параметров цитокинового звена иммунитета у детей, страдающих атопическим дерматитом /Булина О.В., Калинина Н.М// Цитоки-ны и воспаление. - 2002. - т. 1, №2. - С. 92.

5.Булина О.В. Атопический дерматит у девочек-подростков /Горланов И.А., Эрман М.В., Булина О.В., Гинтовт ЕА// Сборник научных трудов конференции «Акушерство и гинекология. Достижения и пути развития в XXI веке». -СПб., 2002.-С. 167-170.

6.Булина О.В. Влияние ОРВИ и очагов хронической инфекции на течение атопического дерматита у детей /Булина О.ВУ/ Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». - СПб., 2002. - С. 131-133.

7.Булина О.В. Характер вскармливания детей первого года жизни и атопический дерматит /Булина О.ВУ/ Материалы научно-практической конференции «Контрацепция и репродуктивное здоровье подростков». - СПб., 2002. - С. 62-64.

8.Булина О.В. Клинико-патогенетические варианты течения атопического дерматита у подростков /Булина О.ВУ/ Вопросы современной педиатрии. -

2003.-т. 2, № 1. - С. 50.

9.Булина О.В. Медико-социальные аспекты атопического дерматита у подростков /Булина О.В., Гинтовт Е.А// Материалы научной конференции «Экология человека - медико-социальная проблема». - СПб., 2003. - С. 210-211.

10.Булина О.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика атопического дерматита у подростков /Булина О.В., Гинтовт Е.А., Горланов И.А.// Материалы XXXVIII научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга на тему: «Актуальные проблемы дерматовенерологии». - СПб., 2003. - С. 69-70.

11 .Булина О.В. Особенности цитокинового звена иммунитета ,

у подростков, страдающих атопическим дерматитом /Булина О.В.,

Калинина Н.М., Горланов ИА// Медицинская иммунология. - 2003. - т. 5, №3-4.-С.432-433.

12.Булина О. В. Изучение цитокинового профиля у подростков, страдающих атопическим дерматитом /Булина О.В., Гинтовт Е.А., Горланов И А// Сборник Трудов Мариинской больницы «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний», посвященных 200-летию Мариинской больницы. - СПб., вып. 2. - 2003. - С. 196-197.

13.Булина О.В. Особенности терапии осложненных форм атопического дерматита у детей /Гинтовт Е.А., Булина О.В., Горланов И.А// Материалы XXXVHI научно-практической конференции дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга на тему «Актуальные проблемы дерматовенерологии». - СПб., 2003. - С.77.

14.Булина О.В. Клинико-патогенетические особенности и дифференциальная диагностика атопического дерматита у детей старшего возраста /Булина О.В., Горланов И.А., Калинина Н.М// Методические рекомендации. -СПб., 2004.-20 с.

15.Булина О.В. Параметры цитокинового звена иммунитета у детей старшего возраста при атопическом дерматите /Булина О.В., Горланов И.А., Калинина Н.М.// Аллергология. - 2004. - №1. - С. 27-30

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РН - распространенная неосложненная (форма)

РОП - распространенная, осложненная пиодермией (форма)

ДН - диффузная неосложненная (форма)

ДОП - диффузная, осложненная пиодермией (форма)

ЦИКи - циркулирующие иммунные комплексы

СЮ16-МК-клетки - натуральные киллеры

НЬА П - клетки, несущие молекулы главного комплекса гистосовместимосги 2 класса

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 05.04.2004. Формат 60x84^. Бумага офсетная. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 30.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д.2 Отпечатано в ЦМТ СПбТПМА

Ш-776В

Атопический дерматит в современных условиях является серьёзной клинической и социальной проблемой, что обусловлено повсеместной распространённостью, высокой заболеваемостью, хроническим рецидивирующим течением, возможностью формирования тяжёлых инвалидизи-рующих форм болезни с прогредиентным течением и торпидных к традиционной терапии (17, 64, 90, 183).

Дебют данного дерматоза наиболее часто приходится на первый год жизни ребёнка, к школьному возрасту, как правило, формируется поливалентная сенсибилизация на фоне гипоиммунного состояния и сопутствующей соматической патологии (7, 11,15, 68, 91,102, 131, 143).

Заболевание регистрируется во всех возрастных группах, при этом у подростков длительный анамнез, болезни обусловливает развитие распространённых и диффузных форм, частое наслоение вторичной бактериальной инфекции, что приводит к существенному снижению качества жизни, социальной дезадаптации, затрудняет последующий выбор профессии (16, 52, 67, 82, 141, 176).

Частота атопического дерматита среди детского населения экономически развитых стран варьирует от 3% до 28%, в России и странах СНГ - от 5,2% до 15,5% (11, 17, 82, 182).

До настоящего времени значение ключевых медиаторов иммунной системы, которыми являются цитокины, в сохранении иммунного гомеостаза при атопическом дерматите у подростков изучено недостаточно. В частности, не исследована роль IL-ip, TNF-a, IFN-y и IL-4 в патогенезе этого дерматоза при распространённых и диффузных формах, а также осложнённом пиодермией варианте течения болезни. Вместе с тем, в настоящее время хорошо известно значение рассматриваемых цитокинов в формировании и развитии аллергического воспаления (51, 60, 61,151, 231).

Особенно трудным является создание программы терапии для каждого больного, несмотря на наличие большого количества схем лечения (в зависимости от начала заболевания, клинических проявлений атопического дерматита, причинно значимых аллергенов, сопутствующей патологии и т.д.) (4, 8,12, 24, 41, 56, 64, 68, 97, 104, 123, 137, 166, 170, 183).

В литературе имеются немногочисленные научные работы, демонстрирующие целесообразность включения в протокол лечения атопического дерматита у детей, при неэффективности методов традиционной терапии, современных препаратов, оказывающих корригирующее воздействие на иммунную систему (146, 187, 190, 207, 226). Комплексные исследования, показывающие состояние иммунного гомеостаза (неспецифических факторов защиты, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля), у подростков при тяжёлом течении атопического дерматита в научной литературе представлены недостаточно.

Выше изложенное свидетельствует о необходимости углублённого изучения патогенеза данного аллергодерматоза для обоснования проведения корригирующей терапии с целью снижения частоты и тяжести рецидивов, предупреждения развития неблагоприятных исходов у подростков.

Цель исследования Определить особенности атопического дерматита у подростков на основании изучения динамики клинико-лабораторных признаков и иммунологических показателей (клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования корригирующей терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности атопического дерматита у подростков при распространённой и диффузной формах.

2. Провести сопоставление клинических проявлений и лабораторных показателей у больных атопическим дерматитом подростков при неосложнён-ном и осложнённом вторичной гнойной инфекцией вариантах течения дерматоза.

3. Определить состояние параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, показателей фагоцитоза и циркулирующих иммунных комплексов у подростков, страдающих атопическим дерматитом, в периодах клинического обострения и ремиссии.

4. Изучить цитокиновый профиль подростков, больных атопическим дерматитом, в динамике заболевания. •

Научная новизна работы Выделены три клинико-патогенетических варианта течения атопического дерматита у подростков в зависимости от сроков начала заболевания.

Уточнены лабораторные критерии, характерные для распространённой и диффузной форм, неосложнённого и осложнённого вариантов течения атопического дерматита у детей старшего возраста.

Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза атопического дерматита у подростков, выявлены их особенности в периодах клинического обострения и ремиссии. Получены данные, подтверждающие смешанный тип иммунного ответа при атопическом дерматите у подростков. В случае неосложнённых форм болезни превалирует Thl-тип ответа, тогда как для пациентов с осложнённым течением характерно доминирование ТЬ2-типа реагирования, сохраняющееся в динамике заболевания.

Выявлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния в процессе развития болезни, свидетельствующее о целесообразности применения иммунокорригирующих препаратов.

Практическая значимость работы Представлена иммунологическая характеристика распространённой, диффузной и осложнённой вторичной гнойной инфекцией форм атопическо-го дерматита у подростков, что расширяет представления о патогенезе дерматоза в данной возрастной группе и позволяет проводить своевременную рациональную терапию.

Уточнены причинно значимые факторы, способствующие обострению патологического процесса у подростков, такие как инфекционные агенты, стрессовые ситуации, отрицательные эмоции, медикаментозные средства, вредные привычки и др.

Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию детей старшего возраста, больных атопическим дерматитом, иммунокорригирующих препаратов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту У подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами атопического дерматита, заболевание протекает с различной частотой рецидивирования, характеризуется выраженными клиническими проявлениями, частым наслоением вторичной бактериальной флоры и наличием сопутствующей патологии.

У детей старшего возраста, больных атопическим дерматитом, выявлены особенности в иммунном гомеостазе, касающиеся фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля по сравнению с нормативными данными, как в периоде клинического обострения, так и периоде клинической ремиссии.

Развитие вторичного иммунодефицитного состояния у подростков с атопическим дерматитом свидетельствует о необходимости включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов.

Реализация результатов исследования и апробация работы

Основные положения и материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международной научно-практической школе-конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (СПб., 2002), на VI и VII Всероссийских научных конференциях «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СПб., 2002, 2003), заседании детской секции Санкт-Петербургского научно-практического общества дерматовенерологов (СПб, 2003), заседаниях кафедры дерматовенерологии СПбГПМА (2002, 2003).

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность кожных отделений СПбГПМА, кожного отделения детской инфекционной больницы №3 СПб., использованы при подготовке методических рекомендаций «Клинико-патогенетические особенности и дифференциальная диагностика атопического дерматита у детей старшего возраста» (СПб., 2004), применяются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии СПбГПМА.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры дерматовенерологии СПбГПМА и иммунологической лаборатории Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ (2004).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, включая 1 статью в журнале, 1 - методические рекомендации.

Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 168 страницах машинописного текста и иллюстрирована 31 таблицей. Состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 146 отечественных и 114 зарубежных источников.

138 ВЫВОДЫ

1. В настоящее время у госпитализированных подростков, больных атопическим дерматитом, преобладают распространённые (53,6%) и диффузные (46,4%) формы. Заболевание имеет волнообразное течение, связанное с частыми рецидивами (42,7%), наслоением вторичной бактериальной флоры (53,6%) и наличием сопутствующей соматической патологии (78,0%).

2. Атопический дерматит у подростков характеризуется полиморфизмом клинических проявлений. При осложнённом варианте течения болезни, наряду с типичными признаками, в клинической картине доминирует интоксикационный синдром (в крови - лейкоцитоз, нейтрофилёз, ускорение СОЭ). У большинства больных подростков отмечаются сниженная фагоцитарная активность лейкоцитов и незавершённый фагоцитоз; у части больных - повышенное содержание ЦИКов в периоде обострения.

3. В периоде клинического обострения атопического дерматита у подростков выявлен смешанный тип иммунологического реагирования с преобладанием Thl-типа ответа при неосложнённом и ТЬ2-типа - осложнённом течении заболевания. Изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов характеризовались нарушением соотношения CD4/CD8, снижением CD20, CD25, HLA II, уровней IgA, IgM в сыворотке крови и повышением общего IgE у части больных. Продукция провоспалительных цитокинов была повышена.

4. В периоде клинической ремиссии у больных распространённой осложнённой формой атопического дерматита доминирует ТЬ2-гип ответа, сохраняется нарушение соотношения CD4/CD8. Отмечается тенденция к нормализации CD20, HLA И, IgA, IgM в сыворотке крови. Выявлены разнонаправленные изменения уровня общего IgE и продукции провоспалительных цитокинов.

5. У подростков, больных атопическим дерматитом, установлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния, проявляющегося снижением фагоцитарной активности лейкоцитов, незавершённым фагоцитозом, уменьшением количества Т-клеток, снижением уровня IFN-y. При этом регистрируется повышенная продукция IL-4 и общего IgE (у части больных), независимо от периода болезни, распространённости кожного процесса и наличия пиодермии.

6. Выявленные иммунологические изменения, определяющие наличие вторичного иммунодефицитного состояния, являются научной предпосылкой и обусловливают необходимость включения в комплексную терапию подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами атопического дерматита, иммуномодулирующих препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выраженные клинические проявления атопического дерматита у подростков, снижающие качество жизни больных, приводящие к социальной дезадаптации и психосоматическим расстройствам, являются показанием для комплексного обследования с целью своевременной диагностики сопутствующей патологии.

2. Наличие различных патогенетических механизмов атопического дерматита у подростков обусловливает необходимость комплексного иммунологического обследования для дифференцированного подхода к выбору программы терапии.

3. В программу комплексной терапии подростков, страдающих распространёнными и диффузными формами атопического дерматита, рекомендуется включать иммунокорригирующие препараты, независимо от клинического периода заболевания (под контролем показателей иммунограммы).

141