Эпидемиологические и метаболические аспекты рака молочной железы в Республике Ингушетия

Ганиева, Эсет Магометовна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Эпидемиологические и метаболические аспекты рака молочной железы в Республике Ингушетия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ганиева, Эсет Магометовна Ростов-на-Дону 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Эпидемиологические и метаболические аспекты рака молочной железы в Республике Ингушетия

ГАНИЕВА Эсет Магометовна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕСПУБЛИКЕ ИНГУШЕТИЯ

14.01.12-онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- С £ЕК ?П10

Ростов-на-Дону, 2010

004616140

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук В.В. Позднякова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.Н. Ващенко

старшин научный сотрудник, кандидат медицинских наук, Э.А. Шурыгина

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «/V» 2010 г. в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан __ 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

Л.Ю. Голотина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение особенностей распространения злокачественных новообразований и факторов, способствующих или обусловливающих уровень заболеваемости отдельными локализациями рака в различных регионах, вносит существенный вклад в понимание патогенеза и обоснования конкретных мер профилактики.

Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. По оценкам J. Ferlay и соавт. (2007), в 2005 г. выявлено 1 151 298 новых случаев РМЖ, что составляет более 10% от общего числа онкологических заболеваний. Эта цифра практически удвоилась по сравнению с 1957-го года (D.M. Parkin, 2005). В структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения большинства стран мира рак молочной железы занимает первое место и имеет тенденцию к ее неуклонному росту (За-ридзе Д.Т. и соавт., 2001; Напалков Н.П., 2004; Старинский В.В. и соавт., 2006;Greenlee R.J. et al, 2000; Stewort B.W., 2003). Это определяет неослабевающий интерес, прежде всего, к вопросам профилактики и ранней диагностики, которые тесно связаны с эпидемиологическими исследованиями.

В среднем в мире уровень частоты заболеваемости раком молочной железы увеличивается на 1-2% в год и к 2010 году по прогностическим данным предположительно в мире будет болеть около 1 млн. женщин (Beral V. et al, 1995; Wingop A. et al, 1995; Breeders M.J.,1997; Gairard Betal, 1998).

В России распространенность данной патологии составила в 1997 году 214,7, а в 2007по - 318,0 на 100 тысяч населения, т.е. увеличилась, практически на 50%. В структуре смертности женского населения России от злокачественных новообразований удельный вес РМЖ составляет 70% (Аксель Е.М., Летя-гин В.П., 1998; Петрова Г.В., 2005; М. И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2009).

Отсутствие четкой системы профилактики приводит к тому, что в России у 30-50% первичных больных рак молочной железы выявляется в виде местно-распространенного и диссеминированного процесса (Семиглазов В.Ф., 2002,2004; Моисеенко В.М., 2002, 2003).

Исходя из приведенных данных, становится понятной социальная значимость этой патологии, существенно влияющей на среднюю продолжительность жизни женского населения, нанося тем самым огромный экономический ущерб.

Вместе с тем, рак молочной железы, характеризуется значительными различиями в частоте встречаемости, как в отдельных странах, так и регионах внутри страны. В этой связи принято выделять группы повышенного риска развития злокачественных новообразований вообще и рака молочной железы в частности.

Известно, что для перспективного планирования онкологической помощи населению необходимо изучение динамики показателей заболеваемости и смертности, учет особенностей возрастного и этнического состава населения, оценка факторов риска развития злокачественных новообразований, что имеет важное значение для целенаправленных противораковых мероприятий.

В этом отношении республика Ингушетия является уникальной по своему этническому составу населения, особенностям образа жизни, быта, обычаев и традиций, что невозможно не учитывать при выявлении факторов риска. В последние годы, связанные с военной ситуацией на территории сопредельной Чеченской Республики, усилился миграционный процесс в республике, а самое главное, нельзя не учитывать стрессогенный фактор, связанный с угрозой терроризма и разрывом экономических, политических и социальных связей.

Учитывая выше изложенное, актуальным представляется изучения некоторых аспектов эпидемиологии рака молочной железы в условиях республики Ингушетия, особенно в ее различных контингентах населения.

Цель исследования

Изучить комплекс факторов риска возникновения рака молочной железы у женщин республики Ингушетия и наметить ведущие направления его профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить особенности заболеваемости и смертности от рака молочной железы женского населения республики Ингушетия за последние 5 лет (2004 -2008 г.г.).

2. Определить комплекс факторов риска возникновения рака молочной железы с помощью ретроспективного исследования.

3. Изучить состояние липидного обмена, уровня глюкозы и гормонального статуса больных раком молочной железы с отягощенным по сопутствующей патологии анамнезом.

4. Выявить контингента женщин с повышенным риском заболевания рака молочной железы, разработать пути раннего выявления этого заболевания.

Научная новизна работы

Впервые проведен анализ факторов риска развития рака молочной железы среди различных контингентов женщин Республики Ингушетия и определены наиболее значимые из них. Дана комплексная оценка социально-бытовым, репродуктивным, этническим факторам в плане их возможного влияния на заболеваемость больных раком молочной железы.

Впервые установлено наличие показателей метаболического синдрома у менопаузальных женщин, относящихся к группе повышенного онкологического риска заболевания раком молочной железы в условиях республики Ингушетия.

Впервые показано, что важным звеном тиреоидного гомеостаза, измененным на фоне развивающегося злокачественного процесса у всех обследованных, явилось снижение в крови концентрации свободных форм тиреоидных гормонов, в то время как регуляция активности щитовидной железы гипофизом полноценно сохранялась. Выявленное нарушение тиреоидного гомеостаза, сопряженного с повышением продукции кортизола свидетельствует, о существенном вкладе стрессорных факторов в формирование характера гормонального метаболизма больных раком молочной железы Республики Ингушетия.

Впервые установлено нарушение уровня и регуляции половых гормонов у больных раком молочной железы, находящихся в менопаузе. Показано, что развитие рака молочной железы происходило на фоне как нормального, так и повышенного содержания в крови эстрадиола, снижения уровня циркулирующего прогестерона и превышения концентрации тестостерона. Найдены также нарушения соотношения эстрадиол/прогестерон и эстрадиол/тестостерон, сопровождавшиеся резким повышением коэффициентов, что могло быть причиной относительной гиперэстрогении организма, находящегося в менопаузе, а значительное снижение крови ФСГ и ЛГ свидетельствовало о подавлении гона-дотропной функции гипофиза.

Практическая значимость

Полученные результаты эпидемиологического исследования факторов риска развития рака молочной железы могут стать основой оптимизации профилактической деятельности онкологической службы и учреждений общелечебной сети здравоохранения Республики Ингушетия.

Установленные комплексы факторов риска возникновения рака молочной железы как на эпидемиологическом, так и на гормонально-биохимическом уровнях позволят определить пути раннего выявления этого заболевания в республике Ингушетия и разработать ряд социальных программ, связанных с профилактикой рака молочной железы.

Основное положение, выносимое на защиту

Выявленный в результате настоящего исследования комплекс этиологических факторов риска развития рака молочной железы у женщин Ингушетии следует считать основой организации как первичной, так и вторичной профилактики онкологических заболеваний молочной железы, и использовать при диспансерном наблюдении групп риска.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 8 апреля 2010г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 152 литературных источников (отечественных 47 и зарубежных 105), иллюстрирована 41 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

В основу работы положены данные о 326 больных раком молочной железы (РМЖ), находившихся на учете в ГУ «РОД» департамента здравоохранения Республики Ингушетия с 2004 по 2008 годы с клинически и морфологически установленным диагнозом. Для текущего и ретроспективного анализа использовали следующие статистические данные организационно-методического отдела: извещения о больных с впервые в жизни установленным диагнозом (учетная форма №281, Ц281, 090-у), контрольные карты диспансерного наблюдения (учетная форма №030, 030-6у), стационарные и амбулаторные карты больных, операционные журналы регистрации оперативных вмешательств и гистологических исследований.

Группу для проспективного исследования составили 46 больных РМЖ, в сыворотке крови которых были проведены гормональные и биохимические исследования.

Для прямого метода стандартизации показателей заболеваемости РМЖ брали мировой стандарт населения (В.И. Мишура и соавт., 1982). С целью изучения влияния возрастного фактора на динамику заболеваемости раком нами была применена методика компонентного анализа этого явления, предложенная В.В. Двойриным, Е.М. Аксель (1987).

В работе использованы интенсивные и стандартизированные показатели заболеваемости и смертности от РМЖ.

Проведена ретроспективная сравнительная эпидемиологическая оценка факторов риска методом «случай-контроль», в котором «случай» - больные раком молочной железы, «контроль» - практически здоровые лица и лица с неонкологической патологией. В данном исследовании опытную группу составляли 326 пациенток с впервые установленным, морфологически подтвержденным диагнозом рака молочной железы. В группу сравнения вошли 335 здоровых женщин. Все женщины обеих групп исследования опрашивались по специально разработанной анкете, составленной на основе современных данных отечественных и зарубежных исследований.

Этиологическую значимость выявленных факторов риска определяли с помощью расчета показателя относительного риска (ОР). Относительный риск (ОР) вычисляли по формуле, выражающей соотношение частот изучаемых факторов в обеих группах:

ОР = асУЬс,

где а - число больных с определенным фактором риска, с — число больных без этого фактора риска,

Ь и <1 — число лиц без злокачественной опухоли соответственно с фактором риска и без него.

Достоверность значения ОР определялась по методике, предложенной М.А. Раху (1981).

Характеристика группы больных, избранной для гормонально-биохимического

исследования.

Учитывая тот факт, что в Назрани гормонально-биохимическое исследование не проводят, для этой цели мы включили в исследование группу 46 больных РМЖ женщин-ингушек, направленных в РНИОИ на лечение.

Возрастной состав группы больных РМЖ для гормонально-биохимического исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Распределение бальных раком молочной железы по возрасту

Показатели Возрастные периоды

50-55 56-60 60-65 Итого:

лет лет лет

Абс. 7 19 20 46

% 15,2 41,3 43,5 %

Из данных, приведенных в таблице 1 видно, что наибольший процент пациенток попадает в возрастной период 56-65 лет (84,8%), что согласуется с данными литературы (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

Распределение больных раком молочной железы по стадиям заболевания, представленное в таблице 2, произведено в соответствии с клинической классификацией TNM "7-е издание", рекомендованной Международным противораковым союзом, согласно которой: Т - первичная опухоль, N - регионарные лимфатические узлы, М - отдаленные метастазы.

Таблица 2

Распределение больных раком молочной железы по стадиям заболевания

Показатели стадия II А стадия II В ' стадия III А

T,N,M0 T2N0M0 T2N,M0 pT3N0M0 T3N1M0 T3N2M0

Абс. 10 11 9 5 4 7

% 21,7 23,9 19,6 10,9 8,7 15,2

У основной массы пациенток морфологическая структура опухоли представлена инфильтрирующим протоковым раком (табл.3).

Таблица 3

Распределение больных по гистологической структуре рака молочной железы

Показатели Инфильтрирующий протоковый рак Тубулярный рак Слизистый рак

Абс. 33 8 5

% 71,7 17,4 10,9

На момент обращения в стационар все пациентки находились в менопау-зальном периоде. Распределение больных по длительности менопаузы приведена в таблице.4.

Всем пациенткам проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, электрокардиограмму. Для выявления возможных отдаленных метастазов пациенткам выполнялось флюорографическое или рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а так же малого таза.

Таблица 4

Распределение больных по длительности менопаузы

Показатели менее 5 лет от 5 до 10 лет более 10 лет

Абс. 10 24 12

% 21,7 52,2 26,1

Очевидно, что основная масса больных находились в менопаузе свыше 5

лет.

Все пациентки имели общесоматическую патологию (табл. 5). Отмечалось преобладание ожирения различной степени, патологии сердечно-сосудистой системы и хронического холецисто-панкреатита. Среди заболеваний сердечнососудистой системы преобладающими били ишемическая болезнь сердца (ИБС) различной степени выраженности и артериальная гипертензия. Больные

получали адекватную кардиотропную терапию. Следует отметить, что мы сознательно не включали в настоящее исследование женщин, имеющих диагностированную патологию щитовидной железы, хотя доля таких больных в Республике Ингушетия достаточно высока. Нас же интересовала скрытая патология указанного органа.

Таблица 5

Сопутствующая патологии в группе исследования

Сопутствующая патология Абс. %

Ишемическая болезнь сердца 35 76,1

Стенокардия 8 17,3

Артериальная гипертензия 32 69,6

Мочекаменная болезнь 11 23,9

Хронический холецисто-панкреатит 39 84,7

Хронический гастрит 22 47,8

Хронический пиелонефрит 10 21,7

Ожирение 41 89,1

В 76,1% случаев (35 больных) имело место сочетание 2-3 общесоматических заболеваний. В эту группу вошли женщины, которые не имели сопутствующей гинекологической патологии. Вместе с тем, одним из отличительных признаков являлось ожирение различной степени выраженности.

Для усредненной оценки наличия лишних килограммов с поправкой на рост существует общепринятый критерий - индекс массы тела (ИМТ). Данный показатель измеряется как вес, измеренный в килограммах, разделенный на квадрат роста, измеренного в метрах. ИМТ = вес (кг.)/ рост (м2). Дополнительно для определения типа ожирения использовали критерий отношения объема бедер и объема талии.

Биохимические и гормональные методы исследования В крови 46 больных РМЖ в исследуемых группах проводили определение содержания прогестерона, тестостерона и эстрадиола; гормонов гипофиза - ЛГ, ФСГ,ТТГ и пролактина; гормонов щитовидной железы - свободные и общие

формы Тз и Т4; гормона надпочечников кортизола. Все определения проводили радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия).

Содержание общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, полученной натощак после 14-и часового голодания, определяли ферментативным методом с помощью стандартных наборов «Ольвекс-диагностикум, С.Петербург). Расчетным путем вычисляли концентрацию холестерина липопро-теидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) по формуле:

ХС-ЛПНП (ммоль/л)= ОХС - (ТГ: 2,2 + ХС-ЛПВП)

Оценка атерогенности проводилась по критериям, рекомендованным Европейским Обществом по изучению атеросклероза. Показатели липидодограм-мы считали нормой при: ОХС<5,0 ммоль/л, ХС-ЛПВП >1,0 ммоль/л, ХС-ЛПНП<3,0 ммоль/л, ТГ <2,0 ммоль/л. Индеек атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле:

ИА= ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП

Нормальными значения считали ниже 3 (Перова Н.В. и соавт., 2001).

Для статистической обработки данных использовали стандартный пакет программ STATISTICA версия 6.0 и SPSS. Для оценки достоверности различий между значениями использовали t -критерий Стьюдента.

Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера (критерий х2)- Суждение о наличии связи заболевания с признаком принималось принималось с вероятностью 95% при х2>3,84 (р< 0,05) и с вероятность 99% при %2>6,63 (р< 0,01).

Результаты исследования

В значительной мере состояние онкологической обстановки определяется демографической картиной естественного движения населения, которая формирует основные статистические показатели - заболеваемость, смертность, запущенность и т.д.

В настоящее время в Республике Ингушетия проживает 499,5 тыс. человек. Это максимальная численность населения за последние 5 лет, зарегистрированная на 01.01. 2008 г. Каждый год численность населения в республике увеличивается в среднем на 5500 человек, что обеспечивается исключительно высокой рождаемостью. Вместе с тем, высокой остается и смертность населения Республики Ингушетия. За анализируемый период с 2004г. по 2008 г. численность женского населения во всех возрастных группах превосходила численность мужского населения, и эта разница растет с каждым годом (рис.1).

□ 2004

2005

12006

2007 S 2008

109 110,9

107,6.104,9

82,2

мужчины

женщины

все население

Рис. 1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в республике

Ингушетия.

Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Республике Ингушетия, как и по всей Российской Федерации, растет и в 2008 году составила 110,9 на 100 тыс. населения против 82,2 в 2004 году. За последние 5 лет число больных со злокачественными новообразованиями в Республике Ингушетия увеличилось на 10 процентов (по Российской Федерации на 4,5 процента). Прирост абсолютного числа заболеваний по сравнению с 2007г. в 2008г. составил 6%. При этом для мужского населения этот показатель снизился на 2,1%, а для женского, напротив, прирост составил 8,1%.

По данным формы №7 в 2008 г. в Республике Ингушетия зарегистрировано 324 случая заболевания злокачественными новообразованиями у женщин и

230 у мужчин против 151 и 144 случаев соответственно, учтенных в 2007г. В 2008 г. зарегистрировано 109,3 новых случаев злокачественных новообразований на 100 тыс. населения, из них у женщин - 64,9 случаев на 100 тыс. населения.

В структуре онкологической заболеваемости женского населения с переменным лидерством в различные годы отмечено преобладание рака молочной железы и рака легких. Так в 2004 г. и 2006 г. первое место занимал рак легкого, а в 2005 г., 2007 г. и 2008 г. - рак молочной железы. Интересно отметить, что в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями органов женской репродуктивной системы в 2008 г. по сравнению с предыдущим годом отмечается убыль злокачественных опухолей тела матки, шейки матки и яичников на фоне увеличения заболеваемости раком молочной железы. Доля рака молочной железы в 2008 г. по отношению к показателям 2004 г. выросла в 1,87 раза.

По данным на 2008 г. в Республиканском онкологическом диспансере состоит на учете 383 женщины с диагнозом рак молочной железы, из них более 5 лет - 82 человека. Однако эту цифру нельзя считать объективно отражающей истинное положение, так как мы располагаем 78 выписками из историй болезни женщин, пролеченных по поводу рака молочной железы в различных регионах России и зарубежья, которые не стали на учет в онкологический диспансер Республики Ингушетия. Из 78 больных, не ставших на учет, 34 женщины были жительницы г. Малгобек и Малгобекского района, 26 женщин - жительницами Сунженского района, 13 - жительницами г. Карабулак и только 6 женщин являлись жительницами г. Назрань и Назрановского района. По возрасту только 3 женщины были старше 80 лет, остальные распределились следующим образом: 11 человек в возрасте 70-78 лет, 16 человек в возрасте 60-68 лет, 31 женщина в возрасте 50-59 лет, 13 - в возрасте 40-49 лет, 3 - в возрасте 33-36 лет и 1 больная была в возрасте 27 лет.

Наряду с показателями заболеваемости получение достоверных показателей смертности позволяет расширить научно обоснованные рекомендации по

борьбе с раковыми заболеваниями. Важной предпосылкой для успешной работы в этом направлении является анализ уровня и динамика смертности от рака молочной железы.

Таблица 6

Показатели смертности от злокачественных новообразований населения Республики Ингушетия за 2008г.

Оба пола Мужчины Женщины

Абс. число :<грубый показатель» <\бс. число (грубый показатель» \бс. число (грубый показатель»

243 48,6 125 25,0 118 23,6

Смертность от онкологических заболеваний прочно занимает второе место на протяжении всех лет наблюдения и растет с каждым годом. В 2008 г. зафиксировано 243 случая смерти («грубый показатель» составил 48,6) от злокачественных новообразований, при этом, показатель смертности среди мужчин и женщин был практически одинаков. Основной причиной смертности женского населения являются злокачественные новообразования молочной железы -7,2 на 100 тыс. населения, у мужчин основной причиной являются злокачественные новообразования легких - 8,6 на 100 тыс населения. Наибольшее число случаев смерти от злокачественных новообразований молочной железы приходится на возраст 50-54 года.

Удельный вес онкологических заболеваний, выявленных в поздних стадиях, за последние четыре года возрос с 17 процентов до 46 процентов (по Российской Федерации с 21,9% до 25%). Показатель запущенности при раке молочной железы относительно 2004 г. имеет тенденцию к снижению на фоне роста удельного веса больных, выявленных в ранних стадиях процесса. Несмотря на это, процент выявления рака молочной железы в IV стадии процесса остается одним из самых высоких - 47,7.

В последние годы, а именно на протяжении анализируемого периода 20042008 г.г., структура одногодичной летальности в республике остается неизмен-

ной. На первом месте - больные злокачественными новообразованиями дыхательной системы, на втором традиционно - больные раком молочной железы.

На конец 2008 г. контингент больных со злокачественными новообразованиями, состоявшими на учете в онкологическом диспансере Республики Ингушетия, составил 2247 человек, т.е. 0,5% от населения республики. Из них 552 больных (24,4%) состояли на учете 5 лет и более. Основную часть составляют больные со злокачественными новообразованиями молочной железы.

Лечение онкологических больных в Республике Ингушетия остается проблемным в связи с недостаточностью технического оснащения онкологической службы, невозможностью проведения некоторых видов хирургического вмешательства и лучевой терапии, отсутствием возможности интраоперационного гистологического исследования, аппаратуры для адекватного контроля лечения. Несмотря на это, наиболее благоприятная ситуация складывается относительно лечения больных раком молочной железы. За анализируемый период около 50% больных получили специальное лечение по радикальной программа, 33 % больных было проведено комбинированное лечение и 16% - только хирургическое.

Анализируя онкоэпидемиологическую ситуацию, следует признать ее в Республике Ингушетия не удовлетворительной.

В настоящее время общепризнано, что прогресс в борьбе со злокачественными новообразованиями может быть достигнут не только путем совершенствования методов диагностики и лечения, но и реализацией комплексной системы раннего выявления опухолей, основанной на знании региональных особенностей. Для разработки такой системы необходимо тщательное и объективное изучение факторов и условий, увеличивающих риск возникновения заболевания.

Основными подходами к поиску факторов риска считаются эпидемиологический анализ, ретроспективное изучение историй болезни онкологических больных, а также изучение этиопатогенетических особенностей течения заболевания. Мы использовали эпидемиологический анализ и изучение историй болезни 326 больных первичным раком молочной железы (основная группа). В

группу сравнения вошли 335 женщин, сопоставимых по возрастным группам, без патологии молочных желез (контрольная группа).

Все больные раком молочной железы находились в возрасте от 29 до 89 лет. По национальности 285 (87,4%) больных были ингушками, 41 (12,6%) имели другую национальность. Соотношение сельского и городского населения составило 2:1 - в сельском районе проживало 216 (66,3%) женщин, в городе -110 (33,7%), работающих на государственных предприятиях было только 15,6%, тогда как подавляющее большинство женщин вели домашнее хозяйство - 84,4%. Наибольшее количество больных проживало в Назрановском районе Республики Ингушетия - 112 (34,4%). Практически половина женщин находилась во II стадии процесса (49,1%), с III стадией было 32,5% больных. В основной группы медиана возраста женщин на момент установления диагноза рака молочной железы составила 53,7±5,2 лет. В основной и контрольной группах соответственно 66,3% и 65,4% женщин находились в перименопаузе, менопаузе и постменопаузе. Максимальный риск заболевания определялся в возрасте 5170 лет и составил 2,17 (Р<0,05).

Таблица 7

Тип телосложения и индекс массы тела как факторы риска развития рака молочной _железы у женщин Республики Ингушетия_

Показатели ОР Р

до менопаузы после менопаузы до менопаузы после менопаузы

тип телосложения

нормостенический 1,21 0,67

гиперстенический 2,21 3,17 0,05 0,01

астенический 1,26 0,69

индекс массы тела

>30 2,27 3,35 0,05 0,002

<10> 1,05 0,91 0,45 0,86

<25 1,25 1,96 0,65 0,05

Большинство женщин имели гиперстенический тип телосложения -69,9% человек и ожирение различной степени выраженности — 69%. При расчете относительного риска развития рака молочной железы оказалось, что женщины, имеющие гиперстенический тип сложения и избыток массы тела, имеют и более высокий риск заболеть раком молочной железы, особенно после менопаузы: ОР составил соответственно 3,17 (Р<0,01) и 3,35 (Р<0,002) (табл. 7).

Традиционно в Республике Ингушетия в пищу употребляется мало овощей и круп. Основной продукт питания - это мясо животных - говядина и баранина, в основном, жирных сортов, а также молочные продукты домашнего производства с высоким содержанием жира. Такого образа питания в основном придерживаются женщины старших возрастных групп. Расчет показателя относительного риска развития рака молочной железы в зависимости от преобладания в диете мясомолочной пищи оказался значимо выше в группах женщин после 55 лет - ОР 3,26 (Р<0,01), чем в группах 40-55 лет - ОР 2,17 (Р<0,05).

% 9-, 8 765 43 2 10

мать отец родители родители родные родные

матери отца сестры братья

Рис.2. Отягощенная наследственность как фактор риска развития рака молочной железы у женщин Республики Ингушетия.

В нашем исследовании отягощенную наследственность имела 91 женщин (27,9%), при этом опухоли различной локализации были обнаружены у: матерей 29 женщин (8,9%), родителей матери 14 больных (4,3%), родных сестер 24 женщин (7,4%), отца 8 больных (2,5%), родителей отца 13 женщин (4%), род-

ных братьев 3 больных основной группы (1%) (рнс.2). Оказалось, что риск развития рака молочной железы резко повышался при наличии у близких родственников злокачественных новообразований. Особенно это было актуальным при заболевших родственницах по материнской линии: риск возникновения рака молочной железы у женщин, матери которых страдали этим заболеванием, повышался в 8 раз. При наличии злокачественной опухоли молочной железы у родных сестер риск повышался в 5 раз, при наличии у бабушки по материнской линии рака молочной железы риск его возникновения у внучки повышался в 3 раза.

Мы исследовали место жительства больных раком молочной железы в качестве возможного фактора риска.. Относительный риск развития рака молочной железы у женщин, проживающих в городе составил 1,44 (Р= 0,03), а для пациенток-жительниц сельской местности ОР=2,79 (Р=0,03).

В последние годы в Республике Ингушетия отмечается повышение уровня внутренней миграции, связанной с переселением из горных районов, граничащих с Чеченской Республикой, в низменные районы. Естественно миграционный процесс несколько «смазал» истинное соотношение постоянно проживающих городских и сельских жителей, что могло сказаться на результатах определение относительного риска развития рака молочной железы в зависимости от местности проживания.

Одним из основных факторов, рассматриваемых нами в данном исследовании, является стресс. Террористические акции, преступность, территориальный передел, потеря насиженных мест, снижение уровня жизни, безработица, обнищание населения, вот основные стрессогенные факторы, которые отмечали свыше 80% опрошенных женщин (рис.3). Наиболее частой причиной стресса у опрошенных женщин явилась гибель близких родственников, необходимость покинуть постоянное место жительства, страх за близких людей. Стресс оказался значимым факторов, влияющим на риск развития рака молочной железы (ОР 36,7, Р=0,000).

□ основная группа

■ контрольная группа

Рис.3. Количество женщин больных РМЖ в Республике Ингушетия, переживших

стресс.

Роль стресса была подтверждена и при изучении уровня тиреоидных гормонов и кортизола в выборке из 46 больных раком молочной железы, находящихся в менопаузе (табл. 8). Оказалось, что важным звеном тиреоидного го-меостаза, измененным на фоне развивающегося злокачественного процесса у всех обследованных, явилось снижение в крови концентрации свободных форм тиреоидных гормонов, в то время как регуляция активности щитовидной железы гипофизом полноценно сохранялась. Повышение у части больных уровня общего тироксина было, вероятно, обусловлено нарушениями синтеза в печени связывающего белка или изменением его конформационных свойств в силу имеющейся патологии органов гепатобиллиарной системы. В совокупности с выявленным нарушением функции надпочечников, выражающейся в повышении продукции кортизола, это свидетельствовало о существенном вкладе стрес-сорных факторов в формирование характера гормонального метаболизма больных раком молочной железы.

Далее в процессе ретроспективного исследования в основной и контрольной группах мы проанализировали некоторые факторы, характеризующие репродуктивную функцию женщин основной группы. Прежде всего, интерес представляло изучение возраста наступления менархе и климакса. Оказалось, что у 58,9% женщин, имеющих рак молочной железы, действительно, начало менструальной функции было сдвинуто на более поздние сроки (ОР=6,25 при Р=0,0001). Значимым фактором для возможности развития рака молочной же-

лезы оказался и возраст наступления климакса после 55 лет (ОР 3,23 при Р<0,003). Фактора риска, связанного с первичным и вторичным бесплодием у этих женщин не было (ОР=1,5 при Р=0,69), также как и связанного с количеством прерванных беременностей (ОР=1,13 при Р=0,65). Вместе с тем, 71,5% женщин (против 41,8% в контрольной группе) пользовались длительно стоящими внутриматочными спиралями. Мы считаем, что этот показатель можно расценивать, как фактор риска развития рака молочной железы - ОР=2,63 при Р=0,005.

При анализе сопутствующей патологии оказалось, что относительный риск развития рака у женщин в зависимости от наличия обменно-эндокринной патологии составил 3,54 при р=0,004, заболеваний печени - 2,12 при р=0,05 и заболеваний органов сердечно-сосудистой системы (ССС), куда вошли гипертоническая болезнь различной степени выраженности, ишемическая болезнь, как правило, в сочетании с ожирением - С)Р=2,02 при р=0,05.

Учитывая тот факт, что одними из значимых факторов возникновения рака молочной железы у женщин Республики Ингушетия явились показатели конституционного характера, а также частое наличие у больных сопутствующей патологии в виде заболеваний органов гепатобиллиарной зоны и сердечно-сосудистной системы, сопряженные с ожирением, целесообразным представлялось изучение в крови больных раком молочной железы некоторых показателей липидного обмена, уровня глюкозы и биологически активных соединений - половых и гонадотропных гормонов.

Найдено, что 41 больная из 46 обследованных (89,1%) имели повышенный на 34,5% относительно показателя у здоровых доноров индекс массы тела, и только у 5 больных этот показатель находился в пределах возрастной нормы. При изучении показателя отношения ОТ/ОБ, который у 89,1% больных превышал нормативные значения на 25,3%, было установлено, что эти женщины страдали абдоминальным (висцеральным) типом ожирения. У всех больных имела место артериальноя гипертензия, причем у 42 больных этот диагноз был

зафиксирован в истории болезни, а 4 женщины к врачу по этому поводу не обращались и лечение проводили периодически самостоятельно.

У всех женщин, больных раком молочной железы, имело место нарушение липидного обмена. Так уровень общего холестерина в крови больных был повышен на 18,6%, триглицеридов - на 38,5%, уровень липопротеидов низкой плотности - 33,3% при уменьшении содержания в крови липопротеидов высокой плотности на 31,3%.

Уровень глюкозы натощак был повышен у 41 их 46 (89,1%) больных раком молочной железы до 6,5±0,2 ммоль/л.

Совокупность выявленных нарушений липидного обмена, абдоминальное ожирение у большинства женщин, повышенный уровень глюкозы натощак и сочетание соматической патологии с преобладанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца позволили нам сделать вывод о наличии у больных исследуемой группы признаков метаболического синдрома.

Метаболический синдром определяется как комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития ряда заболеваний, таких как сердечно - сосудистые, сахарный диабет 2 типа и некоторые формы рака (Казека Г.М., 2002; Grundy, Brewer, Cleeman, 2004). Практически все составляющие метаболического синдрома - абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, ранний атеросклероз/ишемическая болезнь сердца (ИБС), нарушение гемостаза, микроальбуминурия, гиперандрогения - являются установленными факторами риска развития этих заболеваний (Бутрова С.А., 2001). Генетические дефекты и влияние внешней среды в итоге реализуются в развитии метаболического синдрома, причиной которого, наряду с перечисленными, могут быть метаболические и гормональные факторы (Reaven, 2000; Ройтберг, 2007).

Известно, что важными участниками процессов пролиферации и диффе-ренцировки многих типов клеток в тканях-мишенях, в том числе и клеток молочной железы, являются половые гормоны (Эллиниди В.Н., 2005) (табл.8).

Таблица 8

Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови больных РМЖ

Показатели Больные раком молочной железы Здоровые доноры (п=20)

Эстрадиол, рто1/£ 217, 3±16, 9 (п=27) 1098,7±142,3 (п=19) 232, 4±12,8

Прогестерон, нмоль/л 1,4±0,2' 2,7±0,3

Тестостерон, нмоль/л 1,1±0,1 (п=18) 2,8±0,2' (п=28) 1,2±0,2

Пролактин, мкМЕд/мл 126, 2±11, 6 139, 8±19,7

ФСГ, мМЕд/мл 38,1±3,7' 76,6±7,5

ЛГ, мМЕд/мл 11, 9±1,4' 39,9±4,4

Примечание: 1 - достоверно по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05-0,001)

Изучение уровня половых гормонов в крови больных раком молочной железы показало наличие абсолютной гиперэстрогенемии у 41,3% обследованных. В периферической крови этих женщин содержание эстрадиола превышало показатели у здоровых доноров соответствующей возрастной группы в 4,7 раза. В остальных случаях (58,7%) содержание эстрадиола было в пределах возрастной нормы. По уровню в крови тестостерона больные также представляли неоднородную группу, и динамика содержания тестостерона не носила разнонаправленного характера. У большинства из них (60,9%) концентрация гормона в крови 2,2 раза превышала аналогичный показатель у здоровых женщин. У 39,1% больных показатели содержания тестостерона не выходили за рамки нормативных показателей. Содержание прогестерона у всех больных было сниженным в 1,9 раза по сравнению с нормой. Концентрация и ФСГ и ЛГ в крови больных раком молочной железы была статистически достоверно снижена по сравнению с контрольными показателями в среднем в 2,0 и в 3,1 раза соответственно. Содержание пролактина в крови больных не имела статистически значимых изменений по отношению к показателю у здоровых лиц.

Оценивая статус половых гормонов у больных раком молочной железы, находящихся в менопаузе, можно отметить следующие особенности: развитие рака молочной железы происходит на фоне как нормального, так и повышенного содержания в крови эстрадиола; характерным является снижение уровня циркулирующего прогестерона по сравнению со здоровыми женщинами; кон-

центрация тестостерона крови в 60,9% случаев превышает нормативные показатели. Найденное нарушение соотношения содержания эстрадиол/прогестерон и эстрадиол/тестостерон, сопровождавшиеся резким повышением коэффициентов, могло быть причиной относительной гиперэстрогении организма, находящегося в менопаузе, а значимое снижение крови ФСГ и ЛГ свидетельствовало о подавлении гонадотропной функции гипофиза.

Таким образом, нами выявлен ряд факторов, одни из которых можно отнести к разряду факторов риска развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин Республики Ингушетия. Это, прежде всего, возраст, стресс, отягощенная наследственность по наличию в семье злокачественных опухолей, особенно со стороны матери, поздние менархе и климакс, нарушения со стороны эндокринной системы и функции печени, висцеральное ожирение, диета, связанная с длительным преимущественным потреблением животной пищи с повышенным содержанием жира. Другие факторы, такие как наличие метаболического синдрома, нарушение гормонального статуса, связанного с абсолютной или относительной гиперэстрогенией, можно отнести как к разряду причин, так и следствия развившейся патологии.

Во всяком случае, эти факторы необходимо учитывать при разработке программ первичной профилактики и раннего выявления рака молочной железы. В настоящее время разработка таких программ является одним из приоритетных направлений в работе Республиканского онкологического диспансера, чья история насчитывает всего 11 лет. Онкологическая служба Республики Ингушетия, как самого молодого суверенного субъекта Российской Федерации, берет свое начало с открытия онкологического отделения на 20 коек на базе Республиканской клинической больницы в 1993 г. Отделение испытывало большие трудности в работе, связанные как с экономическими проблемами, так и с отсутствием квалифицированных врачей-онкологов. Учет больных со злокачественными новообразованиями в начале 90-х годов имеет формальный характер, анализ основных показателей онкологической службы не проводился, формы государственной отчетности не заполнялись, больные, нуждающиеся в комби-

нированном лечении, направлялись в специализированные учреждения г. Ростова-на-Дону и г. Москвы, проведение паллиативного лечения ограничивалось назначением аналгетиков. Только в 2005 г. в онкологическом диспансере начата работа по внедрению системы автоматического учета больных со злокачественными новообразованиям, был создан территориальный популяционный раковый регистр.

В настоящее время ГУ «РОД» Республики Ингушетия является центром оказания специализированной онкологической помощи населению республики. Вместе с тем, онкологическая служба по-прежнему находится в процессе становления. Как показано выше до сих пор не удается провести полный учет больных злокачественными новообразованиями, в том числе раком молочной железы. Так по данным на 2008 г. в Республиканском онкологическом диспансере состоит на учете 383 женщины с диагнозом рак молочной железы, из них более 5 лет 82 человека. Однако эту цифру нельзя считать объективно отражающей тот факт, что мы выявили 78 случаев с выписками из историй болезни женщин, пролеченных по поводу рака молочной железы в различных регионах России и зарубежья, которые не стали на учет в онкологический диспансер Республики Ингушетия, свидетельствует о серьезности их положения. Из 78 больных, не ставших на учет, 34 женщины были жительницы г. Малгобек и Малгобекского района, 26 женщин - жительницами Сунженского района, 13 -жительницами г. Карабулак и только 6 женщин являлись жительницами г. Назрань и Назрановского района. По возрасту только 3 женщины были старше 80 лет, остальные распределились следующим образом: 11 человек в возрасте 7078 лет, 16 человек в возрасте 60-68 лет, 31 женщина в возрасте 50-59 лет, 13 — в возрасте 40-49 лет, 3 - в возрасте 33-36 лет и 1 больная была в возрасте 27 лет.

Трудно объяснить мотивацию того, что женщины, с таким диагнозом, не становятся на учет в специализированное учреждение, возможно, это связано с желанием скрыть от окружающих свою болезнь, по религиозным убеждениям, проживанием в отдаленных горных районах либо по другим причинам. Отсюда в республике зреет острая необходимость создания программ массового обсле-

дования, адаптированного к условиям конкретных территорий, учитывающих национальный менталитет женского населения, включающих организацию са-нитарно-просветительской работы.

Полученные в настоящем исследовании результаты могут стать основой для разработки скрининговых программ по раннему выявлению рака молочной железы в Республике Ингушетия.

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями Республики Ингушетия в 2005г., 2007 г. и 2008 г. рак молочной железы занимал первое место, при этом доля рака молочной железы по отношению к показателям 2004 г. выросла в 1,87 раза. Отмечен прогрессивный рост показателя распространенности злокачественными новообразованиями молочной железы, в абсолютных числах он составил: в 2004 г. - 193, в 2005 г. - 237, в 2006г. - 287, в 2007 г. - 331, в 2008 г. - 383; прогрессивно увеличивается и индекс накопления больных со злокачественными заболеваниями молочной железы: с 2,8 в 2005г. по 4,4 в 2008г.

2. Основной причиной смертности женского населения Республики Ингушетия являются злокачественные новообразования молочной железы -7,2 на 100 тыс. населения, наибольшее число случаев смерти от злокачественных новообразований молочной железы приходится на возраст 50-54 года. В 20042008 г.г. неизменной остается структура одногодичной летальности в республике: больные раком молочной железы традиционно на втором месте.

3. Выявлен ряд факторов, которые можно отнести к разряду факторов риска развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин Республики Ингушетия: возраст 51-70 лет (ОР=2,16 при Р<0,02), стресс (ÓP=36,7 при Р<0,000), отягощенная наследственность по наличию в семье злокачественных опухолей, особенно со стороны матери (ОР=20,2 при Р<0,000), поздние менархе и климакс (ОР=6,25 и 3,23 при Р<0,002), нарушения со стороны эндокринной системы (ОР=3,54 при Р<0,01) и функции печени (ОР=2,12

при Р<0,05), висцеральное ожирение, индекс массы тела >30 (ОР=3,35 при Р<0,002), диета, связанная с длительным преимущественным потреблением животной пищи с повышенным содержанием жира (ОР=3,26 при Р<0,01).

4. Важным звеном метаболизма у менопаузальных больных раком молочной железы явилось снижение в крови концентрации свободных форм ти-реоидных гормонов - Т3 на 34,2%, Т4 на 24,6% при сохранной регуляция активности щитовидной железы гипофизом и повышение в 1,4 раза продукции кор-тизола надпочечниками, что свидетельствует о существенном вкладе стрессор-ных факторов в формирование характера гормонального гомеостаза.

5. Совокупность выявленных нарушений липидного обмена, а именно повышение уровня общего холестерина крови на 18,6%, триглицеридов - на 38,5%, липопротеидов низкой плотности - на 33,3% при уменьшении содержания липопротеидов высокой плотности на 31,3%, повышение содержания глюкозы натощак до 6,5±0,2 ммоль/л, наличие абдоминального ожирения и сочетание соматической патологии с преобладанием артериальной гипертензии позволяет говорить о наличии у больных исследуемой группы признаков метаболического синдрома.

6. Развитие рака молочной железы у менопаузальных женщин происходит на фоне как нормального, так и повышенного в 4,7 раза у 41,3% обследованных содержания в крови эстрадиола, сниженного в 1,9 раза уровня циркулирующего прогестерона, повышенной в 2,2 раза у 60,9% больных концентрации тестостерона. Нарушение соотношения содержания эстрадиол/прогестерон и эстрадиол/тестостерон, сопровождавшиеся резким повышением коэффициентов, может быть причиной относительной гиперэстрогении организма, а снижение крови ФСГ и ЛГ в 2,0 и в 3,1 раза соответственно свидетельствует о подавлении гонадотропной функции гипофиза у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При организации и проведении санитарно-просветительской работы среди населения по соблюдению здорового образа жизни и профилактике онко-

логических заболеваний обращать внимание на возможные факторы риска развития злокачественных опухолей молочной железы, в частности образ питания, избыточную массу тела, необходимость своевременного лечения заболеваний эндокринной системы и органов гепато-биллиарной зоны, регулярное посещение гинеколога.

2. При диспансерном наблюдении больных раком молочной железы, а также фоновыми заболеваниями необходимо проводить исследование липидно-го статуса, уровня глюкозы, артериального давления, индекса массы тела для своевременной диагностики метаболического синдрома и его коррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ганиева Э.М. Проявления метаболического синдрома у больных раком молочной железы в постменопаузе. / Е.М. Франциянц, Э.М. Ганиева, М.И. Ве-рискунова // Сибирское медицинское обозрение. №5 2010г. - С.35-37.

2. Ганиева Э.М. Онкоэпидемиологические аспекты рака молочной железы в Республике Ингушетия. / Т.В. Шелякина, Э.М. Ганиева, М.И. Верискунова // Рецидивная болезнь в плане оценки прогноза и выбора адекватного лечения. Сб. статей под редакцией академика РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко. Москва 2010г. - С 15-20.

3. Ганиева Э.М. Проблемы рака молочной железы в онкологической службе Республики Ингушетия. / Т.В. Шелякина, Э.М. Ганиева, М.И. Верискунова // Рецидивная болезнь в плане оценки прогноза и выбора адекватного лечения. Сб. статей под редакцией академика РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко. Москва 2010г. - С 20-28.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ N2 1964. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Ганиева, Эсет Магометовна :: 2010 :: Ростов-на-Дону

ВВЕДЕНИЕ.;;.

ГЛАВА I ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ? (обзор литературы).

ГЛАВА II; ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы расчета основных статистических показателей.

2.2 Методика расчета показателя относительного риска развития рака молочной железы.

2.3 Характеристика методов исследований.

2.4.Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА III. ОНКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕСПУБЛИКЕ ИНГУШЕТИЯ.

3.1.Основные демографические показатели Республики Ингушетия за период 2004-2008 г.г.

3.2. Место рака молочной железы в общей заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них по Республике Ингушетия.

ГЛАВА IV. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН В РЕСПУБЛИКЕ ИНГУШЕТИЯ.

4.1. Краткая характеристика больных раком молочной железы, составивших основную группу.

4.2. Возрастные данные, как возможный, фактор риска развития рака молочной железы.

4.3. Антропометрические показатели и диета, как факторы риска: развития рака молочной железы.

4.4. Генетическая предрасположенность как фактор риска развития'рака молочной железы.

4.5.Влияние социальных условий и факторов окружающей среды на риск развития рака молочной железы.

4.6. Показатели генеративной функции и сопутствующая патология как факторы риска развития рака молочной железы.

4.7. Контрацепция как фактор риска развития рака молочной железы.

ГЛАВА V. ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА ОРГАНИЗМА БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

5.1. Изучение липидного спектра крови больных раком молочной железы.

5.2. Изучение показателей гормонального статуса в крови больных раком молочной железы.

5.3.Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови больных раком молочной железы.

Введение диссертации по теме "Онкология", Ганиева, Эсет Магометовна, автореферат

Актуальность исследования. Изучение особенностей распространения злокачественных новообразований и факторов; способствующих или обусловливающих уровень заболеваемости отдельными локализациями рака в различных регионах, вносит существенный вклад в понимание патогенеза и обоснования конкретных мер профилактики.

Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. По оценкам J. Ferlay и соавт. (2007), в 2005 г. выявлено 1 151 298 новых случаев РМЖ, что составляет более 10% от общего числа онкологических заболеваний. Эта цифра практически удвоилась по сравнению с 1957-го года (D.M. Parkin, 2005). В структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения большинства стран мира рак молочной железы занимает первое место и имеет тенденцию к ее неуклонному росту (Заридзе Д.Т. и соавт., 2001; Напалков Н.П., 2004; Старинский В.В. и соавт., 2006;Greenlee R.J. et al, 2000; Stewort В.W., 2003). Это определяет неослабевающий интерес, прежде всего, к вопросам профилактики и ранней диагностики, которые тесно связаны с эпидемиологическими исследованиями.

В России распространенность данной патологии составила в 1997 году 214,7, а в 2007гю - 318,0 на 100 тысяч населения, т.е. увеличилась, практически на 50%. В структуре смертности женского населения России от злокачественных новообразований удельный вес РМЖ составляет 70% (Аксель Е.М., Летягин В.П., 1998; Петрова Г.В., 2005; М. И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2009).

Отсутствие четкой системы профилактики приводит к тому, что в России у 30-50% первичных больных рак молочной железы выявляется в виде местно-распространенного иг диссеминированного процесса (Семиглазов В.Ф., 2002,2004; Моисеенко В.М., 2002, 2003);

Исходя: из, приведенных- данныху становится понятной социальная значимость этой; патологии,: существенно влияющей* на среднюю продолжительность жизни'женского населения, нанося тем самым огромный экономический ущерб.

Цель исследования

Задачи исследования

4. Выявить контингенты женщин с повышенным риском заболевания рака молочной железы, разработать пути раннего выявления этого заболевания.

Научная новизна работы

Практическая значимость

Установленные комплексы факторов риска возникновения рака молочной железы как на эпидемиологическом, так и на гормонально-биохимическом уровнях позволят определить пути раннего выявления этого заболевания в республике Ингушетия и разработать ряд социальных программ, связанных-с-профилактикой рака молочной железы.

Основное положение, выносимое на защиту

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 152 литературных источников (отечественных 47 и зарубежных 105), иллюстрирована 41 таблицей.

Заключение диссертационного исследования на тему "Эпидемиологические и метаболические аспекты рака молочной железы в Республике Ингушетия"

ВЫВОДЫ

2. Основной причиной смертности женского населения Республики Ингушетия являются злокачественные новообразования молочной железы -7,2 на 100 тыс. населения, наибольшее число случаев смерти от злокачественных новообразований молочной железы приходится на возраст 50-54 года. В 2004-2008 г.г. неизменной остается структура одногодичной летальности в республике: больные раком молочной железы традиционно на втором месте.

3. Выявлен ряд факторов, которые можно отнести к разряду факторов риска развития злокачественных новообразований молочной железы у женщин Республики Ингушетия: возраст 51-70 лет (ОР=2,16 при Р<0,02), стресс (ОР=36,7 при Р<0,000), отягощенная наследственность по наличию в семье злокачественных опухолей, особенно со стороны матери (ОР=20,2 при Р<0,000), поздние менархе и климакс (ОР=6,25 и 3,23 при Р<0,002), нарушения со стороны эндокринной системы (ОР=3,54 при Р<0,01) и функции печени (ОР=2,12 при Р<0,05), висцеральное ожирение, индекс массы тела >30 (ОР=3,35 при Р<0,002), диета, связанная с длительным преимущественным потреблением животной пищи с повышенным содержанием жира (ОР=3,26 при Р<0,01).

4. Важным звеном метаболизма у менопаузальных больных раком молочной железы явилось снижение в крови концентрации свободных форм тиреоидных гормонов - Т3 на 34,2%, Т4 на 24,6% при сохранной регуляция активности щитовидной железы гипофизом и повышение в 1,4 раза продукции кортизола надпочечниками, что свидетельствует о существенном вкладе стрессорных факторов в формирование характера гормонального гомеостаза.

5. Совокупность выявленных нарушений липидного обмена, а именно повышение уровня общего холестерина крови на 18,6%, триглицеридов - на 38,5%), липопротеидов низкой плотности - на 33,3% при уменьшении содержания липопротеидов высокой плотности на 31,3%, повышение содержания глюкозы натощак до 6,5±0,2 ммоль/л, наличие абдоминального ожирения и сочетание соматической патологии с преобладанием артериальной гипертензии позволяет говорить о наличии у больных исследуемой группы признаков метаболического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При организации и проведении санитарно-просветительской работы среди населения по соблюдению здорового образа жизни и профилактике онкологических заболеваний обращать внимание на возможные факторы риска развития злокачественных опухолей молочной железы, в частности образ питания, избыточную массу тела, необходимость своевременного лечения заболеваний эндокринной системы и органов гепато-биллиарной зоны, регулярное посещение гинеколога.

2. При диспансерном наблюдении больных раком молочной железы, а также фоновыми заболеваниями необходимо проводить исследование липидного статуса, уровня глюкозы, артериального давления, индекса массы тела для своевременной диагностики метаболического синдрома и его коррекции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ганиева, Эсет Магометовна

1. Абдувалиев A.A., Гильдиева М.С., Саатов Т.С. Биологические эффекты тироксина в экспериментальном канцерогенезе // Пробл. эндокр. 2005.-т. 5. № 1. - С. 46-49.

2. Абдувалиев A.A., Гильдиева М.С., Саатов Т.С. Тироксиновая! регуляция пролиферации эстроген- и прогестеронотрицательных клеток рака молочной железы II Российский .онкол. журнал. 2006. - № 2. - С. 15-18.

3. Алимходжаева A.A., Икрамова С.Х., Гильдиева М.С., Абдувалиев A.A. Антипролиферативные эффекты гидрокортизона в отношении клеток рака молочной железы в эксперименте in vitro // ДАН Рес.Узбекистан. 2004. ; 2. С. 76-79.

4. Аметов A.C., Белоножкина Е.С., Павлюченко И.И., Басов A.A. Про- и антиоксидантная система у больных гипотиреозом и ее изменения под влиянием препаратов липоевой кислоты // Пробл. эндокринол. 2007. - Т.53. -№ 2. - С. 49-54.

5. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.- СПб.: Наука, 2000. -567с.

6. Бойцов С.А., Голощапов A.B. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин. // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9. - №2. - С. 32 - 39.

7. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии.- Ташкент: Медицина, 1985. 345с.

8. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., Максимова С.Я. Репродуктивная функция и рак // Пробл. репродукции. 1995, №3. - С.42-47.

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез,- клиника, диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. №2. - С. 56-60.

10. Гарин A.M. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли.-М.-Тверь: ООО Издательство «Триада», 2005.- 240с.

11. Гарькавцева Р.Ф., Нефедов М.Д. Генетический анализ предрасположенности к раку молочной железы // Вопросы онкологии.- 1989.-№2. С.240.

12. Давыдов М.И., Аксель Е.М.Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М.,2008. - 268 с.

13. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированная с ними патология // Минск. 2005. 198 с.

14. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Статистическая оценка особенностей распространения и динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями // Метод, рекоменд. М., 1990. 32 с.

15. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // М. 1983.- 408с.

16. Казека Г.Р. Метаболический синдром. «Врачебный практикум». -Новосибирск. 2002 . - 50с.

17. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // НИИ молекул, мед. -2006. -№6. -С. 25-32.

18. Коноплева И.А., Левшин В.Ф., Пинхосевич Е.Г. и др. Факторы риска злокачественных и доброкачественных заболеваний молочной железы // Советская медицина. 1990, №12. - С.93-96.

19. Крымская М.Л. Климактерический период // М. Медицина, 1989. 189с.

20. Левшин В.Ф. Исследование комплекса факторов, влияющих на возникновение рака молочной железы у женщин // Автореф.дисс.докт.мед.наук. М., 1983. - С.28-34.

21. Левшин В.Ф. Репродуктивная функция женщин и риск развития рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1988, т.34,№10. - С.1178-1182.

22. Левшин В.Ф., Пихут П.М. Эпидемиология рака молочной железы // Изд. Cartier, Кишинев, 1997. С - 86.

23. Левшин В.Ф., Федичкина Т.П., Дрожжачих В.Г. и др. Исследование возможностей внедрения и эффективности различных видов маммографического скрининга // Маммология. 1997, №4. - С. 25-31.

24. Левшин В.Ф., Чепурко А.Д. Репродуктивный анамнез и рак молочной железы // Советская медицина. — 1986, № 6. С. 15-21.

25. Маггомедов О.М. Выявление и оценка факторов риска рака молочной железы в Дагестане // Автореф.дисс.канд.мед.наук. М., 1995. - С. 5-9.

26. Мерабишвили В.М., Серова Л.С. Анализ деятельности онкологической службы // Метод, рекоменд. Л., 1981. 26 с.

27. Мищура В.Н., Шабанова Н.Л., Бармина Н.М. Онкологический диспансер. М., 1982. 192 с.

28. Молекулярная эндокринология: фундаментальные исследования и их отражение в клинике. Под ред. Брюса М. // М.: «Медицина». 2003.-493с.

29. Никитин Ю. П., Казека Р. Б., Симонова Г. И. Распространенность метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология 2001.-№ 9.-С. 37 40.

30. Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического- синдрома// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.- 2001.- 4 (1).- СИ 8-3 Г.

31. Ременник Л.И. Влияние репродуктивного поведения на окнологический риск у женщин // Здр.Росс.Фед. 1989, №1. - С. 11-17.

32. Ременник Л.И. Искусственое прервывание беременности как фактор онкологического риска // Вопр.онкологии. 1990, т.36, №12. -С.1428-1434.

33. Ройдберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕД - пресс-информ, 2007. - 224с.

34. Святухина О.В. Эпидемиология рака молочной железы // В кн.:Труды 2-й Всесоюзн. конф. по эпидемиолог. Злокачественных новообразований. Алма-Ата. 1970, - С.400-404.

35. Семиглазов В. Ф., Нургазиев К. Ш., Арзуманов А. С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алма-Ата, 2001. - С. 88.

36. Семиглазов В.Ф.,Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. М., МИА.-2008.- 282с.

37. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В.Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2004. С. 139-153, 155-158, 274-275, 285-330.

38. Сидоренко Ю.С., Козлова М.Б., Айрапетов К.Г., Франциянц Е.М. Влияние метастатической болезни мозга на состояние тиреоидной и глюкококртикоидной функции у онкологических больных // Вестник южного научного центра. 2007. С. 67-73.

39. Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В. Современное представление принципов профилактики рака // Сб. статей под ред. акад. РАМН, проф.

40. Сидоренко Ю.С. «Итоговые научные изыскания последнего года XX века»: М., 2000: С.3-23.

41. Физиология эндокринной системы. Под ред. Гриннер'Д:,,Охеды С., М., 2008.Г 496 С.

42. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году. М., 2009. 337с.

43. Шилов Ю.И., Годовалов А.П Иммуномодулирующее действие адренергических соединений в условиях экспериментального тиреотоксикоза //Рос.иммунол.журнал. 2008. Т2(11). № 2-3. С. 153-155.

44. Эллиниди В.Н. Сравнительный анализ преолиферативной активности рака молочной железы с различными эстроген-прогестерон рецепторным статусом //Вопросы онкол. 2005. Т. 51. - № 2. - С. 197-199.

45. Acosta J.J., Munoz R.M., Gonzalez L. Mediates prolactin dependent proliferation of T47D and MCF7 cells via the activation of focal adhesion Kinase / Erk ./2 and phosphatidylinositol 3- Kinase pathways. Mol. // Endocrinol. 2003, v.17, - p. 2268-2282.

46. Adami HO, Bergstrom R, Persson I, Sparen P. The incidence of ovarian cancer in Sweden, 1960-1984. // Am J Epidemiol. 1990 Sep; 132(3):446-52.

47. Ahlgren M, Melbye M, Wohlfahrt J, S0rensen TI. Growth patterns and the risk of breast cancer in women. // Int J Gynecol Cancer. 2006; 16 Suppl 2:569-75.

48. Albrektsen G, Heuch I, Hansen S, Kvale G. Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: exploring interaction effects.// Br J ,Cancer. 2005 Jan 17;92(l):167-75.

49. Albrektsen G, Heuch I, Thoresen S, Kvale G. Clinical stage of breast cancer by parity, age at birth, and time since birth: a progressive effect of pregnancy hormones? // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Jan;15(l):65-9.

50. Beatson G.T: On the treatment of inoperable 10 cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment of illustrative cases. // Jancet 1896; ii: 104-107.

51. Bennardo R, Autelitano M. Risk factors for tumors of the female genitalia Ann Ig. 1991 Mar-Apr;3 (2): 123-32.

52. Beral V, Banks E, Reeves G; Million Women Study Collaborators. Effects of estrogen-only treatment in postmenopausal women. // JAMA. 2004 Aug 11;292(6):684;

53. Birgisson H, Tryggvadottir L, Tulinius H. The effect of pregnancy on the survival of women diagnosed with breast cancer. // Laeknabladid. 2000 July/August;86(7/8):495-498.

54. Borch-Johnsen K. The new classification of diabetes mellitus and 1GT: a critical approach. // Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 Suppl 2: S86-93.

55. Boyle P. Breast cancer control: Sings of progress, but more work reqired // The Brest.- 2005.- Vol. 14(6). -P.429-438.

56. Boyle P., Autier P., Bartelink H., Baselga J., Boffeta P., Bum J. et al., Eurjpean code against cancer and scientific justification: third version (2003) // Ann. Oncol.- 2003; 14:973-1005.

57. Brind J, Borofsky N, Chervinsky K, Vogelman JH, Orentreich N. A simple, differential extraction method for the simultaneous direct radioimmunoassay of androgens and androgen glucuronides in human serum. // Steroids. 1996 Jul;61(7):429-32.

58. Brind J, Chinchilli VM, Severs WB, Summy-Long J. Induced abortion as an independent risk factor for breast cancer: a comprehensive review and metaanalysis. // J Epidemiol Community Health. 1996 Oct;5Q(5):481-96.

59. Brockman J.L., Schroeder M., Schuler L.A. Prolactin activates the cyclin D1 promoter via the JAK2-STAT pathway. // Mol. Endocrinol., 2002, v. 16, p. 774-784.

60. Butt S, Borgquist S, Anagnostaki L, Landberg G, Manjer J.Parity and age at first childbirth in relation to the risk of different breast cancer subgroups. // Int J Cancer. 2009 Oct 15;125(8):1926-34.

61. Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, Bauer DC, Ettinger B; Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Timing of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. // J Clin Endocrinol Metab. 2001 Dec;86(12):5700-5.

62. Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Colditz GA, Willett WC. Premenopausal dietary carbohydrate, glycemic index, glycemic load, and fiber in relation to risk of breast cancer. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Nov; 12(11 Pt 1):1153-8.

63. Cho E., Spiegelman D., Hunter D.J., Chen W.Y., Stampfer M.J., Colditz G.A., et al. Premenopausal fat intake and risk of breast cancer // J. Natl. Cancer. Inst.-2003;95.T079-1085.

64. Coates RJ, Clark WS, Eley JW, Greenberg RS, Huguley CM Jr, Brown RL. Race, nutritional status, and survival from breast cancer. //J Natl Cancer Inst. 1990 Nov 7;82(21):1684~92.

65. Cohen P.Host heterogeneity in female breast cancer: possible significance for pathophysiology, therapy, and prevention. // Breast Cancer Res Treat. 1990 May;15(3):205-12.

66. Colditz GA. Relationship between estrogen levels, use of hormone replacement therapy, and breast cancer. // J Natl Cancer Inst. 1998 Jun 3;90(ll):814-23.

67. Cramer DW, Missmer SA. The epidemiology of endometriosis. // Ann N Y Acad Sci. 2002 Mar; 955:11-22; discussion 34-6, 396-406.

68. Cui Y, Page DL, Lane DS, Rohan TE. Menstrual and reproductive history, postmenopausal hormone use, and risk of benign proliferative epithelialdisorders of the breast: a cohort study. // Breast Cancer Res Treat. 2009 Mar;l 14(1): 113-20.

69. Cuzick J. Epidemiology of breast cancer—selected highlights.Breast. 2003 Dec;12(6):405-11.

70. Daling JR, Malone KE, Voigt LF, White E, Weiss NS Risk of breast cancer among young women: relationship to induced abortion. // J Natl Cancer Inst. 1994 Nov 2;86(21):1584-92.

71. Dodds L, Fell DB, Joseph KS, Dewar R, Scott H, Piatt R, Aronson KJ. Relationship of time since childbirth and other pregnancy factors to premenopausal breast cancer prognosis. // Obstet Gynecol. 2008 May; 111(5): 1167-73.

72. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) 1998 a) Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 352: 930-942.

73. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, Francis S, Locker G, Howell A. Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant Breast Cancer Trial. // J Clin Oncol. 2004 Nov 1;22(21):4261-71.

74. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. // Ann Oncol. 2007 Mar; 18(3):581-92.

75. Gaffield ME, Culwell KR, Ravi A. Oral contraceptives and family history of breast cancer. // Contraception. 2009 0ct;80(4):372-80. Epub 2009 Jun 10.

76. Gammon MD, Thompson WD.Infertility and breast cancer: a population-based case-control study. //Am J Epidemiol. 1990 0ct;132(4):708-16.

77. Gill S., Peston D., Vonderhaur B.K. et al. Expression of prolactin receptors in normal, benign, and malignation breast tissue: an immunohistogical study // Clin. Pathol. 2001. v. 54. P. 956-960.

78. Gjorgov N A. Breast cancer risk assessments to barrier contraception exposure. // A new approach. Prilozi. 2009 Jul;30(l):217-32.

79. Haas JS, Kaplan-CP, Des Jarlais G, Gildengoin V, Perez-Stable EJ, Kerlikowske K. Perceived risk of breast cancer among women at average and increased risk. // J Womens Health (Larchmt). 2005 Nov;14(9):845-51.

80. Hanson R.L., Pratley R.E., Bogardus C. et al. Evaluation of simple indices of insulin sensitivity and insulin secretion for use in epidemiologic studies //Am. J. Epidemiol. 2000. - 151:190 - 198.

81. Haring MH, Rookus MA, van Leeuwen FE. Does breast feeding protect against breast cancer? An epidemiological study Ned Tijdschr Geneeskd. 1992 Apr ll;136(15):743-7.

82. Hayakawa M, Aihara T, Takatsuka Y. The marriage, pregnancy, childbirth on the breast cancer—psychologic care Nippon Rinsho. 2006 Mar;64(3):575-80.

83. Henderson BE, Ross RK, Pike MC. Toward the primary prevention of cancer.Science. 1991 Nov 22; 254(5035):1131-8.

84. Holmes MD, Willett WC. Does diet affect breast cancer risk? Breast Cancer Res. 2004; 6(4): 170-8. Epub 2004 Jun 17.

85. Hsieh CC, Trichopoulos D.Multiple births and breast cancer risk. // Int J Cancer. 1996 Mar 28; 66(1): 140.

86. Huang Z, Hankinson SE, Colditz GA, Stampfer MJ, Hunter DJ, Manson JE, Hennekens CH, Rosner B, Speizer FE, Willett WC.Dual effects of weight and weight gain on breast cancer risk. // JAMA. 1997 Nov 5; 278(17): 1407-11.

87. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to-Humans, which met in Lyon, 12—19 February 2002 p 132.

88. Ihekwaba FN. Breast cancer in Nigerian women. // Br J Surg. 1992 Aug;79(8):771-5.

89. Iqbal M., Taylor W«. Hormonal and reproductive factors. New evidence // Dev.Oncol: 1989. - 57, P.41-46.

90. Jacobsen BK, Lund E, Kvale G. Childbearing and use of oral contraceptives: impact of educational* level. The Nordland Health Study. //J Epidemiol Community Health. 1992 Jun; 46(3):2l'6-7.

91. Jonat W. Dei Bedeutung von Hormonen die Entstehug des Mammakarzinoms // Endokrinol. Inf. 1991. - 15, - N6. - S.216.

92. Kalache A, Maguire A, Thompson SG. Age at last full-term pregnancy and risk of breast cancer. Lancet. 1993 Jan 2; 341(8836):33-6.

93. Key TJ, Verkasalo PK. Endogenous hormones and the aetiology of breast cancer.Breast Cancer Res. 1999; 1(1):18-21.

94. Kishk NA. Breast cancer in relation to some reproductive factors. //J Egypt Public Health Assoc. 1999;74(5-6):547-66.

95. Kroman N., Mouridsen H.T. Prognostic influence of pregnancy before, around, and after diagnosis of breast cancer. // Breast. 2003 Dec;12(6):516-21.

96. Kvale G., Heuch I., Eide G.E. A prospective study of reproductive factors and breast cancer. I. Parity .Am J Epidemiol. 1987 Nov; 126(5):831-41.

97. Kvale G., Heuch I., Nilssen S. Age at menarche and obesity as risk factors for breast cancer. Evidence of an interaction? // Int J Cancer. 1992 Jul 9;51(5):839.

98. Kvale G, Heuch I. A prospective study of reproductive factors and breast cancer. II. Age at first and last birth. // Am J Epidemiol. 1987 Nov; 126(5):842-50.

99. Lahman P.H:, Hofftnan K., Allen N., van Gils C.H., Khaw K.T., Tehard B. et al., Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective Investigation into Cancer And Nutrition (EPIC) // Int. J.Cancer.-2004;111:762-71.

100. Lahmann P.H., Gullberg B., Olsson H., Boeing H., Berglund G., Lissner L. Birth weight is associated with postmenopausal breast cancer risk in Swedish women. //Br J Cancer. 2004 Nov 1; 91(9): 1666-8.

101. Lazovich D., Thompson J.A., Mink P.J., Sellers T.A., Anderson K.E. Induced abortion and breast cancer risk. Epidemiology. 2000 Jan; ll(l):76-80.

102. Lipworth L., Katsouyanni K., Ekbom A., Michels K.B., Trichopoulos D. Abortion and the risk of breast cancer: a case-control study in Greece. // Int J Cancer. 1995 Apr 10; 61(2): 181-4.

103. Melbye M., Wohlfahrt J., Olsen J.H., Frisch M., Westergaard T., Helweg-Larsen K., Andersen P.K. Induced abortion and the risk of breast cancer. // N Engl J Med. 1997 Jan 9; 336(2):81-5.

104. Menes T.S., Ozao J., Kim U. Breast cancer and ethnicity: strong association between reproductive risk factors and estrogen receptor status in Asian patients a retrospective study. // Breast J. 2007 Jul-Aug; 13(4):352-8.

105. Modan B., Chetrit A., Alfandary E., Katz L. Increased risk of breast cancer after low-dose irradiation.Lancet. 1989 Mar 25; 1(863 9):629-31. // Erratum-in: Lancet 1989 Apr 22; 1(8643):916.

106. Moran Timothy, Gray Stacy, Mikosz Christina A., Gonzen Suanne D. The dlucocorticoid receptor mediates a survival signal in human mommory epithelial cells // Cancer Res. 2000. v. 60. № 4. P/ 867-872.

107. Mueck A.O., Seegen H., Lippert T.H. Ostrogenabhahgige Neoplasien-Welehe Beoleutund haben Estradiolmetaboliten // Zbe. Gynakol.2003. v 125. № 11. P/458-466.

108. Newcomer L.M., Newcomb P.A., Trentham-Dietz A., Longnecker M.P., Greenberg E.R. Oral contraceptive use and risk of breast cancer by histologic type. //Int J Cancer. 2003 Oct 10; 106(6):961-4.

109. Okobia M.N., Bunker C.H. Epidemiological risk factors for breast cancer-a review. // Niger J Clin Pract. 2005 Jun; 8(9):35-42.

110. Palmer J.R., Rosenberg L., Rao R.S., Zauber A., Strom B.L., Warshauer ME, Stolley PD, Shapiro S. Induced and spontaneous abortion in relation to risk of breast cancer (United States) Cancer Causes Control. 1997 Nov; 8(6):841-9.

111. Parazzini F., Colli E., Scatigna M., Tozzi L. Treatment with tamoxifen and progestins for metastatic breast cancer in postmenopausal women: a quantitative review of published randomized clinical trials. // Oncology. 1993 Nov-Dec;50(6):483-9.

112. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., Storm H. Cancer incidence in five continents. // IARC Cancer Base №7. Lyone: IARC Press; 2005, p.21.

113. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002.CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr; 55(2):74-108.

114. Pike M.C., Krailo M.D., Henderson B.E., Casagrande J.T., Hoel DG.'Hormonal' risk factors, 'breast tissue age' and the age-incidence of breast cancer. Nature. 1983 Jun 30; 303(5920):767-70.

115. Potter J.D., Speizer F.E., Willett W.C., Wolk A., Hunter D J. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. // JAMA. 1998 Feb 18;279(7):535-40.

116. Race, nutritional status, and survival from breast cancer. // J Natl Cancer Inst

117. Rautalahti M., Albanes D., Virtamo J., Palmgren J., Haukka J., Heinonen OP. Lifetime menstrual activity-indicator of breast cancer risk. // Eur J Epidemiol. 1993 Jan;9(l): 17-25.

118. Rookus M.A., van Leeuwen F.E. Induced abortion and risk for breast cancer: reporting (recall) bias in a Dutch case-control study. // J Natl Cancer Inst. 1996 Dec 4;88(23):1759-64.

119. Russo I.H., Koszalka M., Russo J. Comparative study of the influence of pregnancy and hormonal treatment on mammary carcinogenesis. // Br J Cancer. 1991 Sep;64(3):481-4.

120. Russo Jose, Lareef M. Hasan, Balogli Gabriela et al. Estrigen and ist metabolites are carcinogenic agents in human breast epiHulial ulls //J. Steroid Biochem. And Mol. Biol. 2003. v. 87. № 1. P. 1-25.

121. Sasco AJ.Tobacco and cancer: how to react to the evidence. // Eur J Cancer Prev. 1992 Aug; 1(5) :3 67-73.

122. Smith-Warner S.A., Spiegelman D., Adami H.O., Beeson W.L., van den Brandt P.A., Folson A.R., et al. Types of dietary fat and breast cancer: a pooled analysis of cohort studies // Int/J/Canctr/-2001;92:767-74.

123. Cancer. // Am J Epidemiol. 2006 Jun 1;163(11):1053-64.

124. Stegner H.E., Jonat W. Breast carcinoma.Curr Top Pathol.1991;83:459-74.

125. Stoll B.A., Secreto G. Prenatal influences and breast cancer. Lancet.1992 Dec 12;340(8833):1478.

126. Tang M.T., Weiss N.S., Malone K.E. Induced abortion in relation tobreast cancer among parous women: a birth certificate registry study.

127. Epidemiology. 2000 Mar; 11(2): 177-80.

128. Tarone R.E., Chu K.C. Implications of birth cohort patterns ininterpreting trends in breast cancer rates. // J Natl Cancer Inst. 1992 Sep 16;84(18): 1402-10.

129. Thomas H.V., Key T.J., Allen D.S., Moore J.W., Dowsett M., Fentiman I.S., Wang D.Y.Re: Reversal of relation between body mass and endogenous estrogen concentrations with menopausal status // .J Natl Cancer Inst.1997 Mar 5;89(5):396-8.

130. Van den Brandt P.A., Spiegelman D., Yaun S.S., Adami H.O., Beeson W.L., Folson A.R.et al. Pooled analysis of prospective cohort studies on height., weight., and breast cancer risk // Amer. J. Epidemiol.-2000; 152:514-27.

131. Veneroso C., Siegel R., Levine P.H. Early age at first childbirth associated with advanced tumor grade in breast cancer. // Cancer Detect Prev. 2008; 32(3):215-23. Epub 2008 Sep 11.

132. Veronesi U., Maisonneuve P., Sacchini V., Rotmensz N., Boyle P.; Italian Tamoxifen Study Group. Tamoxifen for breast cancer among hysterectomised women. Lancet. 2002 Mar 30; 359(9312): 1122-4.

133. Wang Q.S., Ross R.K., Yu M.C., Ning J.P., Henderson B.E., Kimm H.T. A case-control study of breast cancer in Tianjin, China. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992 Sep-Oct; l(6):435-9.

134. Warwick J., Pinney E., Warren R.M., Duffy S.W., Howell A., Wilson M, Cuzick J. Breast density and breast cancer risk factors in a high-risk population.Breast. 2003 Feb; 12(1): 10-6.

135. Xu Ming-Juan, Fang Geno-En, Zin Yu-Sian, Song Ziang-Nian. Effect of glucocorticoid on proliferation, differentiation, and glucocortioid receptoz expression in human ovarian carcinoma cell line 3AO. // Acta Pharmacol. Sci. 2002. v 23. №9. P. 918-823.

136. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer // New Endl. J. Med. 2006. v. 354. P. 270-282.

137. Zaridze D., Lifanova Y., Maximovitch D., Day N.E., Duffy S. W. Diet, alcohol consumption and reproductive factors in a case-control study of breast cancer in Moscow. // Int J Cancer. 1991 Jun 19;48(4):493-501.

138. Zaridze D.G., Filipchenko V. V. The role of nutrition in the etiology of cancer of the large intestine Vopr Onkol. 1991;37(2):152-8.

139. Zhang S., Folsom A.R., Flack J.M., Liu K. Body fat distribution before pregnancy and gestational diabetes: findings from coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study .BMJ. 1995 Oct 28;311(7013): 1139-40.