Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Эндотелийзависимые факторы патогенеза ИБС в динамике лечения нитратами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

г: ** г> р ^

і і О ‘ .* 11

1 4 тп ш?

На правах рукопису ЕВЛАХОВА АНГЕЛІНА ІВАНІВНА

ЕНДОТЕЛІЙЗАЛЕЖНІ ФАКТОРИ ПАТОГЕНЕЗУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ НІТРАТАМИ ТА ІНГІБІТОРАМИ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ХАРКІВ 1997

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті терапії АМН України, м.Харків

Науковий керівник - завідуючий відділом атеросклерозу та його ускладнень Інституту терапії АМН України, доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович

доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович

Провідна установа - Український науково-дослідний інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска

З а х м ст ^ ід бу д ет ься " 3. _1997 р.

о '/^''годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 02.38.02 у Харківському медичному університеті за адресою:

310022, м.Харків, проспект Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету (м.Харків,пр.Леніна,4).

Автореферат розісланий ________1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої ради кандидат медичних наук

Л.І. Овчаренко

- з -

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ

Більшість розповсюджених форм серцево-судинних захворювань, в том числі атеросклероз, який лежить в основі патогенезу ішемічної хвороби серця (ІХС), визвані функціональними та структурними порушеннями взаємодії клітинних елементів крові, в першу чергу тромбоцитів з найбільш функціонально активним компонентом судинної стінки - ендотеліем (П.М.Ван-хутте, 1996; J.A. Ware і співавт., 1993), який виробляв один з самих потужних з відомих на сьогоднішній день вазоконстрикторів - ендотелін-1 (ЕТ—1) (T.F. Luscher, 1991). Динамічна рівновага вазоконстриктора тромбоксана (ТХАг) та його антагоніста - простацикліна (ПГІг) в значній мірі визначає взаємодію судинної стінки з клітинними елементами крові, в першу чергу, тромбоцитами (Л.Т.Малая та співавт., 1990;

J.T.Willerson, 1995). Універсальними посередниками регуляції біохімічних процесів та функції клітин є циклічні нуклеоти-ди. В 1995 p. L. Olmos та співавт. показали, що релаксація коронарних артерій під впливом брадикініну посереднюється N0, головним чином шляхом підвищення цГМФ, що дозволяє використовувати його як маркер активності ендотеліального фактору релаксації (¡ЕФР). Незважаючи на велику кількість робіт, в яких вивчались різні регуляційні фактори патогенезу ІХС, їх роль залишається не повністю вивченою.

Як було показано в останні роки, в основі дії органічних нітратів, які традиційно використовують для базисної терапії ІХС, лежать ЕФР-подібні ефекти, що реалізуються через підвищення вмісту цГМФ (R. Busse та співавт., 1991; S.S.

вгеепЬегє та співавт., 1991). Одним з нових підходів до лікування ІХС та її ускладнень є використання інгібіторів ан-гіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), які змінюють функції зндотелію шляхом регуляції синтезу та вивільнення ендо-телийзалежних факторів (Г.Г.Арабидзе та співавт., 1990; О.ї?. АЬегпеіЬу та співавт., 1995). Показано, що ІАПФ здатні потенціювати антиангінальну дію нітратів (В.¡.Метелица та співавт. , 1991). Однак, дані, які отримані різними дослідника-

ми, неоднозначні. Це мав відношення як до клінічних ефектів ІАПФ, так і до їх впливу на показники регуляторних систем тромбоцитарно-судинного гемостазу у хворих ІХС (М.К. Ваку-ловская та співавт., 1996; Е.М. Ьопп та співавт., 1995).

КЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ.

Метою даного дослідження було вивчення ролі ендотелі-на-1, циклічних нуклеотидів та простациклін-тромбоксанової системи в патогенезі різних клінічних форм ІХС та їх динаміки під впливом терапїї нітратами та ІАПФ.

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити вміст в периферійній крові хворих різними клінічними формами ІХС ЕТ-1, ПГІ2, ТХАг, цАМФ, цГМФ.

2. Встановити можливий зв’язок гуморальних змін з клінічними формами ІХС та типом їх перебігу.

3. Оцінити співвідношення вазоконстрикторних (ЕТ-1 і тромбоксана) та судинорозширюючих факторів (ПГІ2 і ЕФР) при різних клінічних формах ІХС.

4. Вивчити динаміку показників гуморального спектру крові (ПГІ2, ТХАг, циклічних нуклеотидів) та функціональну активність ендотелію (по рівню ЕТ-1) під впливом терапїї

ІАПФ.

5. Визначити вплив базисної терапїї нітратами та їх поєднання з ІАПФ, на клінічні прояви при різних формах ІХС, встановити зв’язок терапевтичного ефекту з впливом на регуляторні системи, які вивчались.

НАУКОВА НОВИЗНА

1. Вивчені закономірності змін ЕТ-1, простацикліну, ТХАг та циклічних нуклеотидів в периферичній крові при різних клінічних формах ІХС (стабільна стенокардія, прогресуюча стенокардія напруження, гострий інфаркт міокарда) в залежності від їх перебігу.

2. Встановлена залежність клінічних проявів ІХС з співвідношенням вазоконстрикторних (ЕТ-1 і ТХАг) та судинорозширюючих факторів (ПГІ2 і ЕФР).

3. Показала ефективність поєднання базисної терапїї з ІАПФ у хворих ИБС, яка проявляється антиішемічним ефектом та сприятливими нейро-гуморальними змінами на рівні систем, які регулюють тромбоцитарно-судинні взаимодії та функцію ендотелію.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ РОБОТИ

1. Показано необхідність більш широкого використання у хворих ІХС визначення рівня ЕТ-1, параметрів простациклін-тромбоксанової системи та циклічних нуклеотидів для своєчасної діагностики різних клинічних форм ІХС, оцінки прогнозу та підбору ефективної антиішемічної терапії.

2. Встановлено, що початкові стадї'і ІХС характеризуються відносною збалансованістю вазоконстрикторних та судинорозширюючих факторів - ПГІ2 і ЕФР з одного боку та ТХАг і ЕТ-1 - з другого. По мірі прогресування ІХС цей баланс порушується в бік вазоконстрикторів та проагрегантів, що дозволяє використовувати ці показники як прогностичні критерії.

3. Виявлені сприятливі клінічні та нейро-гуморальні ефекти ІАПФ дають підставу рекомендувати їх більш широке застосування в патогенетичній терапїї рівних форм ІХС.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ ТА ПРАКТИЧЕНЕ ВТІЛЕННЯ

Результати наукових досліджень впроваджені у практику лікувально-профілактичних закладів м.Харкова та області. Основні положення і результати дисертації були обговорені на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1995 - 1997), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1995, 1996), V Конгресі кардіологів України

(1997), Республіканській науковій конференції "Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения ишемической болезни сердца" (Харків, 1994), 5 Альпійській Конференції

(м.Грац, Австрія, 1997).

ПУБЛІКАЦІЇ

По темі диссертацїї опубліковано 7 робіт, з них 4 - в центральній періодиці.

ДЕКЛАРАЦІЯ ОСОБИСТОГО ВНЕСКУ В РОЗРОБКУ НАУКОВИХ РЕЗУЛЬТАТІВ, ЩО ВИНОСЯТЬСЯ ДО ЗАХИСТУ.

Самостійно здійснювала підбір тематичних хворих і в подальшому забезпечувала їх всебічне обстеження, підбір диференційованої терапії та контроль за ефективністю лікування. Планувала мету, задачі дослідження та проводила функціональне та біохімічне обстеження хворих, що включало ЕКГ, велоер-гометрію, а також визначення показників ендотелій- регулюючих систем (ЕТ-1, ЇЇГІ2, ТХАг, цАМФ, цГМФ) імуноферментним методом. Проводила статистичну обробку отриманих результатів та їх аналіз, оформляла дисертаційну роботу.

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ РОБОТИ

Дисертаційна робота викладена на 146 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 19 таблицями та 5 малюнками, складається з вступу, 9 глав, що включають огляд літератури, результати власних спостережень, висновки, практичні рекомендації і список літератури, який включає 192 джерела.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи. Об’єктом дослідження було взято 120 хворих ІХС, що знаходились на обстеженні та лікуванні в умовах спеціалізованого інфарктного відділення Інституту терапії АМН України та ЗО практично здорових осіб (донорів), які склали групу контролю. Діагностика клінічних форм ІХС грунтувалась на клінічних, біохімічних та інструментальних

даних.

На підставі цих даних хворі були розділені на 3 групи в залежності від наявної форми ІХС: 1 група - хворі з стабільною стенокардією (СС) різних функціональних класів - 4? пацієнтів; 2 група - хворі з прогресируючою стенокардією напруження (ПСН) - 41 пацієнт; 3 група - хворі на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) - 32 пацієнти. Групи були подібні по основним демографічним показникам. Так, в групі 1 було 38 чоловіків та 9 жінок, середній вік - 53.4+6.1 роки, середня тривалість захворювання - 3.1+1.6 роки. В групі 2 було 35 чоловіків та 6 жінок, середній вік - 52.8+4.9 роки, середня тривалість захворювання - 2.9+1.8 років. Групу 3 склали 28 чоловіків та 4 жінки, середній вік - 51.1+5.2 роки, тривалість захворювання - 2.5+1.9 років.

Параметрами, згідно яких проводилась класифікація хворих всередині груп були: для хворих СС - функціональні класи (класифікація ВКНЦ СРСР, 1983 р.) та реакція на дозоване фізичне навантаження (велоергометрична проба); для хворих ПСН

- кількість приступів на протязі доби; для хворих ГІМ - ускладнений та неускладнений перебіг захворювання.

Показники, що регулюють ендотелій-залежні системи визначались в плазмі крові радіоімунним (ЕТ-1) та імунофермент-ними (6-кето-ПГФіа, ТХВо, цАШ, цГМФ) методами.

Для вивчення впливу ІАПФ на клінічний перебіг ІХС та біохімічні параметри, що вивчалися, хворі з різними клінічними формами ІХС були розділені на 2 групи. Хворі з СС в групі 1 отримували антиангінальну терапію - нітрати, в основному пролонговані, антагоністи кальцію, бетаадреноблока-тори (24 пацієнти); в групі 2 - антиангінальну терапію в по-

_ д _

єднанні з ІАПФ (23 пацієнти). Хворі з ПСН в групі 1 отримували антиангінальну и антитромботичну терапію (21 пацієнт); в групі 2 - антиангінальну и антитромботичну терапію в поєднанні з ІАПФ (20 пацієнтів). Хворі ГІМ в групі 1 отримували "базисну" терапію - нітрати, бетаадреноблокатори, аспірин, гепарин (17 пацієнтів); в групі 2 - "базисну" терапію в поєднанні з ІАПФ (15 пацієнтів). З групи ІАПФ застосовували ренітек або вірфен в дозі 10-20 мг на добу.

ВЛАСНІ ДАНІ

Вивчення вмісту показників ендотеліальних регулюючих систем в плазмі крові хворих показало наявність залежності їх від більшості параметрів, використаних як класифікаційні (таблиця 1).

В групі хворих з СС в порівнянні з контролем вміст ЕТ-1 та ТХВг вірогідно підвищувались, а рівень б-кето-ПГФіа не змінювався, відповідно підвищувалось співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа. Вміст цАМФ значущо не відрізнявся від контрольної групи, рівень цГМФ був вірогідно вищим, співвідношення цАМФ/цГМФ знижувалось.

Аналіз'залежності показників, які вивчались, від ФК СС показав, що в групі хворих з ФКІІ (п-17) вірогідні відміни з групою контроля одержано для таких показників, як ТХВг -151.6+34.5 пг/мл (р<0.01), співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа

- 1.96+0.44 (р<0.001), цГМФ - 10.3+2.7 нмоль/л (р<0.001), співвідношення цАМФ/цГШ - 1.31+0.35 (р<0.01). У хворих з ФК III (п=18) підвищувався рівень ЕТ-1 - 7.89+2.17 пг/мл (р<0.001), знижувався вміст б-кето-ПГФіа ~ 73.2+18.9 пг/мл

Таблиця 1. Показники ендотелій-залежних регулюючих систем у хворих с різними клінічними формами ІХС (М+БВ)

! ЕТ-1 Іб-кето-ПГФ1а1 ТХВг, 1ТХВ2/б- 1 цАМФ, 1 цГМФ, І ЦАШ

Групи хворих 1 (пг/мл) 1 1 пг/мл 1 1 1 ПГ/мл ІКЄТО-ПГФіаІ 1 1 нмоль/лі 1 нмоль/л 1 ЦГМФ 1

1. Контрольна 5.61+1.56 85.4+21.6 120.8+32.1 1.45+0.43 11.3+2.6 7.4+1.3 1.65+0.46

група, п-30

2. СС, п-47 8.31+3.37 88.2+26.1 164.4+44.2 1.9+0.38 10.9+3.1 10.7+3.2 1.20+0.35

3. ПСН, п-37 12.47+5.85 65.9+18.3 185.5+47.4 2.8+0.9 9.4+2.3 11.1+3.4 0.95+0.31

4. ГІМ, п-32 18.12+5.76 92.3+16.9 291.7+82.5 3.2+0.9 13.1+2.9 12.5+2.6 1.1 +0.24

Рі-2 <0.001 >0.2 <0.001 <0.001 >0.2 <0.001 <0.001

Рі-з <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.01 <0.001 <0.001

Р2“3 <0.01 <0.001 <0.05 <0.001 <0.02 >0.2 <0.001

Рі -4 <0.001 <0.20 <0.001 <0.001 <0.02 <0.001 <0.001

Р2"4 <0.001 <0.20 <0.001 <0.001 <0.01 <0.02 <0.2

РЗ-4 <0.001 <0.001 <0.001 <0.02 <0.001 <0.1 <0.05

(р<0.05), підвищувалась концентрація ТХВг - 162.2+39.З пг/мл (р<0.001) та співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа - 2.24+0.8 (р>0.20). Концентрація цГМФ підвищувалась до 1.03+0.29 нмоль/л (р<0.001), при цьому співвідношення цАМФ/цГМФ знижувалось - 1.03+0.29 (р<0.001).

Найбільш високою концентрація ЕТ-1 була у хворих з СС ФКІУ (П”9) - 10.85+3.12 пг/мл (р<0.001), також, як і рівень ТХВг - 198.1+42.7 пг/мл (р<0.001), співвідношення ТХВг/б-ке-то-ПГФіа ' 2.43+0.7 (р<0.001) і концентрація цГМФ -

0.95+0.23 нмоль/л (р<0,001). Співвідношення цАМФ/иГШ при цьому знижувалось - 0.95+0.23 (р<0.001).

Вивчення параметрів ендотелій-залежних регулюючих систем було проведено також при проведенні проби з дозованим фізичним навантаженням (велоергометрія).

При аналізі отриманих результатів було виявлено статистично значне збільшення вмісту ЕТ-1 (від 8.31+3.37 пг/мл до

11.89+3.03 пг/мл, р<0.01), підвищення рівня ТХВг (від 158.7+34.4 ПГ/МЛ до 211.4+53.7 пг/мл, р<0.001), відповідно збільшувалось співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа (від 2.15+0.63 до 2.71+0.78, р<0.01) та концентрації цГМФ (від

12.4+3.4 до 10.5+2.9,р<0.05). Відповідно знижувалось співвідношення цАМФ/цГМФ (от 0.95+0.31 до 1.2+0.37,р<0.01).

При ПСН рівень ЕТ-1 був вірогідно вищим, чим в контролі І в групі хворих З СС. Вміст 6-КЄТО-ПГФіа був нижчим як по відношенню до контрольної групи, так і до групи хворих з СС. Концентрація ТХВ2 також була вищою як по відношенню до контрольної групи, так і до групи хворих з СС. Співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа вірогідно підвищувалось по відношенню до контролю та групи хворих з СС. Вміст цАМФ був значно нижчим,

чим в контролі та при СС, тоді як підвищення рівня цГМФ було статистично значним тільки по відношенню до контролю і не відрізнялось від групи хворих СС. Співвідношення цАМФ/цГШ знижувалось з однаковою мірою вірогідності, як по відношенню до контрольної групи, так і до групи хворих з СС.

При ПСН параметри, що вивчались, додатково було проаналізовано в залежності від кількості приступів на протязі доби. Вміст ЕТ-1 був тим вищим, чим частіше мали місце ангінозні приступи на добу. При частоті приступів більш 10 на добу він склав 14.56+3.43 пг/мл, що було вірогідно вище, ніж у хворих з частотою приступів менш 5 на добу - 10.32+2.67 пг/мл (р<0.01).

Рівень 6-кето-ПГФіа також значно відрізнявся тільки між дами двома групами: в групі хворих з частотою приступів

більше 10 на добу він був нижчим, чим при частоті приступів менше 5 - 51.9+14.1 пг/мл и 73.2+16.3 пг/мл, відповідно (р<0.01). Зворотня залежність відмічена для ТХВг: в групі

хворих с частотою приступів більше 10 на добу він був вірогідно вищим, ніж при частоті приступів менше 5 - 221.4+65.5 пг/мл та 168.3+53.2 пг/мл, відповідно (р<0.05). В той же час співвідношення ТХВ2/6-кето-ПГФіа достеменно відрізнялось між всьома групами: в групі хворих з частотою приступів до 5 на

добу воно склало 2.4+0.6, що було значно нижче, ніж при частоті приступів 5-10 на добу - 3.1+0.6 (р<0.01) та більш 10 на добу - 4.2+0.9 (р<0.001). Відмінності між двома останніми групами також вірогідні (р<0.01). Концентрація цАМФ та цГМФ значно не відрізнялась, але при аналізі співвідношення цАМФ/цГМФ було отримано статистично значимі відміни між групами з частотою приступів до 5 на добу - 1.07+0.21 та більш

- 13 -

10 на добу - 0.86+0.17 (р<0.02).

У хворих ГШ відмічено самий високий рівень ЕТ-1 в плазмі крові. Вміст 6-КЄТО-ПГФіа був вищим тільки в порівнянні з групою хворих з ПСН. Збільшення концентрації ТХВ2 відзначено в порівнянні з усіма останніми групами. Співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа також було вірогідно вищим, ніж в будь-якій іншій групі. Вміст цАШ у хворих на ГІМ підвищувався, як в порівнянні з с контролем, так і з групами хворих СС та ПСН. Рівень цГМФ при ГІМ був вищим, чим в контролі та при СС, але вірогідно не відрізнявся від такого в групі хворих з ПСН. Співвідношення дАМФ/цГМФ було нижчим, чим в контроле та вищим, ніж у хворих з ПСН.

В залежносте від перебігу ГІМ було виявлено вірогідні відміни в змісті ЕТ-1, який при неускладенному перебігу (п-21) склав 16.45+5.33 пг/мл на відміну від ускладенного (п-11) - 21.63+6.52 пг/мл (р<0.05). Рівні 6-кето-ПГФіа значно не відрізнялись. В той же час концентрація ТХВг при ускладненому перебігові ГШ була вищою - 332.6+87.2 лг/мл, чим при неускладненому - 268.8+64.5 пг/мл (р<0.05). Відповідно, співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа при ускладненому перебігу також було вірогідно вищим - 3.5+0.5, чим при неускладненому

- 3.0+0.7 (р<0.05).

Вміст цАМФ при неускладненому перебігу ГІМ був вірогідно нижчим (11.5+3.0 нмоль/л), чим при ускладненому (14.6+3.7 нмоль/л, р<0.05), також, як і вміст цГМФ - 10.2+2.5 нмоль/л и 13.8+2.9 нмоль/л, відповідно (р<0.0і). Співвідношення цАМФ/цГМФ при цьому в групі хворих з неускладненим перебігом було вищим - 1.2+0.26 проти 0.95+0.21 (р<0.01), ВІДПОВІДНО.

Про клінічну ефективність терапії ІАПФ при різних фор-

мах 1ХС судили по зниженню кількості ангінозних приступів. У хворих з СС в групі 1 частота приступів до лікування склала 6.1+2.0, а через 3 тижні лікування - 3.4+0.9 (р<0.001); в групі 2 до лікування - 5.9+1.9, після лікування - 2.6+0.8 (р<0.001). При ПСН частота ангінозних приступів в групі 1 знизилась з 7,4+2.1 до 3.6+1.1 (рсО.ООІ), а в групі 2 - з 7.2+2.0 до 2.8+1.2 (р<0.001). Таким чином, і в групах хворих, які отримували тільки базисну терапію, і в групах хворих, яких додатково лікувались ІАПФ, виявлено вірогідне зменшення частоти ангінальних приступів. Однак, в групах хворих, які отримували ІАПФ, це зменшення було більш значним, чим в групах хворих, які лікувались тільки антиангі-нальними засобами (р<0.05).

При вивченні впливу ІАПФ на показники, що досліджувались, було отримано наступні результати.

Аналіз вмісту ЕТ-1 показав, що в процесі терапїї відмічалось зниження рівня плазменого ЕТ-1 у всіх групах хворих. Однак, в групі хворих з СС, які отримали тільки базисну ан-тиангінальну терапію, ці зміни не були вірогідними -8.23+3.44 пг/мл проти 7.47+2.12, тоді як в групі хворих, які лікувались додатково ІАПФ, зниження рівня ЕТ-1 досягло статистично значних, відмін в порівнянні з початковим -8.34+3.50 пг/мл проти 6.04+1.98 пг/мл (р<0.01).

В групах хворих з ПСН в процесі лікування виявлено вірогідне зниження плазменого рівня ЕТ-1, як в групі хворих, що отримали базисну терапію - 12.32+5.97 пг/мл проти

9.32+3.56 пг/мл (р<0.0і), так і в групі хворих, яким проводилась терапія ІАПФ - 12.58+5.08 пг/мл проти 7.03+2.68 пг/мл (рсО.ООІ). Однак, ступінь цього зниження в останній групі

була більш значною і після лікування відміни між групами в вмісті ЕТ-1 досягли суттєвих відмін (р<0.05). Аналогічна динамика спостерігалась у хворих ГІМ:' в обох групах виявлено зниження концентрації ЕТ-1 - в групі хворих, які отримували базисну терапію - від 17.56+5.31 пг/мл до 12.88+3.06 пг/мл (р<0.05), а в групі хворих, ідо лікувалися ІАПФ - від 18.27+5.89 пг/мл до 10.16+3.53 пг/мл (р<0.01). Відміни між групами після лікування також були вірогідними (р<0.05).

Значні зміни рівня цАШ в процесі лікування виявлено тільки у хворих ГІМ, причому ці зміни не залежали від виду терапії. Так, у хворих, які отримували базисну терапію, концентрація цАШ знижувалась від 13.4+3.1 нмоль/л до 10.8+2.9 нмоль/л (р<0.05), а у хворих, які лікувались ІАПФ - від 12.9+2.8 нмоль/л ДО 10.2+2.8 нмоль/л (р<0.05).

Вміст цГМФ в процесі тералїї підвищувався у всіх групах хворих стенокардією, однак суттєві відміни виявлені лише в групах хворих, які отримували ІАПФ. Так, у хворих СС ці зміни склали 10.4+3.1 нмоль/л проти 12.8+3.4 нмоль/л (р<0.05), а у хворих ПСН - 11.0+3.1 нмоль/л проти 13.1+3.5 нмоль/л (р<0.05). У хворих ГІМ початково підвищений вміст цГМФ знижувався на тлі лікування, при цьому ступінь даного зниження була дещо більшою серед пацієнтів 1-ї групи (12.7+2.7 нмоль/л проти 11.1+2.2 нмоль/л), ніж 2-ї (12.3+2.4 нмоль/л проти 11.9+2.5 нмоль/л), однак ці зміни були невірогідними.

Співвідношення цАМФ/цГМФ після тералїї значно знижувалося тільки в групі хворих СС, які отримували ІАПФ (від 1.05+0.33 до 0.87+0.26, р<0.05) за рахунок підвищення вмісту цГМФ та в групі хворих ГІМ, які отрамували ІАПФ (від 1.05+0.23 до 0.86+0.24, р<0.05) за рахунок більш значного

зниження початково півищеного рівня цАШ в порівнянні з цГШ. У всіх останіх групах вірогідних відмін виявлено не було.

Співвідношення ЕТ-1/цГШ1 (Мал.1) в процесі лікування вірогідно знижувалось у всіх групах обстежених хворих з стенокардією. Так, середи хворих з СС, які отримували базисну терапію, це відношення склало до лікування 0.79+0.18 і

0.67+0.16 після (р<0.02), а в групі, що приймали ІАПФ -о!81+0.20 і 0.50+0.17, відповідно (р<0.00і). Подібні зміни виявлені при ПСН, в групі 1 співвідношення ЕТ-1/цГШ було 1.14+0.28 і 0.82+0.25 (р<0.001), а В групі 2 - 1.16+0.31 і

0.56+0.19 (р<0.00'1).

■ без ИАПФІ ИсИАПФ |

СС псн им

Мал.1 Динаміка співвідношення ЕТ-1/цГМФ в процесі лікування у хворих з різними клінічними формами ІХС.

*** - р<о.ооі між групами 1 и 2 після лікування.

- 17 -

В групі хворих, які одержували ІАПФ це зниження було більш вираженим, про що свідчить суттєві відміни показника після лікування між групами 1-2, як при СС (р<0.001), так і при ПСН (р<0.001). В той же час серед хворих ГІМ вірогідне зниженя відношення ЕТ-1/цГМФ спостерігалось тільки серед тих, що лікувались ІАПФ - від 1.48+0.34 до 1.02+0.22 (р<0.001).

Вміст 6-кето-ПГФ1а у хворих ОС вірогідно відрізнявся до і після лікування тільки в групі 2 (90.1+23.7 пг/мл проти

106.2+24.1 пг/мл, р<0.05). Аналогічні зміни виявлені у хворих з ПСН, де при проведенні додаткової терапїї ІАПФ вміст б-кето-ПГФіа значно зростав: з 63.7+21.3 пг/мл до 92.4+25.1

пг/мл (р<0.05). У хворих ГІМ концентрація б-кето-ПГФіа суттєво не змінювалась в жодній з груп. Терапія ІАПФ не впливала на рівень ТХВг У хворих різними клінічними формами ІХС.

При СС співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа вірогідно знижувалось, як в групі 1 (від 1.92+0.48 до 1.64+0.41, р<0.05), так і в групі 2 (від 1.86+0.39 до 1.52+0.33, р<0.01), де це

співвідношення знижувалось в основному, за рахунок підвищення рівня 6-кето-ПГФіа.

При ПСН також виявлено статистично значиме зниження співвідношення ТХВ2/6-кето-ПГФ1а, при цьому в групі 1 це відношення знижувалось (від 2.71+0.54 до 2.21+0.41, р<0.01)

переважно за рахунок зниження вмісту ТХВг, а в групі 2 зниження (от 2.86+0.47 до 2.08+0.37, р<0.001) відбувалось, як

за рахунок зменшення рівня ТХВг, так і підвищення концентрації б-кето-ПГФіа-

При ГІМ виявлено найбільш значне зниження співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа, як в групі 1 (від 3.24+0.92 до

2.25+0.57, р<0.001), так і В групі 2 (від 3.22+0.88 до

2.43+0.51, р<0.001). Незалежно від вибраної терапії у хворих ГІМ зниження співвідношення ТХВг/б-кето-ПГФіа відбувалось, в основному, за рахунок зменшення концентрації в плазмі крові ТХВ2.

Таким чином, виявлені факти свідчать про значну роль ЕТ-1, лростациклін-тромбоксанової системи та циклічних нук-леотидів в патогенезі різних форм ІХС та їх клінічного перебігу. Початкові стадії ІХС характеризуються відносною збалансованістю вазоконстрикторних та судинорозширюючих факторів - ПГІ2 і ЕФР з одного боку та тромбоксана і ЕТ-1 - з другого. По мірі прогресування ІХС цей баланс порушується в бік вазоконстрикторів та проагрегантів. Використання поряд в базисною терапією ІАПФ супроводжується сприятливими клінічними та нейро-гуморальними змінами і сприяє відновленню рівноваги ендогенних регуляторів судинного тонусу.

ВИСНОВКИ

1. Початкові стадії ІХС характеризуються відносною збалансованістю вазоконстрикторних і судинозвужуючих факторів -ТХВг і ЕТ-1 з однієї сторони, стабільного метаболіта проста-цикліна і ендотеліального фактора релаксації - з іншої. В міру прогресування ІХС цей баланс зрушується в бік вазоконстрикторів і проагрегантів.

2. Вміст ЕТ-1 в плазмі крові хворих залежить від клінічної форми ІХС та характеру її перебігу. При стабільній стенокардії він був максимальним у хворих з ФКІУ, нижчим - у хворих з ФКПІ і достовірно не відрізнявся від контрольної групи у хворих з ФКІІ. При прогресуючій стенокардії напруги

концентрація ЕТ-1 була тим вища, чим більша кількість ангінозних приступів на добу відмічалось у хворого. Ускладнений перебіг ГІМ характеризувався більш високим рівнем ЕТ-1, ніж неускладнений.

3. Виявлена кореляція між вмістом ЕТ-1 і більш раннім початком больового синдрома при індукованій ішемії міокарда свідчить про важливу роль ЕТ-1 в патогенезі ангінозних приступів.

4. Збільшення вмісту ЕТ-1 і відношення ТХВо/б-Ке-то-ПГФіа при позитивній пробі з дозованим фізичним навантаженням у хворих ІХС дають підставу вважати, що індукована ішемія міокарда супроводжується дисфункцією ендотелію, його неспроможністю до адекватного синтезу простацикліна і ендо-теліального фактора релаксації на тлі гіперактивності тромбоцитів.

5. Гуморальні ефекти ІАПФ при ІХС характеризуються зниженням рівня ЕТ-1, підвищенням концентрації цГШ і 6-ке-то-ПГФіа-

6. ІАПФ потенціюють антиангінальні ефекти базисної терапії. Терапевтичний ефект цих препаратів зв’язаний з впливом на ендотелійзалезкні фактори патогенеза ІХС.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оцінка перебігу різних клінічних форм ІХС повинна проводитися з урахуванням ступеню дисбалансу вазоконстрік-торних (ЕТ-1, ТХАг) та вазоділататорних (цГМФ, простациклін) систем.

2. Початкові стадїї ІХС характеризуються відносною збалансованістю вазоконстрикторних та судинорозширюючих факторів - ПГІ2 і ЕФР з одного боку та ТХАг і ЕТ-1 - з другого.

По мірі прогресування ІХС цей баланс порушується в бік вазоконстрикторів та проагрегантів, що дозволяє використовувати ці показники як прогностичні критерії. Здвиг цього балансу в бік вазоконстрикторів в прогностично несприятливим критерієм, який свідчить про прогресування захворювання та є характерним для ПСН і ГІМ, особливо його ускладененого перебігу.

3. Виявлені сприятливі клінічні та нейро-гуморальні ефекти ІАПФ дають підставу рекомендувати їх більш широке застосування в патогенетичній терапїї різних форм ІХС, при цьому динаміка співвідношення ET-1/цГМФ є надійним критерієм ефективності терапії різних клінічних форм ІХС.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. А.И. Евлахова. Вазоконстрикторные и вазодилатирущие факторы у больных ишемической болезнью сердца в динамике терапії ингибиторами ангиотензинпревращащего фермента // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997.- N11.- С. 98 -105.

2. А.И.Евлахова. Изменение содержания плазменного эндо-телина-1 у больных стенокардией под влиянием терапии ингибиторами ангиотензинпревращащего фермента.// "Лекарства-человеку", Мевд. сб. науч. тр. Украинская фармацевтическая академия. - Харьков, 1997.- С. 79 - 83.

3. В.И.Волков, А.И.Ладный, И.И.Ермакович, В.П.Кидонь, А.И.Евлахова. Эффективность препарата депонит в лечении больных ишемической болезнью сердца. // Проблемы и перспективы развития кардиологии: Сб. научн. трудов Института терапии АМН Украины.- Харьков, 1996.- С. 89 - 95.

4. А.И. Евлахова. Роль ендотелина-1 в патогенезе ста-

- гі -

бильной стенокардії.//Сб.науч.тр. ХМУ "Медицина сегодня и завтра", Харьков. - 1997,- С.43-47.

5. И.И.Ермакович, В.И.Волков, В.И.Строна, А.И.Евлахова. "Немая" ишемия миокарда: патогенетические особенности развития. //Український кардіологічний журнал.- 1996.- N.3, (Тези доповідей V Конгресу кардіологів України).- С.44

6. А.И. Евлахова. Соотношение вазоконстрикторных и ва-зодилатирующих факторов у больных с различными формами ишемической болезни сердца. // Сб. научн. трудов. Института терапии АМН Украины.- Харьков, 1997.- С. 35 - 36.

7. Volkov V.l., Evlakhova A. I. Endothelin-1 and cGMP contents in the plasma of patients with different forms of coronary artery disease. // 5-th Alpe-Adria Cardiology Meeting, Austria, Gras. - 1997. - 8-10 May. - P. 203.

АННОТАЦИЯ

Евлахова А.И. Эндотелийвависимые факторы патогенеза ИВС в динамике лечения нитратами и ингибиторами ангиотензинпрев-рашающего фермента.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. - кардиология. Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1997.

Защищается диссертационная работа, в которой изучены закономерности изменений зндотелина-1, простациклина, тром-боксана и циклических нуклеотидов при различных клинических формах ИВС (стабильная стенокардия, прогрессирующая стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда) в зависимости от тяжести их течения. Установлена зависимость клинических про-

явлений МБС от соотношения вазоконстрикторных и сосудорасширяющих факторов.

Показана эффективность терапии ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента у больных ИВС, проявлявшаяся анти-ишемическим эффектом и благоприятными нейро-гуморальными изменениями на уровне систем, регулирующих тромбоцитарно-сосу-дистые взаимодействия и функцию эндотелия.

ANNOTATION

Evlakhova A.I. Endothelium-dependent factors of pathogenesis IHD under treatment of nitrits and angiotensin converting enzyme inhibitors.

Dissertation for a scientific degree of Candidate of medical sciences on speciality 14.01.11. - cardiology.

Kharkov State medical university, Kharkov, 1997.

In the dissertation were investigated changing of endothelin-l, prostacyclin, thromboxane and cyclic nucleotids levels in patients whith different forms of IHD (stable angina, unstable angina, acute myocardial infarction) in depends of severety of disease. Correlation of clinical manifestation of disease and relationship vasoconstrictors and vasodilatators was established.

There were established efficacy of therapy of patients with IHD with angiotensin converting enzyme inhibitors, which shown anti ischemic and beneficial neuro-humoral changing of systems, regulating of platelets-wall interaction and endothelial function.

- Ключові слова: ішемічна хвороба серця, ендотелій, цик-

лічні нуклеотиди, інгібітори ангіотензишіеретворюючого ферменту.