Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Эндотелио- и кардиопротективные эффекты эналаприла и лозартана с милдронатом (экспериментально-клиническое исследование).

Юдина Наталья Владимировна

ЭНДОТЕЛИО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭНАЛАПРИЛА И ЛОЗАРТАНА С МИЛДРОНАТОМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.05 — кардиология

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 7 ИЮН 20/2

Курск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Покровский Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор Дронова Татьяна Алексеевна

Официальные оппоненты:

Филиппенко Николай Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Вишневский Валерии Иванович - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Орловский государственный университет», заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского института

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « ¿¿¿^¿¿¿-Р_2012 г. в ' ча-

сов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан » _2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остаётся одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено не только широким распространением данного заболевания, но и тем, что оно является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране (Mancia G., 2007; Карпов А.Ю., 2009).

В отечественных и зарубежных исследованиях подтверждена связь между АГ и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Backer G., 2008; Путилина М.В., 2010). При дисфункции эндотелия происходит не только уменьшение выработки и биодоступности оксида азота (NO) - основного эндотелийзависимого ре-лаксирующего фактора, играющего ведущую роль в патогенезе АГ, но и одновременное повышение уровня свободных радикалов (Jin R.C., 2010).

Оксидативный стресс (ОС), нарушающий функционирование системы NO и оказывающий прямое токсическое действие на эндотелий, является причиной повреждения клеток стенки сосудов, способствует усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, выделению вазоконстрикторных факторов. Перокси-нитрит - окисленная форма NO, являясь, в свою очередь, сильнейшим окислителем, увеличивает ремоделирование сосудов и апоптоз клеток, замыкая таким образом порочный круг в развитии дисфункции эндотелия (Pacher Р., 2007). Повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) в высокочувствительном диапазоне, согласно современным представлениям, также свидетельствуют о наличии ЭД и оценивает риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 5-7 лет (Peisajovich А., 2008; Devaraj S., 2009).

Микроальбуминурия (МАУ), отражающая начальные стадии патологии сосудов (ЭД, атеросклероза), не только является признаком поражения почек при АГ, но и неизменно коррелирует с увеличением ССЗ и смертности (Оганов Р.Г., 2010; Литвин А.Ю., 2011).

Ремоделирование сердца при ССЗ, включая ХСН, происходит не только на уровне структурных изменений миокарда, но и на метаболическом уровне в кардиомиоцитах (КМЦ). Современная концепция метаболического ремодели-рования сердца подразумевает целесообразность использования антиоксидан-тов и цитопротекторов при ХСН, обусловленной АГ (Горохова С.Г., 2010).

Недостаточная изученность применения цитопротекторов в качестве адъювантной терапии для эндотелио- и кардиопротекции при АГ демонстрирует актуальность настоящего исследования.

Номер государственной регистрации темы - 01.2.00950625.

Цель исследования: провести сравнительное изучение эндотелио- и кар-диопротективных эффектов эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и комбинаций милдроната с эналаприлом или лозартаном в условиях моделирования L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции с последующим проведением клинических исследований у больных АГ, осложнённой ХСН.

Задачи исследования:

1. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантно-антиоксидантный статус, уровень СРБ монотерапии препаратами милдронат, эналаприл и лозартан при моделировании Ь-ИАМЕ -индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

2. Оценить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантно-антиоксидантный статус, уровень СРБ комбинаций «милдронат+эналаприл», « м ил дро н аг+л озартан » при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3. Проанализировать изменения параметров суточного профиля артериального давления, систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка, параметров физической активности у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан».

4. Определить характер влияния комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на параметры эндотелиальной функции, микроальбуминурию и уровень конечных стабильных метаболитов N0 у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.

5. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на оксидантно-антиоксидантный статус и уровень СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное интегральное сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов, влияние на оксидантно-антиоксидантный статус (ОАОС) и уровень СРБ энала-прила, лозартана, милдроната в монотерапии и в комбинации гипотензивных препаратов с цитопротектором на экспериментальной модели ЭД. В эксперименте продемонстрирована большая эффективность монотерапии лозартаном по сравнению с эналаприлом, выявлено значимое эндотелиопротективное действие милдроната. Показано лучшее влияние комбинаций лозартана или эна-лаприла с милдронатом на параметры сосудистой реактивности нитроксидер-гической системы, показатели сократимости и морфометрии миокарда, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота (МОх), ОАОС и уровень СРБ по сравнению с монотерапией данными препаратами.

В работе впервые проведено изучение эндотелийзависимой вазодилата-ции (ЭЗВД), суточного мониторирования артериального давления (СМАД), структурно-геометрических и гемодинамических параметров сердца, МАУ, показателей физической активности, уровня ЫОх, ОАОС и СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями эналаприла или лозартана с милдронатом. Доказано, что применение комбинации милдро-

ната с лозартаном у больных с эссенциальной АГ в большей степени улучшает параметры суточного профиля АД, ЭЗВД плечевой артерии (ПА), повышает значение 1чЮх, снижает уровень СРБ и МАУ по сравнению с терапией милд-ронатом и эналаприлом. Установлено, что милдронат в сочетании с эналапри-лом или лозартаном позитивно влияет на параметры центральной гемодинамики и физическую активность пациентов, увеличивая фракцию выброса (ФВ) и ударный объём (УО) левого желудочка (ЛЖ), уменьшая функциональный класс ХСН. Впервые установлена статистически значимая способность комбинации «милдронат+лозартан» лучше нивелировать уровень СРБ как в экспериментальной модели ЭД, так и у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

Практическая значимость. На экспериментальной модели Ь-ЫАМЕ-эндотелиальной дисфункции обоснована большая эффективность сочетанного применения энапаприла или лозартана с милдронатом по сравнению с монотерапией изучаемыми препаратами. Установленная связь ОС и неспецифического воспаления с развитием ЭД определяет необходимость дополнения базовой терапии АГ препаратами с антиоксидантными свойствами.

У больных АГ II степени, осложнённой ХСН, целесообразно применение комбинаций энапаприла или лозартана с милдронатом, за счёт увеличения переносимости физической нагрузки, улучшения систолической функции и уменьшения диастолической дисфункции миокарда, снижения функционального класса ХСН. Проведенное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность милдроната в дозе 1000 мг/сут при курсовом назначении у больных АГ с ХСН.

Внедрение результатов научных исследований. Данные экспериментально-клинического исследования, имеющие отношение к эндотелио- и кар-диопротективной активности комбинации эналаприла или лозартана с милдронатом, используются в обучающих лекционных курсах кафедры фармакологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоц-развития России, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ» Минобрнауки России, кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации, кафедры внутренних болезней медицинского института ФГБОУ ВПО ОГУ Минобрнауки России. Результаты работы применяются в практической деятельности ОБУЗ «Курская городская поликлиника № 5».

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, пролечены больные с АГ, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных (доля участия 100%). В публикациях в соавторстве доля участия диссертанта более 80%.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 10 февраля 2012 г. на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, инфекционных болезней и эпидемиологии, внутренних болезней № 2, пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутрен-

них болезней ФПО, НИИ экологической медицины ГБОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России, фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ» Минобрнауки России.

Результаты исследования представлены на 76-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2011), на межвузовской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы фармакологии и фармации - 2011» (Белгород, 2011).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Введение в течение 10 суток эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндо-телиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротек-тивное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень С-реактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота.

2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень С-реактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота, показывая лучший результат по сравнению с монотерапией.

3. У больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, комбинации «милдро-нат+лозартан», «милдронат+эналаприл» обеспечивают более эффективную коррекцию суточного профиля артериального давления, улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию, показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка; снижают уровень микроапьбуминурии, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и уровень С-реактивного белка; повышают показатели антиоксидантной защиты, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; достоверно увеличивают переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс сердечной недостаточности. Лучший результат по коррекции большинства показателей получен в комбинации «милдронат+лозартан».

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 240 источников, из них 138 отечественных и 102 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 33, рисунков - 58.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть. Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 260-320 г. Блокатор эндотелиальной NOS-синтазы Ы-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился ежедневно внутри-брюшинно один раз в сутки в дозе 25 мг/кг. На 11 сутки от начала эксперимента животным под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики. Проводили функциональные пробы: эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) (Laur-sen J.B., 1997) и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) (Галаган М.Е., 1991). Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений измеряли непрерывно посредством датчика и аппарата для инвазивного измерения показателей гемодинамики "Biopac" (США) и компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1. Степень и уровень коррекции ЭД исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту ЭД (КЭД) (Покровский М.В., 2006). Исследование сократимости миокарда проводили путём зондирования ЛЖ иглой через верхушку сердца с помощью аппарата "Biopac" (США), компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1. Регистрировали показатели кардиогемодинамики (левожелудочковое давление (ЛЖД)), максимальную скорость сокращения (+dp/dt шах), максимальную скорость расслабления (-dp/dt max), частоту сердечных сокращений и интенсивность функционирования структур (ИФС) (произведение частоты сердечных сокращений и давления, развиваемого ЛЖ (мм рт.ст. х уд./мин) (Пашин E.H., 1993). Функциональные возможности миокарда оценивали с помощью нагрузочных проб (Покровский и соавт., 2008-2012). Морфологическое исследование сердца, почек, головного мозга и сосудов в них проводили по методике Г.Г. Автандилова (1994).

Животные делились на семь групп по 10 особей в каждой: I - интакт-ные,; II - с введением L-NAME; III - с введением на фоне L-NAME эналапри-ла («Берлиприл» ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», в дозе 1,7 мг/кг); IV - с введением на фоне L-NAME лозартана («Блоктран» ОАО «Фармстандарт», в дозе 8,6 мг/кг), V - с введением на фоне L-NAME милдроната («Милдронат» АО «Гриндекс», в дозе 90 мг/кг); VI - с введением на фоне L-NAME комбинации «милдронат+эналаприл», VII - с введением на фоне L-NAME комбинации «милдронат+лозартан». Препараты вводились один раз в сутки внутрижелу-дочно в течение 10 дней через 30 минут после введения L-NAME. Расчёт доз производился в соответствии с полученными в клинической части исследования средними терапевтическими дозами (Freireich М. et al., 1966; Уланова И.П., 1968).

Клиническая часть. В исследование включены 63 больных (39 мужчин и 24 женщины в менопаузальном периоде; средний возраст 59,3±9,1 года), страдающих АГ II степени, III стадии, очень высокого риска, осложнённой ХСН I—II функционального класса (ФК) (NYHA, 1964) , I-IIA стадии (ОСНН, 2010). Критерии включения: уровень артериального давления (АД) соответствующий второй степени АГ (>160/100 мм рт.ст.); возраст пациентов от 44

до 74 лет (мужчины, женщины в менопаузе); наличие хотя бы одного субклинического поражения органа-мишени; сохранённая систолическая функция ЛЖ (ФВ>50%); отсутствие регулярного приёма гипотензивных препаратов за 14 дней до включения в исследование; добровольное информированное согласие пациента. Критерии исключения: вторичная АГ; клинически манифестированный атеросклероз; тяжёлая ХСН (III—IV ФК); онкологические заболевания; системные заболевания соединительной ткани; сахарный диабет; ожирение III—IV степени; выраженная хроническая дыхательная, почечная и печёночная недостаточность; ретинопатия III—IV стадии по Keith-Wagener-Barker.

Больные делились на две группы: пациенты 1-й группы получали эна-лаприл в суточной дозе 10-40 мг/сут , кратность приёма 2 раза в сутки, и мил-дронат в дозе 1000 мг/сут (10 дней в/в 1 раз в сутки с последующим переходом на перорапьный приём по 500 мг 2 раза в сутки; больные 2-й группы (п=31), принимали лозартан в дозе 50-150 мг/сут, кратность приёма 2 раза в сутки, и милдронат в дозе 1000 мг/сут. Группу контроля составили 28 здоровых добровольцев (22 мужчины и 6 женщин; средний возраст 54,1 ±6,3 года). До начала исследования и через 8 недель больным проводилось СМАД ("BPLAb", модель МнСДП-3) (Кобалава Ж.Д., 1999). Степень ЭД изучалась в пробе с реактивной гиперемией (РГ) на аппарате "Vivid-3" (Celermajer D.S., 1992). Проводились ЭхоКГ (оценивали систолическую и диастолическую функции ЛЖ (Ommen S.R., 2003)), тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ). МАУ определяли иммунологическим, полуколичественным методом с помощью тест-полосок "Micral-test".

Как в экспериментальной, так и в клинической части определялся уровень NOx (Метельская В.А., Туманова Н.Г., 2005); изучались продукты пере-кисного окисления липидов (ПОЛ): диеновые конъюгаты (ДК, усл.ед./мл), малоновый диапьдегид (МДА, мкмоль/л) окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП, мкмоль/л). Исследовался уровень супероксиддисмутазы (СОД, усл.ед./мл), общая антиокислительная активность сыворотки крови (ОАА, %). СРБ (мг/л) определялся высокочувствительным иммунотурбодиметрическим методом. Проводился интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей.

Обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0, XLSTAT 2011, Statistica 6,0 с применением методов параметрической (М±ш) и непараметрической (Me (25;75)) статистики, проводился корреляционный анализ, определялась вероятность возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Достоверными считались различия при р<0,05. С целью унификации табличные данные автореферата представлены в виде М±т.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование эндотелиопротективной и кардиопротекгивной активности, влияния на уровень ПОЛ, СРБ и показатели антиоксидантной системы эналапрпла, лозартана, милдроната при L-NAME-индуцированной ЭД.

За целевые цифры АД были приняты значения у интактных животных. У особей II группы, после введения L-NAME, цифры АД свидетельствовали о развившейся АГ (р<0,05). Несмотря на то что милдронат не является препаратом для снижения давления, в дозе 90 мг/кг он также оказывал статистически значимое влияние на цифры САД и ДАД. Однако при сравнении с интактными животными цифры АД данной группы отличались (р<0,05), что подтверждает невозможность использования милдроната в качестве гипотензивного препарата для монотерапии АГ. В группах получавших эналаприл или лозартан эти показатели достоверно не отличались от соответствующих значений интактных особей (рис. 1а).

Эндотелиопротективный эффект оценивался по КЭД, значения которого составили 1,2±0,1 усл.ед. в I группе животных и 5,3±0,5 усл.ед. в II группе (рис. 16). Статистически значимое снижение КЭД получено во всех группах, получавших изучаемые препараты: III группа 2,1±0,1 усл.ед., IV группа 2,0±0,1 усл.ед., V группа 1,7±0,2 усл.ед. Наиболее оптимальное соотношение абсолютных значений площадей над кривой восстановления АД при ЭЗВД и ЭНВД получено в группе животных, получавших милдронат.

Проба на адренореактивность миокарда выявила достоверное предотвращение её повышения (рис. 1в). Так, снижение ЛЖД в III группе составило 212,8+6,1 мм рт.ст., в IV группе 210,2+4,3 мм рт.ст., в V группе 215,4+ 6,6 мм рт.ст. Установлено, что только в группе, получавшей лозартан, -dp/dtmax достоверно не отличалась от группы интактных особей, что свидетельствовало о достоверном уменьшении диастолической дисфункции (ДД). При оценке всей совокупности изучаемых параметров (в том числе и +dp/dtmax) был сделан вывод о наиболее выраженном гиподинамическом действии препарата лозартан. Нагрузка сопротивлением выявила сохранение MPC в I группе особей на уровне 84,3%, в II группе произошло его падение до 58,2% (рис. 1г). У животных, получавших эналаприл, лозартан и милдронат, цифры данного показателя статистически значимо отличались от контрольных значений (78,3%, 79,6% и 75,3% соответственно), что свидетельствует о сохранении значительного мио-кардиального резерва и способности препаратов предотвращать развитие скрытой сердечной недостаточности. Достоверных различий по данному параметру между сравниваемыми группами не выявлено. Результаты гипоксической пробы показали отсутствие способности эналапрпла и лозартана статистически значимо изменять параметры кардиогемодинамики. Милдронат при реоксиге-нации достоверно влиял на ЛЖД, +dp/dtmax, -dp/dtmax, что свидетельствует о сохранении миокардиального резерва при его применении в условиях гипоксии.

/ 5'3'

1 1.....- - _

ш |Я1 {ЦК -Ьщ в1'мшЕ+э Г Шшя ИШ ЩШ «1^АМЕ-»Л | ЩЦУ 111® ШЙЙГ,, *ЫШЛЕ*М

/ / / / /

Рис. 1а. Артериальное давление (САД, ДАД, мм рт.ст.)

Рис. 16. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД, усл.ед.)

212,8 210,2*''

/ ////

Рис. 1в. Проба на адренореактивноеть (ЛЖД, мм рт.ст.)

/ ////

Рис. 1г. Нагрузка сопротивлением (МРС, %)

Рис. 1д. Миокард интактной крысы. Отсутствие гипертрофии КМЦ (окраска Г+Э х280)

Рис. 1е. Миокард крысы с моделью АГ. Гипертрофия КМЦ (увеличение Экмц, укруп-_нение ядер) (окраска Г+Э х280)

/ / / / /

Рис. 1. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты эналаприла, лозартана и милдроната при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной ЭД (рис. 1а - Уровень АД, рис. 16 - КЭД, рис. 1в - Проба на адренореактивноеть, рис. 1г - Нагрузка сопротивлением, рис. 1д - Миокард интактной крысы, рис. 1е - Миокард животного с моделью АГ).

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с Ь-ЫАМЕ, а -р<0,05 в сравнении с интактными; Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан, Г - гематоксилин, Э - эозин.

Морфологические исследования подтвердили высокую органопротектив-ную активность исследуемых соединений в сторону регресса гистоморфологи-ческих изменений в сердце, почках, головном мозге и сосудах этих органов, вызванных введением Ь-ЫАМЕ. Так, поперечный диаметр КМЦ (Окмц) в I группе составил 14,3±0,2 мкм, во II группе 18,5+0,7 мкм (выраженная гипертрофия КМЦ) (рис. 1д, рис. 1 е). Вводимые препараты достоверно снизили данный показатель во всех группах: (III гр. 16,2±0,3 мкм, IV гр. 15,6±0,4 мкм, V гр. 15,8±0,2 мкм), с тенденцией к лучшему результату в IV группе.

>Ю-продуцирующая функция оценивалась по уровню ЫОх. Падение 1МОх во II группе составило 52,3% по сравнению с интактными животными. Лучшие результаты по повышению 1ЧОх получены в V группе (101,9±2,7 мкмоль/л), в IV группе уровень ТЧОх был несколько ниже (95,8±1,4 мкмоль/л), в III группе >Юх составил 86,5±2,5 мкмоль/л (рис. 2а). Значения, полученные в V и IV группах, были существенно выше значений животных III группы (р<0,05).

101.9*'

■ ЬНАМЕ+Э

V* чГ

Рис. 2а. Концентрация конечных стабильных метаболитов N0 (ЫОх, мкмоль/л)

Рис. 26. Уровень СРБ (мг/л)

Рис. 2. Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на уровень 1ЧОх и СРБ (рис. 2а - Концентрация ЫОх, рис. 26 - Уровень СРБ).

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с Ь-ЫАМЕ. Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан.

Анализ СРБ показал, в II группе происходит его значимое повышение (0,38±0,1 мг/л) (р<0,05). Эналаприл и лозартан существенного влияния на данный биохимический маркер не оказывали (0,33±0,02 мг/л и 0,28±0,05 мг/л соответственно). Милдронат уменьшал его значение до цифр, которые были ниже значений II группы (0,14±0,02 мг/л) (р<0,05), но не достигали уровня ин-тактных животных (р>0,05) (рис. 26).

Изучение маркеров ПОЛ (ДК, МДА, оЛПНП) выявило, что во 11 группе цифры данных показателей были значительно повышены по сравнению с 1 группой, а показатели СОД и ОАА снижены (р<0,05). Применение изучаемых препаратов достоверно нивелировало цифры продуктов ПОЛ практически во всех группах, повышало СОД и ОАА, не позволяя, однако, достичь значений интактных особей (табл. 1).

Для наглядной визуализации влияния препаратов на состояние ОАОС и уровень СРБ был использован интегральный векторный анализ с расчётом площадей (Б) векторных диаграмм, показавший значимое преимущество милд-

роната (S=9,61±0,24 усл.ед.) по сравнению с монотерапией эналаприлом (S=15,38±0,32 усл.ед.) или лозартаном (S=14,60±0,27 усл.ед.) (р<0,05).

Таблица 1

Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на показатели ПОЛ,

антиоксидантной системы и СРБ при моделировании _Ь^ЧАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции_

Показатель L-NAME Интактные Эналаприл Лоза рта н Милд ропат

дк 0,37±0,02* 0,10*0,01 0,20±0,01** 0,22±0,01** 0,18±0,01**

МДА 1,61±0,02* 0,35±0,02 1,29±0,13** 1,33±0,02** 0,62±0,03**

оЛПНП 0,15±0,01* 0,05±0,01 0,13±0,01** 0,12±0,01** 0,10±0,01**

сод 13,33±0,36* 15,66±0,55 13,54±,0,24 13,88±0,47 14,31±0,19**

ОАА 34,53±0,97* 42,90±0,97 34,62±1,30 34,65±0,57 39,98±0,41**

Примечание. *- р<0,05 - в сравнении с интактиыми, ** - р<0,05 - в сравнении с L-NAME

Проведенный в II группе анализ корреляционных связей маркеров ЭД, уровня САД, ДАД, СРБ, показателей ОАОС, MPC и Экмц обнаружил сильную обратную связь между ОАА и КЭД (г=-0,76, р=0,011), сильную положительную связь между МДА и оЛПНП (г=0,74, р=0,01). Обращала на себя внимание тенденция к связи КЭД с уровнем СРБ, что при наличии высокой положительной корреляционной связи между оЛПНП и КЭД (г=0,75, р=0,01) свидетельствовало о значимом влиянии процессов ПОЛ и неспецифического воспаления на развитие ЭД. Сильная корреляционная связь между СРБ и САД (г =0,75, р=0,01) согласуется с данными ряда авторов об участии СРБ в механизмах формирования повышенного АД (Титов В.Н., 2007). Тенденция к положительной корреляционной связи средней силы между концентрацией NOx и уровнем ДАД (г=0,53, р=0,11) подтверждает участие в формировании последнего не только нитрокси-дергической системы, но и других нейрогуморальных механизмов регуляции. Выявленная сильная отрицательная корреляционная связь уровня NOx и КЭД (г=-0,70, р<0,05) демонстрирует существенный вклад в развитие дисфункции эндотелия N0 как одного из основных вазорелаксирующих агентов. Установленная сильная положительная связь Dkmu с САД (г=0,80, р=0,005), ДК (г=0,86, р=0,002) и СРБ (г=0,83, р=0,003), позволяет предположить активное участие этих показателей в развитие гипертрофии КМЦ. Суммарный коэффициент корреляции I группе имел нулевое значение (£г=0), во II группе £г=7,67, что свидетельствовало о развитии высокого напряжения констант гомеостаза в условиях патологии.

Таким образом, анализ совокупности функциональных, биохимических, морфологических показателей свидетельствует о разной степени выраженности эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и милдроната при L-NAME-индуцированной ЭД в эксперименте и о наличии способности изучаемых препаратов нивелировать повышенный уровень продуктов ПОЛ, СРБ; повышать показатели антиоксидантной защиты.

2. Исследование эндотелио- и кардиопротекгивной активности, влияния на уровень показателей ПОЛ, СРБ и показатели антиоксидантной системы комбинации «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на модели L-NAME-индуцированной ЭД.

В обеих сравниваемых группах наблюдалось снижение САД и ДАД (р<0,05). При этом ДАД VI и VII групп был меньше, чем в I группе (р<0,05). А в VII группе значительно меньше VI группы (р<0,05) (рис. За). Снижение КЭД наблюдалось в обеих группах: в VI группе КЭД=1,4±0,1 усл.ед., в VII группе КЭД=1,1±0,1 усл.ед., (р<0,05) (рис. 36). Абсолютные значения площадей над кривыми восстановления АД при проведении проб с ацетилхолином и нитро-пруссидом в сравниваемых группах были сопоставимы.

Применение комбинаций выявило предотвращение повышения адреноре-активности, вызванное L-NAME. Так, в VI группе значение ЛЖД составило 207,9±5,4 мм рт.ст., в VII группе 202,8±9,4 мм рт.ст. (р<0,05). Скоростные показатели кардиогемодинамики (+dp/dtmax, -dp/dtmax) в VII группе достоверно приближались к значениям интактных крыс, что свидетельствует о более выраженном кардиопротективном действии комбинации милдроната с лозарта-ном (рис. Зв). Проба на нагрузку сопротивлением показала равное сохранение МРС в обеих группах по сравнению со II группой (МРС= 58,2%). Так, в VI группе МРС= 82,2%, в VII группе МРС=84,1% (р<0,05) (рис. Зг). Результаты гипоксической пробы обнаружили способность комбинации «милдро-нат+лозартан» достоверно улучшать не только +dp/dtmax, но и -dp/dtmax (р<0,05), что свидетельствует о большем сохранении миокардиалыюго резерва, способности предотвращать ДД и развитие СН по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

Результаты морфологического исследования органов-мишеней продемонстрировали лучший результат комбинации с лозартаном. Так, в VII группе у 90% животных почки имели умеренно полнокровные клубочки без дистрофии эпителия извитых канальцев; миокард обоих желудочков по структуре приближался к интактным животным (Бкмц 13,8±0,1 мкм) (рис. Зе); у 80% животных не обнаруживалось патологических изменений со стороны ткани головного мозга. Сосуды почек, сердца и головного мозга имели тонкие контуры, без признаков спазма. В VI группе аналогичная положительная динамика наблюдалась только у 50% животных, в части артерий сохранялись явления гипертрофии стенок с признаками спазма, участки репарируемого некроза в миокарде (Экмц 15,8±0,2 мкм) (рис. Зд), слабо выраженный периваскулярный отек в ткани мозга с единичными мелкими кровоизлияниями. Динамика прироста NOx по сравнению с контрольными крысами в VII группе составила 72,5%, в VI группе 117,2%. Анализ двух изучаемых комбинаций, в сравнении с интактными животными, показал отсутствие достижения целевых цифр комбинацией с эналапри-лом и достоверное их достижение комбинацией с лозартаном (рис. 4а).

Уровень СРБ снижался в обеих сравниваемых группах (р<0,05), однако целевых значений в VI группе не достигнуто. В VII группе данный показатель не только приближался, но и в абсолютных значениях был даже ниже значений интактных особей (рис. 46). Изучение влияния комбинаций на маркеры ПОЛ и ОАОС продемонстрировало равенство их эффектов (табл. 2). Интегральный векторный анализ состояния ОАОС и уровня СРБ продемонстрировал значимое преимущество комбинации «милдронат+лозартан» (S=7,49±0,10 усл.ед.) в сравнении с комбинацией «милдронат+эналаприл» (S= 6,35±0,14 усл.ед.).

Рис. 36. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД, усл.ед.)

Рис. За. Артериальное давление (САД, ДАД, мм рт.ст.)

Рис. Зе. Миокард крысы VII группы. Отсутствие гипертрофических изменений КМЦ и очагов репарируемого некроза (окраска Г+Э х280)

Рис. Зв. Проба на адренореактивность (ЛЖД, мм рт.ст.)

Рис. Зг. Нагрузка сопротивлением (МРС, %)

Рис. Зд. Миокард крысы VI группы. Участки грануляционной ткани на месте репарируе-мых очагов некроза гипертрофированных КМЦ (окраска Г+Э х280)

I

|

»Мй 1

Рис. 3. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты комбинаций «милдро-нат+эналаприл», «милдронат+лозартан» при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированной ЭД (рис. 1а - Уровень АД, рис. 16 - КЭД, рис. 1в - Проба на адренореактивность, рис. 1г - Нагрузка сопротивлением, рис. 1д - Миокард крысы VI группы, рис. 1 е - Миокард крысы VII группы). Примечание. * - р<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с Ь-ЫАМЕ; а- р<0,05 в сравнении с ин-тактными; Ь- р<0,05 в сравнении с VI группой; Условные обозначения: М - милдронат, Э-эналаприл, Л-лозарган, Г-гематоксилин, Э - эозин.

Таблица 2

Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на показатели ПОЛ, СРБ и антиоксидантной системы при моделировании _ Ь-^АМЕ-эндотелиальной дисфункции_

Показатель L-NAME Интактные «Милдропат+ эналаприл» «Милдронат+ лозартан»

дк 0,37+0,02* 0,10±0,01 0,12+0,01** 0,13±0,01**

МДА 1,61+0,02* 0,35+0,02 0,41+0,03** 0,50+0,04**

оЛПНП 0,15+0,01* 0,05+0,01 0,07+0,01** 0,06+0,01**

сод 13,33+0,36* 15,66+0,55 15,31+,0,33** 15,09±0,34**

ОАА 34,53+0,97* 42,90±0,97 40,03±1,49** 40,56+1,26**

Примечание. *- р<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с L-NAME;

Рис. 4а. Концентрация конечных стабильных метаболитов NO (NOx, мкмоль/л)

0,58*

■W&

■Tlffi!...................»ME

I 0ЕЯ ».«'•»

¡ Ml......»L-NAWf-M.D

.....ДО ®I-hamê'MVÎI

jf / / / f f

Рис. 46. Уровень СРБ (мг/л)

Рис. 4. Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на уровень NOx и СРБ (рис. 2а - Концентрация NOx, рис. 26 - Уровень СРБ). Примечание. * - р<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с L-NAME, v -р<0,05 - в сравнении с группой «милдронат+эналаприл». Условные обозначения: M - милдронат, Э - энапаприл, Л - лозартан.

При сравнении влияния на морфофункционапьные показатели состояния эндотелия и миокарда, уровень ПОЛ, СРБ, СОД, ОАА, моно- и комбинированной терапии было выявлено достоверное преимущество комбинированной терапии, позволившей значительно лучше скорректировать изучаемые показатели у экспериментальных животных (табл. 3). Обращало на себя внимание существенное уменьшение гипертрофии КМЦ и скоростных показателей (+dp/dtmax, -dp/dtmax), лучшее сохранение MPC, значимое повышение NOx, большее снижение ДАД и СРБ под влиянием комбинации «милдронат+лозартан» по сравнению с монотерапией исследуемыми препаратами. Комбинация милдроната с эналаприлом не всегда статистически значимо изменяла анализируемые показатели по сравнению с монотерапией эналаприлом, лозартаном или милдрона-том.

Таблица 3

Сравнительный анализ эффективности комбинированной и монотерапиии по уровню АД, показателям морфофункционального состояния миокарда

Показатель «милдронат+эналаприл» «милдронат+лозартан»

САД (мм рт.ст.) > М (р < 0,05) = Э (р > 0,05) = Л (р > 0,05) > М (р < 0,05) = Э (р > 0,05) = Л (р > 0,05)

ДАД (мм рт.ст.) > М (р < 0,05) > Э р < 0,05) — Л (р > 0,05) > М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

КЭД (уел .ед.) = М (р > 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05) > М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

МРС (%) > М (р < 0,05) >Э (р < 0,05) = Л (р > 0,05) > М (р < 0,05) >Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

D кмц (мм) = М (р > 0,05) = Э (р > 0,05) = Л (р > 0,05) > М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

оЛПНП (мкмоль/л) >М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05) > М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

ОАА (%) = М (р > 0,05) > Э (р > 0,05) > Л (р < 0,05) = М (р > 0,05) > Э (р > 0,05) > Л (р < 0,05)

NOx (мкмоль/л) = М (р > 0,05) >Э (р < 0,05) = Л (р > 0,05) > М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

СРБ (мг/л) = М (р > 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05) > М (р < 0,05) > Э (р < 0,05) > Л (р < 0,05)

Примечание. « > » - эффект комбинации больше по сравнению с монотерапией (р<0,05); « = » - эффект комбинации равен эффекту монотерапии (р>0,05). Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан.

Проведенный корреляционный анализ выявил, что суммарный коэффициент корреляции в VII группе (1г=4,37) на 12,1% меньше, чем в VI группе (][г=5,30). Это свидетельствует о большем уменьшении ограничения степеней свободы в VII группе и приближении ее констант гомеостаза к I группе (1г=0).

Таким образом, анализ совокупности функциональных, биохимических, морфологических показателей свидетельствует о преимуществе комбинированной терапии, что обосновывает использование данных комбинаций в клинической практике. Комбинация «милдронат+-лозартан» продемострировала лучшие результаты по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

3. Исследование эндотелио- и кардиопротектнвиой активности, влияния на уровень показателей ПОЛ, антиоксидантной системы и СРБ комбинации «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН 1-Й ФК.

Применение комбинаций препаратов позволило через два месяца непрерывной терапии достичь по данным офисного измерения целевых значений АД в обеих группах. Оценка состояния эндотелия в пробе с ЭЗВД продемонстриро-

вала явное преимущество комбинации во 2 группе, позволив повысить коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К) до 0,67± 0,09 усл. ед. (в 1 группе К=0,40±0,06 усл.ед.), что превышало порог ЭД, равный 0,59 усл.ед. (Егорова Н.В. и соавт., 2009) (рис. 5а).

0.6 i .

о, К « ]

oj к«е

15 М<Э ИСкОДИО МО 8 HCWi-» Mi Л ИС.ОДНО » Л 8 .iеа<пь

Рис. 5а. Коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К, усл.ед.)

Рис. 56. Амплитуда колебания стенки ПА (Ат, и.е.)

Ж Ж

И.7 14,4

1 = = i

ü í.2'y

.33 :

ж в II

* F

У л?>

Рис. 5в. Показатель Вар САД (мм рт.ст.)

Рис. 5г. Показатель СУП САД (мм рт.ст.)

И Гл. Л ...:><>,.ц

* МIЛ я .«vu>

Ot8® ¿f af"

.Л .Л- л*

Рис. 5д. Показатель Ve/Va (усл.ед.)

!.:• 60.63

Рис. 5с. Показатель ФВ (%)

Рис. 5. Влияние комбинаций «милдронат+энапаприл», «милдронат+лозартан» на показатели пробы с ЭЗВД, СМАД, ЭхоКГ (рис. 5а - Коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига; рис. 56 - Амплитуда колебания стенки ПА; рис. 5в - Показатель Вар САД; рис. 5г - Показатель СУП САД; рис. 5д - Показатель Ve/Va; рис. 5е - Показатель ФВ).

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с исходными данными, v - р<0,05 в сравнении с комбинацией «милдронат+эналаприл», z - р<0,0001 в сравнении с комбинацией «милдронат+энапаприл»; Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э - эналанрил.

Обращало на себя внимание значительное увеличение степени сжатия ПА у больных группы «милдронат+лозартан» после курса терапии. Сравнение амплитуды (Аш) колебания стенки ПА выявило увеличение Аш во 2 группе (5,11 н.е.), по сравнению с 1 группой (2,25 н.е.) (р<0,05), что свидетельствовало о лучшем влиянии комбинации «милдронат+лозартан» на эластические свойства сосудистой стенки (рис. 56).

Результаты СМАД продемонстрировали равное влияние комбинаций на среднеинтегральные ночные, дневные и суточные цифры САД и ДАД, цифры нагрузочных индексов. Различия выявлены по вариабельности АД (ВарСАД), значениям скорости утреннего подъёма САД (СУП САД), с достоверно лучшим результатом в группе «милдронат+лозартан». Так, снижение ВарСАД в 1 группе произошло на 16,9+6,4%, во 2-й на 29,7+6,6% (р<0,0001). (рис. 5в). СУП САД увеличилась во 2 группе на 56,9+14,8%, в 1 группе на 48,9+14,1% (р<0,05) (рис. 5г).

Изучение функционального состояния миокарда по данным ЭхоКГ обнаружило кардиопротективное действие исследуемых комбинаций, выражающееся в уменьшении ДД ЛЖ, за счёт их влияния на скорость потоков раннего и позднего диастолического наполнения (Ve и Va), увеличения отношения Ve/Va, уменьшения времени изоволюметрического расслабления (IVRT) и замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT) (р<0,05). По показателю Vé и отношению Ve/Va достоверно лучший результат был получен во 2 группе (р<0,05), что свидетельствует о большем уменьшении ДД ЛЖ (рис. 5д).

Оценка систолической функции ЛЖ выявила способность комбинаций уменьшать КСО на 9,63+0,94% в 1 группе и на 10,90+1,45% во второй. Снижение КДО не носило достоверный характер. В 1 группе его значение уменьшилось на 1,98+1,94%, во 2 группе - на 1,92+1,98%. Отмечалась тенденция к увеличению УО в 1 группе на 3,56+4,98%. Во 2 группе УО увеличился на 4,42+5,63% (р<0,05). Значимое повышение ФВ происходило в обеих группах: с увеличением на 6,16+5,18% в 1 группе и на 5,47+4,20% во 2-й (р<0,001) (рис. 5е). Несмотря на тенденцию к лучшим результатам комбинации с лозартаном, достоверных различий между группами по показателям систолической функции ЛЖ не выявлено. ТШХ показал равную способность комбинаций увеличивать количество пройденных пациентами метров. Так, после курса терапии пройденное расстояние в I группе увеличилось на 62,53+4,30 м, во 2-й на 67,03+3,74 м (рис. 6а). Суммарно в обеих группах произошло уменьшение функционального класса ХСН у 34,9+7,9% больных (22 человека), что свидетельствует о способности милдроната увеличивать переносимость физических нагрузок. Наблюдалось значительное снижение МАУ в обеих сравниваемых группах. Количество пациентов, перешедших на уровень МАУ, соответствующий физиологической норме, в 1 группе составило 18,8+6,8% , во 2 группе 45,1+8,9% (рис.66). Значимое повышение уровня NOx произошло в обеих группах (р<0,05). Так, в 1 группе прирост составил 57,73+5,76%, во 2 группе 98,04+6,18%, что демонстрирует явное преимущество комбинации «милдронат+лозартан» (р<0,05) (рис. 6в).

Рис. 6а. Тест с 6-минутной ходьбой Рис. 66. Процент больных, перешедших (ТШХ, м) на уровень физиологической нормы

МАУ (%)

Рис. 6в. Концентрация конечных стабильны* Рис. 6г. Уровень СРБ (мг/л)

метаболитов N0 (ЫОх, мкмоль/л)

Рис. 6. Влияние комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на результаты ТШХ, уровень МАУ, ЫОх, СРБ у больных АГ II степени, осложнённой ХСН (рис. 6а - Тест с 6-минутной ходьбой; рис. 66 - Процент больных, перешедших на уровень физиологической нормы МАУ; рис. 6в - Концентрация ЫОх; рис. 6г - Уровень СРБ.

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с исходными данными, ¥ - р<0,05 в сравнении с комбинацией «милдронат+эналаприл».

Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э - эналаприл.

Исследование показателей ОАОС продемонстрировало равную способность изучаемых комбинаций снижать уровень ДК, МДА, оЛПНП, повышать степень антиоксидантной защиты (СОД, ОАА), максимально приближая цифры данных показателей к значениям здоровых добровольцев.

Определение концентрации СРБ показало, что у больных исходно происходило значительное повышение данного маркера (>3,0 мг/л). Проведенный двухмесячный курс терапии позволил уменьшить уровень СРБ на 48,0!±3,49% в 1 группе и на 78,21±1,35% во 2-й, что отличалось не только от 1 группы, но и от группы контроля (р<0,05). Произошло уменьшение доли лиц высокого риска в 1 группе на 96,2±3,7%, во 2 группе на 100% (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, __в зависимости от уровня СРБ_

Уровень Количество пациентов

СРБ Здоровые 1 1 группа 2 2 группа

группа через группа через

исходно 8 недель исходно 8 недель

<1 мг/л 6 0 6 0 19

1,1-2,9 мг/л 22 6 25 4 12

3,0-10 мг/л 0 26 1 27 0

Примечание. 1 группа - больные, получавшие «милдронат+эналаприл»; 2 группа - больные, получавшие «милдронат+лозартап».

Анализ совокупности площадей векторных диаграмм эндотелиопротек-тивной, кардиопротективной активности, коррекции ОАОС и неспецифического воспаления изучаемыми комбинациями позволил сделать вывод о преимуществе комбинации «милдронат+лозартан» по сравнению с комбинацией «мил-дронат+эналаприл».

ВЫВОДЫ

1. Введение эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) в течение 10 суток на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотели-альной дисфункции оказывает выраженное эндотелиопротективное действие: значимо уменьшает коэффициент эндотелиапьной дисфункции, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; оказывает кардиопро-тективное действие: предотвращает повышение адренореактивности миокарда и исчерпание миокардиального резерва; нормализует оксидант-но-антиоксидантный статус, снижает уровень С-реактивного белка.

2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном в эксперименте оказывает более выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие, лучше корригирует показатели оксидантно-антиоксидантного статуса и снижает уровень С-реактивного белка по сравнению с монотерапией. Комбинация милдроната с лозартаном является эффективнее комбинации милдроната с эналаприлом.

3. Включение в терапию эналаприлом или лозартаном милдроната у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, улучшает показатели суточного профиля артериального давления, параметры систолической и диастолической функции левого желудочка, увеличивает переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс ХСН.

4. Комбинация «милдронат+лозартан» у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, в большей степени уменьшает эндотелиальную дисфункцию, увеличивает содержание конечных стабильных метаболитов оксида азота, снижает уровень микроальбуминурии по сравнению с комбинацией «милдро-нат+эналаприл».

5. Применение милдроната в дополнение к стандартной гипотензивной терапии эналаприлом или лозартаном способствует лучшей коррекции показа-

телей оксидантно-антиоксидантного статуса и снижению уровня С-реактивного белка у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.

Практические рекомендации

1. При проведении антигипертензивной терапии у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, для эффективной коррекции повышенного артериального давления и снижения функционального класса ХСН, целесообразно использовать терапию эналаприлом или лозартаном с добавлением милдроната в дозе 1000 мг/сут (с первого дня заболевания 10 дней по 10 мл 0,5% раствора внутривенно, затем по 500 мг 2 раза в сутки, общей продолжительностью курса 2 месяца).

2. При выявлении повышенного уровня СРБ, микроальбуминурии, высокой вариабельности САД, высокой скорости утреннего подъёма САД у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, наиболее рационально применять комбинацию «милдронат+лозартан» по сравнению с комбинацией «милдро-нат+эналаприл».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корокин, М.В. Применение эналаприла, милдроната и их комбинации для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Н.В. Юдина// III Международная дистанционная научная конференция «Инновации в медицине». - Курск, 2010. - С. 94-97.

2. Юдина, Н.В. Влияние милдроната, эналаприла, лозартана и их комбинаций на эн-дотелиальную дисфункцию / Н.В. Юдина // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Биомедицинская инженерия и биотехнология». - Курск 2011.-С. 152-157.

3. Юдина, Н.В. Эндотелиопротективные эффекты лозартана, милдроната и их комбинации / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, М.В. Корокин, Е.Б. Артгошкова // III Всероссийский научно-практический семинар для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (19-22 сентября 2011 г., г. Волгоград). -Волгоград: ВолГМУ, 2011. - С. 88-90.

4. Юдина, Н.В. Сравнительное исследование эндотелиопротективных эффектов комбинаций эналаприла и лозартана с милдронатом / Н.В. Юдина // 76-я Всероссийская научная конференция студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность» (19-20 апреля 2011 г., Курск). - Курск, 2011. - С. 300.

5. Корокин, М.В. Эндотелнопротективное действие эналаприла и милдроната / М.В. Корокин, Н.В. Юдина, М.В. Покровский [и др.| // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармации. - 2011. - № 4 (99), вып. 13/2.-С. 57-61.

6. Юдина, Н.В. Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на фунциональ-ные возможности эндотелия и миокарда прн моделировании Ь-ОДМЕ-нндуцнропанпой эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, М.В. Корокнн [и др.| // Кубанский научный медицинский вестник,-2011. - № 5 (128). - С. 193-199.

7. Юдина, Н.В. Коррекция оксидативного стресса н эндотелиальной дисфункции прн артериальной гипертензии (экспериментально-клиническая работа) / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, Т.А. Дронова |и др.] // Кубанский научный медицинский вестник.-2011.-Л» 6 (129).-С. 184-191.

8. Прибыло», С.Л. Эндотелиопротективные н гсмодинамическис эффекты сар-танов прн сочетании артериальной гипертензии, НБС и ХОБЛ / С.А. Прибылов, Е.А. Шабанов, Р.В. Алнуллии, Л.В. Самосудова, Н.В. Юдина // Научные ведомости

Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. -№ 16 (111), вып. 15. - С. 125-131.

9. Юдина, Н.В. Изучение эффектов сочетанного применения эналапрнла и ло-зартана с милдронатом при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, Т.А. Дронова [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 22 (117), вып. 16/2.-С. 46-53.

10. Дронова, Т.А. Эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов и уровень С-реактивного белка у больных с артериальной гипертензией / Т.А. Дронова, II.B. Юдина, В.Г. Козицкая [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. - С. 82-88.

11. Юдина, Н.В. Влияние милдроната на показатели оксидативного стресса у больных с артериальной гипертензией / Н.В. Юдина, Т.А. Дронова, Т.А. Бобровская, В. Г. Козицкая // Сб. материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (2327 апреля 2012 г., г. Москва). - М„ 2012. - С. 241-242.

12. Юдина, Н.В. Показатели оксидативного стресса и уровень С-реактивного белка в экспериментальной модели эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский // Сб. материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (23-27 апреля 2012 г., г. Москва). -М, 2012. -С. 601-602.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВарДАД - вариабельность диастолического АД

ВарСАД - вариабельность систолического АД

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

ДК - диеновые конъюгаты

КДО - конечный систолический объём

КСО - конечный диастолический объём

КМЦ - кардиомиоцит

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

ЛЖ - левый желудочек

ЛЖД - левожелудочковое давление

МАУ - микроальбуминурия

МДА - малоновый диальдегид

MPC - миокардиальный резерв сократимости

ОАА - общая антиокислительная активность

ОАОС - оксидантно-антиоксидантный статус

оЛПНП - окисленные липопротеиды низкой

плотности

ОС - оксидативный стресс ПА - плечевая артерия ПОЛ - перекисное окисление липидов САД - систолическое артериальное давление СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СОД - супероксиддисмутаза СРБ - С-реактивный белок

СУП САД - скорость утреннего подъйма систолического артериального давления ТШХ - тест с 6-минутной ходьбой УО - ударный объём ФВ - фракция выброса ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭЗВД-эндотелий-зависимая вазодилатация ЭНВД -эндотелийнезависимая вазодилатация

Am - амплитуда

Окмц - поперечный диаметр кардиомио-цитов

DT - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения IVRT — время раннего изоволюметричес-кого расслабления

К - коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига NO -оксид азота

NOx - уровень конечных стабильных ме-метаболитов оксида азота L-NAME- N-HHTpo-L-apniHHH метиловый эфир

S- площадь

+dp/dt max - максимальная скорость сокращения

-dp/dt шах - максимальная скорость расслабления

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 16.05.2012 г. Подписано в печать 18.05.2012 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 195"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу широко распространённых заболеваний и представляет самую частую хроническую патологию, с которой приходится иметь дело врачам общей практики. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизованной по возрасту, распространённость АГ у мужчин составляет 39,3%, у женщин-41,1% [121].

Несмотря на усилия учёных и врачей, АГ в Российской федерации остаётся одной из наиболее значимых медико - социальных проблем [89]. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания, так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности (СН) и мозгового инсульта (МИ), главным образом определяющих высокую смертность в стране [50].

В последние годы уделяется большое внимание эндотелию и его роли в патогенезе ССЗ. Это не только слой клеток, выстилающий стенки сосудов изнутри, но и самостоятельно функционирующий орган, синтезирующий ряд биологически активных веществ (БАВ), участвующих во многих процессах, в том числе формировании АГ [176,177]. Главную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса играет оксид азота - N0, выполняющий роль эн-дотелийзависимого релаксирующего фактора [70]. У нормально функционирующего эндотелия происходит непрерывная базальная выработка N0 из L-аргинина с помощью эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Что обеспечивает базальный тонус сосудов [35]. Кроме того, NO обладает ангиопротектив-ными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов, предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки. Было выявлено, что уменьшение продукции N0 имеет ведущую роль в патогенезе АГ. В международных и отечественных исследованиях подтверждена связь между АГ и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [188, 195]. При ЭД происходит не только уменьшение выработки и биодоступности N0, но и одновременное повышение уровня супероксид-аниона и продукции мощных вазоконстрикторов, что приводит к дисбалансу медиаторов, обеспечивающих в норме эндотелийзависимые процессы [195, 217].

Повышенные значения С-реактивного белка (СРБ) в высокочувствительном диапазоне (до 10 мг/л), согласно современным представлениям, также свидетельствуют о наличии ЭД [168, 218] и оценивают риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 5-7 лет [236].

У лиц с АГ значительно повышается уровень свободных радикалов, что приводит к повышенному окислению и снижению устойчивости молекулы N0, ослаблению его эффектов [108]. Пероксинитрит - окисленная форма N0 является сильнейшим окислителем, который увеличивает ремоделирование сосудов и апоптоз клеток, замыкая, таким образом, порочный круг [213]. Дисбаланс эндотелийзависимых вазодилатирующих и вазопрессорных систем усугубляет степень тяжести АГ. Нарушение структурно-функциональной активности эндотелия способствует развитию ангиопатий и формированию ате-росклеротических бляшек. Развившаяся при АГ ЭД снижает уровень эффективности гипотензивных препаратов, реализующих свои фармакологические / свойства через эндотелиальные механизмы регуляции сосудистого тонуса

92].

Микроальбуминурия (МАУ) является важнейшим ранним признаком поражения почек, как органа-мишени при АГ, отражающим начальные стадии i патологии сосудов (ЭД, атеросклероза), и неизменно коррелирует с увеличением ССЗ и смертности. По данным клинических исследований, даже небольшое повышение экскреции альбумина с мочой ассоциируется со значительным ростом риска кардиоваскулярных событий, в том числе фатальных [62]. Так, риск возникновения МИ у больного с повышенным артериальным давлением (АД) в отсутствие МАУ составляет 4,9%, присоединение же МАУ увеличивает этот показатель до 7,3%, развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) - с 13,8 до 24%, а ишемической болезни сердца (ИБС) - с 22,4 до 31% [54].

Наиболее перспективными средствами в плане коррекции ЭД являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ц г

ATi-ангиотензиновых рецепторов (БРА). Механизм действия иАПФ связан с дезактивацией ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в результате чего происходит снижение синтеза ангиотензина II (AT-II), являющегося индуктором оксидативного стресса (ОС), и уменьшением распада бра-дикинина, дефицит которого ведёт к угнетению синтеза вазодилатирующих веществ, особенно NO. БРА блокируют ATj-рецепторы, вследствие чего уменьшается образование супероксид-аниона, который может окислять ли-пиды и инактивировать N0, а также нивелировать ремоделирование сосудистой стенки [116]. Дисфункция эндотелия при АГ обусловлена не только процессами свободнорадикального окисления (СРО), но и трофическими изменениями в клетках эндотелия, сопровождающимися в первую очередь нарушением энергетических процессов в них [108]. В связи с вышесказанными механизмами дополнительное применение антиоксидантов и препаратов, влияющих на энергетические процессы в клетках, в частности милдроната, является обоснованным и актуальным.

Ремоделирование сердца при ССЗ, включая хроническую сердечную недостаточность (ХСН), происходит не только на уровне структурных изменений миокарда, но и на метаболическом уровне в кардиомиоцитах (КМЦ). Современная концепция метаболического ремоделирования сердца подразумевает целесообразность использования антиоксидантов и цитопротекторов при ХСН, обусловленной АГ [31]. Безопасность и эффективность применения милдроната при сердечно-сосудистой патологии была показана в многочисленных экспериментальных [65, 102] и клинических исследованиях [81, 112, 131, 133]. Проведенное международное двойное слепое плацебоконтролируе-мое исследование MILSS II подтвердило его высокую эффективность в лечении больных с ИБС и ХСН [33]. Однако данные по применению милдроната у больных с АГ малочисленны. В доступной нам литературе мы не встретили сравнительного анализа применения комбинации милдроната с иАПФ или БРА, что и определило цели и задачи данного исследования.

11

Цель работы

Провести сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и комбинации милдроната с эналаприлом или лозартаном в условиях моделирования Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции с последующим проведением клинических исследований у больных АГ, осложнённой ХСН.

Задачи исследования

1. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантно-антиоксидантный статус, уровень СРВ монотерапии препаратами милдронат, эналаприл и лозартан при моделировании Ь-ГЧАМЕ -индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

2. Оценить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантно-антиоксидантный статус, уровень СРВ комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» при моделировании Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3. Проанализировать изменения параметров суточного профиля артериального давления, систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка, параметров физической активности у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан».

4. Определить характер влияния комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на параметры эндотелиальной функции, микроальбуминурию и уровень конечных стабильных метаболитов N0 у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.

5. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия комбинаций «милдронат+эналаприл», «милдронат+лозартан» на оксидантно-антиоксидантный статус и уровень СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное интегральное сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов, влияние на оксидант-но-антиоксидантный статус (ОАОС) и уровень СРБ эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и в комбинации гипотензивных препаратов с цито-протектором на экспериментальной модели ЭД. В эксперименте продемонстрирована большая эффективность монотерапии лозартаном по сравнению с эналаприлом, выявлено значимое эндотелиопротективное действие милдроната. Показано лучшее влияние комбинаций лозартана или эналаприла с мил-дронатом на параметры сосудистой реактивности нитроксидергической системы, показатели сократимости и морфометрии миокарда, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота (ИОх), ОАОС и уровень СРБ по сравнению с монотерапией данными препаратами.

В работе впервые проведено изучение эндотелийзависимой вазодилата-ции (ЭЗВД), суточного мониторирования артериального давления (СМАД), структурно-геометрических и гемодинамических параметров сердца, МАУ, показателей физической активности, уровня Ж)х, ОАОС и СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями эналаприла или лозартана с милдронатом. Доказано, что применение комбинации милдроната с лозартаном у больных с эссенциальной АГ в большей степени улучшает параметры суточного профиля АД, ЭЗВД плечевой артерии (ПА), повышает значение Ж)х, снижает уровень СРБ и МАУ по сравнению с терапией милдронатом и эналаприлом. Установлено, что милдронат в сочетании с эналаприлом или лозартаном позитивно влияет на параметры центральной гемодинамики и физическую активность пациентов, увеличивая фракцию выброса (ФВ) и ударный объём (УО) ЛЖ, уменьшая функциональный класс ХСН. Впервые установлена статистически значимая способность комбинации «милдронат+лозартан» лучше нивелировать уровень СРБ как в экспериментальной модели ЭД, так и у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

Практическая значимость На экспериментальной модели Ь-ЫАМЕ-эндотелиальной дисфункции обоснована большая эффективность сочетанного применения эналаприла или лозартана с милдронатом по сравнению с монотерапией изучаемыми препаратами. Установленная связь ОС и неспецифического воспаления (НВ) с развитием ЭД, определяет необходимость дополнения базовой терапии АГ препаратами с антиоксидантными свойствами.

У больных АГ II степени, осложнённой ХСН, целесообразно применение комбинаций эналаприла или лозартана с милдронатом для увеличения переносимости физической нагрузки, улучшения систолической функции и уменьшения диастолической дисфункции (ДД) миокарда ЛЖ, снижения функционального класса ХСН. Проведенное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность милдроната в дозе 1000 мг/сут при курсовом назначении у больных АГ с ХСН.

Внедрение в практику Данные экспериментально-клинического исследования, имеющие отношение к эндотелио— и кардиопротективной активности комбинации эналаприла или лозартана с милдронатом, используются в обучающих лекционных курсах кафедры фармакологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ» Минобр-науки России, кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации, кафедры внутренних болезней медицинского института ФГБОУ ВПО ОГУ Минобрнауки России. Результаты работы применяются в практической деятельности ОБУЗ «Курская городская поликлиника № 5».

Связь с планом НИР Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, номер государственной регистрации темы диссертационного исследования -01.2.00950625.

Положения выносимые на защиту

1. Введение в течение 10 суток эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) на модели Ь-ИАМЕ-индуцированной эндо-телиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротек-тивное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень С-реактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота.

2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень С-реактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота, показывая лучший результат по сравнению с монотерапией.

3. У больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, комбинации «милд-ронат+лозартан», «милдронат+эналаприл» обеспечивают эффективную коррекцию суточного профиля артериального давления, улучшают эндотелийза-висимую вазодилатацию, показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка; снижают уровень микроальбуминурии, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и уровень С-реактивного белка; повышают показатели антиоксидантной защиты, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; достоверно увеличивают переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс сердечной недостаточности. Лучший результат по коррекции большинства показателей получен в комбинации «милдронат+лозартан».

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 10 февраля 2012 г. на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, инфекционных болезней и эпидемиологии, внутренних болезней № 2, пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней ФПО, НИИ экологической медицины ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ» Минобрнауки России.

Материалы диссертационной работы представлены на 76 итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2011), на межвузовской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы фармакологии и фармации - 2011» (Белгород, 2011).

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 199 страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 58 рисунками и 33 таблицами. Библиографический указатель включает 240 источников, из них 138 отечественных и 102 зарубежных.

168 ВЫВОДЫ

1. Введение эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) в течение 10 суток на модели Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотели-альной дисфункции оказывает выраженное эндотелиопротективное действие: значимо уменьшает коэффициент эндотелиальной дисфункции, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; оказывает кардиопро-тективное действие: предотвращает повышение адренореактивности миокарда и исчерпание миокардиального резерва; нормализует оксидант-но-антиоксидантный статус, снижает уровень С-реактивного белка.

2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном в эксперименте оказывает более выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие, лучше корригирует показатели оксидантно-антиоксидантного статуса и снижает уровень С-реактивного белка по сравнению с монотерапией. Комбинация милдроната с лозартаном является эффективнее комбинации милдроната с эналаприлом.

3. Включение в терапию эналаприлом или лозартаном милдроната у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, улучшает показатели суточного профиля артериального давления, параметры систолической и диастолической функции левого желудочка, увеличивает переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс ХСН.

4. Комбинация «милдронат+лозартан» у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, в большей степени уменьшает эндотелиальную дисфункцию, увеличивает содержание конечных стабильных метаболитов оксида азота, снижает уровень микроальбуминурии по сравнению с комбинацией «милдро-нат+эналаприл».

5. Применение милдроната в дополнение к стандартной гипотензивной терапии эналаприлом или лозартаном способствует эффективной коррекции показателей оксидантно-антиоксидантного статуса и снижению уровня С-реактивного белка у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН; комбинация «милдронат+лозартан» в большей степени нивелирует уровень С-реактивного белка, по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении антигипертензивной терапии у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, для эффективной коррекции повышенного артериального давления и снижения функционального класса ХСН, целесообразно использовать терапию эналаприлом или лозартаном с добавлением милдроната в дозе 1000 мг/сут (с первого дня заболевания 10 дней по 10 мл 0,5% раствора внутривенно, затем по 500 мг 2 раза в сутки, общей продолжительностью курса 2 месяца).

2. При выявлении повышенного уровня СРБ, микроальбуминурии, высокой вариабельности САД, высокой скорости утреннего подъёма САД у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, наиболее рационально применять комбинацию «милдронат+лозартан» по сравнению с комбинацией «милдронат+эналаприл» .