Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

ОБЖЕРИНА Светлана Владимировна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

й

Работа выполнена на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель —

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ярченкова Лариса Леонидовна

доктор медицинских наук,

профессор Носков Сергей Михайлович

Ведущая организация — ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « » апреля 2008 года

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 027 01 при

Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 153012, г. Иваново, просп Ф Энгельса, 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_» марта 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Жданова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Ревматоидный артрит (РА) — тяжелое хроническое воспалительное заболевание, при котором наряду с поражением суставов часто отмечаются системные поражения внутренних органов РА включен в число четырех ревматических заболеваний, на которых сфокусированы исследования, проводимые под эгидой ВОЗ в рамках Всемирной декады костей и суставов («The Bone and Joint Decade, 2000—2010»)

В последние годы особое внимание привлекает проблема сердечно-сосудистой патологии у больных РА (Насонов Е JI, 2002, 2004) Появились данные, позволяющие предполагать ускоренное развитие атеросклероза при данном заболевании и раннее возникновение сердечно-сосудистых осложнений Подтверждением этой гипотезы является увеличение в 2 раза риска инфаркта миокарда и инсульта у больных РА и снижение продолжительности их жизни на 5-10 лет по сравнению с общей популяцией (Насонов Е Л., 2004, Hurhmann D, 2004) Частыми причинами летальности этих больных являются осложнения атеросклеротического процесса и артериальной гипертен-зии — инфаркт миокарда и инсульт (Каратеев Д Е , 2003) Увеличение кардиоваскулярной заболеваемости отмечается не только у пациентов, длительно страдающих РА, но и в первые годы болезни, особенно у серопозитивных по ревматоидному фактору женщин (Goodson N J , 2002) Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности PA (Van Doornum S et al, 2002)

Наиболее ранним признаком атеросклеротического поражения сосудов является эндотелиальная дисфункция (Wildansky ME et al, 2003), устанавливаемая по нарушению эндотелий-зависимой вазоди-латации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) Данные изменения выявляются при РА и коррелируют с активностью воспаления (Мясоедова Е Е и соавт, 2006, Hansel S et al, 2003) Установлено также более частое, чем в популяции, формирование атеро-склеротических бляшек (АСБ) при РА и увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (Мясоедова ЕЕ и соавт , 2006, Park Y В et al, 2002), а также связь этих изменений с маркерами воспаления (Del Rincon I et al, 2003) и костной деструкции (Nagata-Sacurai М et al, 2003) Эти данные позволяют предположить наличие тесной патогенетической связи между неконтролируемым ревматическим процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза

Имеются доказательства связи между хроническим воспалением и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) при артериальной гипертен-зии (АГ) (Кобалава Ж. Д и соавт, 2005, Оа1еков в. а!, 1997). В связи с этим представляет интерес вопрос о состоянии миокарда левого желудочка у больных РА Вместе с тем, выполненные по этой теме исследования немногочисленны, и проблема о взаимосвязи ревматического воспаления с атеросклеротическим поражением сосудов далека от окончательного решения.

Цель научного исследования — представить характеристику состояния сосудодвигательной функции эндотелия, структурно-функциональных изменений магистральных артерий и миокарда левого желудочка при ревматоидном артрите для разработки рекомендаций по ранней диагностике поражения сердца и сосудов при данном заболевании

Задачи научного исследования

1 Дать характеристику сосудодвигательной функции эндотелия и эластических свойств сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с учетом наличия артериальной гипертензии

2 Определить частоту начальных проявлений атеросклеротического поражения аорты, сонных и позвоночных артерий при ревматоидном артрите

3 Выявить особенности структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка при ревматоидном артрите

4 Установить структуру кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом и определяющие его факторы.

5. Разработать дополнения в комплекс обследования больных ревматоидным артритом для ранней диагностики поражения сердца и сосудов

Научная новизна исследования

Впервые у больных ревматоидным артритом дана комплексная характеристика структурно-функциональных изменений сердца и сосудов, связанных с атеросклерозом, с учетом наличия артериальной гипертензии, характеристик основного заболевания и проводимой терапии Установлен однонаправленный характер структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при ревматоидном артрите, определяющий высокий кардиоваскулярный риск у этих пациентов

Установлена высокая частота эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите, ее связь с серопозитивньш вариантом заболевания, зависимость от длительности его течения и взаимосвязь как с признаками атеросклеротического поражения сосудов, так и со структурно-функциональными изменениями миокарда

Выявлена высокая жесткость сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом при оценке эластических свойств сосудов по величине лодыжечно-брахиального индекса, коррелирующая с наличием и выраженностью структурно-функциональных изменений сонных артерий и миокарда левого желудочка

Показана высокая частота атеросклеротических изменений сонных и позвоночных артерий в виде увеличения толщины комплекса интима-медиа, повышения извитости и наличия гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек с преимущественной локализацией в устье внутренней сонной артерии

Представлены особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных ревматоидном артритом, заключающиеся в частом развитии его гипертрофии преимущественно концентрического типа в сочетании с диастолической дисфункцией при сохраненной фракции выброса Эти изменения отмечались на фоне субклинического воспалительного поражения сердца в виде перикардита, структурных изменений аорты, аортального и митрального клапанов без гемодинамически значимых пороков и нарастали при сопутствующей артериальной гипертензии

Определена структура кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом молодого и среднего возраста, характеризующаяся частым развитием умеренного и высокого дополнительного риска у большинства больных Выявлено, что основными факторами, определяющими высокий кардиоваскулярный риск являются наличие артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка и увеличения толщины комплекса интима-медиа и/или наличие атеросклеротических бляшек

Практическая значимость исследования

Показана высокая частота развития субклинических поражений сердца и сосудов при ревматоидном артрите, ее ассоциация с серопо-зитивным вариантом течения и сопутствующей артериальной гипер-тензией, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики сердечно-сосудистой патологии и профилактики осложнений

Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при ревматоидном артрите для ранней диагностики их поражения и определения риска сердечно-сосудистых осложнений

Доказана необходимость оценки сосудодвигательной функции эндотелия, начиная с дебюта заболевания для контроля состояния сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите и отбора больных для последующего ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка и его диастолической функции

Положения, выносимые на защиту

1 У большинства больных ревматоидным артритом отмечается эн-дотелиальная дисфункция, ассоциированная с серопозитивным вариантом течения заболевания и коррелирующая с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца и сосудов

2 Для больных ревматоидным артритом характерны начальные проявления атеросклеротического поражения сонных и позвоночных артерий в виде их извитости, увеличения толщины комплекса интима-медиа и появления гемодинамически незначимых атероскле-ротических бляшек, связанных с серопозитивным вариантом течения и наличием сопутствующей артериальной гипертензии

3 Кардиальная патология при ревматоидном артрите протекает суб-клинически и проявляется в виде перикардита, уплотнения и утолщения стенок аорты, фиброза аортального кольца, изменений аортального и митрального клапанов с регургитацией небольшой степени, на фоне которых выявлена гипертрофия левого желудочка и/или его диастолическая дисфункция, частота которых нарастает при сопутствующей артериальной гипертензии

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения, консультативной поликлиники Областного государственного учреждения здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница», а также используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров с врачами-терапевтами

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийской

научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (Москва, 2007), шестой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), монотематической конференции молодых ученых ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава «Ревматические заболевания и кардиоваскулярный риск» (Иваново, 2007).

По результатам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на ¥ страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Работа иллюстрирована таблицами, 28 рисунками Список литераторы содержит^ источников, в том числе отечественных и/УЬ зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных, дизайн и методы исследования

Обследованы 130 пациентов с РА в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст — 45,9 ± 9,4 лет), находившиеся на лечении в ревматологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (главный врач — канд. мед наук И Е Волков) Среди них было 114 женщин (87,7%) и 16 мужчин (12,3%) 82 пациента (63,1%) имели сопутствующую АГ Для определения влияния АГ на структурно-функциональные изменения сердца и сосудов были выделены две группы, сопоставимые по возрасту, полу, уровню артериального давления (АД), длительности анамнеза основного заболевания группа из 42 больных РА без АГ (средний возраст — 44,1 ± 9,2 года), у которых средний уровень систолического АД составил 118,8 ± 11,1 мм рт ст, диастолического — 75,8 ± 6,8 мм рт ст, и группа из 56 пациентов с РА и сопутствующей АГ (средний возраст — 46,6 ± 7,6 года), у которых средний уровень систолического АД был равен 146,5 ± 10,1 ммрт ст, диастолического — 92,2 ± 7,3 мм рт ст

Группу сравнения составили 30 пациентов в возрасте от 32 до 60 лет (средний возраст — 45,9 ± 9,0 года) с первичной АГ 1—2 степени, у которых средний уровень систолического АД составил 140,7 ± 13,7 мм рт ст , диастолического АД — 86,4 ± 9,0 мм рт ст

В контрольную группу вошли 30 практически здоровых лиц в возрасте от 34 до 56 лет (средний возраст — 43,9 ± 9,0 года) без кли-

нических признаков заболеваний сердечно-сосудистой системы, острых и хронических заболеваний внутренних органов

Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (1987)

АГ диагностировали на основании рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии» (2004) Стратификацию риска проводили с учетом Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии (2007)

Критерии включения в исследование пациенты с достоверным диагнозом РА, основанным на критериях, предложенных Американской коллегией ревматологов (1987) в возрасте от 18 до 60 лет без ассоциированных с АГ клинических состояний.

Критерии исключения, сердечно-сосудистые осложнений АГ, симптоматическая АГ, сахарный диабет, острые и обострения хронических заболеваний внутренних органов, онкологические заболевания, наличие в анамнезе острой ревматической лихорадки

Необходимым условием включения пациентов в исследование было личное согласие больного Протокол обследования здоровых лиц и пациентов был утвержден этическим комитетом ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава

Работа выполнялась в рамках программы ГУ «Институт ревматологии РАМН» «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях»

Автор выражает благодарность за помощь в организации и проведении исследования ассистенту кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГО У ВПО ИвГМА Росздрава, кандидату медицинских наук Е. Е Мясоедовой и заведующей отделением функциональной диагностики ОГУЗ «ИвОКБ» Н. Д Святовой

109 из 130 больных РА (83,9%) имели 3 степень активности по индексу DAS 28, остальные — 2 степень У 94 пациентов (72,3%) был серопозитивный вариант течения, у 95 (73,1%) — 2 и 3 рентгенологическая стадия заболевания по Stembrocker, у 126 (96,9%) — II и III функциональный класс суставных нарушений У 73 из 130 (56,2%) больных РА отмечались внесуставные проявления лихорадка — у 10%, амиотрофия — у 10%, снижение массы тела более 5 кг — у 9,2%, синдром Рейно — у 6,9%, ревматоидные узелки — у 6,2%, субклинический перикардит по данным эхокардиографии — у 29,2%, нормо-хромная анемия — у 12,3% больных РА

Инвалидность имели 35 из 130 больных РА (26,9%), в том числе 2 группу инвалидности — 24 человека (18,5%), 3 группу — 11 пациентов (8,5%)

Больные РА с сопутствующей АГ по сравнению с пациентами с РА без АГ чаще имели серопозитивный вариант течения (42 из 56 (75%) и 19 из 42 (45,2%) человек соответственно) и были сопоставимы по возрасту (46,6 ±7,6 и 44,1 ±9,2 года), длительности анамнеза РА (7,7 ±8,1 и 7,6 ±9,8 года), активности воспалительного процесса и рентгенологической стадии заболевания

Сравниваемые подгруппы достоверно не отличались по частоте абдоминального ожирения, гиперхолестеринемии, отягощенной наследственности по ранним сердечно-сосудистым заболеваниям, курению (р > 0,05) Большинство пациентов указанных подгрупп имели один-два фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

На момент обследования 63 из 130 пациентов РА (48,5%) получали базисную терапию, в том числе 29 больных (22,3%) принимали метотрексат в дозе 7,5—20 мг в неделю при продолжительности приема в среднем 6,5 ± 4,2 года, 30 пациентов (23,1%) — сульфасала-зин в дозе 2 г в сутки, остальные лечились лефлюномидом (арава), делагилом, циклофосфаном. 67 из 130 (51,5%) больных РА на момент обследования не получали базисную терапию 63 из 130 пациентов РА (48,5%) принимали преднизолон в дозе от 5 до 25 мг в сутки (средняя доза — 13,4 ± 10,2 мг в сутки) 111 пациентов (85,4%) получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 76 из них (58,5%) — диклофенак в дозе 150 мг в сутки и 35 (26,9%) — селективные НПВП (нимесулид 100—200 мг в сутки и др). Группы больных РА с АГ и РА без АГ не различались по характеру терапии основного заболевания, по поводу АГ эти пациенты систематически не лечились Клиническое обследование больных РА проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации ревматологов России (2005) и включало оценку выраженности суставного синдрома с использованием суставного индекса Ричи, счета болезненных и припухших суставов, определение активности с помощью Disease Activity Score 28 (DAS 28)

Диагностика АГ и оценка факторов риска сердечно-сосудистых осложнений проводилась в соответствии с рекомендациями ВНОК «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии» (2004) Общий сердечно-сосудистый риск определялся по стратификационным критериям Европейского общества кардиологов (2007)

Лабораторное исследование включало, клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением С-реактивного белка, ревматоидного фактора, холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина. Определяли содержание IgA, IgM, IgG в сыворотке крови Инструментальное исследование включало электрокардиографическое исследование сердца в

12 отведениях Рентгенологическую стадию заболевания определяли (по Stembroker) по рентгенограмме кистей рук

Специальные методы включали ультразвуковое исследование сердца секторным датчиком 3,5 Мгц и сосудов линейным датчиком 7 Мгц на ультразвуковом сканере высокого разрешения LOGIC 500 (США)

Определяли сосудодвигательную функцию эндотелия (Celerma-jer D, 1992), используя пробы с реактивной гиперемией (манжеточ-ную пробу) и нитроглицерином с оценкой прироста диаметра плечевой артерии в пробе реактивной гиперемии и показателя дисфункции ПД как разницы ЭНЗВД в пробе с нитроглицерином и ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией (Затейщиков Д А, 2000) Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра и показатель дисфункции менее 10%

Дуплексное исследование экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий выполняли по рекомендациям Американского общества по эхокардиографии (2005) с определением извитости сосудов, линейной скорости кровотока, с анализом структуры стенок сосудов, ТИМ, наличия АСБ и степени стеноза Нормальной считали величину ТИМ не более 0,9 мм

Для оценки эластических свойств сосудистой стенки определяли лодыжечно-брахиальный индекс (ЛБИ) по методике В М1абак (2006) За нормальный показатель считали ЛБИ, равный 0,91—1,5 Значение ЛБИ более 1,5 считали показателем высокой жесткости сосудистой стенки

Эхокардиографическое исследование сердца (эхоКГ) проводилось по рекомендациям Американского общества по эхокардиографии (2005) с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и изучением диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ у мужчин более 124 г/м2 и у женщин более 110 г/м2 (Рекомендации ВНОК, 2004) Для определения диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ использовали ультразвуковые диагностические нормативы, предложенные Рабочей группой Европейского общества кардиологов (2005).

Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6 0» (Statsoft, USA; 2001). Числовые данные представлены в форме среднего значения (М) и стандартного отклонения (о) в виде М ± о Для выявления степени взаимосвязи между изучаемыми показателями рассчитывался коэффициент парной корреляции (г) Достоверными считали различия показателей при р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У большинства (65,8%) обследованных больных РА выявлена эндотелиальная дисфункция (ЭД) ЭД является наиболее ранним признаком атеросклеротического поражения сосудов (Wildansky М Е et al, 2003) Хроническое воспаление и ускоренное развитие атеросклероза при РА, вероятно, связано с ЭД (Gerli R., Goodson N J, 2005). Это подтверждает корреляция ЭД в пробе реактивной гиперемии у больных РА с наличием и выраженностью проявлений атеросклероза: дегенеративными изменениями в аорте (г = 0,3, р = 0,008), ТИМ внутренней сонной артерии (г = 0,3, р = 0,005), наличием АСБ в сонных артериях (г = 0,3, р = 0,008), количеством сонных артерий с АСБ (г = 0,3, р = 0,012), величиной ЛБИ (г = 0,39, р = 0,002) ЭД в пробе реактивной гиперемии зарегистрирована у 1/3 больных РА, причем в группе РА без АГ в 3 раза чаще, чем у здоровых лиц (р = 0,019) Частота выявления ЭД в реакции ЭЗВД в группах РА без АГ, РА с АГ и у больных с первичной АГ достоверно не отличалась (р > 0,05). ЭД по показателю дисфункции выявлялась в 2 раза чаще (66,7%) у пациентов с РА, отмечаясь в группе РА без АГ чаще, чем у здоровых лиц (р = 0,01) и достоверно не различаясь у больных РА с АГ, РА без АГ и в группе с первичной АГ ЭД ассоциировалась с се-ропозитивным вариантом течения РА (р < 0,05) и не зависела от наличия базисной терапии (р > 0,05) Частота выявления ЭД у пациентов с РА 2 и 3 степени активности (по DAS 28) достоверно не различалась (р>0,05)

Высокие показатели ЛБИ, характеризующие жесткость сосудистой стенки (Mlacak В, 2006), зарегистрированы у 35,5% лиц с РА Больные РА с высокими показателями ЛБИ имели более продолжительный анамнез РА (г = 0,34, р = 0,007) Установлена прямая зависимость показателей ЛБИ с ИММЛЖ (г = 0,3; р = 0,038), с ТИМ общих сонных артерий (ОСА) (г = 0,53, р=0,0008), наличием АСБ (г = 0,49, р = 0,00008), количеством сонных артерий с АСБ (г = 0,48, р = 0,0001), гиперхолестеринемией (г = 0,37; р=0,023), обратная зависимость между ЛБИ и приростом диаметра плечевой артерии в реакции ЭЗВД на 60-й секунде (г = -0,3, р = 0,02) ЭД в пробе реактивной гиперемии выявляется достоверно чаще у больных РА с высокими показателями ЛБИ (р = 0,014) Зависимость вазодилатации в пробе реактивной гиперемии от показателей жесткости сосудистой стенки и давности заболевания подтверждают данные литературы (Хусаинова Д К., 2006).

Высокие показатели ЛБИ у пациентов с РА и АГ отмечались чаще, чем у пациентов с АГ (р = 0,032), не отличались достоверно по частоте регистрации ЛБИ выше 1,5 в группах больных РА с АГ и РА без АГ и не зависели от варианта течения, степени активности заболевания и проводимой терапии (р > 0,05) В контрольной группе у всех обследованных отмечены нормальные показатели ЛБИ

Изменения сонных и позвоночных артерий у больных РА характеризовались увеличением ТИМ, наличием АСБ, извитостью сонных и позвоночных артерий При дуплексном исследовании брахиоце-фальных артерий увеличение ТИМ выявлено у 72,5% больных РА. Увеличение ТИМ у больных РА без АГ отмечалось чаще, чем у здоровых лиц (р = 0,001), а в группе РА с АГ чаще, чем у пациентов с первичной АГ (р = 0,001). Больные РА с увеличенной ТИМ были старше пациентов с РА с нормальной ТИМ, средний возраст — 46,7 ±9,2 и 45,2 ±15,1 года соответственно (р = 0,007) Увеличение ТИМ ассоциировалось с серопозитивным вариантом течения РА (р < 0,05), что соответствует данным литературы (Полякова С А, 2006) В то же время ТИМ в исследовании не зависела от активности по индексу DAS 28 (р > 0,05) и вида проводимой терапии (р > 0,05)

Выявлена прямая зависимость между ТИМ ОСА и возрастом (г = 0,3, р = 0,007), длительностью анамнеза РА (г = 0,3, р = 0,005), уровнем систолического АД (г = 0,36, р = 0,002), уровнем диастоличе-ского АД (г = 0,32, р = 0,0009), ИММЛЖ (г = 0,48; р < 0,0001), относительной толщиной стенок (ОТС) ЛЖ (г = 0,43, р< 0,0001), ЛБИ (г = 0,42, р = 0,008), содержанием триглицеридов в крови (г = 0,32, р = 0,007), показателями, характеризующими диастолическую функцию ЛЖ величиной пика А трансмитрального кровотока (г = 0,36, р = 0,0002), временем изоволюмического расслабления (ВИВР) (г = 0,3, р = 0,003), установлена обратная корреляция ТИМ ОСА и E/A (г = —0,37; р = 0,0001) Определение ТИМ сонных артерий является основным параметром оценки раннего атеросклеротического поражения сонных артерий (Pignolh Р , 1986) и рекомендовано для выявления субклинического атеросклероза наряду с другими факторами риска (Urbina Е M , 2002)

АСБ выявлены у 20,8% пациентов с РА в возрасте от 40 до 60 лет АСБ чаще располагались в устье внутренней сонной артерии и были гемодинамически незначимыми, со стенозом сонных артерий до 50% Частота обнаружения АСБ у больных РА с АГ, РА без АГ и в группе сравнения достоверно не различалась (р > 0,05), в то время как в контрольной группе АСБ не были зарегистрированы Установлена прямая зависимость между наличием АСБ и дегенеративными изменениями аорты и аортального клапана (г = 0,3, р = 0,012), ТИМ ОСА (г = 0,48, р< 0,0001), ЛБИ (г = 0,49, р = 0,0001), уровнем триглицеридов в крови (г = 0,31, р = 0,01) и обратная зависимость с величиной пика Е трансмитрального кровотока (г = -0,3, р = 0,005) Частота выявления АСБ у больных РА не зависела от варианта течения, степени активности заболевания Многочисленные исследования доказывают связь увеличения ТИМ и/или наличия АСБ с риском развития инфаркта и инсульта, особенно при наличии АГ (Скворцова В И, 2005, Wang Т J , 2002, Cao J J , 2003, De Groot, 2004, Капе А , 1997)

Проявлением ремоделирования сосудов является их извитость Извитость ОСА отмечена у 62,8% больных РА, а извитость позвоночных артерий — у 30,4% пациентов Извитость сонных и позвоночных артерий в группе больных РА без АГ зарегистрирована чаще, чем у здоровых лиц (р < 0,001), а среди пациентов с РА без АГ, РА с АГ и в группе больных первичной АГ частота извитости сонных и позвоночных артерий достоверно не различалась (р > 0,05) Извитость сонных и позвоночных артерий не зависела от варианта течения заболевания (р > 0,05) и наличия базисной терапии (р > 0,05), однако при 3 степени активности РА извитость ОСА отмечалась в 3,5 раза чаще, чем при 2 степени (р = 0,0004)

По данным эхоКГ, у 29,2% больных РА выявлен субклинический перикардит, у 40% — изменения аорты и у 57% — гемодинами-чески незначимая патология клапанного аппарата У пациентов с РА без АГ чаще, чем в контрольной группе, встречались изменения аорты (р < 0,05) В структуре патологии клапанного аппарата чаще отмечались изменения аортального клапана (29%), сочетание изменений аортального и митрального клапанов (22%), реже — митрального клапана (6%) Частое поражение аортального и митрального клапанов при РА подтверждается данными литературы (Шостак Н А , 2007) Наиболее характерными для РА были фиброз полулуний аортального клапана, уплотнение створок митрального клапана, которые отсутствовали в контрольной группе Гемодинамически значимые пороки сердца среди пациентов РА выявлены не были В то же время, недостаточность митрального клапана легкой степени обнаружена у 50,8% больных РА Она коррелировала с изменениями клапанного аппарата (г = 0,57, р <0,001) в виде уплотнения створок митрального клапана, уплотнения или фиброза кончиков папиллярных мыщц, фиброза заднего сегмента митрального кольца и достоверно чаще встречалась среди пациентов с РА и АГ, чем у больных РА без АГ (р = 0,028) и лиц с первичной АГ (р = 0,044) В контрольной группе недостаточность митрального клапана была зарегистрирована в 13,3% случаев и была обусловлена незначительным пролабированием передней створки митрального клапана в полость левого предсердия Уплотнение створок митрального клапана, изменение кончиков папиллярных мышц достоверно не различались по частоте их выявления у больных РА с АГ и РА без АГ (р > 0,05) 6,9% обследованных с РА, по данным эхоКГ, имели недостаточность аортального клапана I степени Изменения аортального клапана коррелировали с возрастом, в котором появились первые симптомы РА (г = 0,3, р = 0,002), уровнем систолического (г = 0,3, р < 0,001) и диастолического АД (г = 0,3, р = 0,002) Недостаточность аортального клапана I степени встречалась одинаково часто у больных РА с АГ и в группе с РА без АГ Частота изменений аорты, аортального и митрального клапанов не зависела от варианта течения

РА (р > 0,05) и проводимой терапии (р > 0,05). Пролапс митрального клапана и структурные аномалии развития (ложные хорды) встречались приблизительно с одинаковой частотой в сравниваемых группах Изменения клапанного аппарата не зависели от варианта течения (р > 0,05) и проводимой терапии (р > 0,05) Наряду с уплотнением и фиброзом створок аортального и митрального клапанов у больных РА часто отмечались изменения, характерные для атеросклеротического поражения клапанных структур. Возможно, ревматоидное воспаление создает благоприятный фон для изменений, характерных для атеросклеротического процесса (Мазуров В. И , 2006)

73,8% больных РА имели ГЛЖ и различные типы его ремодели-рования, с преобладанием наиболее неблагоприятного в прогностическом отношении варианта — концентрической ГЛЖ (КГЛЖ) (Ьеуу Б , 1989, ЭДасМеП К, 2002), выявленной у 44,6% больных РА У 29,2% пациентов с РА отмечалась эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ), у 25,4% — нормальная геометрия ЛЖ и лишь у одного пациента с РА (0,8%) было выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ При наличии АГ у больных РА частота ГЛЖ была выше, чем у больных РА без АГ (р = 0,002) и у лиц с первичной АГ (р < 0,001), а в группе РА без АГ ГЛЖ встречалась чаще, чем у здоровых лиц (р < 0,001) КГЛЖ регистрировалась чаще всего (55,4%) в группе РА с АГ по сравнению с группой РА без АГ (р = 0,0001) и чаще, чем в группе с АГ (р = 0,02) Влияние АГ на формирование КГЛЖ у больных РА подтверждается результатами других исследований (Аршин Е В , 2005) ЭГЛЖ чаще отмечалась у больных РА без АГ по сравнению с контрольной группой (р = 0,0001), у больных РА с АГ и в группе сравнения частота выявления ЭГЛЖ достоверно не различалась (р > 0,05) ИММЛЖ коррелировал с уровнем систолического АД (г = 0,52, р< 0,001), диастоли-ческого АД (г = 0,4, р = 0,0005), возрастом (г = 0,34, р < 0,001), индексом массы тела (г = 0,48, р< 0,001), гиперхолестеринемией (г = 0,3, р = 0,005), уровнем триглицеридов в крови (г = 0,44, р = 0,00003) Больные РА с КГЛЖ были старше пациентов с ЭГЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ (р = 0,0002) Внесуставные проявления у больных РА с различными типами геометрии ЛЖ выявлялись одинаково часто. Наличие базисной терапии не влияло на характер ремоделирования ЛЖ (р > 0,05)

У большинства больных РА (59,2%) зарегистрирована ДД ЛЖ I типа при нормальных показателях фракции выброса Характерным признаком нарушения диастолической функции было увеличение ВИВР. Установлена прямая зависимость между величиной ВИВР и возрастом пациентов (г = 0,3, р = 0,008), длиной левого предсердия (г = 0,3, р = 0,02), ОТС (г = 0,31, р = 0,004), наличием дегенеративных изменений аорты и аортального клапана (г = 0,4, р = 0,0002), наличием уплотнения и фиброза кончиков папиллярных мышц (г = 0,33,

р = 0,002), ТИМ ОСА (г = 0,31, р = 0,004), содержанием в крови тромбоцитов (г = 0,3, р = 0,012), альбумина (г = 0,46, р = 0,028), IgG (г = 0,89, р < 0,001), IgA (г = 0,64, р = 0,006), IgM (г = 0,69, р - 0,002) Установлена обратная зависимость величины E/A, характеризующей диастолическую функцию ЛЖ, с возрастом пациентов (г = -0,46, р = 0,00013), возрастом, когда появились первые симптомы РА (г = -0,36, р = 0,0002), индексом массы тела (г = -0,3; р = 0,017), уровнем систолического АД (г = -0,33, р = 0,002), диастолического АД (г = -0,31, р = 0,004), ИММЛЖ (г = -0,49, р< 0,001), ОТС (г = -0,46; р < 0,001), наличием дегенеративных изменений аорты и аортального клапана (г = -0,39, р = 0,003), ТИМ ОСА (г = -0,34, р = 0,002)

Нарушение диастолической функции достоверно чаще отмечалось у больных РА без АГ по сравнению с контрольной группой (р <0,0001), а у пациентов с РА и АГ — по сравнению с больными первичной АГ (р = 0,0005) и достоверно не отличалось по частоте регистрации в группе РА без АГ (57,1%) и в группе РА с АГ (62,5%) (р > 0,05) Частота выявления ДД у больных РА была сопоставима с данными других исследований (Аршин Е В , 2005) В половине случаев ДД ЛЖ сочеталась с ГЛЖ, отмечаясь достоверно чаще в группе больных РА с АГ по сравнению с пациентами с РА без АГ (р = 0,013) и больными АГ (р = 0,0003), а в группе РА без АГ чаще, чем в контрольной группе (р = 0,006)

Ультразвуковое исследование сердца и сосудов позволило выявить субклиническое поражение органов-мишеней и оценить общий сердечно-сосудистый риск осложнений у больных РА 85,38% больных РА имели субклиническое поражение органов-мишеней В его структуре преобладали сочетание ГЛЖ с увеличением ТИМ и/или наличие АСБ в 56,7%, ГЛЖ — в 20,7%, увеличение ТИМ — в 13,5% случаев Установлена структура общего риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА Наличие поражения органов-мишеней (увеличение ТИМ, наличие АСБ, ГЛЖ) и АГ обусловило высокий дополнительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, который отмечен у 58,5% больных РА У 5,4% пациентов с РА отмечен обычный риск, у 7,7%— низкий дополнительный риск, у 22,3% — умеренный дополнительный риск, у 6,1% — очень высокий дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений Умеренный дополнительный риск сердечно-сосудистых заболеваний чаще отмечался у молодых пациентов с РА, а высокий дополнительный риск — у лиц среднего возраста (р < 0,05) Умеренный и высокий дополнительный риск чаще отмечен у лиц с ЭД (р < 0,05) и ДД ЛЖ (р < 0,05), чем у пациентов с РА без данных нарушений

Таким образом, у больных РА имеет место частое развитие ЭД, ассоциированной со структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов, свидетельствующее о раннем развитии атеросклероза Данные изменения нарастают при сопутствующей АГ и обуславли-

вают высокий дополнительный риск сердечно-сосудистой патологии у значительной части (58,5%) больных РА молодого и среднего возраста Эти данные обосновывают необходимость ранней диагностики поражения сердца и сосудов у больных РА, начиная с дебюта заболевания при умеренной и высокой активности и серопозитивном варианте течения на основании исследования сосудодвигательной функции эндотелия или ЛБИ При изменении этих показателей необходимо углубленное ультразвуковое исследование сердца и сосудов для выявления их субклинического поражения

ВЫВОДЫ

1 У большинства пациентов с ревматоидным артритом при 2 и 3 степенях активности заболевания, как при наличии артериальной гипертензии, так и без нее, отмечена эндотелиальная дисфункция, которая не отличалась по частоте обнаружения в этих подгруппах и была ассоциирована с серопозитивным вариантом течения и структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов

2 Повышенная жесткость сосудистой стенки выявлена у 1/3 пациентов с ревматоидным артритом, встречалась у них как при отсутствии, так и при наличии артериальной гипертензии, отмечаясь в последней подгруппе чаще, чем у лиц с первичной артериальной ги-пертензией Высокие показатели лодыжечно-брахиального индекса были характерны для больных с более продолжительным анамнезом ревматоидного артрита и коррелировали с эндотелий-зависимой вазодилатацией и структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов

3 Начальные проявления атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите выявлялись чаще, чем в контроле и отмечались у 3/4 пациентов в виде увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и извитости сонных и позвоночных артерий — у 2/3 больных Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий коррелировала с уровнем артериального давления, ассоциировалась с серопозитивным вариантом заболевания, а извитость сосудов — с 3 степенью его активности Увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у больных с ревматоидным артритом и артериальной гипертензией встречалось чаще, чем у лиц с первичной артериальной гипертензией

4 Атеросклеротические бляшки обнаружены у каждого пятого больного ревматоидным артритом, как при наличии, так и при отсутствии артериальной гипертензии, с локализацией, главным образом, в устье внутренней сонной артерии, в то время как у пациентов контрольной группы атеросклеротические бляшки отсутствовали. Стенозы сонных артерий у больных ревматоидным артритом были гемодинамически незначимыми

Гипертрофия левого желудочка, в структуре которой преобладал концентрический тип, как наиболее неблагоприятный в прогностическом отношении вариант, обнаружена у 3/4 больных ревматоидным артритом, выявлялась при наличии артериальной гипер-тензии чаще, чем при ее отсутствии, и была более распространена, чем при первичной артериальной гипертензии Диастолическая дисфункция левого желудочка I типа при нормальной фракции выброса регистрировалась чаще, чем у практически здоровых лиц и наблюдалась более чем у половины больных ревматоидным артритом, наиболее характерным признаком диа-столической дисфункции было увеличение времени изоволюмиче-ского расслабления Данные нарушения в половине случаев сочетались с гипертрофией левого желудочка и встречались чаще в группе больных ревматоидным артритом с артериальной гипер-тензией

Структурно-функциональные изменения левого желудочка у больных ревматоидным артритом сочетались в 1/3 случаев с субклиническим перикардитом, в 3/4 — с изменением аорты и клапанов сердца Поражение аортального и митрального клапанов у больных ревматоидным артритом были гемодинамически незначимыми и проявлялись чаще в виде недостаточности митрального клапана I степени, реже — в виде недостаточности аортального клапана I степени Наиболее характерным для ревматоидного артрита был фиброз полулуний аортального клапана и уплотнение створок митрального клапана, которые отсутствовали в контрольной группе

Обычный риск сердечно-сосудистых осложнений отмечен у 5%, низкий дополнительный риск — у 8%, умеренный дополнительный риск — у 22%, очень высокий дополнительный риск — у 6% пациентов с ревматоидным артритом Более половины пациентов с ревматоидным артритом имеют высокий риск развития сердечнососудистых осложнений, который ассоциировался с длительностью анамнеза основного заболевания, наличием диастолической дисфункции левого желудочка и эндотелиальной дисфункции Для ранней диагностики поражения сердца и сосудов при ревматоидном артрите необходимо исследовать сосудодвигательную функцию эндотелия начиная с дебюта заболевания при умеренной и высокой активности, особенно при серопозитивном варианте течения При наличии эндотелиальной дисфункции целесообразно последующее углубленное ультразвуковое исследование сердца и сосудов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендовано исследование сосудодвигательной функции эндотелия больным ревматоидным артритом, начиная с дебюта заболевания при умеренной и высокой активности и серопозитивном варианте течения

2 При невозможности исследования эндотелиальной функции предлагается определение лодыжечно-брахиального индекса

3. При выявлении эндотелиальной дисфункции или высоких показателях лодыжечно-брахиального индекса у больных ревматоидным артритом можно предполагать высокий дополнительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и необходимо проводить углубленное ультразвуковое исследование сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа, индекса массы миокарда левого желудочка и его диастолической функции

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Факторы кардиоваскулярного риска и особенности ремоделирова-ния миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом /ЕЕ Мясоедова, С Е Мясоедова, М Г Омельяненко, Н Д Святова, С. В. Обжерина, И П Афанасьева // Актуальные проблемы ревматологии Материалы Шестой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии — Петрозаводск, 2006 — С 136—139

2. Эндотелиальная дисфункция и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите /ЕЕ Мясоедова, С Е Мясоедова, С. В. Обжерина, М Г Омельяненко, М Т Ндоуми // Новый курс- консолидация усилий по охране здоровья нации Материалы

I Национального конгресса терапевтов —М , 2006 —С 147

3. Значение эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / Е Е Мясоедова, С Е Мясоедова, С. В. Обжерина, М Г Омельяненко, Н Д Святова, Э С Акайзин, М Т Ндоуми, И П Афанасьева // Медицинский академический журнал Приложение — 2006 — Т 7, № 1 — С 72—73

4 Особенности дисфункции эндотелия у лиц с ревматоидным артритом и артериальной гипертонией /ЕЕ Мясоедова, С Е Мясоедова, С. В. Обжерина, М Г Омельяненко, М Т Ндоуми, Н Д Святова, Э С Акайзин, И. К. Томилова, Е Л Кадыкова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» — М, 2006 — С 57—58

5. Характеристика распространенности атеросклеротического поражения сонных артерий у больных ревматоидным артритом / Е Е Мясоедова, С Е Мясоедова, С. В. Обжерина, Н. Д Святова //

II Национальный конгресс терапевтов «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации» Сб матер —М,2007 —С 161

6 Дисфункция эндотелия как фактор патогенеза ремоделирования сердца и сосудов при ревматоидном артрите /ЕЕ. Мясоедова, С. В. Обжерина, С Е Мясоедова, Н. Д Святова // Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки1 Тезисы Всероссийской научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) — М , 2007 — С 12—13.

7 Нарушения реологии и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите /ЕЕ Мясоедова, С. Е Мясоедова, С. В. Обжерина, О А Пахрова, М Р Гринева // VI Международная конференция «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» — Ярославль, 2007 — С 72

8 Эндотелиальная дисфункция и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите /ЕЕ Мясоедова, С Е Мясоедова, С. В. Обжерина, М Г Омельяненко, Н Д Святова, Э С Акайзин, И К Томи-лова,Т.М Ндоуми//Веста РГМУ —2007 —№4(57) — С. 14—18

9 Структурно-функциональные особенности миокарда левого желудочка и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите в зависимости от наличия артериальной гипертонии /ЕЕ Мясоедова, С Е Мясоедова, М Г Омельяненко, С. В. Обжерина // Научно-практическая ревматология — 2007 — № 3 — С 15—20

10 Структурно-функциональные особенности поражения сердца при ревматоидном артрите / Е. Е Мясоедова, С Е Мясоедова, С. В. Обжерина, Н Д Святова // Веста Российской военно-медицинской академии —2007 — № 2 (18), приложение —С 88—89.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АСБ — атеросклеротическая бляшка

ВИВР — время изоволюмического расслабления

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ДД — диастолическая дисфункция

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

КГЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка

ЛБИ — лодыжечно-брахиальныи индекс

ЛЖ — левый желудочек

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОСА — общая сонная артерия

ОТС — относительная толщина стенок

РА — ревматоидный артрит

ТИМ — толщина комплекса интима-медиа

ЭЗВД — эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭГЛЖ — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭНЗВД — эндотелий-независимая вазодилатация

эхоКГ — эхокардиография

ОБЖЕРИНА Светлана Владимировна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 6.03.2007 г Формат 60><84'/16. Печ л 1,25 Уел печ л 1,1 Тираж 75 экз

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава 153012, г Иваново, просп Ф Энгельса, 8

Ревматоидный артрит (РА) - тяжелое хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции около от 0,5 до 1,4% [56, 118, 130, 131]. Высокая медико-социальная значимость РА определяется его частой встречаемостью у лиц трудоспособного возраста и высокой инвалидизацией больных. В i первые 3 года болезни трудоспособность теряют около 35% больных РА, а через 5 лет — более половины пациентов [41, 207, 212]. Патологические изменения суставов и жизненно важных органов снижают качество жизни больных, ограничивают их социальную и профессиональную активность [27, 38, 41]. Через 10-15 лет после манифестации заболевания около 90% г 4 пациентов теряют трудоспособность [37, 40]. Именно по этой причине РА включен в число четырех ревматических заболеваний, на которых сфокусированы исследования, проводимые под эгидой ВОЗ в рамках Всемирной декады костей и суставов ("The Bone and Joint Decade, 20002010"). В последние годы особое внимание привлекает проблема сердечнососудистой патологии при РА и других ревматических заболеваниях [34, 38, 41, 42]. Продолжительность жизни больных с РА на 5-10 лет ниже, чем в общей популяции [135]. Колебания значений стандартизированного уровня смертности от 1,13 до 5,15 [123, 124]. Частыми причинами летальности этих больных являются осложнения атеросклеротического процесса и артериальной гипертензии (АГ) - инфаркт миокарда и инсульт. Риск развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с РА увеличивается в 2 раза [41]. Кардиоваскулярная патология при РА является причиной летального исхода более чем у половины больных [22]. Увеличение кардиоваскулярной заболеваемости отмечается не только у пациентов, длительно страдающих РА, но и в первые годы болезни, особенно у серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) женщин [122, 123, 124,

125]. Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности РА [227]. Наиболее ранним признаком атеросклеротического поражения сосудов является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [243]. Данные изменения выявляются при РА и коррелируют с активностью воспаления [104, 135, 149, 157, 208, 219, 220]. Установлено также более частое формирование атеросклеротических бляшек (АСБ), чем в популяции, и увеличение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий при РА [187, 192, 204, 205, 206, 216], а также связь этих изменений с маркерами воспаления [101, 102, 103] и костной деструкции [171]. Эти данные позволяют предположить наличие тесной патогенетической связи между неконтролируемым ревматическим процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза. Другой мишенью воспаления при РА может быть миокард. Имеются доказательства связи между хроническим воспалительным процессом и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) при АГ [4, 5, 17, 20]. В связи с этим представляет интерес вопрос о состоянии миокарда левого желудочка у больных РА. Эхо-КГ позволяет выявить ранние нарушения диастолической функции левого желудочка, которые возникают при снижении релаксации миокарда и свидетельствуют о его жесткой структуре. Взаимосвязь ГЛЖ и дисфункции эндотелия обусловлена общностью их гуморальных ответов на стимулы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [8]. Диастолическая дисфункция (ДД) и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) могут быть использованы для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов, оценки сократительной функции миокарда, что важно для предупреждения кардиоваскулярных осложнений у этих больных. Вместе с тем, выполненные по этой теме исследования немногочисленны, и проблема о связи ревматического воспаления с атеросклеротическим поражением сосудов далека от окончательного решения.

Цель исследования

Представить характеристику состояния сосудодвигательной функции эндотелия, структурно-функциональных изменений магистральных артерий и миокарда левого желудочка при ревматоидном артрите для разработки рекомендаций по ранней диагностике поражения сердца и сосудов при данном заболевании.

Задачи исследования

1. Дать характеристику сосудодвигательной функции эндотелия и эластических свойств сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с учетом наличия артериальной гипертензии.

2. Определить частоту начальных проявлений атеросклеротического поражения аорты, сонных и позвоночных артерий при ревматоидном артрите.

3. Выявить особенности структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка при ревматоидном артрите.

4. Установить структуру кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом и определяющие его факторы.

5. Разработать дополнения в комплекс обследования больных ревматоидным артритом для ранней диагностики поражения сердца и сосудов.

Научная новизна исследования

Впервые у больных ревматоидным артритом дана комплексная характеристика структурно-функциональных изменений сердца и сосудов, связанных с атеросклерозом, с учетом наличия артериальной гипертензии, характеристик основного заболевания и проводимой терапии. Установлен однонаправленный характер структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при ревматоидном артрите, определяющий высокий кардиоваскулярный риск у этих пациентов.

Установлена высокая частота эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите, ее связь с серопозитивным вариантом заболевания, зависимость от длительности его течения и взаимосвязь, как с признаками атеросклеротического поражения сосудов, так и структурно-функциональными изменениями миокарда.

Выявлена высокая жесткость сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом при оценке эластических свойств сосудов по величине лодыжечно-брахиального индекса, коррелирующая с наличием и выраженностью структурно-функциональных изменений сонных артерий и миокарда левого желудочка.

Показана высокая частота атеросклеротических изменений сонных и позвоночных артерий в виде увеличения толщины комплекса интима-медиа, повышения извитости и наличия гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек с преимущественной локализацией в устье внутренней сонной артерии.

Представлены особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных ревматоидном артритом, заключающиеся в частом развитии его гипертрофии, преимущественно концентрического типа в сочетании с диастолической дисфункцией при сохраненной фракции выброса. Эти изменения отмечались на фоне субклинического воспалительного поражения сердца в виде перикардита, структурных изменений аорты, аортального и митрального клапанов без гемодинамически значимых пороков и нарастали при сопутствующей артериальной гипертензии.

Определена структура кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом молодого и среднего возраста, характеризующаяся частым развитием умеренного и высокого дополнительного риска у большинства больных. Выявлено, что основными факторами, определяющими высокий кардиоваскулярный риск, являются наличие артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка и увеличение толщины комплекса интима-медиа и/или наличие атеросклеротических бляшек.

Практическая значимость исследования

Показана высокая частота развития субклинических поражений сердца и сосудов при ревматоидном артрите, ее ассоциация с серопозитивным вариантом течения и сопутствующей артериальной гипертензией, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики сердечно-сосудистой патологии и профилактики осложнений.

Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при ревматоидном артрите для ранней диагностики их поражения и определения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Доказана необходимость оценки сосудодвигательной функции эндотелия, начиная с дебюта заболевания для контроля состояния сердечнососудистой системы при ревматоидном артрите и отбора больных для последующего ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка и его диастолической функции.

Основные-положения, выносимые на защиту

1. У большинства больных ревматоидным артритом отмечается эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с серопозитивным вариантом течения заболевания и коррелирующая с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца и сосудов.

2. Для больных ревматоидным артритом характерны начальные проявления атеросклеротического поражения сонных и позвоночных артерий в виде их извитости, увеличения толщины комплекса интима-медиа и появления гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек, связанных с серопозитивным вариантом течения , и наличием сопутствующей артериальной гипертензии.

3. Кардиальная патология при ревматоидном артрите протекает субклинически и проявляется в виде перикардита, уплотнения и утолщения стенок аорты, фиброза аортального кольца, изменений аортального и митрального клапанов с регургитацией небольшой степени, на фоне.которых.выявлена гипертрофия левого желудочка и/или его диастолическая дисфункция, частота которых нарастает при сопутствующей артериальной гипертензии.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань,

2007), Всероссийской научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (Москва, 2007), шестой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), монотематической конференции молодых ученых ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава «Ревматические заболевания и кардиоваскулярный риск» (Иваново, 2007).

По результатам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Из них 3 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения, работу консультативной поликлиники областного государственного учреждения здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница», а также используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров с врачами-терапевтами.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 28 рисунками. Список литературы содержит 247 источников, в том числе 72 отечественных и 175 зарубежных авторов.

выводы

1. У большинства пациентов: с ревматоидным артритом при 2 и 3 степенях активности заболевания, как при наличии артериальной гипертензии, так и без нее; отмечена эндотелиальная дисфункция, которая не отличалась по частоте обнаружения в этих- подгруппах, была ассоциирована с серопозитивным вариантом течения* и структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов;

2. Повышенная жесткость сосудистой стенки выявлена у 1/3 пациентов .с ревматоидным артритом, встречалась у них, как в отсутствии, так и при наличии» артериальной гипертензии; отмечаясь .в последней подгруппе чаще, чем у лиц с первичной артериальной гипертензией. Высокие; показатели лодыжечно-брахиального индекса были характерны для больных с более продолжительным анамнезом: ревматоидного артрита j и коррелировали с эндотелий-зависимой вазодилатацией- и; структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов;

3. Начальные проявления атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите выявлялись чаще, чем в контроле и отмечались . у 3/4 пациентов в виде увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и извитости сонных и позвоночных артерий - у 2/3 больных. Толщина комплекса интима-медиа^ сонных артерий коррелировала с уровнем артериального давления, ассоциировалась с серопозитивным вариантом заболевания, а извитость сосудов- — с 3 степенью его активности. Увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у больных с ревматоидным, артритом и артериальной гипертензией встречалось чаще, чем. у лиц с первичной артериальной гипертензией.

4. Атеросклеротические бляшки обнаружены у каждого пятого больного . ревматоидным артритом, как при наличии, так и в отсутствии артериальной гипертензии,. с локализацией, главным образом,, в устье внутренней сонной артерии; в то= время как в контрольной* группе атеросклеротические бляшки отсутствовали. Стенозы сонных артерий у больных ревматоидным артритом были гемодинамически незначимыми.

5. Гипертрофия левого желудочка, в структуре которой преобладал концентрический тип, как наиболее неблагоприятный в прогностическом отношении вариант, обнаружена у 3/4 больных ревматоидным артритом, выявлялась при наличии артериальной гипертензии чаще, чем в ее отсутствии, и была более распространена, чем при первичной артериальной гипертензии.

6. Диастолическая дисфункция левого желудочка I типа при нормальной фракции выброса регистрировалась чаще, чем у практически здоровых лиц и наблюдалась более чем у половины больных ревматоидным артритом, ее наиболее характерным признаком- было увеличение времени изоволюмического расслабления. Данные нарушения в половине случаев сочетались с гипертрофией левого желудочка и встречались чаще в группе больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

7. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у больных ревматоидным артритом сочетались в 1/3 случаев с субклиническим перикардитом, в 3/4 — с изменением аорты и клапанов сердца. Поражение аортального и митрального клапанов у больных ревматоидным артритом были гемодинамически не значимыми и проявлялись чаще в виде недостаточности митрального клапана 1 степени, реже - в виде недостаточности аортального клапана 1 степени. Наиболее характерным был фиброз полулуний аортального клапана и уплотнение створок митрального клапана, которые отсутствовали в контрольной группе.

8. Обычный риск сердечно-сосудистых осложнений отмечен у 5%, низкий дополнительный риск - у 8%, умеренный - у 22%, высокий - у 58,5% и очень высокий дополнительный риск - у 6% пациентов с ревматоидным артритом. Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений определялся наличием артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка, увеличением толщины комплекса интима-медиа и/или обнаружением атеросклеротических бляшек, ассоциировался с длительностью анамнеза основного заболевания, наличием диастолической дисфункции левого желудочка и эндотелиальной дисфункции.

9. Для ранней диагностики поражения сердца и сосудов при ревматоидном артрите необходимо исследовать сосудодвигательную функцию эндотелия начиная с дебюта заболевания при умеренной и высокой активности, особенно при серопозитивном варианте течения. При наличии эндотелиальной дисфункции целесообразно последующее углубленное ультразвуковое исследование сердца и сосудов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано исследование сосудодвигательной функции эндотелия больным ревматоидным артритом, начиная с дебюта заболевания при умеренной и высокой активности и серопозитивном варианте течения.

2. При невозможности исследования эндотелиальной функции предлагается определение лодыжечно-брахиального индекса.

3. При выявлении эндотелиальной дисфункции или высоких показателей лодыжечно-брахиального индекса у больных ревматоидным артритом можно предполагать высокий дополнительный риск развития сердечнососудистых осложнений и необходимо проводить углубленное ультразвуковое исследование сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа, индекса массы миокарда левого желудочка и его диастолической функции.