Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Эндолимфатическая лекарственная терапия в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами.

Акопян Арташес Арамович

Эндолимфатическая лекарственная терапия в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами

14.01.17- хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2011 г. 2 О ДПР 2011

4844903

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор -Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор О.О. Янушевич) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, Уртаев Бексолтан

профессор

Махарбекович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Вторенко

профессор Владимир Иванович

доктор медицинских наук Фролова

Елена Львовна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Минздравсоцразвития России

Защита состоится 17 мая 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России по адресу: 127437, г. Москва, ул. Делегатская, 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, 10а.

Автореферат разослан « 14» ОЦ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета, старший научный сотрудник, кандидат

медицинских наук ( //%-) О.В. Данилевская

Список сокращений:

ПОН — полиорганная недостаточность

ГЛП - грудной лимфатический проток

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

МСМ - молекулы средней массы

АБТ - антибактериальная терапия

ЭЛАТ - эндолимфатическая антибактериальная терапия

APS - Acute Physiology Score

AUC - Area Under Curve

MIC - Minimum Inhibitory Concentration

SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome

CARS - Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome

MPI - Mangheim Peritoneal Index

ESCMID - European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Гнойные осложнения различных воспалительных заболеваний и травм органов брюшной полости как проблема не теряют своей актуальности на сегодняшний день (Кубышкин В.А. и соавт., 2003; Луцевич Э.В., 2003; Ярема И.В. и соавт., 2005; Derici Н., 2006; Henry М.С., 2007). Сохраняется отчетливая тенденция к увеличению числа больных с инфицированными формами деструктивного панкреатита, прободением полых органов брюшной полости, травмами органов живота, местным и распространенным перитонитом, а также послеоперационными гнойными осложнениями (Ермолов A.C., 1996; Савельев B.C., 2004; Ярема И.В. и соавт., 2005; Дибиров М.Д. и соавт., 2008). Одними из наиболее частых гнойных осложнений воспалительных заболеваний органов брюшной полости (в том числе послеоперационных), дающих высокую летальность, являются абсцессы брюшной полости. Анализ отечественной и зарубежной литературы последних лет показывает, что частота развития интраабдоминальных гнойников в структуре хирургических заболеваний не имеет тенденции к снижению (Ефименко H.A. и соавт., 2004; Hsieh СН, 2006; Del Pozo JL, 2008; Hussain A, 2008; Ong CP, 2008; Rink AD, 2008). Внутрибрюшные абсцессы занимают второе по частоте место среди причин повторных оперативных вмешательств в раннем послеоперационном периоде (Назыров Ф.Г., 2005; Sirinek KR., 2000). Характерные для интраабдоминальных гнойников осложнения, такие как прорыв в брюшную и плевральную полость с развитием перитонита, эмпиемы плевры, аррозивные профузные кровотечения, метастазирование абсцессов, развитие кишечной непроходимости, кишечных свищей, эвентраций, пневмоний, гнойного медиастинита, нагноения послеоперационных ран, флегмон мягких тканей и др. определяют высокий уровень летальности в группе больных с данной патологией, которая может достигать 60% (Шестюк A.M., 2002; Ярема И.В. и соавт., 2005; Henry MC., 2007; Yildiz М, 2007; Abularrage CJ., 2008). Несмотря на множество предложенных открытых и малоинвазивных способов оперативных вмешательств (Луцевич Э.В., 2003; Khurrum Baig М. 2002; Ong СР., 2008), а также различных схем антибактериальной терапии (Савельев B.C. и соавт., 1999; Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000; Del Pozo JL, 2008) при абсцессах брюшной полости, результаты лечения данной патологии по-прежнему остаются неудовлетворительными во многом ввиду появления агрессивных антибиотикорезистентных штаммов возбудителей. Наличие резистентных штаммов микроорганизмов вынуждает клиницистов находить и применять новые схемы и способы антибактериальной терапии с использованием антибиотиков «резерва».

Особенно актуальным в лечении больных с внутрибрюшными абсцессами представляется достижение максимальной концентрации антибиотика непосредственно в гнойном очаге, чего можно добиться при эндолимфатическом способе введения препарата (Вторенко В.И. и соавт., 1997; Ярема И.В., 2005). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, указывающие на высокую эффективность эндолимфатической терапии в лечении гнойно-воспалительных заболеваний, свидетельствуют о

перспективности применения данной методики в комплексе лечебных мероприятий у больных с внутрибрюшными абсцессами (Ярема И.В. и соавт., 1982-2005; Фролова E.JI., 2007; Выренков Ю.Е. и соавт., 2007; Вторенко В.И. и соавт., 2008). Также большинство исследователей указывают на необходимость внедрения в комплекс лечебных мероприятий у больных с гнойно-септическими заболеваниями иммунокорригирующей терапии, направленной на регулировку дисабалнса иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими интерлейкинов, а также стимуляцию клеточного и гуморального иммунитета (Ярема И.В. и соавт., 2005; Выренков Ю.Е., 2007). Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости путем применения в комплексе лечебных мероприятий эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии. Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику антибиотика меропенема при традиционном внутривенном и эндолимфатическом способах его введения в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике путем определения его концентрации в регионарных лимфатических узлах, плазме и непосредственно в полости абсцесса.

2. Определить влияние эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии на основные параметры клеточного и гуморального иммунитета, уровень циркулирующих иммунных комплексов, средних молекул, цитокинов, компонентов системы комплемента и белков острой фазы воспаления у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости.

3. Провести контролируемое, сравнительное, клиническое, рандомизированное исследование с целью оценки клинической эффективности и обоснования целесообразности метода эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами

4. Разработать и внедрить в клиническую практику лимфогенные способы лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости, основанные на эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии Научная новизна исследования:

Впервые определена фармакокинетика антибиотика меропенема при эндолимфатическом введении в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике. В эксперименте на крысах доказано, что при эндолимфатическом введении антибиотика в условиях моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости концентрация препарата в регионарных по отношению к гнойному очагу лимфатических узлах превышает таковую при введении антибиотика интактным животным.

Посредством анализа дренажного отделяемого из полости абсцесса у пациентов установлено, что при эндолимфатическом введении антибиотика больным с внутрибрюшными абсцессами удается добиться стабильно высоких

концентраий антибиотика в полости абсцесса, значительно превышающих концентрации препарата после его внутривенного введения.

Изучено влияние эндолимфатического введения иммуномодулятора имунофана на параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости. Установлено, что эндолимфатическое введение имунофана позволяет стабилизировать показатели клеточного и гуморального иммунитета путем повышения уровня общих Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов, нормализации иммунорегуляторного индекса и уменьшения количества токсичных циркулирующх иммунных комплексов у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости значительно раньше, чем при подкожном его введении.

Предложена и опытным путем обоснована лимфогенная терапия очаговых гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости. Установлено, что более ранняя нормализация клинико-лабораторных и инструментальных показателей, а именно - снижение уровня лейкоцитов в периферической крови, С-реактивного протеина, среднемолекулярных пептидов, гликопротеинов системы комплемента, нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а также регрессия температурной реакции наступает в более ранние сроки у тех пациентов с внутрибрюшными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая терапия. Практическая значимость.

Результаты клинических и экспериментальных исследований позволили обосновать и внедрить эндолимфатическую лекарственную терапию в комплекс лечебных мероприятий у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами.

Количество послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, процент летальности и длительность стационарного лечения в группе больных с внеорганными абдоминальными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая антибиотико- и иммунотерапия достоверно ниже, чем в группе больных, которым проводилось традиционное лечение. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эндолимфатическое введение антибиотика меропенема в условиях гнойно-воспалительного очага брюшной полости способствует накоплению более высоких его концентраций в регионарных к гнойному очагу лимфатических узлах и плазме крови по сравнению с традиционным внутривенным методом введения.

2. Предложенный путь введения антибиотика у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости позволяет добиться более высоких и длительно удерживающихся концентраций препарата непосредственно в полости абсцесса.

3. Иммунологические показатели у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости стабилизируются в более ранние сроки после применения эндолимфатической иммунокорригирующей терапии.

4. Предложенная схема терапии позволяет улучшить результаты комплексного лечения больных с внеорганными внутрибрюшными

абсцессами путем более ранней реабилитации больных, снижения числа послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, летальности и продолжительности стационарного лечения.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты экспериментальных и клинических исследований нашли применение в работе хирургического и реанимационного отделений ГКБ № 40 г. Москвы, являющейся клинической базой кафедры Госпитальной хирургии лечебного факультета Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета. Основные положения диссертационной работы используются при чтении лекций и проведения практических занятий на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационных исследований доложены и обсуждены на:

- XXXI Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва,

2009 г).

- III Съезде лимфологов России (Москва, 2008 г).

- IV научно-практической конференции, посвященной юбилею московской городской клинической больницы № 54 (Москва, 2010 г.)

- XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва,

2010 г.)

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, из них 3 научные статьи изданы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук». Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 156 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 175 отечественных и 121 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 диаграммами и 10 рисунками.

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии (заведующий кафедрой - член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И. В. Ярема) лечебного факультета на базе городской клинической больницы № 40 (главный врач - доктор медицинских наук, профессор А. Я. Самохин).

Экспериментальный раздел выполнен в Отделе оперативной хирургии и клинической лимфологии ГОУ ДПО РМАПО РФ (заведующий отделом -Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.Е. Выренков).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в три этапа. На первом этапе изучалась фармакокинетика антибиотика меропенема в условиях эксперимента на животных, а также определялась его концентрация в биологических жидкостях у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами при различных способах введения препарата. На втором этапе оценивалось влияние эндолимфатической иммунокорригирующей терапии на иммунный статус у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами. На третьем этапе определялась клиническая эффективность предложенной методики лечения. Характеристика клинического материала и методы исследования.

В основу работы положен анализ результатов лечения 129 пациентов в возрасте от 24 до 79 лет с внеорганными абсцессами брюшной полости различной локализации и генеза за период с января 2006 по январь 2011 гг., из них 77% составляли люди наиболее трудоспособного возраста (25-50 лет). Средний возраст больных 38,7±4,1 лет. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту

Пол Возраст Всего

Моложе 41 года 41-60 лет Старше 60 лет п %

п % п % п %

Мужчины 28 21,7 23 17,82 16 12,4 67 51,93

Женщины 29 22,48 19 14,72 14 10,85 62 48,06

Итого 57 44,18 42 32,55 30 23,25 129 100

Кандидатами на включение в исследование считались больные, оперированные по поводу внутрибрюшных абсцессов, и у которых проведение стартовой антибактериальной терапии антибиотиками широкого спектра в течение 3 суток оказывалось неэффективным и сохранялись выраженные клинико-лабораторные признаки интоксикации при отсутствии инструментальных данных за наличие резидуального гнойного очага. В этих случаях проводилась смена антибактериальной терапии на меропенем, а так же с целью иммунореанимации назначался имунофан. Препарат меропенем был выбран с учетом полимикробного характера флоры, что подтверждено результатами бактериологических посевов исследуемых групп больных. Препарат имунофан, в отличие от многих других препаратов, обладающих иммунокорригирующими свойствами, способен оказывать влияние как на клеточное, так и на гуморальное звенья иммунитета.

Также в исследование были включены пациенты с послеоперационными абсцессами, ранее получавшие антибиотики широкого спектра и нуждавшиеся в смене препаратов на антибиотики «резерва».

Из исследования были исключены пациенты с распространенным гнойным перитонитом, флегмоной забрюшинной клетчатки, а также с абсцессами, самопроизвольно вскрывшимися в брюшную полость с давностью более суток.

Пациенты с абсцессами брюшной полости были распределены на три группы. В первой группе (группа сравнения, 56 больных) меропенем вводился внутривенно в дозировке 1000 мг 3 раза в сутки в течение 5-7 суток. Имунофан вводился подкожно в дозе 50 мкг однократно в течение 7 суток. Во вторую (основную) группу были включены 56 пациентов, которым, наряду с общехирургическими методами лечения абсцессов, проводилась эндолимфатическое введение меропенема через катетеризированный периферический лимфатический сосуд на стопе в дозе 1 ООО мг 1 раз в сутки в течение 5 суток. Аналогичным способом в лимфатическую систему вводился имунофан в дозировке 50 мкг однократно в течение 7 суток. Также в обеих группах проводилась терапия метронидазолом в дозе 500 мг трижды в сутки рег об.

У 94 пациентов (46 в контрольной группе и 48 - в основной) внутрибрюшные абсцессы явились следствием осложненного течения основного заболевания. Среди основных причин развития абсцессов в исследуемых группах пациентов наиболее часто встречались: деструктивный панкреатит с развитием парапанкреатических абсцессов — 23 человека (20,53%) (в эту же группу были включены пациенты с нагноившимися псевдокистами поджелудочной железы на фоне хронического панкреатита); деструктивный аппендицит - 31 пациент (27,67%), деструктивный холецистит - 13 пациентов (11,6%), травмы и заболевания верхних отделов ЖКТ - 3 пациента (2,67%), травмы и заболевания нижних отделов ЖКТ - 24 пациента (21,42%).

У 18 (16,06%) наблюдаемых больных (10 - в группе сравнения и 8 - в основной группе) интраабдоминальные абсцессы развивались на фоне перенесенных оперативных вмешательств, среди которых чаще всего были экстренные операции по поводу панкреонекроза, а также оперативные вмешательства на ободочной кишке и на желудке.

По локализации абсцессов распределение следующее -поддиафрагмальный абсцесс встречался в исследуемых группах у 2 пациентов, подпеченочный - у 15, сальниковой сумки - у 19, межпетельный - у 17, малого таза - у 20, периаппендикулярный - у 18, параколярный абсцесс - у 21. Объемы интраабдоминальных гнойников в исследуемых группах пациентов составляли от 50 до 700 мл. Средние размеры абсцессов составляли 80-120 мм в диаметре. Средний объем содержимого в контрольной группе составил 144,3±13,1 мл, в основной группе - 147±14,2 мл. Хирургическая тактика предусматривала применение как открытых оперативных вмешательств, так и малоинвазивных дренирующих операций под контролем ультрасонографии (табл. 2).

Таблица 2. Характер оперативных вмешательств в исследуемых группах больных

Методы оперативного вмешательства Группа сравнения Основная группа

п % п %

Открытые операции Вскрытие, дренирование 15 13,4 17 15,17

Вскрытие, дренирование и тампонирование 20 17,85 20 17,85

Малоинвазивные операции Пункция и дренирование под контролем УЗИ 21 18,75 19 16,96

Всего 56 50 56 50

Выбор метода санации полости абсцесса (малоинвазивный или открытый) во многом основывался на эхо-семиотике гнойника. Главными критериями выбора были: 1) локализация абсцесса, 2) объем гнойной полости, 3) форма абсцесса, 4)сообщение с просветом полых органов, 5) общее состояние больного. Неоднородное содержимое, сложная конфигурация абсцесса, сообщение с просветом полых органов, а так же размеры более 10 см3 считались показаниями к открытому оперативному вмешательству.

Степень тяжести гнойно-воспалительного процесса и прогнозируемую летальность определяли согласно параметрам Мангеймского перитонеального индекса, предусматривающего такие факторы риска, как возраст больного, пол, наличие органной недостаточности, злокачественной опухоли, продолжительность перитонита более 24 ч, толстая кишка как источник перитонита, характер экссудата и ряд других параметров (табл. 3).

Бактериологическое исследование отделяемого из абсцессов брюшной полости выявило полимикробный характер флоры с участием широкого спектра аэробных и анаэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий. Определение чувствительности к антибиотикам осуществляли при помощи посевов на твердую питательную среду. Среди возбудителей абсцессов брюшной полости в основном преобладали ассоциации аэробов с анаэробами. Высеянная микрофлора имела резистентность ко многим системным антибактериальным препаратам.

Для диагностики заболевания чаще применялись лучевые методы исследования, а также лапароскопия. Оценку уровня эндогенной интоксикации проводили общелабораторными методами, а также по уровню белков острой фазы воспаления (С-реактивный протеин, гликопротеины СЗ и С4 системы комплемента) в сыворотке крови и по содержанию среднемолекулярных пептидов, определяемых скрининг-методом в ультрафиолетовом спектре при длине волны 254 нм.

Таблица 3. Распределение пациентов исследуемых групп согласно баллам MPI

Количество баллов MPI Группа сравнения Основная группа

п % п %

< 20 баллов* 17 15,17 21 18,75

20-30 баллов" 20 17,85 13 11,6

> 30 баллов 19 16,96 22 19,64

Всего 56 50 56 50

" 1 степень тяжести, прогнозируемая летальность 0 - 11 %

2 степень тяжести, прогнозируемая летальность 10,6 - 50 % "3 степень тяжести, прогнозируемая летальность 41 - 87 % (по Billing A. et all., 1994)

В третью, клинико-экспериментальную группу (17 человек) отдельно были включены пациенты с периаппендикулярными абсцессами объемами не более 150 мл, которым производилось вскрытие гнойника посредством лапаротомии. В эту группу были включены соматически не отягощенные пациенты, средний возраст 34±2,41 лет. Тяжесть состояния по MPI у этих пациентов составляла 18-20 баллов. 8 пациентам этой группы меропенем вводился внутривенно однократно за 30 минут до оперативного вмешательства. 9 пациентам препарат вводился эндолимфатически также за 30 минут до операции. Затем в обеих подгруппах определялись концентрации антибиотика в крови и отделяемом по дренажу из абсцесса течение суток после введения.

В рамках исследования была проведена сравнительная характеристика иммунологических показателей у 16 пациентов (8 человек из группы сравнения и 8 человек из основной группы). Использованные нами методы включали определение общего уровня Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, NK-клеток, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов класса M, G, А, иммунорегуляторного индекса, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), интерлейкинов, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы - клеточного и гуморального. Анализ иммунограмм проводили до и после оперативного вмешательства.

Для введения в лимфатическую систему лекарственных препаратов использовались катетеры диаметром не более 0,3-0,5 мм, которые моделировали из катетеров для перидуральной анестезии посредством вытяжения над горячим паром. Эндолимфатическое введение препаратов осуществлялось посредством катетеризации периферического лимфатического сосуда на тыле стопы. Инфузии осуществляли как при помощи автоматических инъекторов, подсоединяемых к наружному концу катетера, так и ручным способом. Скорость инфузии не превышала 0,5 мл в минуту. Время функционирования катетера составляло в среднем 5-7 суток. Осложнений, связанных с эндолимфатическим применением лекарственных препаратов мы не наблюдали.

Критериями эффективности лечения в сравниваемых группах служили процент послеоперационных внутри- и внебрюшных гнойных осложнений, динамика клинико-лабораторных признаков интоксикации, необходимость дополнительных диагностических и лечебных мероприятий, процент летальных исходов и сроки стационарного лечения.

Все полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с определением средней величины (М) и стандартной ошибки средней величины (±т) для каждой группы и оценкой критерия достоверности (р) по Стьюденту при парных сравнениях. Различия считались достоверными при 5% уровне значимости по таблице Стьюдента (р<0,05).

Характеристика результатов исследования концентраций антибиотика в биологических средах

Учитывая преимущественно лимфогенный путь диссеминации возбудителя при гнойно-воспалительных процессах брюшной полости, а также высокую вероятность поражения лимфатических узлов и трудности создания в них достаточной терапевтической концентрации патогенетически обоснованным представляется лекарственное насыщение лимфатической системы. Ряд авторов указывают, что основными путями лимфооттока при внутрибрюшных абсцессах являются общие подвздошные, брыжеечные и парааортальные лимфатические узлы (Зубарев П.Н., 2005; Выренков Ю.Е., 2007). В этой связи нами была проведена серия экспериментов по определению концентрации меропенема в регионарных, а именно в брыжеечных, парааортальных и подвздошных лимфатических узлах крыс через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, и 36 часов после его однократного эндолимфатического и внутривенного введения у интактных животных и в условиях моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости. Исследование проводилось на 24 белых крысах линии \Vistar массой 180-200 г в возрасте 10-12 месяцев. 8 животным основной группы меропенем в дозе 4 мкг/г массы тела в растворе натрия хлорида 0,9% с учетом пропорции 5 мл на 250 мг препарата вводили в катетеризированный лимфатический сосуд на передне-медиальной поверхности бедра по методике, разработанной в отделе Оперативной хирургии и клинической лимфологии ГОУ ДПО РМАПО. Введение препарата осуществляли с помощью дозатора с подсоединенным шприцем объемом 10 мл. Скорость введения лекарственных препаратов составляла 0,05-0,2 мл/мин. 8 животным контрольной группы меропенем вводился внутривенно в тех же дозировках.

Лимфатические узлы извлекались у крыс через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, и 36 часов. Ткани подвергали гомогенизации, добавляя равный по массе объем изотонического раствора хлорида натрия. Концентрацию меропенема в лимфатических узлах определяли микробиологическим методом - путем диффузии в агаризированную питательную среду с использованием в качестве тест-микроба спор Вас. БиЪйНв ТСС 8241.

В ходе экспериментальных исследований было установлено, что пиковые концентрации препарата (Стах) в регионарных лимфоузлах крыс при внутривенном введении возникали между 1-3 часами и составляли в среднем 5,9±0,14 мкг/г для брыжеечных лимфатических узлов, 5,3±0,22 мкг/г для парааортальных и 5,8±0,34 мкг/г для подвздошных. К 9-10 часам после внутривенного введения концентрации антибиотика значительно снижались и через 12 часов препарат в лимфатических узлах не определялся.

Концентрация меропенема в регионарных лимфатических узлах через час после эндолимфатического введения составила 16,1±1,34 мкг/г для брыжеечных, 15,8±1,41 мкг/г для парааортальных и 15,4±1,53 мкг/г для подвздошных лимфатических узлов. Максимальные концентрации препарата определялась в интервале 3-6 часов, составляя соответственно 29,1±1,91 мкг/г, 29,6±1,97 мкг/г и 28,9±1,99 мкг/г. В период с 12-18 часов наблюдалось постепенное снижение концентрации антибиотика, однако минимальная подавляющая концентрация (5,7-6,1 мкг/г) в лимфатических узлах сохранялась. К 36 часам исследования в регионарных лимфатических узлах обнаруживались следы антибиотика.

Также 8 крысам эндолимфатическое введение меропенема было проведено в условиях экспериментального внутрибрюшного гнойного очага. Модель внутрибрюшного гнойного очага создавали путем введения в брюшную полость крыс культуры золотистого стафилококка Ь500 (штамм 13407) по методу К.П. Кашкина (1991). На 3-й сутки после введения культуры проводили катетеризацию лимфатического сосуда и введение антибиотика в дозе 4 мкг/г массы тела. В условиях экспериментального моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости было отмечено достоверное повышение концентрации меропенема в регионарных лимфатических узлах в аналогичные сроки по сравнению внутривенным и эндолимфатическим без моделирования гнойного очага методами. Стах была зафиксирована также через 6 часов (29,4±2,51 мкг/г для брыжеечных, 30,1±2,56 мкг/г для парааортальных и 29,8±2,57 мкг/г для подвздошных лимфоузлов) после введения, однако к 24 часам в регионарных лимфоузлах сохранялась терапевтическая концентрация антибиотика - 6,4±0,28 мкг/г в брыжеечных, 6,1±0,23 мкг/г в парааортальных и 6,7±0,32 мкг/г в подвздошных лимфоузлах (табл. 4).

Изучение концентрации препарата в таких биологических средах, как кровь, желчь, перитонеальный экссудат и др. может давать представление об интенсивности его выведения из организма, а, следовательно, и о продолжительности его бактерицидного действия в органах и тканях. В этой связи нами была изучена фармакокинетика меропенема при его внутривенном и эндолимфатическом введении 17 больным с периаппендикулярными абсцессами за 30 минут до оперативного вмешательства. 8 пациентам препарат вводился внутривенно однократно в дозировке 1000 мг в растворе 0,9% натрия хлорида 250 мл капельно в течение 30 минут. Эндолимфатическое введение меропенема осуществляли 9 пациентам посредством катетеризации периферического лимфатического сосуда на стопе. Введение препарата

осуществляли в дозировке 1000 мг однократно в разведении 0,9% натрия хлорида 20 мл. Через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и 36 часов после внутривенного и эндолимфатического введения проводился забор крови и отделяемого из абсцесса. Концентрацию меропенема в крови и отделяемом по дренажу из абсцесса определяли микробиологическим методом путем диффузии в агар.

Полученные данные показали, что концентрация меропенема в сыворотке крови в течение часа после эндолимфатического введения составляет 18,7±1,94 мкг/мл, достигая максимума через 6 часов (35,9±2,93 мкг/мл). После этого концентрация в течение суток постепенно снижается, однако минимальная подавляющая концентрация антибиотика (5,5±0,33 мкг/мл) сохраняется до 24 часов. Период полуэлиминации (Т '/2) препарата составил 9 часов.

Таблица 4. Концентрация меропенема (мкг/г) в регионарных лимфатических узлах экспериментальных животных (крыс) при его внутривенном и эндолимфатическом введении и в условиях моделирования

Метод введения Материал Время (часы)

1 3 6 9 12 18 24 36

Внутривенно Парааортальные л/у 5,3± 0,22 2,8± 0,51 0,6± 0,07 0,05± 0,001 — — — —

Брыжеечные л/у 5,9± 0,14 3,1± 0,19 0,7± 0,08 0,1± 0,03 — — — —

Подвздошные и/у 5,8± 0,34 3,2± 0,12 1,1± 0,17 0,4± 0,09 0,1± ^,07 — — —

Эндолимфати-чески Парааортальные и/у 15,8 ±1,4 17,3 ±1,3 29,6 ±1,9 21,1± 1,39* 12,8± 1,29* 5,8± 0,35* 1,7± 0,16* 0,2± 0,04

Брыжеечные л/у 16,1 ±1,3 17,5 ±1,5 29,1 ±1,9 20,8± 1,48* 13,0± 1,42* 5,7± 0,36* 1,9± 0,21 0,4± 0,09

Подвздошные л/у 15,4 ±1,5 16,8 ±1,5 28,9 ±1,9 21,4± 1,42* 11,9± 1,36* 6,1± 0,39* 1,4± 0,15 0,1± 0,02

Эндолимфати-чески в условиях экспериментального абсцесса Парааортальные и/у 16,2 ±1,4 17,4 ±1,4 30,1 ±2,5 28,9± 2,53* 21,2± 2,48* 14,5± 1,35* 6,1± 0,23 1,8± 0,11

Брыжеечные л/у 16,3 ±1,4 17,1 ±1,3 29,4 ±2,5 28,5± 2,44* 21,3± 2,46* 14,1± 1,31* 6,4± 0,28 2Д± 0,16

Подвздошные л/у 16,7 ±1,3 17,5 ±1,4 29,8 ±2,5 29,1± 2,53* 21,7± 2,44* 13,6± 1,37* 6,7± 0,32 1,7± 0,13

* - различия достоверны по отношению к контролю (р < 0,05)

При внутривенном ведении той же дозы препарата максимум его концентрации в крови достигается уже через час (47,3±3,24 мкг/мл), однако затем концентрация антибиотика прогрессивно снижается. Через 6 часов после внутривенного введения средняя концентрация меропенема составила 3,4±0,27

мкг/мл, что не является минимальной подавляющей концентрацией для этого антибиотика. Период полуэлиминации для меропенема при внутривенном введении составляет 1,04±0,19 часов, что соответствовало результатам нашего исследования. Через 9 часов после внутривенного введения в крови определяются только следы препарата (табл. 5).

Таблица 5. Концентрация меропенема (мкг/мл) в крови после внутривенного и эндолимфатического введения препарата больным за 30 минут до оперативного вмешательства (М1С90 = 4-8 мкг/мл)._

Число больных Метод введения Время взятия проб крови после оперативного вмешательства (часы)

1 3 6 9 12 18 24 36

8 В/В 47,3± 3,24 12,1± 1,29* 3,4± 0,27* 0,1± 0,03* - - - -

9 Э/Л 18,7± 1,94 24,3± 1,86* 35,9± 2,93* 20,6± 1,82* 15,1± 1,74* 7,9± 0,37* 5,5± 0,33* 0,9± 0,05*

* - различия статистически достоверны (р < 0,05)

При оценке основных фармакокинетических параметров для меропенема после внутривенного и эндолимфатического введения отмечено, что время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Тшах) после внутривенного введения составило 1 час. Тшах в крови после эндолимфатического введения составило 6 часов. Период полуэлиминации (Т /4) меропенема после внутривенного введения составил также 1 час, Т ХА после эндолимфатического введения составил 9 часов, что свидетельствует о кумуляции антибиотика в организме. Площадь под кривой концентрация-время (AUC-36) для внутривенного введения составила 6,48 мкг*мл/ч, для эндолимфатического введения - 4,61 мкг*мл/ч. Незначительная разница в величине AUC-36 при двух способах введения препарата может быть объяснена тем, что при эндолимфатическом введении антибиотика часть его оседает в лимфатических узлах по ходу тока лимфы, часть антибиотика мигрирует в очаг гнойного воспаления (Лохвицкий C.B., 1986; Ярема И.В., 1994). Абсолютная биодоступность при эндолимфатическом введении меропенема составила 71,14%, однако при этом антибиотик задерживался в организме в несколько раз дольше за счет более поздней элиминации.

В условиях наличия гнойно-воспалительного очага особенно важным представляется достижение максимально возможных концентраций антибиотика в локусе воспаления. При этом известно, что плотная пиогенная капсула не позволяет антибактериальным препаратам проникать и адекватно воздействовать на инфекционный агент внутри полости абсцесса. При анализе дренажного отделяемого из абсцесса было установлено, что после внутривенного ведения антибиотика максимальная концентрация его в содержимом абсцесса достигается через час после введения и составляет 5,7±0,47 мкг/мл. Через 6 часов после введения концентрация антибиотика составила 1,2±0,18 мкг/мл, что не является его рабочей концентрацией, а к 9-

12 часам следов препарата в отделяемом из абсцесса обнаружено не было. После эндолимфатического введения меропенема средняя концентрация его в содержимом абсцесса в первый час составляет 3,2±0,26 мкг/мл, достигая максимума через 6 часов - 8,2±0,76 мкг/мл (р<0,05). Терапевтические дозы препарата сохранялись до 9-12 часов (5,9±0,34 и 4,3±0,29 мкг/мл). К 36 часам в отделяемом из абсцесса еще обнаруживались следы антибиотика (табл. 6)

Таблица 6. Концентрация меропенема (мкг/мл) в отделяемом из абсцесса брюшной полости после внутривенного и эндолимфатического введения

Число больных Метод введения Время взятия экссудата после оперативного вмешательства (часы)

1 3 6 9 12 18 24 36

8 В/В 5,7± 0,47 4,3± 0,77 1,2 ±0,18* — — —

9 э/л зд± 0,26 6,1± 0,53 8,2± 0,76* 5,9± 0,34* 4,3± 0,29* 2,9± 0,37* 1,7± 0,14* 0,3± 0,01

* - различия статистически достоверны (р < 0,05)

Результаты иммунокорригирующей терапии у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами

Учитывая развивающийся у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости иммунодефицит, очевидна необходимость коррекции иммунного статуса. В этой связи была проведена сравнительная характеристика иммунологических показателей после применения имунофана у 16 пациентов с абсцессами брюшной полости, 8 из которых входили в основную группу и 8 - в группу сравнения. Пациенты были сопоставимы по полу, возрасту и давности заболевания. В группе сравнения имунофан вводился подкожно в дозировке 50 мкг однократно в сутки в течение 5 суток со дня оперативного вмешательства. В основной группе проводилось эндолимфатическое ведение препарата в той же дозе однократно также в течение 5 суток со дня оперативного вмешательства через катетеризированный лимфатический сосуд на стопе по вышеописанной методике. Введение препарата осуществляли с помощью автоматического дозатора со скоростью 0,1-0,6 мл/мин в разведении 0,9% натрия хлорида 5 мл.

Забор крови из локтевой вены в обеих группах больных производился до введения препарата, а также на 1-ые, 3-й и 7-ые сутки от начала лечения. При этом определялось общее количество зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, зрелых В-лимфоцитов, ЫК-клеток, определялся иммунорегуляторный индекс (ИРИ), а также определялось содержание низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов классов в, М, А.

Результаты проведенного исследования выявили, что до проведения иммунокорригирующей терапии у больных с интраабдоминальными

гнойниками отмечается снижение популяции зрелых Т- и В-лимфоцитов, а именно снижение содержания Т-хелперов, Т- общих лимфоцитов, МС-клеток, отмечалось падение ИРИ до 0,9 ед, т.е. наблюдался выраженный иммунодефицит по показателям клеточного иммунитета. В ходе традиционного лечения пациентов имунофаном иммунологическая картина на 1-е, 3-й и 7-е сутки практически не претерпевала изменений, с седьмых суток намечалась тенденция к нормализации иммунологических показателей. Однако все они находились на уровне нижней границы нормы, а ИРИ не достигал нормальных значений, составляя 1,3 ед. Эндолимфатическое введение имунофана позволило стабилизировать показатели клеточного иммунитета уже к 3-м суткам от начала комплексной терапии. Общее количество Т-лимфоцитов возросло в основной группе больных достоверно больше, чем у больных в группе сравнения, составив 68,3±6,81% против 47,4±4,11% в группе сравнения. Отмечено увеличение процентного содержания Т-хелперов, которое в основной группе на 3-й сутки составило 38,3±3,71%, в группе сравнения - 23,7±3,11% (табл. №7). Среднее значение ИРИ в основной группе больных вернулось к нормальным показателям и составило 1,49 ед также к третьим суткам от начала лечения.

Схожие по клиническому значению результаты были получены и при исследовании показателей гуморального иммунитета (табл. №7). В обеих группах пациентов до лечения и в первые сутки от начала терапии отмечалось повышение уровня ^М в среднем до 2,9±0,22 г/л. К третьим суткам от начала терапии в группе больных с эндолимфатическим введением иммуностимулятора средний уровень составил 1,5±0,13 г/л, что

свидетельствовало о регрессии инфекционного агента. В группе пациентов с традиционным введением препарата к третьим суткам уровень 1цМ превышал референсные значения, составляя 2,6±0,21 г/л. Далее к седьмым суткам средние значения ^М в исследуемых группах достоверно не отличались, составляя 1,9±0,18 г/л и 1,6±0,17 г/л соответственно в группе сравнения и в основной группе.

Средние показатели и ^А у исследуемых групп пациентов с

внутрибрюшными абсцессами до начала лечения свидетельствовали о существенных сдвигах в сторону иммуносупрессии. Так до лечения средний уровень («в в исследуемых группах составил 8,3±0,71 г/л. В процессе лечения в группе пациентов с эндолимфатическим введением иммуностимулятора к седьмым суткам удалось стабилизировать этот показатель до уровня 14,3±1,37 г/л, что достоверно отличалось от этих же значений в группе сравнения -9,3±1,18 г/л. Средние значения ^А, составлявшие в исследуемых группах до лечения в среднем 1,1 ±0,1 г/л, к седьмым суткам от начала терапии в группе с эндолимфатическим введением составили 2,4±0,26 г/л против 1,8±0,16 г/л в группе сравнения. Однако эти показатели достоверно не отличались (р>0,05). Исследование средних показателей низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов выявило патологическое повышение их уровня до лечения до 750±66,7 ед/л. В процессе лечения отмечено снижение среднего уровня ЦИК в крови в группе с эндолимфатическим введением

иммуностимулятора до 527±63,1 ед к 3-м суткам от начала лечения и до 511±59,8 ед к седьмым суткам. Данные показатели достоверно отличались от аналогичных показателей в группе сравнения. Показатели уровня ЦИК не достигали референсных значений даже к седьмым суткам от начала традиционного лечения, составляя 688±62,8 ед/л (табл. 7).

Таблица 7. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости до и после эндолимфатической иммунокорригирующей терапии____

Показатели иммунитета Нормальные показатели До начала лечения 1-ые сутки 3-й сутки 7-е сутки

П/к Э/л П/к Э/л П/к Э/л

ст 60-80 % 41,7±4,93 43,3± 3,71 60,1± 5,01 47,4± 4,11* 68,3± 6,81* 58,8± 5,18* 79,3± 7,1*

С04+ 35-45 % 20,4±2,71 21,5± 2,14 29,1± 3,18 23,7± 3,11* 38,3± 3,71* 33,8± 3,62* 48,1± 4,17*

СЭ8+ 25-30 % 27,6± 1,93 26,7± 2,41 26,9± 2,81 26,2± 1,83 25,6± 2,17 25,9± 3,11 24,7± 2,31

ИРИ 1,5-1,9 ед 0,73±0,08 0,8± 0,1 1,08± 0,19 0,9± 0,13 1,49± 0,11 1,з± 0,16 1,94± 0,14

В-лимфоциты общ. 6-12 % 7,9±0,64 7,4± 0,61 7,3± 0,71 8,1± 0,73 11,4± 1,17 8,9± 0,81 12,4± 1,07

МС-клетки 12-17% 9,3±0,82 ?,8± 0,85 10,1± 1,76 11,4± 1,29 13,1± 1,42 15,3± 1,61 16,9± 1,85

12-14 г/я 8,3± 0,71 8,9± 0,73 9,1± 0,89 9,1± 1,08 14,1± 1,17 9,3± 1,18* 14,3± 1,37*

1ВМ 1,3-1,7 г/л 1,8± 0,15 2,92± 0,22 2,89± 0,26 2,6± 0,21* 1,5± 0,13* 1,9± 0,18 1,6± 0,17

1ёА 2,1-2,9 г/л 1,1±0,1 1,2± 0,21 1,3± 0,3 1,6± 0,5 2,7± 0,23 1,8± 0,16 2,4± 0,26

ЦИК 500-600 ед 750± 66,7 746± 73,4 692± 71,97 744± 72,1* 527± 63,1* 688± 62,8* 511± 59,8*

1вО 12-14 г/л 8,3± 0,71 8,9± 0,73 9,1± 0,89 9,1± 1,08 14,1± 1,17 9,3± 1,18* 14,3± 1,37*

*- различия достоверны (р < 0,05)

Результаты лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости.

Анализ результатов лечения 112 пациентов с внутрибрюшными абсцессами показал, что в контрольной группе больных клиническое улучшение состояния, включающее в себя нормализацию температуры тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхательных движений, темпов диуреза, общего состояния и самочувствия, а также купирование болевого синдрома и температурной реакции, регистрировалось в среднем через 4-6 суток от начала лечения. В группе больных с эндолимфатическим введением препаратов тенденция к нормализации указанных показателей отмечалась в среднем к 1-2 суткам от начала терапии.

Лабораторные показатели у больных в группе с эндолимфатическим введением препаратов имели также более выраженную положительную динамику, чем в группе больных, где препараты вводились традиционным способом. Более раннее снижение среднего уровня лейкоцитов, фибриногена, С-реактивного белка, СОЭ, а также нормализация формулы белой крови и других лабораторных показателей происходило в группе пациентов с эндолимфатическим введением препаратов.

Также отмечено, что в группе сравнения высокие показатели температурной реакции, измеренные в подмышечной впадине, регистрируются до 5-7 суток. В основной группе больных регистрируется снижение этих показателей после 3-х суток от начала терапии, при этом оно более выражено, чем в те же сроки в группе с внутривенным введением.

При оценке динамики средних показателей уровня среднемолекулярных пептидов в плазме крови исследуемых групп больных отмечено, что эндолимфатическое введение лекарственных препаратов позволяет снизить концентрацию молекул средней массы быстрее по сравнению с традиционными методами (диаграмма 1).

- Контрольная группа Основная группа

1-ыесут 2-ыесут 3-м сут 5-ые суг 7-ыесут 9-ыесут 11-ые

Диаграмма 1. Динамика изменения уровня молекул средней массы (усл. ед.) в крови исследуемых групп больных с внеорганными абсцессами брюшной полости

В группе больных с внутривенным введением меропенема и имунофана снижение уровня среднемолекулярных пептидов до 0,247±0,03 усл. ед. регистрируется в среднем после 12-х суток. В основной группе больных данный показатель регистрируется к 7-8 суткам.

В исследуемых группах больных была изучена динамика уровня основных медиаторов воспаления в сыворотке крови, как маркеров интенсивности гнойно-воспалительного процесса. Определялись средние значения уровня интерлейкинов 1Ь- 1(3, 1Ь-6, 1Ь-8, фактора некроза опухоли-а и др. от начала лечения, а также на 1-е, 3-й и 7-е сутки от начала лечения (табл. 8).

Таблица 8. Динамика средних показателей уровня интерлейкинов в сыворотке крови исследуемых групп пациентов.___

Медиаторы воспаления Норм. значения До начала лечения 1-ые сутки 3-й сутки 7-е сутки

Осн. группа Группа сравн. Осн. группа Группа сравн. Осн. группа Группа сравн.

< 5 пг/мл. 153,7 ±14,3 147,2± 14,9 154,9± 15,2 79,8± 8,1 102,4± 9,7 14,3± 1,2 62,7± 6,4

1Ь-6 <4,1 пг/мл. 59,6± 6,11 55,8± 6Д 57,5± 5,9 32,4± 2,9 44,6± 4Д 9,1± 0,8 23,5± 2,2

1Ь-8 <62 пг/мл 82,9± 7,92 80,7± 8,1 81,6± 7,8 74,7± 7,2 79,1± 7,4 69,4± 6,7 76,9± 7,3

тдаа 0 - 8,21 пг/мл 183,6±1 7,2 174,2± 17,8 181,7± 18,1 92,5± 9,4 133,7± 13,2 21,9± 1,9 99,2± 10,1

1Ь-2 <18 пг/мл 7,46± 0,68 7,9± 0,8 7,5± 0,6 12,4± 1,3 8,3± 0,7 16,1± 1,5 9,0± 0,7

1Ь-4 <21,5 пг/мл 19,37± 2,06 19,5± 1,8 19,4± 1,9 20,2± 2,1 19,9± 2,2 22,5± 2,7 21,3± 2,4

1Ь-10 <9,1 пг/мл. 7,13± 0,66 7,97± 0,8 7,62± 0,7 8,44± 8,6 8,61± 8,3 12,2± 1,1 11,9± 1,2

Отмечено значительное повышение среднего уровня провоспалительного цитокина 1Ь-1р в исследуемых группах до начала лечения - 153,7± 14,39 пг/мл. В динамике этот показатель претерпевал изменения, составляя уже на 3-й сутки 79,8± 8,1 пг/мл в основной группе и 102,4± 9,7 пг/мл в группе сравнения, что указывало на регрессию гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости. На 7-ые сутки средний уровень 1Ь-1р в основной группе составил 14,3± 1,2 пг/мл, в группе сравнения - 62,7± 6,4 пг/мл (р<0,05). Средний уровень ТТЛ7 а до начала лечения также был существенно выше нормальных значений -183,6± 17,2 пг/мл. В ходе лечения у больных, которым проводилась эндолимфатическая терапия, данный показатель снизился до 92,5± 9,4 пг/мл к 3-им суткам и до 21,9± 1,9 пг/мл к 7-м суткам. В группе пациентов с традиционным лечением средний уровень ТОТа к 3-м суткам составлял 133,7± 13,2 пг/мл, к 7-м суткам - 99,2± 10,1 пг/мл (р<0,05). Средний уровень 1Ь-2, отвечающего за компенсаторный антивоспалительный ответ до начала лечения составлял 7,46± 0,68 пг/мл. В ходе традиционной терапии удалось добиться повышения этого показателя до 8,3± 0,7 пг/мл к 3-м суткам и до 9,0± 0,7 пг/мл к 7-м суткам. В группе пациентов с эндолимфатическим ведением препаратов отмечалась более выраженная положительная динамика - средний уровень 1Ь-2 к 3-м суткам составил 12,4± 1,3 пг/мл, к 7-м суткам - 16,1± 1,5 пг/мл. Данные изменения в совокупности с другими иммунологическими показателями указывали на компенсацию иммунного ответа у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами.

Также было определено содержание основных компонентов системы комплемента - гликопротеинов СЗ и С4, относящихся к белкам острой фазы воспаления. Повышение их уровня в сыворотке крови указывает на персистенцию гнойно-воспалительного процесса. До начала лечения в обеих группах пациентов отмечалось повышение средних значений белков СЗ и С4 до 8,99±0,91 г/л и 6,53±0,61 г/л соответственно. На 7-е сутки в группе больных, получавших традиционную терапию, уровень СЗ снизился до 2,77± 0,31 г/л, у пациентов основной группы - до 0,99± 0,08 г/л (р<0,05). Уровень С4 в группе сравнения к 7-м суткам составил 1,59± 0,13 г/л, в основной группе -0,27± 0,018 г/л (р<0,05).

Об ускорении снижения интенсивности воспалительной реакции также свидетельствовали данные ультразвукового исследования и компьютерной томографии органов брюшной полости забрюшинного пространства, а также рентгенологические исследования. При контрольной фистулографии и/или ультразвуковом исследовании в группе сравнения гнойные полости не визуализировались в среднем на 9-12 сутки, в основной группе - в среднем на 5-8 сутки от начала лечения. При отсутствии данных за наличие гнойной полости дренажные трубки удалялись.

При проведении количественного исследования микрофлоры в отделяемом из полости абсцесса в динамике у 16 (28,6%) больных в основной группе и у 16 больных (28,6%) в группе сравнения снижение критического уровня микробной инвазии (<100 КОЕ/мл) в группе сравнения было отмечено на 7-8 сутки, а в основной группе - на 3-4 сутки.

Характер осложнений в сравниваемых группах не имел существенных различий. В большинстве случаев имели место гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей передней брюшной стенки, нагноения операционных ран, пневмонии, развитие кишечных свищей. В соответствии с клиническими результатами лечения (выздоровление, прогрессирование инфекционного процесса и т. д.) пациенты исследуемых групп характеризовались согласно международным правилам по оценке эффективности противомикробных препаратов (ЕБСМГО, 1993) по одному из нижеперечисленных пунктов:

1) А - излечение (отсутствие признаков или симптомов наличия инфекции и необходимости продолжения антибактериальной терапии)

2) В - отсроченная эффективность (повторная вспышка инфекционного процесса после прекращения терапии).

2) С - неэффективность (отсутствие улучшения клинического состояния больного, прогрессирование и/или генерализация инфекционного процесса, требующее повторных оперативных вмешательств, или обусловленный ими летальный исход) (табл. 9).

Таблица 9. Характеристика исследуемых групп больных согласно результатам лечения

Группы пациентов Основная Группа сравнения

п % п %

А (излечение) 46 41,07* 37 33,03*

В (отсроченная эффективность) 8 7,14 11 9,82

С (неэффективность) 2 1,78* 8 7,14*

Всего 56 50 56 50

* - различия достоверны (р < 0,05)

В группе больных с традиционным введением меропенема и имунофана гладкое течение послеоперационного периода (А) имело место в 33,03% наблюдений (37 человек). Выздоровление наступало в среднем в сроки 15-18 суток.

Осложнения в послеоперационном периоде (В) наблюдались у 11 (9,82%) пациентов. Среди них гнойно-воспалительные изменения послеоперационной раны диагностированы у 9 (8,03%) больных контрольной группы. Во всех случаях производилось открытое ведение раны и местное лечение согласно фазности раневого процесса. В 8 (7,14%) наблюдениях развивались наружные кишечные свищи. Под влиянием консервативной терапии все свищи закрылись самостоятельно и оперативное лечение не потребовалось. У 5 (4,46%) пациентов имелись плевролегочные осложнения с развитием дыхательной недостаточности за счет длительной интоксикации, гиподинамии и ограниченной экскурсии грудной клетки.

У 5 (4,46%) пациентов (С) повторные санации гнойного очага понадобились в связи с отсутствием тенденции к уменьшению объемов гнойной полости при инструментальных исследованиях и наличием признаков продолжающейся интоксикации клинически и в лабораторных данных. При этом производилось повторное вскрытие с ревизией и санацией гнойной полости и редренированием ее по методу Редона. Еще у 3 (2,67%) пациентов имело место развитие профузного кровотечения из стенки абсцесса, что также требовало повторного оперативного вмешательства.

Летальность составила 3,57% - 4 пациента в группе сравнения умерло на фоне явлений интоксикации, сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

В основной группе больных выздоровело 46 (41,07%) пациентов (А) в сроки в среднем 8-12 суток с момента начала эндолимфатического применения препаратов. Осложненное течение наблюдали в 8 (7,14%) случаях (В) в виде гнойно-воспалительных изменений со стороны послеоперационной раны у 2 пациентов и плевролегочных осложнений у 4 больных. У 2 больных имело

место развитие наружных кишечных свищей. Выполнения повторных оперативных вмешательств в основной группе не требовалось.

Летальность в основной группе составила 1,78% (С). Умерло 2 больных с декомпенсированной стадией хронической сердечной и дыхательной недостаточности. При аутопсии признаков прогрессирования инфекционного процесса в брюшной полости у этих больных выявлено не было (табл. 10,11).

Таблица 10. Характеристика послеоперационных осложнений в исследуемых группах больных (согласно классификации С1ау1еп-Ртс1о)._

Степень Характер послеоперационных Группа сравнения Основная группа

осложнении

Открытые Малоинв Открытые Малоинв

вм-ва вм-ва вм-ва вм-ва

(п-35) (п-21) (п-37) Сп- 19)

1 Нагноение операционной раны 9 2*

Паралитический илеус 2 1 1 -

Лихорадка длительностью более 3 суток 18 6 5* 2

2 Пневмония 2 1 - 1

Экссудативный плеврит 1 1 2 1

Наружные кишечные свищи 7 1 2* -

Инфекции мочевыводящих - - - -

путей

За Ограниченные жидкостные скопления и абсцессы брюшной полости

ЗЬ Эвентрация - - - -

Ранняя спаечная кишечная - - - -

непроходимость

Аррозивное кровотечение 2 1 -

4а Острая сердечная недостаточность 2 - 2 -

Тромбоэмболия ветвей 2 - - -

легочной артерии

Острая почечная - - - -

недостаточность

4 Ь Полиорганная недостаточность - - - -

5 Летальность 4 - 2 -

Всего осложнений (%) 56 (50%) 18(16,07%)*

* - различия достоверны (р<0,05)

Таблица 11. Соотношения частоты повторных операций и летальных исходов в

Показатель Группа сравнения Основная группа

п % п %

Повторные оперативные вмешательства 8 7,14 0* 0

Летальность 4 3,57 2 1,78

* - различия статистический достоверны (р<0,05)

Средняя продолжительность антибактериальной терапии меропенемом в группе сравнения составила 9,6±0,98 суток, в основной группе - 5,1±0,44 суток. При этом отмечено, что в основной группе больных курсовая доза антибиотика была уменьшена втрое за счет того, что в основной группе препарат вводился однократно в сутки.

Анализ продолжительности стационарного лечения в исследуемых группах пациентов с абсцессами брюшной полости позволил установить, что в группе больных с традиционным введением препаратов средняя продолжительность стационарного лечения составила 21,5±2,2 койко-дней. Средняя продолжительность стационарного лечения в группе с эндолимфатическим введением препаратов составила 16,7±1,4 койко-дней.

Выводы:

1. Эндолимфатический способ введения меропенема, по сравнению с внутривенным, позволяет значительно повысить продолжительность нахождения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в регионарных к гнойном очагу лимфатических узлах и периферической крови. С помощью предложенной методики лечения удалось добиться значительного повышения и удержания до 12-18 ч концентрации антибиотика непосредственно внутри полости абсцесса по сравнению с методом внутривенного введения.

2. Проведение эндолимфатической иммунокорригирующей терапии имунофаном позволяет скорректировать имеющуюся иммуносупрессию за счет более раннего восстановления уровня общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, нормализации иммунорегуляторного индекса, параметров гуморального иммунитета, уровня медиаторов воспаления, что способствует усилению адаптационных и защитных ресурсов организма.

3. Эндолимфатическая антибактериальная и иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами позволяет достоверно повысить эффективность лечения больных за счет сокращения процента послеоперационных осложнений с 16,95% до 7,14%, сокращению

летальности с 3,57% до 1,78% и средних сроков стационарного лечения 21,5 до 16,7 койко-дней, а также ускорения нормализации таких клинико-лабораторных показателей, как уровня про- и противовоспалительных цитокинов, молекул средней массы, С-реактивного протеина, циркулирующих иммунных комплексов, компонентов системы комплемента.

4. Разработанные и внедренные в клиническую практику схемы лимфогенных способов лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости, основанные на эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии, имеют ряд преимуществ перед традиционным введением препаратов, а именно -способствуют более быстрому очищению полости абсцесса от патогенной микрофлоры и обеспечивают экономический эффект за счет уменьшения дозы антибиотика в три раза.

Практические рекомендации.

1. Наиболее эффективной схемой комплексной эндолимфатической лекарственной терапии у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости представляется сочетание эндолимфатического введения меропенема в дозировке 1000 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток и эндолимфатического введения имунофана в дозе 50 мкг 1 раз в сутки в течение 7 суток.

2. При решении вопроса о сроках и длительности лекарственной терапии у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами помимо основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей следует ориентироваться на показатели иммунограммы, уровень среднемолекулярных пептидов в крови, цитокинов.

3. Однократное эндолимфатическое введение меропенема за 30 минут до оперативного вмешательства у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами также позволяет повысить эффективность хирургического лечения и снизить количество послеоперационных осложнений.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Бициев Т.Б. Эндолимфатическая антибиотикотерапия в комплексном лечении абсцессов брюшной полости // Материалы III съезда лимфологов России. Научно-практический журнал «Вестник лимфологии», № 3. - г. Москва, - 2008 г., - с. 60-61

2. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A. Изучение фармакокинетики меронема в условиях гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте // Научно-практический журнал им. С.У. Джумабаева «Лимфология», г. Андижан, -2009,-№1-2, -с. 81-82

3. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A., Кодина Т.В., Белоусов A.B. Сравнительная характеристика способов антибактериальной терапии у больных с абсцессами брюшной полости // Актуальные вопросы госпитальной хирургической клиники. Сб. трудов, посвященный 40-летию кафедры госпитальной хирургии лечебного факультета МГМСУ. - Москва, - 2009 г., - с.58-62

4. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A., Кодина Т.В., Белоусов A.B. Фармакокинетика меронема при гнойно-воспалительных заболеваниях брюшной полости в эксперименте // Актуальные вопросы госпитальной хирургической клиники. Сб. трудов, посвященный 40-летию кафедры госпитальной хирургии лечебного факультета МГМСУ. - Москва, - 2009 г., - с. 62-65

5. Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A. Эндолимфатическая антибактериальная терапия у больных с абсцессами брюшной полости — результаты клинических наблюдений // Труды XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. - Москва, - 2009, - с.11-13

6. Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A. Фармакокинетика меронема после его эндолимфатического введения в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости - результаты экспериментальных и клинических исследований // Научно-практический журнал «Хирург», - № 4, - г. Москва, - 2009 г. - с. 57-62

7. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A. Изучение фармакокинетики меронема в условиях гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте // Материалы IV юбилейной научно-практической конференции, посвященной юбилею городской клинической больницы № 54. -Москва, - 2010 г., - с. 43-46

8. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A., Царапкин Ю.Е. Иммунологическая реактивность у больных с гнойно-воспалительными процессами в брюшной полости в условиях эндолимфатического введения иммуномодуляторов // Научно-практический журнал «Хирург», - № 3, - г. Москва, - 2010 г. -с. 31-36

9. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A. Фармакокинетика меронема после его эндолимфатического введения в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости // Сб. трудов XI международного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке". - Москва, 2010 г., - с. 40-41

10. Ярема И.В., Уртаев Б.М., Акопян A.A., Ковалев В.А., Симанин P.A. Эндолимфатическая антиоксидантная терапия в комплексном лечении и профилактике спаечной болезни II Научно-практический журнал «Хирург», - № 3, - г. Москва,- 2011 г. - с. 37-38

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр. 1. Заказ № 605. Тираж 60 экз.

Актуальность исследования

Гнойные осложнения различных воспалительных заболеваний и травм органов брюшной полости как проблема не теряют своей актуальности на сегодняшний день (Белобородов В.Б., 2002; Кубышкин В.А. и соавт., 2003; Луцевич Э.В., 2003; Ярема И.В. и соавт., 2005; Derici Н., 2006; Henry М.С., 2007). Сохраняется отчетливая тенденция к увеличению числа больных с инфицированными формами деструктивного панкреатита, прободением полых органов брюшной полости, травмами органов живота, местным и распространенным перитонитом, а также послеоперационными гнойными осложнениями (Ермолов A.C., 1996; Савельев B.C., 2004; Ярема И.В. и соавт., 2005; Выренков Ю.Е., 2007; Дибиров М.Д. и соавт., 2008). Одними из наиболее частых гнойных осложнений воспалительных заболеваний органов брюшной полости (в том числе послеоперационных), дающих высокую летальность, являются абсцессы брюшной полости. Анализ отечественной и зарубежной литературы последних лет показывает, что частота развития интраабдоминальных гнойников в структуре хирургических заболеваний не имеет тенденции к снижению (Брискин Б.С. и соавт., 2003, Ефименко H.A. и соавт., 2004; Del Pozo JL, 2008; Hsieh CH, 2006; Hussain A, 2008; Ong CP, 2008; Rink AD, 2008). Внутрибрюшные абсцессы занимают второе по частоте место среди причин повторных оперативных вмешательств в раннем послеоперационном периоде (Назыров Ф.Г., 2005; Sirinek ICR., 2000). Характерные для интраабдоминальных гнойников осложнения, такие как прорыв в брюшную и плевральную полость с развитием перитонита, эмпиемы плевры, аррозивные профузные кровотечения, метастазирование абсцессов, развитие кишечной непроходимости, кишечных свищей, эвентраций, пневмоний, гнойного медиастинита, нагноения послеоперационных ран, флегмон мягких тканей и др. определяют высокий уровень летальности в группе больных с данной патологией (Гринберг A.A., 2000; Шестюк A.M.,

2002; Ярема И.В. и соавт., 2005; Henry MC., 2007; Abularrage CJ., 2008). Общая летальность при формировании интраабдоминальных гнойников до настоящего времени остается в пределах 20 - 60% (Ступин В.А. и соавт., 2001; Yildiz М, 2007; Abularrage CJ., 2008). Несмотря ^ на множество предложенных открытых и малоинвазивных способов оперативных вмешательств (Луцевич Э.В., 2003; Khurrum Baig М. 2002; Ong СР., 2008), а также различных схем антибактериальной терапии (Савельев B.C. и соавт., 1999; Гельфанд Б.Р. и соавт., 2000; Брискин Б.С. и соавт., 2004; Del Pozo JL, 2008) при абсцессах брюшной полости, результаты лечения данной патологии по-прежнему остаются неудовлетворительными во многом ввиду появления агрессивных антибиотикорезистентных штаммов возбудителей. Наличие резистентных штаммов микроорганизмов вынуждает клиницистов находить и применять новые схемы и способы антибактериальной терапии с использованием антибиотиков «резерва».

Особенно актуальным в лечении больных с внутрибрюшными абсцессами представляется достижение максимальной концентрации антибиотика непосредственно в гнойном очаге, чего можно добиться при эндолимфатическом способе введения препарата (Лохвицкий С.М., 1986; Ярема И.В., 2005). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, указывающие на высокую эффективность эндолимфатической терапии в лечении гнойно-воспалительных заболеваний, свидетельствуют о перспективности применения данной методики в комплексе лечебных мероприятий у больных с внутрибрюшными абсцессами (Буянов В.М., 1991; Ермолов A.C., 1996; Левин Ю.М., 1996; Ярема И.В. и соавт., 1982-2005; Выренков Ю.Е. и соавт., 2007;).

Не вызывает сомнений необходимость внедрения в комплекс лечебных мероприятий у больных с гнойно-септическими заболеваниями иммунокорригирующей терапии, направленной на регулировку дисабалнса иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими интерлейкинов, а также стимуляцию клеточного и гуморального иммунитета (Ярема И.В. и соавт., 1999; Брискин Б.С., 2004; Назыров Ф.Г., 2005; Выренков Ю.Е., 2007; Ramos B.F., 1990; Slater N.J., 1991; Jekic М. et all, 1994).

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения пациентов с абсцессами брюшной полости путем применения в комплексе лечебных мероприятий эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику антибиотика меропенема при традиционном внутривенном и эндолимфатическом способах его введения в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике путем определения его концентрации в регионарных лимфатических узлах, плазме и непосредственно в полости абсцесса.

2. Определить, влияние эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии на основные параметры клеточного и гуморального иммунитета, уровень циркулирующих иммунных комплексов, средних молекул, цитокинов, компонентов системы комплемента и белков острой фазы воспаления у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости.

3. Провести контролируемое, сравнительное, клиническое, рандомизированное исследование с целью оценки клинической эффективности и обоснования целесообразности метода эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами

4. Разработать и внедрить в клиническую практику лимфогенные способы лечения больных с внеорганными абсцессами брюшной полости, основанные на эндолимфатической антибактериальной и иммунокорригирующей терапии

Научная новизна:

Впервые определена фармакокинетика антибиотика меропенема при эндолимфатическом введении в условиях очагового гнойно-воспалительного процесса брюшной полости в эксперименте и в клинике. В эксперименте на крысах доказано, что при эндолимфатическом введении антибиотика в условиях моделирования гнойно-воспалительного очага брюшной полости концентрация препарата в регионарных по отношению к гнойному очагу лимфатических узлах превышает таковую при введении антибиотика интактным животным.

Посредством анализа дренажного отделяемого из полости абсцесса у пациентов установлено, что при эндолимфатическом введении антибиотика больным с внутрибрюшными абсцессами удается добиться стабильно высоких концентраий антибиотика в полости абсцесса, значительно превышающих концентрации препарата после его внутривенного введения.

Изучено влияние эндолимфатического введения иммуномодулятора имунофана на параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости. Установлено, что эндолимфатическое введение имунофана позволяет стабилизировать показатели клеточного и гуморального иммунитета путем повышения уровня общих Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов, нормализации иммунорегуляторного индекса и уменьшения количества токсичных циркулирующх иммунных комплексов у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости значительно раньше, чем при подкожном его введении.

Предложена и опытным путем обоснована лимфогенная терапия очаговых гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости. Установлено, что более ранняя нормализация клинико-лабораторных и инструментальных показателей, а именно — снижение уровня лейкоцитов в периферической крови, С-реактивного протеина, среднемолекулярных пептидов, гликопротеинов системы комплемента, нормализация баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а также регрессия температурной реакции1 наступает в- более ранние сроки у тех пациентов с внутрибрюшными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая терапия.

Практическая значимость.

Результаты клинических и экспериментальных исследований позволили обосновать и внедрить эндолимфатическую лекарственную терапию в комплекс лечебных мероприятий у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами.

Количество послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, процент летальности и длительность стационарного лечения в группе больных с внеорганными абдоминальными абсцессами, которым проводилась эндолимфатическая антибиотико- и иммунотерапия достоверно ниже, чем в группе больных, которым проводилось традиционное лечение.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эндолимфатическое введение антибиотика меропенема в условиях гнойно-воспалительного очага брюшной полости способствует накоплению более высоких его концентраций в регионарных к гнойному очагу лимфатических узлах и плазме крови по сравнению с традиционным внутривенным методом введения.

2. Предложенный путь введения антибиотика у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости позволяет добиться более высоких и длительно удерживающихся концентраций препарата непосредственно в полости абсцесса.

3. Иммунологические показатели у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости стабилизируются в более ранние сроки после применения эндолимфатической иммунокорригирующей терапии.

4. Предложенная схема терапии позволяет улучшить результаты комплексного лечения больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами путем более ранней реабилитации больных, снижения числа послеоперационных осложнений, повторных оперативных вмешательств, летальности и продолжительности стационарного лечения.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты экспериментальных и клинических исследований нашли применение в работе хирургического и реанимационного отделений ГКБ № 40 г. Москвы, являющейся клинической базой кафедры Госпитальной хирургии лечебного факультета Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета. Основные положения диссертационной работы используются при чтении лекций и проведения практических занятий на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационных исследований доложены и обсуждены на: XXXI Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2009 г); II Съезде лимфологов России (Москва, 2008 г); IV научно-практической конференции, посвященной юбилею московской городской клинической больницы № 54 (Москва, 2010 г.); XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010 г.)

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, из них 3 научные статьи изданы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в. которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 156 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 175 отечественных и 121 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 диаграммами и 10 рисунками.

Практические рекомендации.

1. Наиболее эффективной схемой комплексной эндолимфатической лекарственной терапии у больных с внеорганными абсцессами брюшной полости представляется сочетание эндолимфатического введения меропенема в дозировке 1000 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток и эндолимфатического введения имунофана в дозе 50 мкг 1 раз в сутки в течение 7 суток.

2. При решении вопроса о сроках и длительности лекарственной терапии у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами помимо основных клинико-лабораторных и инструментальных показателей следует ориентироваться на показатели иммунограммы, уровень среднемолекулярных пептидов в крови, цитокинов.

3. Однократное эндолимфатическое введение меропенема за 30 минут до оперативного вмешательства у больных с внеорганными внутрибрюшными абсцессами также позволяет повысить эффективность хирургического лечения и снизить количество послеоперационных осложнений.