Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Энап-Н: клиническая эффективность и влияние на мембранно-клеточные нарушения у больных с сочетанием гипертонической болезни и ишемической болезни сердца

г с л п На пРавах рукописи

г н од ! 3 МАЙ 1936

КИРШЕНБАУМ ИННА РАФАИЛОВНА

ЗИАП-Н: КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МЕМБРАННО-КЛЕТОЧИЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК - 1996

Работа выполнена в Тюменском научно-исследовательском

институте клинической и профилактической кардиологии СО РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Л. И. Гапон

Научный консультант: кандидат медицинских наук М.Ж. Шафер

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В.Ф. Мордовии кандидат медицинских наук Е.М. Идрисова

Ведущая ооганизация: Кардиоло! лческий научный центр

Защита состоится 11 июня 1996 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (634012, г. Томск, ул. киевская, 111).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан 6 мая 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

РАМН, г. Москва

профессор

Тепляков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: Гипертоническая болезнь (Г'Б) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы и занимает одно из первых мест среди причин ^аоолевармости, инвалидности и смертности у людей наиболее трудоспособного возраста. Кроме того, повышенное ар-териалы ое давление (АД) относится к числу ведущих и хорошо установ;енных факторов риска, способствующих развитию атеросклероза и ИБС (Константинов В.В., 1991; Строганова Н. П., 1992; БритовА.Н.. 1996). Целью гипотензивной терапии, поэтому, является не только профилактика таких осложнений заболевания как инсульт, сердечная и почечная недостаточность и др.. но и снижение частоты развития ИБС.

Ингибиторы ангаотензинпревращающего фермента - относительно новая группа препаратов, применяемая в клинике для лечения ГБ не многим более 10 лет - по сравнению с другими гипотензивными препаратами имеют ряд несомненных преимуществ. Так. снижая ЛЯ. они не вызывают рефлекторной тахикардии, уменьшения сердечного выброса, не оказывают отрицательного, а по данным некоторых исследователей - даже оказывают благоприятное действие на липидный. углеводный и электролитный обмен, хорошо переносятся больными, имеют мало побочных эффектов (Глезер Г.А., 1992; Миррахимов Э.М.. 1995; Вейкин А. К. с соавт., 1995; Метелица В. И. с соавт.. 1995; В1итеги-Па1 .1.А. с соавт.. 1990; Мапга^ Е. с соавт., 19ЬЗ).

Кроме установленной целесообразности использования ИАПФ в лечении больных гипертонической болезнью и недостаточностью кровообращения возрастает интерес к препаратам этой группы в связи с их потенциальным аатиакгинальным эффектом и, следовательно, с их потенциальной ролью в лечении ИБС.

О возможности антиангинального эффекта у этих препаратов свидетельствуют уже известные данные о способности ' ИАПФ снижать риск развития аритмий ! ишемии миокарда, улучшать коронарный кровоток в связи с ингибирующим действием на н-пютензии в коронарных сосудах, вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшать микроциркуляции в сердце, оказывать антиадренэргическое действие (Ивлева А.Я. с соавт.. 19УЗ; Коняева Е.Б. с соавт., 1954; Кнкнадзе

М. П., 1995; Morisco С. с соавт., 1993; Strauer В. Е., 1993; Vogt М. с соавт., 1993; Stock Ph. с соавт., 1995).

Поскольку ГБ является основным фактором риска ИБС и часто с ней сочетается, наиболее интересным представляется изучить механизм действия этих препаратов у больных с сочетанием гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Однако исследования, проведенные в этой области немногочис-лены и противоречивы и касаются, в основном, применения кап-топрила.

Принимая во внимание действие ангиотензина II на клеточном и органном уровне: влияние на ионный транспорт, пролиферацию и гипертрофию глацкомышечных клеток, функциональную активность тромбоцитов и т.д. (Dzau V.J. с соавт., 1992; Klowskl W. с соавт., 1993; Mulvany М. J., 1993; Smits J.F. М. с соавт., 1993; StrulJker-Boudler Н. A. J., 1993; Stock Ph. с coa^T., 1995; Campbell J.H. с соавт., 1996), а также учитывая роль мембранно-клеточных нарушений в патогенезе как ГБ, так и ИБС (Кокарев А.Н., 1990; Постнов Ю. В. с соавт., 1987; Шафер М.Ж., 1990; Баженова Т.iL, 1993; Постнов Ю.В., 1995; Орлов С.Н., 1995; Zacker M.B. с соавт., 1985; Poch Е. с соавт., 1995), можно предположить, что блокада АПФ является важным звеном в коррекции структурных изменений, возникающих при этих патологических процессах.

Сведения же о влиянии препаратов этой группы на структурно-функциональное состояние клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов ограничиваются единичными сообщениями (Sanchez R.A. с соавт., 1991; Rosskopf D., 1992; Chopra М. с соавт., 1992; Ikenouchl Н. с соавт., 1993). Требуют уточнения также механизмы действия препаратов. '

LiMfe ßäiffiffi:

Изучить' клиническую эффективность и влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов терапии энапом-Н (эналаприл в комбинации с пщрохлортиазидом) и сравнить эти показатели с эффектом ионотерапии ренитеком (эналаприл) у пациентов с сочетанием ГБ J1 ст. и ИБС, стенокардией напряжения.

Задач)! цссдрдорання:

1. Изучить клиническую эффективность энала-Н у больных-

ГБ II ст. и ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

2. Изучить изменения мембранных параметров эритроцитов и тромбоцитов (активность трансмембранного транспорта ионов и содержание внутриклеточных электролитов, липидный спектр мембран и активность процессов ПОЛ эритроцитов и тромбоцитов, аг;егационной активности тромбоцитов) под влиянием эна-па-Н у Солышх ГБ II ст. и ее сочетанием с ИБС, стенокардией напряжения.

3. Сравнить клиническую эффективность и изменения показателей структурно-функционального состояния клеточных мембран под действием терапии энапом-Н и ренитеком у пациентов с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардией напряжения.

Научная новизна:

По поручению Фармакологического комитета России проведена клиническая апробация нового комбинированного препарата - энапа-Н (эналаприл с гидрохлортиазидом). Впервые проведена комплексная оценка влияния терапии энапом-Н па показатели активности трансмембранного транспорта ионсв, содержания внутриклеточных электролитов, лигшдный спектр мембран и активность ПОЛ эритроцитов и тромбоцитов и агрегационную активность тромбоцитов у'больных ГБ II ст. . и ее сочетанием с ИБС.

Впервые проведено сравнение клинической эффективности и. влияния на показатели структуры и функции клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов энапа-Н и ренитека (эналаприл) у пациентов с сочетанием ГБ II ст и ИБС, стенокардии напряжения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Энап-Н, кроме гипотензивного эффекта у больных с ГБ и ее сочетанием с ИБС, оказывал влияние на мембранно-клеточ-ные показатели у этих пациентов, снижая уровень внутриклеточного кальция, активность 1101, повышая активность ферментов трансмембранного транспорта ионов.

2. Энап-Н и ренитек оказывали однонаправленное действие на содержание внутриклеточного кальция, активность ПОЛ и разнонаправленное - на содержание холестерина в мембранах тромбоцитов.

Практическая значимость работы:

Показано, что энап-Н является не только высокоэффективным гипотензивным средством при ГБ II ст. и ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения I и II функциональных классов, но и оказывает мембранопротекторное действие у этой группы пациентов.

Показано, что монотерапия ренитеком у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС. стенокардией напряжения оказывает равнозначный по сравнению с энапом-Н гипотензивный эффект и однонаправленное действие на мембранно-клеточные параметры.

Апробация работы.

Материалы работы доложены на Юбилейной конференции, посвященной 10-летию Тюменского ПЛИ КиПК СО РАМН "Новое в практику кардиологии" (г. Тюмень, 1995); Научной конференции, посвященной 15-летию НИИ кардиологии ТНП СО РАМН "Современные проблемы кардиологии" (г. Томск, 1995); Всероссийском симпозиуме "Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России" (Москва, 1995); Международном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кальциевого гомеостаза" (Флоренция, 1994); 15 Европейском конгрессе Международного общества по исследованиям сердца (Копенгаген, 1994); 4 Международном 2 Азиатско-Тихоокеанском симпозиуме по ингибиторам АПФ и другим ингибиторам ренина (Пекин. 1995).

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Структура и обьем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 81 отечественных и 150 иностранных источников. Диссертация изложена на 151 страницах машинописи, содержит 35 таблиц и 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования:

В работе представлены данные об обследовании G4 пациентов мужского пола, в возрасте от 29 до 56 лет (средний возраст - 43.5+1.1 лет), без избыточной массы тела и солутству-

ющих заболеваний, из них 24 страдали ГБ II ст., а 60 человек ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения I, II и III функциональных классов, без недостаточности кровообращения. Диагноз ГБ II ст. устанавливался на основании критериев ВОЗ (1978). Клиническое обследование на уровне 1 этапа лвухэтапной схемы дифференциальной диагностики АГ (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1982) исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертензии. ИБС диагностировалась на основании клинических проявлений, с учетом данных анамнеза, наличия факторов риска, с использованием нагрузочных проб.(велоэргометрической. теста чреспищеводной электрокардиостимуляции, радионуклидной вентрикулографик с холодовой и эхокардиографии с изометрической нагрузками), суточного мониторированил ЭКГ. аортокоронарографии.

Для назначения терапии энапом-Н и ренитеком больные отбирались случайным методом, проводилось параллельное исследование. Критерием включения больных в исследование было наличие у них ГБ II ст. или ее сочетание с ИБС, стенокардией напряжения I, II и, редко.• III ФК.

В исследование не включались лица с сахарным диабетом, недостаточностью кровообращения, заболеваниями печени, почек, суставов, крови, ревматологическими заболеваниями.

В соответствии с протоколом исследования фармкомитета РФ энап-Н (фирма КРКА, Югославия) был назначен 39 пациентам, из них у 16 была диагностирована ГБ II ст.. а у 23 - ГБ II ст. в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения I, II и III ФК. Ренитек (эналаприл, производства фирмы Merck Sharp ъ Dohme, препарат для исследования был любезно предоставлен представительством фирмы) назначался 22 пациентам с ГБ II ст. в сочетании с ИБС. стенокардией напряжения I. II и III ФК.

Больные, отобранные для назначения энапа-Н либо рените-tca, не отличались по возрасту, длительности ГБ и ИБС, уровню систолического и диастолическогс АД и частоте некоторых факторов риска (отягощенная наследственность по ГБ и/или И"С. курение, уровень плазменного холестерина).

Обследование проводилось в стационаре, после отмены Фармакологических препаратов как минимум за 5-7 дней до начала обследования, при необходимости больные могли пользо-

ваться нитроглицерином. Солевой режим соответствовал диете N 10 по Певзнеру. Подбор дозы препаратов проводился в течении

7 дней, начиная с 5 мг один раз в сутки, при необходимости доза могла быть увеличена до 20 мг/сут и разделена на 1 или 2 приема. В дальнейшем при хорошем эффекте и переносимости препараты назначались в течении 8-ми недель.

АД и ЧСС оценивались на 2-й, 7-й. 14.-й дни и через 4 и

8 недель терапии. Общие анализы крови и мечи, биохимические показатели крови (электролиты, креатинин, мочевина, общий белок, глюкоза, щелочная фосфатаза. холестерин, билирубин) и ЭКГ контролировались до и через 8 недель терапии. Мембранные тесты определялись до, через 2 недели и 8 недель терапии.

Эффективность терапии уценивалась по уровню АД в обеих группах. В группе с сочетанием ГБ II ст. с ИБС учитывалось количество приступов стенокардии в сутки с помощью дневника самонаблюдения; до лечения, через 2 недели и 2 месяца терапии больным проводились велоэргометрические.тесты.

Гипотензивный эффект оценивался как хороший при достижении стойкого снижения АД до 140/90 мм рт. ст. и ниже, как удовлетворительный - если диастолическое АД снижалось более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным, но оставалось выше 90 мм рт. ст., отсутствие эффекта констатировалось если в течении 7 дней приема максимальной дозы препарата (20 мг/сут) не удавалось достигнуть адекватной коррекции АД.

Критерием досрочного прекращения терапии было отсутствие гипотензивного эффекта, плохая переносимость, возникно-.вение побочтк действий.

В группу сравнения вошли 25 практически здоровых донора - мужчины, без отягищенной наследственности по ГБ и- ИБС,• сравнимых по возрасту.

1. Изучение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов - Са++-АТФ~азы в мембранах тромбоцитов, Ка+-К+~, и Са+*-АТФ-аз в мембранах эритроцитов (Казеннов А. М. и соавт.. 1984, Кз1п11а е.а..1982). • . ..2. Определение содержания натрия и калия в эритроцитах методом пламенной Фотометрии.

3. Определение концентрации кальция в' тромбоцитах и эритроцитах с использованием стандартных наборов фирмы "Jla-хема" для определения кальция.

4. Исследование содержания основных фракций фосфолипи-дов (лииоЬосфатидилхолина, фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина) в мембранах тромбоцитов и эритроцитов методом тонкослойной хроматографии на силуфоле (Шталь Э.,1965, в модификации Крылова В.И., Кон-динской Л. Д.. 1979).

5. Исследование ссдержания холестерина в мембранах тромбоцитов и эритроцитов методом тонкослойной хроматографии на пилуфоле (Шталь Э. ,1965; Крылов В. И. и соавт. ,1975).

6. Определение содержания продуктов перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов и эритроцитов: диеновых конъюгатов (Стальная И.Д., Гаврилов В.В., 1988), малонового диальдегида (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г.. 1977). шффовых оснсваний (по Bldlack в модификации Меерсона Ф.3. и др.. 1964).

7. Определение активности каталазы в мембранах эритроцитов и тромбоцитов как одного из ферментов антирадикальной защиты по методу Karen М. е. а., 19£6.

8. Определение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме в при концентрации 0,5x10-® М. -1,0X10'° М, 2, 0X10"6 М. (BornG.V., 1962).

Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета статистических программ "Statgraflcs" на компьютере IBM PC/AT. Достоверными считались различия показателей при р<0,05, где минимальная достоверность различий составила 9535. Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали непарный t - критерий стыодента. при этом анализировали средний величину вариационного ряда (X), среднее квадратичное отклонение (б), среднюю ошибку среднего квадратичного отклонения (X2). Для оценки достоверности различий в динамике после терапии использовали папный t - критерий Стъюдента. Кроме того использовались корреляционный и дисперсионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Через 2 недели терапии энапон-Н хороший гипотензивный эффект наблюдался у 31 (83,8%) человека (14 - в группе больных ГБ II ст. и 17 - с сочетанием ГБ II ст. и ИБС), удовлетворительный эффект - у 1 человека (4,8&, в группе ГБ II ст. в сочетании с ИБС); эффект отсутствовал у 5 человек (13,5%; 1 человек - с ГБ II ст. и 4 человека - с ГБ II ст. в сочетании с ИБС), у 1 пациента наблюдалась парадоксальная реакция АД - подъем АД до 180-190/110 мм рт. ст. (Рис. 1). Гипотензивный эффект препарата был равнозначным у пациентов как первой так и второй группы. Двухмесячный курс терапии закончили 18 человек (7 человек в группе с ГБ II ст. и 11 - в группе ГБ II ст. в сочетанй'* с ИБС). Через 2 месяца у всех больных сохранялся хороший гипотензивный эффект. ЧСС на фоне терапии энапом-Н в целом по группе не изменилась.

Гипертоническая Болезнь II ст. Гипертоничиская г.олеэнь II ст.

в сочетании с ИБС

Рис. 1 Частота гипотензивного Эффекта эньпа-Н на фоне ииух недель терапии у больных ГБ II ст. и ГБ II ст. п сочетании с ИБС. Е^^аЗ хороший аффект ИИЭ удовлетворительный Эффект ПГГСЗ отсутствие эффекта

Побочные действия терапии энапом-Н (сухой кашель; чувство кара, "приливы"; ноющие, колющие боли в области сердца, не сопровождавшиеся изменениями по ЭКГ; аллергическая реакция в виде крапивницы; нарушение половой функции; парадоксальное увеличение ЧСС) отмечались у 12 пациентов (30,7%). получавших энап-Н. В 17,9% случаев они потребовали отмены препарата.

Ренитек оказывал практически равнозначное, по сравнению с энапом-Н, гипотензивное действие у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС. Частота гипотензивного эффекта ренитека по сравнению с энапом-Н на фоне двухнедельной терапии представлена на рис. ?.. ЧСС на фоне терапии ренитеком не изменилась. Двухмесячный курс терапии ренитеком закончили 16 человек с ГБ II с", в сочетании с ИБС, у всех наблюдалась стойкая нормализация АД, побочных действий препарата не возникло.

ЭНАП-Н

Рис. 2 Частота гипотензивного Эффекта эиапа-Н по сравнению с ренитеком на фоне двух недоль терапии у Больных ГВЦ ст. в сочетании с ИБС. хороший Эффект (22223 удовлетворительный эффект СИЛ отсутствие эффекта

У пациентов ГБ II ст. в сочетании с ИБС на'фоне терапии ренитеком наблюдалось достоверное увеличение физической работоспособности (пороговой мощности и продолжительности нагрузки) по данным ВЭМП через 2 недели и 2 месяца терапии по сравнению с исходными данными и уменьшение количества положительных велоэргометрических проб (рис. 3, 4).

Многие авторы описывают обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне монотерапии .-эналаприлом либо гидрохлортиазидом (Метелица В. И., 1995; МДсШетозт ЭЛ. с соавт.. 1994) у больных ГБ. V пациентов с сочетанием ГБ II ст. и ИБС мы выявили снижение ММЛЖ на фоне 2-месячной терапии энапом-Н на 11,9% по сравнению с исходными данными,' на фоне терапии ренитеком через 2 месяца ММЛЖ снизилась на 5,9%. Фракция выброса при этом не изменялась до и после лечения обоими препаратами. Нами также не выявлено взаимосвязи (по -\шшм корреляционного анализа, р>0,1) меэцу динамикой АЛ мнением ММЛЖ на фоне терапии обоими препаратами.

Пороговая мощность, Вт

т

Продолжительность нагрузки мин

исходно 2 недели 2 мвсяча

адэд5» энап~н тггшга ренитек

исходно 2 недели 2 месяца - р<0,05 по кр. Стьюяента

Рис. 3. Пороговая мощность и продолжительность нагрузки по данным ВЭНП у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС ня фоне терапии энапом-Н по сравнению с ренитеком

до лечения

2 недели

2 месяца

положительные провы ШИШ отрицательные провы

Рис. 4 . Динамика велоэргомотрических тестов на фоне двух педель и двух месяцев терапии ренитеком

Сведения о структурно-функциональном состоянии мембран у больных ГБ и ИБС немногочисленны и противоречивы и практически не изучены у больных ГБ в сочетании с ИБС. Мы выявили (таблица 1) снижение активности Ма+-К+-АТФазы и повышение содержания внутриклеточного натрия у пациентов с ГБ II ст. по сравнению со здоровыми донорами; увеличение активности Са++-АТФазы эритроцитов у пациентов с сочетанием ГБ II ст. и ИБС по сравнению с группой больных ГБ II ст.; угнетение активности Са++-АТФазы тромбоцитов при ГБ II ст. по сравнению с контролем и нарастание ее в группе ГБ II ст. в сочетании с • ИБС по сравнению с больными ГБ II ст.. не достигавшее, однако, уровня активности здоровых доноров. Кроме того, обнаружено накопление внутриклеточного кальция й ХС мембран в тромбоцитах в группе пациентов с ГБ II ст., ив обеих клетках в группе ГБ II ст. в сочетании с ИБС; и активация ПОЛ -повышение уровня МДА эритроцитов в обеих группах пациентов. Активность антиоксидантной защиты (содержанке каталазы) повысилась в группе ГБ II ст. в сочетании с ИБС по сравнению с группой контроля.

По данным корреляционного анализа мы выявили взаимосвязь между некоторыми мембранно-клеточными параметрами и данными клинико-инструментального обследования, наличием факторов риска и т.п. Так, например, у пациентов с сочетанием ГБ II ст. и ИБС обнаружена отрицательная взаимосвязь между ММЛЖ и уровнем ФС тромбоцитов (г=-0,4, р<0,05), толщиной МЖЛ и уровнем ФС тромбоцитов (г=-0,49, р<0,05) Кроме того, выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ФХ тромбоцитов и длительностью курения (г=-0,83, р<0,05) и положительная - между уровнем МДА эритроцитов и длительностью курения (г=0,35, р<0,05) в этой группе пациентов.

По данным дисперсионного анализа в группе пациентов о ГБ II ст. ч обнаружена взаимосвязь между наличием гипертонических кризов и уровнем внутриклеточного кальция эритроцитов; выраженностью изменений на глазном дне и уровнем внутриклеточного кальция эритроцитов. У больных с сочетанием ГБ II ст и ИБС обнаружена взаимосвязь между наличием гипертонических кризов и активностью Иа+-К+-АТФазы эритроцитов; характером болевого синдрома (кардиалгии, вероятная стенокардия.

Таблица 1

Основные показатели, характеризующее трансмембранный транспорт ионов, липидный состав мембран, ПОЛ у больных ГБ II ст. и ГБ II ст. в сочетании с ИБС <М±т)

Показатели доноры ГБ II ст. ГБ II ст. в

сочетании с ИБС

_!_п=25_п=24__п=60_

Ка*-~К+-АТФаза ЭР, 8,8+0,8 мкмоль Рн/час/мл

Са++-АТФаза ЭР, 24,2+2,5 мкмоль Рн/ час/мл)

Са++-АТФаза ТР, 3,9+0,4 мкмоль Рн/час/мл)

Натрий ЭР ммоль/л 17,0+1,0 Калий ЭР ммоль/л ' 84,8+2,4

ХС ЭР, ммоль/л 0,49+0,06 ХС ТР, нмоль/106 кл 3,65+0,66

4, 6±0, 6** 9,7+0,8 ##

19, 0±2, 3 25,9±1,6* 1,9+0,3** 2, 9±0, 2* ##

22, 0±2, 3* 19,4+1,4

92, 0±5, 3 ■ 80, 1+3, 2

0,195+0,03* # 283,1+40,4*

0,66+0,06 0.71+0.05* 6.76+0,78* 19,46+2,41* ##

Кальций ЭР ммоль/л 0,126+0. 02 О, 142+0, 03 Кальций ТР НМОЛЬ 99,7±14.4 180,7+36,9*

ДК ЭР, ммоль/л 46.4+3,6 26,6+4,7* 51,2+6,3 ДК ТР. НМОЛЬ/106КЛ 735.4+43, 1 895.8+133,3 691.7+52,5

МДА ЭР. ммоль/л 9,5+1,8 , 36,5+1,1* 26,9±6,9* МДА ТР, НМОЛЬ/106КЛ192,9+20,3* 182,9+68.6 193.0±35,5

каталаза, ЭР .1,5+0,2 1,8±0,3 3,0+0,5*

МКМОЛЬ/МИН/МЛ ТР 9,5+1,6 10,5+3,1 9,8±2,3

Примечание: *, ** - достоверность различий по сравнению с показателями контрольной группы: по критерию Стьюдента: ■ » т' р<о, 05, - р<о,оо1;

#. - достовгрность различий в группе ГБ II ст. . в сочетании с ИБС по сравнению с группой ГБ II ст.: # - р<0,05. .## - р<0.001 по критерию Стыодента.

Таблица 2

Взаимосвязь между некоторыми клиническими проявлениями и мембранными параметрами у больных ГБ II ст. и ГБ II ст. в сочетании с ИБС (по данным дисперсионного анализа)

Клинические проявления Мембранные показатели Группы больных Р

Наличие гипер-Уровень внутриклеточ-тонических ного кальция кризов эритроцитов ГБ II ст. 18,1 0,004

Выраженность изменения на глазном дне Уровень внутриклеточного кальция эритроцитов ГБ II ст. 12,5 0,005

Наличие гипертонических кризов Активность . Иа++-К+-АТФазы эритроцитов ГБ II ст. в сочетании с ИБС 5,9 0. 02

Характер болевого синдрома Уровень холестерина мембран эритроцитов ГБ II ст. в сочетании с ИБС 3.8 0.02

Функциональный класс стенокардии Уровень холестерина мембран тромбоцитов ГБ II ст. в сочетании с ИБС 5.1 0,01

Выраженность изменений на глазном дне Уровень холестерина мембран эритроцитов ГБ II ст. в сочетании с ИБС 2,5 0. 04

Наличие/ Уровень холестерина отсутствие мембран эритроцитов отягощенной наследственности по ГБ и/или ИБС ГБ II ст. в сочетании с ИБС 5,4 0, 008

"типичная" стенокардия) и уровнем холестерина мембран эритроцитов; функциональным классом стенокардии и уровнем холестерина мембран тромбоцитов; -наличием или отсутствием отягощенной наследственности по ГЕ и/или ИБС у родителей пациентов и уровнем холестерина мембран эритроцитов (таблица 2).

Выявленные взаимосвязи подтверждают участие мембран-но-клеточных механизмов в патогенезе ГБ и ИБС, и. следовательно. коррекция мембранных нарушений может способствовать регрессу клиническиУ симптомов, воздействуя на их патогенетические механизмы.

Энап-Н не оказывал выраженного действия на активность ферментов трансмекбранного транспорта ионов: повышающаяся через 2 недели активность На+-К+- АТФазы эритроцитов и Са++-АТФази тромбоцитов у больных ГБ II ст. через 2 месяца возвращалась к исходному уровню; у больных ГБ II ст. в сочетании с И^С активность №+-К+-АТФазы эритроцитов поь, 'иалась через 2. месяца терапии (таблица 3).

Терапия энапом-Н оказывала положительное влияние на поддержание оптимального состояния внутриклеточного ионного гомеостаза, снижая уровень внутриклеточного кальция в эритроцитах и тромбоцитах до значений, наблюдаемых у здоровых доноров.

Данные о влиянь.. ренитека на ыембранно-клеточные параметры представлены в таблице <1. Ренитек у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС вызывал снижение тивности Са++-АТФазы тромбоцитов через 2 не; и терапии, .вторая через 2 месяца возвращалась к исходным показателям, и не изменял активность других ферментов трансмембранного транспорта ионов.

Ренитек. так же как и -энал-Н, вызывал снижение исходно повышенного ур ,1я _ ^т; неточного кальция в обеих клетках до величин, наОлюда их у здоровых доноров. Мы выявили прямую корреляционную связь между снижением уровня внутриклеточного кальция в эритро: 'ах под влиянием терапии ренитеком и степенью снижения сирто. чеекого АД у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС {г-0.71 0.03) (рис. 5).

Таблица 3

Влияние терапии энапом-Н мембранно-клеточные параметры у больных ГБ II ст. и ГБ И ст. в сочетании с ИБС (Mim)

Показатели до лечения 2 недели 2 месяца

1 гр . п=15 -П=15 п=7

?. гр . п=21 П'21 п=11

На+-К+-АТФаза ЭР, 1 гр. 4,62+0,61 6,95+0.86« 4,2t0,7

мкмоль Рн/час/мл 2 гр. 9, 64±1, 23 8,52+1,85 15,2+2,2*

Са++-АТФаза ТР, 1 гр. 1,88+0.29 3,7+0.5* 2,6+0,4

мкмоль Рн/час/мл 2 гр. 3,01+0,29 2, 9+0,4 3,5+0,5

Кальций ЭР, 1 гр. 0.14+0, 03 0, 13+0,03 0,042+0,009

ммоль 2 гр. 0.18+0, 02 0, 08+0, 01* 0, 089+0,02*

Кальний ТР, 1 гр. 180.7+36,9 167,5+29,7 129, 4±62, 7

нмоль 2 гр. 251.1+52,8 94,3+19,3* 76,7+23,5*

Диеновые конъюгаты:

ЭР. НМОЛЬ/Л 1 гр. 26,6+4,7 30,7+5,6 42,4+7,1

2 Гр. 44.7+4.8 47.6+7, 1 16,8+9,7*

ТР.НМОЛЬ/106 КЛ. 1 гр. 895,8+133,3 1108. 1±225, 4 607,6+93,9*

2 гр. 666.7+84,5 944.0+124,9 612,7+155,5

Холестерин

ЭР, ММОЛЬ/Л 1 гр. 0,603+0,054 0,557+0,096 0,589+0,134 '

2 гр. 0,677+0,057 0,889+0,107 0,534±0,074

ТР,НМОЛЬ/105 КЛ. 1 гр. 8,32+1,2 5,29+0,93* 3,37+0,44*

2 гр. 2213+3,3 24,1±5,9- 31,2+9,4

1 гр. - ГБ II ст.

2 гр. - РБ II ст. в сочетании с ИБС

* - в таблице 3 и 4 - достоверность различий по. сравнению с исходными по критерию Стьюдента (р<0,05).

Таблица 4

Влияние терапии ренитеком на мембранно-клеточные параметры у больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС (М±ю)

Показатели до лечения П=22 2 недели п=22 2 месяца п=16

Са++-АТФаза ТР мкмоль Рн/час/мл 2,7+0.2 2,1+0.2« 2. 8±0, 3

Кальций ЭР. ммоль 0.2110.05 Калышй ТР. нмоль 312.43+75,2 0. 13+0.04 135,98+28,9 0. 09+0. 02* 126.89+43,7*

ХС ЭР, ммоль/л ХС ТР. нмоль/106 кл. 0. 6+0. 07 17,4+3,1 0,51+0,06 16,2+3,2 0,45+0,05 14. 6+2.7

ШО ЭР, усл.ед. Ш0 ТР. усл.ед./10екл. 17.311,8 12.0+1,5 15, 6±1, 7* И. 3+0, 9* 15.3+2.3* И.7+1.4

Рис. 5

Корреляционная свлиь клиточного кальции а ческого АД на фо н

ниша-/ степенью снижения инутри-»ритроиитах и динамикой систопи-ввух носяиви 1 ераиии ренитеком.

При лечении ренитеком уровень холестерина в мембранах эритроцитов' и тромбоцитов имел тенденцию к снижению, тогда как на фоне терапии энапам-Н в тромбоцитах больных ГБ II ст. в сочетании с ИБС наблюдалась тенденция к повышению уровня ХС (рис. 6), не достигавшая, однако, .достоверных величин в обоих случаях.

Рис.6. Динамики уровня холестерина мемвран тромбоцитов на фоне терапии энапом-Н и ренитеком у больных гипертонической волеэньто II ст. в сочетании с ИБС.

Оба препарата оказывали влияние на активность процессов ПОЛ у пациентов с сочетанием ГБ II ст. и ИБС. при этом под действием терапии энапом-Н достоверно снижался, исходно имевший тенденцию к повышению уровень ДК в эритроцитах, тогда как ренитек достоверно снижал уровень шиффовых оснований" в обеих клетках через 2 недели терапии и в эритроцитах через 2 месяца. АДФ-стимулированная агрегация тромбоцитов не изменилась на фоне терапии обоими препаратами. Энап-Н и ренитек не оказывали негативного влияния препарата на содержание холестерина, глюкозы, натрия и калия плазмы у пациентов.

ВЫВОДЫ |

1. Энап-Н не юлько является высокоэффективным гипотензивным сродством для лечения больных гипертонической болезнью II ст. и ее сочетанием с ИБС, стенокардией напряжения 1-П <1 К, но и оказывает влияние на мембранно-клеточные показатели: повышает активность Ма+-К+-АТФазы эритроцитов и Са*-+-АТФазы тромбоцитов, снижает содержание внутриклеточного кальция, уменьшает активность процессов перекисного окисления лигшдов, что, возможно, является одним из механизмов дс-йстрил онапа-Н у этих пациентов.

2. У Сольных ГЕ II ст. в сочетании с ИБС энап-Н и рени-ТС'К оказывали идентичное влияние на содержание внутриклеточного кальция, уменьшая его как в эритроцитах, так и в тромбоцитах.

3. Оба препарата оказывали влияние на перекисное окисление лшндов: энап-Н снижал уровень диеновых конъюгатов, а реннтек - уроипнь шиповых оснований; на холестерин же клеточных мембран препараты оказывали разнонаправленное действие: у больных с соче ншем ГБ II ст. и ИБС терапия эна-пом-Н вызывала тенденцию к повышению уровня холестерина в тромбоцитах, а реиитаксм - к снижению.

4. Выявленная нами корреляционная зависимость между снижай.-М А г, и нормализацией уровня внутриклеточного кальция в эритроцит у ьк > И ст. в сочетании с ИБС под влиянием терапии ренитеком, > идетельствует о важной роли коррекции мембранно-клеточны нарушрний в проявлении клинической эффективности ИАИ>.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированный препарат знап-Н в дозе 10-20 мг/сут, разделенный на 1 или 2 приема оказывает выраженное гипотензивное и мембрано-протекторное действие у больных ГБ II ст. и ее сочетанием с ИБС, в связи с чем монет быть использован при длительном лечении этой категории пациентов для патогенетической коррекции структурно-функционального состояния клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов (активности Иа+-К+- и Са++-АТФаз, содержания внутриклеточного кальция, активности ПОЛ).

2. Ренитек может назначаться пациентам с сочетанием ГБ II ст. и ИБС, стенокардии напряжения I и II функциональных классов в дозе 5-20 мг/сут 1 или 2 раза в сутки в качестве высокоэффективного гипотензивного и мембранопротекторного препарата.

- 21 -СПИСОК

научных работ, опубликованных по теме диссертации ' 1. И. Р. Киршенбаум. И.Ж. Шафер. Т.И. Баженова, Л.И. Га-пан, Е, П. Гультяееа, В.Н. Ушкалова, Г. Д. Кадочникова, М.Г. Горлова, Л. В. Царева. Особенности свободно-радикального окисления липидов клеток крови у больных гипертонической болезнью ь сочетании с ишемической болезнью сердца, коррекция ренитеком. // Сборник научно-практической конференции "Актуальные проблемы кардиологии в Сибири и на Крайнем Севере": Тез. док. - Тюмень, 1994. С. 89.

2. И. Р. Киршенбаум. Л. И. Гапон, М.Ж. Шафер. Е.П. Гуль-тяева. H.A. Мусихина. Зналаприл и каптоприл:сравнение эффек-тирности и клеточные аспекты действия у больных гипертонической болезнь» в сочетании с ишемической болезнью сердца // Юбилейная конференция, посвященная 10 - летаю Тюменского НИИ клинической и профилактической кардиологии "Новое - в практику кардиологии": Тез. док. - Тюмень. - 1995. - С. 80.

Я. И. Р. Киршенбаум.'М. ж. Шафер. Л. И. Гапон. Оценка эффективности нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента Энагл -Ну больных гипертонической болезнью // Научная конференция, посвященная 15-летию НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН "Современные проблемы кардиологии": Тез. док. - Томск. - 1995. - С. 47.

4. М.Ж. Шафер. И.Р. Киршенбаум, Е.П. Гультяева. H.A. Мусихина, Л.И. Гапон. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на физическую работоспособность (по результатам парных велоэргометрических проб) у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС // Всероссийский симпозиум и рабочее совещаь "Современное состояние н перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России": Тез. док. - Москва. - 1995. - С. 74.

5. H.A. М'/сихина. Ю. Шафер, И. Р. Киршенбаум, В.Н. Ушкалова, Л. И. I апон. Сравнительны»! анализ структурнэ-функцио-нал'"ого состояния мембран эритроцитов и тромбоцитов при ги-перюнической болезни и, гипертонической болезни в сочетании с ишемической болезнью сердца // Юбилейная конференция, посвященная 10 - -чткю Тк ' то НИИ клинической и профилактической кардиологии "Новое и практику кардиологии": Тез. док. - Тюмень. - 1955. ( юа.

6. H.J. Shafer, I.R. Kirshenbaum, T.I. Bazhenova, M.G. Shahova, L.I. Gapon. Cell membrane abnormalities and left ventricular hypertrophy In essential hypertension // J. Hoi. and Cell Cardiol.- 1994,- Vol. 26. N 6,- Abstr. N 156. P.LI.

7. M J. Shafer, I.R. Kirshenbaum, H.A. Muslhlna, T.I. Bazhenova. L.I. Gapon, E.P. Gultyaeva. Enalaprll and captop-rll: comparison of efficacy and effect on cell membrane alterations In both essential hypertension and coronary heart disease // 4th International - 2nd Asian - Pacific Symposium on ACE Inhibition and other inhibitors of the renin - angiotensin system. - Beijing, China. - 1995. - P. 90.

8. M.J. Shafer. I.R. Kirshenbaum, N. A. Muslhlna, T.I. Bazhenova. L.I. Gapon, E.P. Gult"aeva. Relationship between essential hypertension and coronary heart disease: cell mechanisms and ACE Inhibitors correction // J. Heart Failure: Abstracts of the 3rd Internationa] Congress of Heart Failure - Mechanisms and Management-. - Geneva, Switzerland. - Vol. 2. N 1. - P. 742.

9. M.J. Shafer, I.R. Kirshenbaum, T.I. Bazhenova. L.I. Gapon, V.A. Kuznelsov. Relationship between erythrocyte and platelet membrane alterations and left ventricular hypertrophy in essential hypertension // J. Mol. and Cell Cardiol.: Abstracts of the XYII Annual Sessions of the Horth American Section of the International Society for Heart, Research. - Alabama, USA. - 1995. - Vol. 27, N 5. - P. A60.

10.- M.J. Shafer, V.A. Kuznetsov, I.R. Kirshenbaum, E.P. Gultyaeva, L.I. Gapon. Relationship between left ventricular' performance and cell parameters in patients with both essential hypertension and coronary artery disease // J. Mol. and Cell Cardiol.: Abstracts of the XYI World Congress of the International Society for Heart Research. - Prague, Czech Republic. - Vol. 27, N6. - P.A221.

11. M.J. Shafer, I.R. Kirshenbaum, E.P. Gultyaeva, N. A. Muslhina, L.I. Gapon. Enalaprll and captopril: comparison of ep.tcacy and effect on platelet alterations, in patients with both essential hypertension and coronary artery disease // First European Congress of Pharmacology. - Milan, Italy. -1995. - P. 75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЯ

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотечзин-превращающий фермент

ЮМ1 - велоэргометрическая проба

ГВ - гипертоническая болезнь

ДК - диеновые конъюгаты

ИЛПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИиС •• икемич^скал болезнь сердца

.Гн'Х - лизофосфатидилхслин

МДА - налоновиП диальдегид .

ЮТ - меажалудочковая перегородка

- масса миокарда левого желудочка'

ПОЛ - переписное окисление липидов

см - сфингомиелин

ТР - тромбоциты

ФК - Функциональный класс

■1Л - фОСфОЛИПНДН

ФС - фосфотидилсерин

Фл - фОСфОТИДИЛХОЛНН

<1мА - ФосФотидилэтаноламин

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШО - шиФФовые основания

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭР - эритроциты