Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Эмфизема легких у больных ХОБЛ: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения

На правах рукописи

АВЕРЬЯНОВ Александр Вячеславович

РГБ ОД

2ВЛВГШ

ЭМФИЗЕМА ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2008

003445516

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии » ФМБА России

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Чучалин Александр Григорьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич Доктор медицинских наук, профессор Дидковский Николай Антонович

Доктор медицинских наук, профессор Шмелев Евгений Иванович

Ведущая организация: ФГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится 14 октября 2008 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001 052 01 при Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (107564, г Москва, Яузская аллея, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ЦНИИТ РАМН

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета д м н., профессор

В.А. Фирсова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Эмфизема (ЭЛ) является одним из наиболее частых патологических процессов в легких (Чучалин А Г 1998) Точных данных о распространенности ЭЛ как в России, так и в мире не существует, в силу трудности диагностики на доклинических этапах. По данным мета-анализа R J Halbert et al (2006) ЭЛ встречается у взрослого населения с частотой 0,5-5,7% В И Нечаевым (1999) у работников промышленных предприятий диагноз эмфиземы установлен в 4,4% случаев, а у умерших от хронических неспецифических заболеваний легких в 19,2% аутопсий

До формирования в России концепции хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) ЭЛ нередко рассматривалась как самостоятельное заболевание. В последние годы, отражая международные рекомендации (GOLD 2003, GOLD 2007) ЭЛ расценивается как один из патоморфологических субстратов ХОБЛ Тем не менее, существует целый ряд вопросов, не имеющих однозначной трактовки и требующих дальнейшего изучения

Во-первых, несмотря на разнообразие теорий патогенеза ЭЛ («сосудистая» Изаксон Э. 1887, «обструктивная» Вотчал БЕ. 1949; «протеазно-антипротеазного дисбаланса» Laurell СВ, Enckson S 1963, «аутоиммунная» Белов ЕИ 1971, Cosio M G. 2004, «повреждения-регенерации» Vlanovich G 1999), ни одна из них не в состоянии объяснить гетерогенность происходящих процессов

Во-вторых, остается неясной роль ЭЛ в формировании клинической картины, функциональных изменений, течении ХОБЛ

В-третьих, «эмфизематозный» фенотип больного ХОБЛ не имеет четких диагностических критериев на ранних стадиях заболевания, не влияет на выбор тактики ведения.

В-четвертых, не определены критерии тяжести ЭЛ, особенно актуальные при выборе хирургического метода лечения

В-пятых, не вполне понятно место ЭЛ в структуре ХОБЛ и взаимосвязь с другими патологическими изменениями легочной ткани - бронхоэктазами, пневмосклерозом, бронхиолитом

Наконец, в России современные методы диагностики и количественной оценки ЭЛ, такие как компьютерная томография высоких разрешений и денситометрия легочной ткани практически не используются у больных ХОБЛ, что требует определения их места в диагностических программах у данной категории больных

Таким образом, существует целый ряд проблем в отношении патогенеза, диагностики, лечения ЭЛ у больных ХОБЛ, требующих научного решения

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить отдельные вопросы патогенеза эмфиземы легких, место и роль в структуре патологических изменений и течении ХОБЛ на основании результатов клинических, функциональных, молекулярно-биологических и рентгено-морфологических методов исследования

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Изучить гетерогенные формы эмфиземы легких у больных ХОБЛ

2 Описать фенотипические характеристики больных ХОБЛ 3. Описать клинические и функциональные особенности

больных с разными формами эмфиземы легких

4 Изучить диагностическую ценность денситометрии легочной ткани в оценке гетерогенных форм эмфиземы легких

5 Оптимизировать современные показания для направления больных на хирургическую редукцию объема легких

6 Изучить патогистологические особенности ткани легких, тканевой и сывоторочной экспрессии ряда биомаркеров у больных эмфиземой

7 Установить роль эмфиземы легких в прогрессировании ХОБЛ

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 На ранних стадиях ХОБЛ эмфизема не является облигатным патологическим процессом

2 Эмфизема легких у больных ХОБЛ имеет гетерогенные механизмы развития

3 Эмфизема является фактором прогрессирования ХОБЛ и снижает эффективность проводимой лекарственной терапии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Доказана возможность развития ХОБЛ на ранних стадиях без ЭЛ, что определяет потенциальную обратимость заболевания Впервые установлена взаимосвязь между развитием буллезной ЭЛ и бронхоэктазий с нарастанием тяжести ХОБЛ

- Впервые установлено, что ЭЛ в исследуемой группе, представляющей больных ХОБЛ отечественной популяции, отличается тяжелой степенью поражения ацинуса и диффузной распространенностью

Доказано, что фенотипы ХОБЛ различаются не только клинически, и не только на стадии хронической дыхательной недостаточности, но имеют конституциональные, функциональные, радиологические отличия, начиная с ранних этапов заболевания, что позволяет предсказать путь развития болезни

Установлено, что центриацинарная эмфизема (ЦАЭ) является относительно благоприятным вариантом структурных изменений, не усугубляющим клинические и

функциональные проявления ХОБЛ, близким к

«бронхитическому» фенотипу

Впервые установлено, что денситометрия легочной ткани имеет ограниченную чувствительность в сравнении с визуальной диагностикой при компьютерной томографии высоких разрешений ограниченных форм парасептальной и центриацинарной эмфиземы

Доказано, что у больных ЭЛ нарушен баланс матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора

металлопротеиназ-1 в сыворотке крови как проявление системного дисбаланса в системе протеолиз-антипротеолиз

- Впервые установлена повышенная экспрессия эндотелиального фактора роста и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа в легочной ткани больных тяжелой ЭЛ, что свидетельствует о регенеративной реакции со стороны ткани легких и о подавлении ангиогенеза

- Впервые установлены взаимосвязи экспрессии эндотелиального фактора роста и трансформирующего фактора роста 0-1 в легочной ткани больных тяжелой ЭЛ, что доказывает зависимость развития эмфиземы и фиброзных процессов в легких

- Впервые установлена возможность гетерогенных путей формирования ЭЛ у разных пациентов

- Впервые предложен денситометрический критерий тяжести ЭЛ для селекции больных на хирургическую редукцию объема легких

- Доказано влияние ЭЛ на прогрессирующее течение ХОБЛ и снижение эффективности стандартной консервативной терапии

- Впервые предложен количественный критерий удельной диффузионной способности легких как фактор, определяющий прогноз течения ХОБЛ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты об особенностях развития ЭЛ при ХОБЛ дополняют знания врачей о структурных изменениях, происходящих у больных ХОБЛ на разных стадиях заболевания, позволяют учесть фактор ЭЛ в диагностических и лечебных программах

Данные о возможности возникновения значительных деструктивных процессах на первых стадиях ХОБЛ и даже на этапе риска заболевания заставляют пересмотреть подходы к лечению и формулировке диагноза, проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не

предусмотренных стандартами, основанными на функциональных параметрах болезни

Установленный количественный критерий тяжести ЭЛ помогает оптимизировать подход к селекции пациентов для хирургической редукции объема легких

Работа доказывает значение компьютерной томографии в выявлении и оценке распространенности и тяжести ЭЛ, полноценной формулировке диагноза, необходимость ее включения в стандарты диагностики у больных ХОБЛ.

Рассчитанный количественный критерий удельной диффузионной способности легких, равный 72,5% от должных величин, позволяет предсказать течение ХОБЛ и прогнозировать эффективность стандартной лекарственной терапии

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Диагностическая программа по качественной и количественной оценке эмфиземы у больных ХОБЛ внедрена в работу пульмонологического отделения 57 ГКБ г Москвы, Центральной медико-санитарной части № 165 ФМБА России (г Москва) Совместно с Институтом высоких медицинских технологий Медицинского центра Санкт-Петербургского государственного университета разработана и зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития усовершенствованная медицинская технология «Диагностика эмфиземы и показания к хирургической редукции объема легких у больных хронической обструктивной болезнью легких» (рег удостов № ФС-2007/183-У от 20 08 2007) Разработан и утвержден приказом Минздравсоцразвития России № 327 от 11 05 2007 «Стандарт медицинской помощи больным хронической обструктивной болезнью легких (при оказании специализированной помощи)», рекомендованный к применению в практическом здравоохранении

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы изложены и обсуждены на 15, 16, 17 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 2005 г, Санкт-Петербург 2006 г., Казань 2007 г), 12

Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005), 2 съезде врачей пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск 2007), Сибирских окружных конференциях «Актуальные вопросы пульмонологии» (Барнаул 2006, 2007), Окружной пульмонологической конференции Ханты-Мансийского автономного округа (г Ханты-Мансийск 2007 г), Выездных научных сессиях Научно-исследовательского института пульмонологии (Саранск 2006, Красноярск 2008) 16 и 17 конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен 2006, Стокгольм 2007)

ПУБЛИКАЦИИ:

По теме диссертации опубликованы 34 печатные работы в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 7 в журналах, реферируемых ВАК

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 43 отечественных и 365 зарубежных источников Работа содержит 26 таблиц и 32 рисунка

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии включения в исследование

- Подтвержденный диагноз хронической обструктивной болезни легких

- Индекс курения не менее 10 пачка/лет

- Возраст 40-75 лет

- Фаза стабильного течения болезни (не менее 4-х недель с окончания предшествующего обострения)

- Способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием

Критерии исключения

- сопутствующие болезни органов дыхания (рак, туберкулез, пневмония, БА и др)

- острые или обострения хронических воспалительных заболеваний других органов

- прием системных кортикостероидов

- злокачественные новообразования любой локализации

- компьютерная томография любой зоны, проведенная в течение 6 месяцев до исследования

- противопоказания к лучевой нагрузке (беременность, лучевая терапия в анамнезе)

Этапы исследования

Исследование состояло из 4-х этапов (табл 1)

Таблица 1

Этапы исследования

1 этап Селекция больных ХОБЛ по критериям включения-исключения Компьютерная томография высоких разрешений Разделение больных на фенотипы

2 этап Сравнение фенотипов ХОБЛ Определение тактики лечения - консервативной или хирургической

3 этап Гистологическое исследование легочной ткани после хирургического лечения Иммуногистохимическое исследование биомаркеров. Исследование сывороточных биомаркеров

4 этап через 12 мес. Повторное клиническое, функциональное, радиологическое обследование больных Оценка эффективности лечения Определение предикторов прогноза

Пациенты

В исследование были включены 64 больных (12 женщин/52 мужчины) средний возраст 60,4+8,9 лет со стажем курения 39,8+16,2 пачка/лет, из них 28% экс-курильщики и 72 % продолжали курить, соответствовавшие критериям включения-исключения (Табл 2) Кроме того, в исследовании участвовали 5 больных (все мужчины), перенесших хирургическую редукцию объема легких Фенотипические разделение больных ХОБЛ проводилось на основании визуальной оценки КТ высокого разрешения К бронхитическому фенотипу (без эмфиземы)

относились пациенты, у которых не было выявлено ни одного элемента деструкции легочной паренхимы К фенотипу с эмфиземой были отнесены больные, имеющие визуальные признаки эмфиземы хотя бы в одном участке легкого

Оценка клинических симптомов заболевания проводилась в баллах

Таблица 2

Характеристика больных, включенных в исследование

Всего (п=64) 0 ст (п=3) 1 ст (п=7) 2 ст (п=21) 3 ст (п=17) 4 ст. (п=16)

ПолЖ/М 12/52 1/2 1/6 3/18 2/15 3/13

Возраст лет 60+8 58+11 56+9,5 60,4+9,8 65,5+6, 5 57,6+8,0

Рост см 170+8 172+12 174+4 170+9 169+7 169+8

Вес кг 70+13 73+15 68+14 70+14 75+12 66,6+14

ИМТ кг/мг 24+4 24,1+3 22+3,9 23,±4,9 28,9+3 23,7+4,1

Ж (пачка/лет) 40+16 39+4,2 37,9+2 38,1+6,8 41,1±,2 41,6+11

ФЖЕЛ % 85+21 86+12 115+12 95+14 76+15 69,5+17

ОФВ1 % 51+24 84+7,9 94+10 63+10,2 38+6,1 24,9+2,8

ОФВ1/ ФЖЕЛ 46+15 79+5,9 65+3,5 53,6+10 40+5,4 30,1+7,5

Кашель ( 0 баллов - нет кашля, 1 балл- кашель, не нарушающий дневной активности и сна, 2 балла - кашель, ограничивающий дневную активность и сон, 3 балла - непрерывный кашель, не позволяющий выполнять обычные нагрузки Продукция мокроты ( 0 баллов - отсутствие мокроты, 1 балл - до 20 мл в сутки, 2 балла - 20-50 мл. в сутки, 3 балла - более 50 мл в сутки)

Одышка оценивалась пациентами самостоятельно по модифицированной 10 балльной шкале Борга (0 баллов - нет одышки до 10 баллов - невыносимая одышка, удушье) Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле ИМТ=Вес (кг)/Рост2 (м)

Индекс курения (ИК) рассчитывался по формуле ИК (пачка/ет) = Количество выкуриваемых сигарет в день/20 х стаж курения (годы) В течение 12 месячного периода наблюдения больным проводилось лечение в соответствии со стандартами GOLD пересмотр 2003 г

Через 12 месяцев после проведения стандартной терапии из 64 больных ХОБЛ исследование завершили 32 пациента

Оценка динамики течения ХОБЛ проводилась по параметру ОФВ1 Оценивалась качественная (увеличение или снижение ОФВ1) и количественная (% изменения ОФВ1) динамика Увеличение ОФВ1>0,4% /год от должных величин расценивалось как прирост, а меньшие цифры как падение (Sandford AJ et al 2001)

Иммунологические методы исследования биомаркеров

Определение уровня альфа-1-антитрипсина (ААТ) в сыворотке крови проводилось методом нефелометрии Исследование проводилось при помощи нефелометра BN ProSpec фирмы DADE BEHRING, (США-Германия)

Для определения активности нейтрофильной эластазы (НЭ), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а),

трансформирующего фактора роста-бета1 (ТФР-ßl), эндотелиального фактора роста (ЭФР) использовались наборы фирмы BIOSOURCE (США), Bender MS (Швейцария) Исследование проводилось методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендациями производителя Постановка реакций выполнялась методом парных сывороток В случае несоответствия результатов, пара выбраковывалась

Функциональные методы исследования

Бодиплетизмография Общеплетизмографическое исследование проводилось на универсальной трансмуральной бодикамере (Autobox DL Body 6200, Sensor Medics, США), осуществляющей одновременно плетизмографию давления и плетизмографию объема. Спирометрия с анализом кривой поток-объем выполнялась по стандартной методике Перед проведением теста пациент находился в состоянии покоя в течение 15 мин Проводилось не менее 3-х технически правильных попыток. При этом максимальный показатель ОФВ1 не должен был отличаться от другого по значению более чем 5%, Выбор наилучшей попытки осуществлялся по максимальной сумме показателей ОФВ1 и ЖЕЛ.

Диффузионная способность легких

Исследование диффузионной способности легких для СО методом одиночного вдоха с задержкой дыхания осуществлялось с использованием мультигазового анализатора быстрого ответа Исследовались следующие показатели удельная диффузионная способность легких (TLCO/VA), общая диффузионная способность легких (TLCO) и их процентные значения

Неинвазивная оценка гемодинамики проводилась при помощи допплерэхокардиографии на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 ("General Electric", США). Исследование проводилось в стандартных эхокардиографических доступах-парастернальном, апикальном, субкостальном

Определение максимального систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводили в постоянно-волновом допплеровском режиме Систолический градиент давления между правым желудочком (ПЖ) и правым предсердием (ПП) рассчитывался по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации

pGTK=4xVmax2,

где pG-градиент давления между ПЖ и ПП, Vmax - максимальная скорость потока трикуспидальной регургитации (Berger M. et al, 1985)

Регистрация потока трикуспидальной регургитации производилась из апикального и/или субкостального доступа

Сумма транстрикуспидального градиента давления и давления в ПП (Рпп) принималась равной систолическому давлению в JIA (PAPs) (при отсутствии стеноза клапана легочной артерии) PAPs=PGTK+Pnn

Рентгенологическое исследование:

Спиральная компьютерная томография (KT) выполнялась на спиральном компьютерном томографе Somatom EMOTION (Siemens, Германия).

Технические параметры сканирования направление - кранио-каудальное, положение пациента - на спине, руки убраны за голову, коллимация (толщина среза) 5 и 2 мм , (срезы с высоким разрешением - КТВР), pitch 1,5 (отношение скорости стола к времени оборота трубки), сила тока (кВ) =130, мощность (мАс)= 90 Сканирование проводилось на высоте неполного вдоха Полученные диагностические изображения были обработаны программой полуавтоматического денситометрического анализа Pulmo CT (Siemens®)

При проведении KT определялись формы и распределение эмфиземы, средняя плотность легочной ткани (СрПЛ) в единицах Хаунсфилда (ед. X), количество легочной ткани в диапазоне плотности от -950 до - 1000 ед X (JIT -950), денситометрический индекс эмфиземы (ДИЭ), рассчитанный как отношение рассчитанной ЛТ-950 к предельно допустимым ЛТ-950, бронхоэктазы, участки пневмофиброза, плевральных сращений, также других изменений легочной ткани

Гистологическое исследование

Кусочки ткани легких фиксировали в 4%-ном нейтральном формалине После обезвоживания в спиртах восходящей крепости заливали в парафин Парафиновые срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином и фукселином

Для полуколичественной оценки выявленных гистологических изменений (очаговый фиброз, лимфоидная инфильтрация, макрофагальная инфильтрация) использовали

балльную шкалу оценки от 0 (отсутствие изменений) до 6 (выраженные изменения) Макрофагальную инфильтрацию межальвеолярных перегородок оценивали на

иммуногистохимически окрашенных срезах Для выраженности изменений сосудов также применяли балльную оценку, однако анализировали с учетом выраженности изменений (от 0 до 3 баллов) и доли измененных сосудов (от 0 до 3 баллов), при этом полученные баллы суммировали

Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимические исследования проводили по общепринятой методике (Boon ME, Kok LP, 1987) на депарафинированных срезах толщиной 5 мкм, расположенных на стеклах, покрытых APES, с предварительной демаскировкой антигена с применением микроволновой печи при мощности 600 Вт в растворе цитратного буфера с pH 6,0 Блокирование эндогенной пероскидазы проводили путем обработки срезов в течение 20 минут в 0,03% перекиси водорода на метаноле Использовали моноклональные антитела к ЭФР, ММП-9, ТИМП-1, ТФР-ßl ("Novocastra", England), SMA (Scytek, USA) В качестве фонового красителя использовали гематоксилин

Результаты иммуногистохимических реакций оценивали в баллах - от 0 (отсутствие экспрессии маркера) до 6 (максимальная экспрессия) методом полуколичественного анализа с учетом числа окрашенных клеток (макрофагов, эпителиальных клеток), а также интенсивности окрашивания (эндотелий)

Статистическая обработка результатов

Данные описательной статистики представлены как выборочное среднее ± стандартное отклонение. Данные концентраций сывороточных биомаркеров приведены как медиана (25-75%) Достоверность различий между исследуемыми группами в случае параметрического распределения признаков оценивалась при помощи непарного t-критерия Стьюдента В случае непараметрических данных сравнение проводилось методом Манна-Уитни Корреляционные связи определяли методом линейной корреляции при параметрических данных и

методом ранговой корреляции Спирмена при непараметрическом распределении Оценка влияния различных факторов на вероятность событий проводился при помощи метода регрессионного монофакторного анализа, а затем мультифакторного анализа (для достоверных признаков по результатам монофакторного анализа) Количественный расчет пограничных параметров для предсказания вероятности события проводился при помощи дискриминантного уравнения Различия считались статистически достоверными при р<0,05 Статистическая обработка результатов исследования производилась при помощи пакета прикладных программ «Statistica for Windows StatSoft Inc Версия 6 О»

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности форм и локализации эмфиземы

Из 64 больных ХОБЛ при диагностике методом КТВР признаки деструкции легочной паренхимы разной степени выраженности были обнаружены у 53 пациентов (83%) На 1-2 стадии ХОБЛ визуальных признаков ЭЛ не установлено у 29% обследованных Наиболее часто встречались смешанные формы (СМЭ) - центриацинарной (ЦАЭ) с панацинарной эмфиземой (ПАЭ) (39%), а также изолированная центриацинарная эмфизема (31%) Парасептальная эмфизема (ПСЭ) выявлена у 8 пациентов (12,5%), однако она равномерно сочеталась с ЦАЭ или СМЭ Отдельных случаев ПАЭ и ПСЭ в нашем исследовании не установлено Буллезные изменения в легких были частой находкой у больных ХОБЛ, обнаруживаясь у 44% пациентов, однако они всегда сопутствовали тем или иным вариантам эмфиземы

В зависимости от степени тяжести ХОБЛ изменялась и картина форм и распределения эмфиземы (табл 3) С увеличением степени тяжести происходило уменьшение количества случаев ЦАЭ с 43% на 1 ст до 25% на 4 стадии. Одновременно нарастали частота смешанных форм эмфиземы и количество булл Больные с крайне тяжелым течением заболевания имели в 75% случаев комбинацию ЦАЭ с ПАЭ и в 62% случаев буллезные изменения

Локализация эмфиземы также была связана с тяжестью течения ХОБЛ На ранних стадиях заболевания паренхиматозная деструкция наблюдалась преимущественно в верхних зонах легких (ВЗЭ)

По мере прогрессирования эмфизема распространялась и на нижние зоны На 1 ст болезни верхняя локализация эмфиземы обнаруживалась у 80% больных, в то время как на 4 ст. ее доля снижалась до 44%. Наоборот, диффузные формы эмфиземы (ДФЭ) увеличивали свое представительство с 20% на 1-й до 56%

Таблица 3

Формы и локализация эмфиземы у больных ХОБЛ (%)

Всего (п=64) 0 ст (п=3) 1 ст (п=7) 2 ст (п=21) 3 ст (п=17) 4 ст (п=16)

Нет ЭЛ (%) 17,5 33 29 29 12 0

ЦАЭ (%) 31 - 43 38 29 25

ПАЭ (%) - - - - - -

ЦАЭ+ПАЭ (СМЭ) (%) 39 - 14 23 41 75

ЦАЭ+ПСЭ (%) 6,25 66 14 - 6 -

ПСЭ+СМЭ (%) 6,25 - - 10 12 -

Буллы (%) 44 66 29 29 47 62

ВЗЭ (%) 57 100 80 60 53 44

НЗЭ (%) - - - - - -

ДФЭ(%) 43 20 4 47 56

на 4-й стадии ХОБЛ. В данном исследовании не встречались изолированные случаи нижнезональной эмфиземы (НЗЭ).

Помимо ЭЛ отмечалась закономерность увеличения частоты бронхоэктазов с увеличением тяжести течения ХОБЛ Достоверная корреляционная связь установлена между развитием булл и бронхоэктазов (г=0,35 р<0,01) (рис 1)

1 ст.

2 ст.

3 ст.

4 ст.

□ Буллы 9 Бронхоэктазы

Рис. 1. Буллезная эмфизема и бронхоэктазы на разных стадиях ХОБЛ

При функциональном исследовании установлено, что гиперинфляция легких по показателю 00 >140% от должных величин определяется на всех стадиях ХОБЛ, опережая появление визуальных признаков ЭЛ (рис. 2).

100 -,

0-1 ст

2 ст

Зет

4 ст

□ Гиперинфляция □ Эмфизема

Рис. 2. Эмфизема и гиперинфляция легких на разных стадиях ХОБЛ (00> 140%)

На 0-и 1 стадии гиперинфляция присутствовала у 80% пациентов, на 2-й у 95% у больных больных, опережая появление визуальных признаков альвеолярной деструкции, а при тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания - во всех случаях ХОБЛ

3.2. Фенотипические характеристики больных ХОБЛ

При фенотипическом разделении были сформированы 2 группы больных имеющие признаки ЭЛ на КТВР (п=53) и те, у которых эмфизема визуально не определялась (п=11). Все больные с ЭЛ имели также клинические и рентгенологические признаки бронхита (кашель с мокротой, симптом «трамвайных рельсов», утолщение и деформация стенок бронхов, бронхоэктазы (табл.4)

Сравнивая больных ХОБЛ с разными фенотипами по ряду клинических, функциональных, рентгенологических параметров, были установлены следующие закономерности. Группы не отличались между собой по полу и возрасту, стажу курения. Однако у больных с ЭЛ наблюдался как более низкий вес в абсолютном выражении, так и индекс массы тела (ИМТ) При этом даже на начальных этапах заболевания (0-1 ст ) наблюдались высокие корреляционные связи между ИМТ и присутствием эмфиземы (г=-083, р=0,0057) Одышка, оцененная по шкале Борга, у больных с ЭЛ была достоверно более выражена

Среди функциональных показателей в группе с ЭЛ наблюдалось достоверно более низкие уровни ОФВ1 (в 1,5 раза) и модифицированного коэффициента Тиффно (в 1,4 раза), в то время как характеристики внутрилегочных объемов (ОЕЛ, 00) достоверно не отличались Диффузионная способность легких у больных с ЭЛ была значительно ниже, чем в группе ХОБЛ без эмфиземы, причем данная закономерность наблюдалась как в отношении общей так и удельной диффузии Уровни СДЛА в группах отличались незначительно

Бронхоэктазы встречались у 26,5% больных ХОБЛ Бронхиолоэктазы наблюдались всего в 3-х случаях, что составило 4,7% от общего числа наблюдений. У больных с ЭЛ наблюдалась большая частота бронхоэктазов (30%), чем в группе без эмфиземы (9%) Денситометрический анализ легочной ткани выявил

Таблица 4

Характеристики фенотипов ХОБЛ

Эмфизема (11=53) Нет эмфиземы (п=11) Р

Пол 10Ж/43М 2Ж/9М N8

Возраст лет 60,86+8,77 58,91+10,1 N8

Вес кг 68,4+12,59 81,18+14,05 0,01

ИМТ кг/м2 23,38+3,87 28,27+4,1 0,001

ИК пачка/лет 39,53+15,74 41,1+18,89 N8

Одышка баллы 5,09+2,35 3,54+2,21 0,03

Кашель баллы 1,28+0,49 1,45+0,52 N8

Продукция мокроты баллы 1,19+0,56 1,18+0,4 N8

Ст ХОБЛ 2,7+1,1 1,8+0,87 0,01

ОФВ1% от должн 47,41+22,6 70,16+23,38 0,005

ОФВ1/ФЖЕЛ 43,59+14,59 62,03+9,6 <0,001

ОЕЛ% от должн 125,68+16,3 120,5+14,33 N8

00% от должн 200+52,81 180,66+34,77 N8

ЕВд% от должн 78,19+21,7 98,87+23,28 0,02

ТЪСО% от должн 53,69+18,31 80,72+14,64 <0,001

ТЬСО/УА% от должн 60,28+23,15 85,76+11,55 <0,001

СДЛАммрт ст 32,45+9,5 29,9+8,22 N8

СрПЛ ед X -875+23,21 -835,63+20,47 <0,001

ЛТ-950 15,6+11,6 1,94+1,1 <0,001

ДИЭ-950 3,94+3,9 0,49+0,3 <0,001

Бронхоэктазы % 33+47 9+30 N8

значимые отличия у больных с эмфиземой по исследованным параметрам СрПЛ в группе эмфиземы составила -875,6 ед X , в то время как в другой группе она была на уровне -835,6 ед X ЛТ-950 у больных эмфиземой было в среднем в 8 раз выше, чем при бронхитическом фенотипе. Соответственно ДИЭ, определяемый как степень превышения предельно допустимых в норме зон с ультранизкой плотностью, в группе ЭЛ превысил аналогичный показатель при бронхитическом фенотипе также в 8 раз

3.3. Характеристики больных с различными формами эмфиземы

Центриацинарная эмфизема

При сравнении группы больных с изолированной ЦАЭ с больными с другими формами эмфиземы (комбинации ЦАЭ с ПАЭ и ЦАЭ с ПСЭ) и больными ХОБЛ, у которых эмфизема отсутствовала (табл 5) оказалось, что пациенты с ЦАЭ были близки по большинству параметров к больным с бронхитическим фенотипом. Практически все конституциональные, клинические и функциональные характеристики, за исключением более низкого веса у больных с ЦАЭ, достоверно не отличались

Таблица 5

Особенности центриацинарной эмфиземы (достоверность различий между группами)

ЦАЭ (п=20) Другие формы ЭЛ (п=33) ХОБЛ без ЭЛ (п=11)

Возраст лет 61,9+9,2 60,2+8,5 58,91±10,1

Вес кг 67,4+13,0 69,0+12,5 81,18+14,05*

ИМТ 23,7+4,6 23,2+3,4 28,27+4,1

ИКЧ пачка/лет 36,5+14,5 41,4+13,3 41,1+18,89

Одышка баллы 3,5+2,1 6,06+1,9** 3,54+2,21

Кашель баллы 1,1±0,3 1,4+0,82 1,0+0,35

Мокрота баллы 0,91+0,73 1,27+0,66 1Л±0,4

Ст ХОБЛ 2,5+1,0 2,8+1,2 1,8+0,87

ОФВ1% от должн 55,9+24,7 42,3+19,9 70,16+23,38

ОФВ1/ФЖЕЛ 47,9+13,8 40,9+14,6* 62,03+9,6

ОЕЛ% от должн 122,5+15,8 127,7+16,5 120,5+14,33

00% от должн 184,4+41,9 209,4+57* 180,66±34,77

ЕВд% от должн 76,2+20,1 79,4+22,8 98,87+23,28

ТЪСО% от должн 64,9+18,6 49,7+16,6* 80,72+14,64

ТЬСО/УА% от длж 70,9+20,6 55,7+22,9 85,76+11,55

СДЛА мм рт ст. 28,7+7,3 34,8+10,1 29,9±8,22

Буллы % 25+44 70+47* -

*р<0,05 **р<0,01 в сравнении с больными с ЦАЭ

С другой стороны наблюдались достоверные отличия между группами с комбинированными формами эмфиземы и ЦАЭ по уровню одышки, ОФВ1/ФЖЕЛ, 00, диффузионной способности легких Кроме того, у больных с изолированной ЦАЭ значительно реже встречаются буллезные изменения, чем у пациентов со смешанной эмфиземой

Буллезная эмфизема

БЭ встречалась у больных ХОБЛ в 44% случаев в сочетании с другими формами эмфиземы Чаще всего буллы наблюдались при

Таблица 6

Особенности буллезной эмфиземы у больных ХОБЛ

Буллезная эмфизема N=28 Эмфизема без булл (п=25) ХОБЛ без эмфиземы (п=11)

Возраст лет 60,1+9,5 61,72+7,9 58,91+10,1

Вес кг 68,35+14,21 68,46±10,7 81,18+14,05*

ИМТ кг/м2 23,68+4,2 23,03+3,6 28,27+4,1*

ИК пачка/лет 41,2+17,7 37,6+13,4 41,1+18,89

Одышка баллы 6,2+1,9 3,8+2,2** 3,54+2,21**

Кашель баллы 1,53+0,74 1,21+0,39 1,0+0,35

Продукция мокроты баллы 1,24+0,31 1,19±0,55 1,1±0,4

Ст ХОБЛ 2,8+1,2 2,6+1,0 1,8+0,87

0ФВ1% от должн 43,5+22,2 51,8+22,6 70,2+23,4**

0ФВ1/ФЖЕЛ 43,18+15,9 44,1+13,2 62,0+9,6***

ОЕЛ% от должн 123,7+17,4 128,01+14,9 120,5+14,33

00% от должн 207,4+52,9 191,6+52,5 180,7+34,8

ЕВд% от должн 75,8+16,7 81,1+26,7 98,9+23,3

ТЬСО % от должн 50,9+16 7 57,6+20,3 80,72+14,6***

ТЪСО/УА% от долж 61,8+22,3 58,4+24,6 85,76+11,5**

СДЛА мм рт ст. 34,35+10,7 30,3+7,7 29,9+8,22

Бронхоэктазы % 46+50 17+38* 9+30*

*р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001 в сравнении с группой БЭ

комбинации ЦАЭ и ПАЭ, причем с увеличением степени тяжести ХОБЛ, частота обнаружения булл возрастала до 62% на 4 ст., т.е. развитие булл является типичным для поздних стадий болезни.

Сравнение больных с буллами (п=28) мы проводили с группой пациентов с эмфиземой без булл (п=25) и группой ХОБЛ, не имевшей ЭЛ (п=11)

Группы с буллезной эмфиземой и без эмфиземы достоверно отличались по весу, индексу массы тела, уровню одышки, ОФВ1, индексу Тиффно, общей и удельной диффузионной способности легких, частоте плевральных сращений и бронхоэктазов (табл. 6).

Группы с буллезной эмфиземой и эмфиземой без булл имели сходные характеристики и достоверно отличались лишь по двум параметрам - уровню одышки в 1,63 раза и присутствию бронхоэктазов (в 2,7 раза чаще).

3.4. Распределение эмфиземы

Локализация ЭЛ была связана с тяжестью течения ХОБЛ. На ранних стадиях заболевания паренхиматозная деструкция наблюдалась преимущественно в верхних зонах легких. По мере прогрессирования эмфизема распространялась и на нижние зоны.

1 ст 2 ст 3 ст 4 ст

□ Верхние зоны И Диффузная ЭЛ

Рис. 3. Распределение эмфиземы у больных ХОБЛ

На 1 ст. болезни ЭЛ в верхних зонах обнаружена у 80% больных, а при 4 ст. ее доля составляла 44% Наоборот, диффузные формы ЭЛ были выявлены в 20% на 1-й и в 56% на 4-й стадии ХОБЛ (рис 3) В данном исследовании мы не наблюдали изолированных случаев нижнезональной ЭЛ

Распределение гетерогенных форм ЭЛ по верхним и нижним зонам легких имело определенные особенности (табл 7). Изолированная ЦАЭ эмфизема локализовалась в большинстве случаев (90%) в верхних зонах Смешанные варианты ЭЛ напротив распределялись чаще (68%) по всем этажам легочной ткани Изолированное поражение верхних отделов легких смешанной эмфиземой наблюдалось у 32% трети больных Больше половины булл (54%) локализовались в верхних зонах Бизональные буллезные образования обнаружены в 25% случаев. У 6 пациентов (21%) буллы располагались в нижних отделах Гигантские буллы (занимающие более 1/3 гемиторакса), наблюдавшиеся у 3-х пациентов, имели только нижнюю локализацию Одностороннее расположение булл (преимущественно справа), установлено у 7 больных (25% случаев)

Парасептальная эмфизема (ПСЭ) не встречалась в нашем исследовании как изолированная форма, сочетаясь либо с ЦАЭ, либо со смешанной эмфиземой

Таблица 7

Локализация различных форм эмфиземы у больных ХОБЛ

Верхние зоны % Нижние зоны % Диффузная %

ЦАЭ (п=20) 90 (п=18) - 10 (п=2)

ЦАЭ+ПАЭ (п=25) 32 (п=8) - 68 (п=17)

ПСЭ (п=8) 88(п=7) - 12 (п=1)

Буллы (п=28) 54 (п=15) 21(п=6) 25 (п=7)

3.5. Денситометрия легких у больных эмфиземой.

В целом метод денситометрии продемострировал высокую чувствительность и специфичность в отношении диагноза

эмфиземы легких, установленного по визуальным признакам на КТВР Для коэффициента СрПЛТ уровень чувствительности составил 84%, специфичности 76%, для ЛТ-950 чувствительность 89%, специфичность 91%, для ДИЭ чувствительность 92,6%, специфичность 91%.

Для уточнения значимости денситометрии в диагностике различных форм и распределения ЭЛ у больных ХОБЛ был проведен корреляционный анализ (табл 8) Установлено, что в целом в отношении больных ЭЛ существуют умеренно сильные корреляционные связи, особенно с показателями ЛТ-950 и ДИЭ-950 (г=0,62) Однако, оказалось, что денситометрические характеристики не имеют вовсе или имеют очень слабые корреляционные связи с центриацинарной, парасептальной и верхнезональной эмфиземой. В то же время показатели плотности имели сильные корреляции со смешанной (г=0,75 для ЛТ-950 и г=0,76 для ДИЭ-950), и диффузной эмфиземой (г= 0,69 и 0,72 соответственно для ЛТ-950 и ДИЭ-950)

Таблица 8

Корреляционные связи денситометрических показателей с эмфиземой разных форм и локализации

СрПЛТ ЛТ-950 ДИЭ-950

Эмфизема в - 0,52*** 0,62*** 0,62***

целом

ЦАЭ 0,15 -0,23 -0,26*

СМЭ -0,61*** 0,75*** 0,76***

ПСЭ 0 -0,01 -0,02

БЭ -0,25 0,36** 0,42***

ВЗЭ 0,23 0,19 -0,21

ДИФЭ -0,66*** 0,69*** 0,72***

3.6 Денситометрические критерии тяжести эмфиземы для направления на ХРОЛ.

Для определения критерия тяжести эмфиземы мы использовали количественную оценку плотности легочной ткани методом денситометрии Больные эмфиземой были распределили больных на 2 группы 1 - больные, имевшие показания к

хирургической редукции объема легких, без учета противопоказаний (п=17) и больные, которым хирургическая редукция объема легких не была показана (п=36)

Мы установили, что относительный денситометрический индекс эмфиземы больше 4 (количество легочной ткани в диапазоне минимальной плотности от -950 до -1000 ед ХФ превышавшее индивидуальную предельно допустимую норму зон легочной паренхимы с низкой плотностью не менее чем в 4 раза) с чувствительностью 84% и специфичностью 75% отражает тяжесть эмфиземы как критерий отбора для хирургического лечения (рис. 4). Средняя плотность легочной ткани менее -870 ед. X в меньшей степени может быть использована для селекции больных и определения тяжести эмфиземы с чувствительностью 80% и специфичностью 62%

14 12 10 8 6 4 2 0

0 10 20 30 40

♦ Показана ХРОЛ а Не показана ХРО/1

Рис 4. Распределение денситометрического индекса эмфиземы

3.7 Сывороточные уровни биомаркеров ХОБЛ

Сравнительный анализ сывороточных уровней цитокинов, факторов роста, протеаз и антипротеаз в исследуемой группе (п=35) у больных ХОБЛ с эмфиземой и при ее отсутствии выявил

ДИЭ-950

достоверные отличия лишь по одному параметру - отношению ММП-9 к ТИМП-1, который в группе эмфиземы был почти в 2 раза выше (табл. 9)

Таблица 9

Сравнительные характеристики сывороточных уровней биомаркеров у фенотипов ХОБЛ

Эмфизема Нет эмфиземы Р

ИЛ-8 пг/мл 13,1 (11,7-15,0) 11,9(11,3-18,1) >0,1

ФНО-а пг/мл 7,29 (5,7-8,7) 5,75 (4,6-6,3) >0,1

ЭФР пг/мл 120,7(61,6-194,4) 94,2( 78,3-121,3) >0,1

ММП-9 нг/мл 380,6 (286-756) 223,5(128,1-263) >0,05

ТИМП-1 нг/мл 525,8 (482,1-626,6) 557,5 (455-607) .>0,1

ММП-9/ТИМП1 0,64 (0,48-1,55) 0,38 (0,23-0,40) <0,01

ААТг/л 1,55 (1,34-1,76) 1,55 (1,27-1,82) >0,1

НЭ пг/мл 202,5(118,2-385,9) 110,7(60,2-309) >0,1

НЭ/ААТ 126,8 (66,8-255,3) 59,0 (45,9-194,6) >0,1

ТФР-31 нг/мл 1,1 (0,74-1,48) 0,92 (0,74-0,96) >0,1

Данные представлены как Медиана (25-75%)

У больных буллезной эмфиземой определялись достоверно более высокие уровни ММП-9 (рис 5)

Boxplot by Group Variable MMP9

БУЛЛЫ

Рис 5 Уровень ММП-9 у больных буллезной эмфиземой

3.8. Патогистологичеекое и иммуногистохимическое

исследование ткани легких при эмфиземе

Морфология эмфиземы

Было проведено патогистологичеекое исследование легочной ткани 9 больных, перенесших хирургическую редукцию объема легких с полуколичественной оценкой выявленных изменений При этом выявлена ЭЛ, которая чаще была центриацинарной (72% пациентов). У большинства пациентов (89%) имели место буллы. Стенки булл были представлены соединительной тканью В части наблюдений наряду с буллами имели место блебсы (воспалительные пузырьки) в плевре, стенки которых были инфильтированы лимфоцитами (рис. 6) У 66% больных обнаруживалась лимфоцитарная инфильтрация интерстициальной ткани (рис 7) Кроме того, в большинстве образцов зоны эмфиземы сочетались с участками очагового интерстициального фиброза (рис.8) Характерным для пациентов с эмфиземой были изменения сосудов малого круга

Таблица 10

Гистологические изменения у больных эмфиземой (в баллах)

Эмфизема (п=9) Контроль (п=5) р

Очаговый фиброз 2,00+1,8 0 0,026

Лимфоцитарная инфильтрация 1,2+1,1 0 0,026

Интерстициальные макрофаги 3,0±1,6 0 0,004

Изменения сосудов 4,1+0,8 0 0,002

Гипертрофия медии 3,9+1,7 0 0,002

Мускуляризация артериол 2,6+1,2 0 0,01

Пролиферация интимы 3,3+1,7 0 0,025

кровообращения, которые были выявлены во всех наблюдениях. Имела место мускуляризация артериол (появление миоцитов и их гипертрофия) - в 60% (рис. 9), ветви легочной артерии были утолщены за счет гипертрофии мышечного слоя (у 100% пациентов) и пролиферации интимы (у 56%) (рис. 10). Гипертрофия медии была выражена в разной степени (от 1 до 4-х баллов), пролиферация интимы была умеренной или минимальной (табл. 10)

• X' • • Ж.7 «V-•> V ..' V - * V/ . . /У •

Рис. 6. М., 62 г. Операционный материал. Эмфизема легких. Воспалительный пузырек подплеврально, лимфоидная инфильтрация стенки. Окраска гематоксилином и эозином. х40.

Рис. 7. Ж., 64 г. Операционный материал. Эмфизема легких. Лимфоидная инфильтрация межальвеолярных перегородок по периферии эмфизематозных изменений. Окраска гематоксилином и эозином. х40.

Рис. 8. Ж., 59 л. Операционный материал. Эмфизема легких. Очаговый подплевральный фиброз в зонах эмфиземы. Окраска пикрофуксином и фукселином. *40.

Рис. 9. М., 55 л. Операционный материал. Эмфизема легких. Мускуляризация артериолы. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к актину гладких мышц (ЯМА).

Рис. 10. М., 63 г. Операционный материал. Эмфизема легких. Перестройка сосудов малого круга кровообращения -гипертрофия мышечного слоя одной из ветвей легочной артерии и неравномерное утолщение медии в сочетании с пролиферацией интимы другого. Окраска гематоксилином и эозином. х100.

Иммуногистохимическое исследование ткани легких при эмфиземе

У больных эмфиземой наблюдали достоверное повышение экспрессии ЭФР в эпителии по сравнению с контрольной группой (2,67+1,73 против 1,0+0,71 балла) (рис.11), эндотелии (1,89+1,05 против 0,6+0,89 балла), ТИМП-1 - в интерстициальных макрофагах (2,78+1,2 против 0,4+0,55 балла) (рис 12) и альвеолоцитах II типа (1,67+1,12 против 0) Экспрессия ТФР Р-1 и ММП-9 у больных эмфиземой достоверно не отличались от контрольной группы, хотя в отношении ТФР Р-1 имелась тенденция к повышению его уровня при эмфиземе (табл 11)

Таблица 11

Экспрессия иммуногистохимических маркеров в легких больных с эмфиземой (в баллах)

Эмфизема (п=9) Контроль (п=5) Р

ЭФР эпителий 2,67+1,73 1,0+0,71 0,03

ЭФР эндотелий 1,89+1,05 0,6+0,89 0,04

ЭФР макрофаги 0,89+1,76 0,2+0,45 0,78

интерстициальные

ТФР 3-1 эпителий 3,56+2,19 1,6+0,55 0,07

ТФР Р-1 макрофаги 2,0+1,41 1,0 0,08

интерстициальные

ММП-9 0,55+1,13 0,34+0,29 0,27

ТИМП-1 эпителий 2,56+2,51 1,8+1,3 0,83

ТИМП-1 эндотелий 0,78+1,56 1,0+0,71 0,18

ТИМП-1 макрофаги 2,78+1,2 0,4+0,55 0,003

интерстициальные

ТИМП-1 АЦ 1 0,11±0,33 0,4+0,55 0,22

ТИМП-1 АЦ2 1,67+1,12 0 0,005

яшшвш

•Г . да

■ф -^вй-

Рис. 11. М., 63 г. Эмфизема легких. Эндотелиальный фактор роста в эпителии бронха (коричневым цветом). Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к УБСЖ

х400.

ШШШШШШк щ ■ _ «ш

... ■ "Ж 1 (Яь ■

^ * * ^ 51 ж / 4Р * л

Л # щ , •

И» л&ЖшИШр. ЯП '■к 1 >

■ь, г-^ЩШШг ■ Яг-( * 4» ^ ь « Т^МГ3* Г ЛГ

ННШНН " ■ш» Щ шшШШшЛ

Рис. 12. М., 62 г. Эмфизема легких. Тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 в интерстициальных макрофагах. Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к Т1МР-1.

х200.

При проведении корреляционного анализа уровней тканевой экспрессии изучаемых биомаркеров получены следующие результаты (табл 12)

Наиболее сильные корреляции установлены между экспрессией ЭФР в эндотелии и ТФР 0-1 в интерстициальных макрофагах (г=0,88, р<0,01) Сильные прямые корреляционные связи выявлены также между ЭФР в эпителии эндотелии и ТИМП-1 в эпителии (соответственно 1=0,73 и 0,74 при р<0,05), ЭФР в эндотелии и ТФР 0-1 в эпителии (г=0,69, р<0,05) и эпителиальной экспрессией ТФР 0-1 и ТИМП-1 (г=0,73, р<0,05) Другие достоверные корреляции наблюдались между уровнем одинаковых биомаркеров различной локализации.

Таблица 12

Коэффициенты корреляции тканевой экспрессии биомаркеров

эмфиземы

ЭФР эп. ЭФР энд ТФР 0-1 эп ТФР 0-1 мф. ТИМП-1 эп ТИМП-1 мф

ЭФР эп. 0,77* 0,63 0,56 0,73* 0,41

ЭФРэнд 0,77* 0,69* 0,88** 0,74* 0,64

ТФР 0-1 эп 0,63 0,69* 0,63 0,73* 0,34

ТФР 0-1 мф. 0,56 0,88** 0,63 0,43 0,46

ТИМП-1 эп 0,73* 0,74* 0,73* 0,43 0,70*

ТИМП-1 мф 0,41 0,64 0,34 0,46 0,70*

*р<0,05 **р<0,01

3.9. Роль эмфиземы в прогрессировании ХОБЛ

При сравнении клинических, функциональных и денситометрических изменений у больных ХОБЛ, получавших в

течение 12 месяцев стандартную терапию, оказалось, что у больных с эмфиземой и пациентов без эмфиземы существуют определенные различия по ряду оцениваемых параметров. Так, в группе эмфиземы произошло некоторое снижение ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, в то время как в группе ХОБЛ без эмфиземы наблюдался прирост данных показателей. Полученные отличия в динамике носили достоверный характер (рис.13). Также достоверно отличались финальные величины остаточного объема легких, который в группе эмфиземы немного возрастал со 195 до 200%, а в параллельной группе уменьшался со 178 до 166%. Что касается одышки, то наблюдалось ее уменьшение в обеих группах, однако у больных без эмфиземы данная динамика была более значительна. В отношении других показателей, таких как коэффициенты диффузионной способности легких, денситометрии и систолического давления в легочной артерии, доказательств их достоверных изменений за 12 месяцев в разных груш rax получено не было.

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Исходно Через 12 мес.

□ Эмфизема □ Нет эмфиземы

Рис. 13. Динамика ОФВ1 за 12 месяцев у разных фенотипов ХОБЛ (п=32)

ОФВ1 % отдолжн.

Др=0,03

40% 57%

т

Среди 32 пациентов ХОБЛ, завершивших исследование, ОФВ1 через 12 месяцев практически не изменился 56,5+23,9% исходно; 55,7+26,9% через год Внутри группы увеличение ОФВ1 через 12 месяцев лечения наблюдалось у 17 больных У оставшихся 15 пациентов зафиксировано снижение ОФВ1

Таблица 13

Сравнительные характеристики больных ХОБЛ, в зависимости от качественной динамики ОФВ1 в течение 12 месячного курса стандартной терапии

Снижение 0ФВ1 (п=15) Прирост ОФВ1 (п=17) Р

Возраст г 59,4+5,9 59,5+10,0 N8

ИМТ кг/м2 23,15+3,25 25,9+4,7 N8

ИКЧ пачка/лет 39,2+12,3 42,8+19,0 N8

Текущее курение п(%) 9(60) 8(47) N8

Одышка (баллы) 5,1+1,2 3,7+2,7 N8

Кашель (баллы) 1,3+0,49 1,5+0,5 N8

Продукция мокроты(баллы) 1,2+0,4 1,35+0,7 N8

Ст ХОБЛ 2,47+0,83 2,1+1,17 N8

ОФВ1% 49,5+14,5 62,8+29,0 N8

ОФВ1/ФЖЕЛ 45,15+12,1 53,6+13,5 N8

ОЕЛ% 127,3+11,0 121,5+12,8 N8

00% 194,4+37,6 183,5+32,1 N8

ЕВд% 85,7+18,8 92,7+23,8 N8

ТЬСО% 57,3+19,5 73,0+18,1 N8

ТЬСО/УА% 57,8+23,2 80,2+14,0 0,002

СДЛА мм рт ст 33,4+5,9 28,3+6,5 0,029

СрПЛ ед X -873,1+26,5 - 856,2+28,2 N8

ЛТ-950 % 12,8+9,4 9,1+9,7 N8

ДИЭ-950 ед 2,8+1,92 2,2+2,3 N8

Эмфизема % 87+35 53+51 0,041

Как видно из таблицы 13, изначально больные, по-разному ответившие на лечение, достоверно отличались по величине коэффициента удельной диффузии (выше в группе «ответчиков»), систолическому давлению в легочной артерии (выше в группе «неответчиков») и качественному признаку

присутствия/отсутствия эмфиземы При проведении

регрессионного монофакторного анализа влияния различных оказали те же факторы, по которым отличались группы с эмфиземой и без - TLCO VA% ¿>=0,002), СДЛА (р=0,029), присутствие эмфиземы (р=0,041)

Но наибольшее влияние на разницу у ответивших и не ответивших на лечение больных оказала частота обострений ХОБЛ за 12 месяцев наблюдения (г = - 0,77, р<0,0001) При мультифакторном регрессионном анализе лишь частота обострений ХОБЛ достоверно влияла на динамику 0ФВ1 (рис 14) Денситометрические показатели легочной ткани в нашем исследовании не продемонстрировали значимой связи с результатами лечения ни в одном из вариантов анализа Изучаемые сывороточные биомаркеры также не вошли в число предикторов течения заболевания

Обострения LS Means Current effect F(4 27)=14 601 p= 00000 Effective hypothesis décomposition Vertical bars dénoté 0 95 confidence intervais

20

10

0

-10

g 20 u. ■a

-30 ■40 -50 60

0 12 3 4

Обострения

Рис 14 Влияние обострений на количественную динамику ОФВ1

С целью прогнозирования динамики бронхиальной обструкции по ОФВ1 путем дискриминантного анализа исследованных параметров было выведено дискриминантное уравнение

Д = -1,257 *ТЬСОУА%, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -91,13, позволяющее предсказать прирост или падение ОФВ1 у больных ХОБЛ Решая данное уравнение, мы определили прогностический порог ТЬСО УА(%), равный 72,5% от должных величин, позволяющий с чувствительностью 84% и специфичностью 71,4% прогнозировать прогрессирование (при ТЬСО УА< 72,5%) или уменьшение (при ТЬСО УА>72,5%) бронхиальной обструкции в течение 12 месяцев стандартной терапии по параметру ОФВ1

С целью прогнозирования динамики бронхиальной обструкции по ОФВ1 путем дискриминантного анализа исследованных параметров было выведено дискриминантное уравнение

Д = -1,257 х ТЬСО УА%, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -91,13, позволяющее предсказать прирост или падение ОФВ1 у больных ХОБЛ При решении данного уровнения был определен прогностический порог ТЬСО/УА, равный 72,5% от должных величин, позволяющий с чувствительностью 84% и специфичностью 71,4% прогнозировать прогрессирование (при ТЬСО/УА< 72,5%) или уменьшение (при ТЬСО/ УА>72,5%) бронхиальной обструкции в течение 12 месяцев стандартной терапии по параметру ОФВ1

ВЫВОДЫ:

1 Для больных ХОБЛ характерно развитие панацинарной и буллезной форм эмфиземы, составляющих до 45% наблюдений, диффузное распределение эмфиземы в 43% случаев, при более редком выявлении изолированной центриацинарной эмфиземы (до 31%)

2 Визуализация эмфиземы легких у больных ХОБЛ на 1-2 стадии заболевания методом компьютерной томографии высоких разрешений достигается у 71% пациентов Гиперинфляция легких на тех же стадиях ХОБЛ стабильного течения доказана у 89% больных

3 Для больных с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ всех стадиях заболевания характерны: низкие ИМТ, ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, показатели диффузионной способности легких, высокая степень одышки, понижение плотности легочной ткани

4 Больные с изолированной центриацинарной эмфиземой не отличаются по клиническим и функциональным характеристикам от больных ХОБЛ без эмфиземы Для больных с буллами более характерно ощущение одышки (6,2 балла по шкале Борга), чем для пациентов с другими формами эмфиземы (3,8 балла по шкале Борга)

5. Денситометрия ткани легких отражает количественные характеристики диффузных и комбинированных форм эмфиземы, о чем свидетельствуют сильные прямые корреляционные связи денситометрического индекса эмфиземы с диффузной эмфиземой (г=0,72) и смешанной эмфиземой (г=0,76) Денситометрия легких недостаточно чувствительна для оценки центриацинарной и парасептальной эмфиземы, имеющих верхнедолевую локализацию.

6. Критерием тяжести эмфиземы для отбора больных на хирургическую редукцию объема легких может служить величина денситометрического индекса эмфиземы более 4-х

7 Гистологические изменения у больных тяжелой эмфиземой включают в себя макрофагальную и лимфоцитарную инфильтрацию интерстиция, очаговый интерстициальный фиброз, изменения сосудов в форме гипертрофии медии, пролиферации интимы, мускуляризации артериол

8 Для больных эмфиземой характерны высокие тканевые экспрессии эндотелиального фактора роста (2,67 балла) и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа (2,78 балла), сильные корреляционные зависимости между продукцией

эндотелиального фактора роста и трансформирующего фактора роста Р1 (г=0,88), что свидетельствует о регенеративной реакции легких, взаимосвязи процессов эмфиземы и фиброза

9 Факторами, способными повлиять на прогрессирование ХОБЛ, являются частота обострений заболевания, удельная диффузионная способность легких, систолическое давление в легочной артерии и эмфизема легких

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Больным ХОБЛ, особенно на поздних стадиях заболевания, показано проведение компьютерной томографии легких для определения форм, распределения эмфиземы и выявления частых сопутствующих бронхоэктазий

2 Денситометрия легких не может применяться для количественной оценки ограниченных форм центриацинарной эмфиземы

3 Денситометрия легочной ткани показана больным, планирующимся для отбора на хирургическую редукцию объема легких и буллэктомию как для определения тяжести деструктивных изменений, так и для оценки эффективности проведенного оперативного вмешательства

4 Выявление у больных ХОБЛ на первых стадиях заболевания легочной гиперинфляции не является доказательством эмфиземы Отсутствие видимой эмфиземы у больных с гиперинфляцией может свидетельствовать ее обратимости и благоприятном прогнозе при адекватном лечении

5 Присутствие эмфиземы легких и показателя удельной диффузионной способности менее 72,5% от должных величин является неблагоприятным прогностическим фактором течения ХОБЛ и требует усиления базисной терапии заболевания

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Современный взгляд на патогенез легочной эмфиземы / A.B. Аверьянов// Сб научных трудов Российского государственного медико-стоматологичекого университета «Актуальные проблемы пульмонологии» М 2006 - с 7-10

2 Диагностика и варианты течения хронического кашля//TJI Пашкова A.B. Аверьянов// Пульмонология (4) 2006 - с 89-93

3 Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания / A.B. Аверьянов, А Э Поливанова// Пульмонология (5) 2006 - с 74-8 1

4 Роль компьютерной томографии в количественной оценке эмфиземы легких

у больных ХОБЛ/ A.B. Аверьянов, ГЭ Поливанов//Пульмонология (5) 2006 -с 97-103

5 Роль ß-2 агонистов длительного действия в лечении хронической обструктивной болезни легких /A.B. Аверьянов// Consilium medicum 2006, том 8 № 10 с 50-54

6 Эмфизема легких современный взгляд / A.B. Аверьянов //Consilium medicum 2006 том 8 № 10 с 44-49

7 Роль хламидийных инфекций в патологии органов дыхания /A.B. Аверьянов// Атмосфера (пульмонология и аллергология) 1 (20) 2006 с 24-28

8 Эмфизема легких /A.B. Аверьянов //Атмосфера (пульмонология и аллергология) 4 (23) 2006 с 2-7

9 Анализ структуры легочной ткани и внутригрудных объемов на разных стадиях хронической обструктивной болезни легких / A.B. Аверьянов,

ГЭ Поливанов, А В Черняк, А Э Поливанова, А Г Чучалин// 16-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник научных трудов - С-Петербург-2006 с 214

10 Корелляционные связи маркеров воспаления с функциональными, рентгенологическими и биохимическими показателями у больных ХОБЛ /A.B. Аверьянов, А Э Поливанова, А В Черняк, ГЭ Поливанов, К А Зыков, А Г Чучалин, ГА Ткачев// 16-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник научных трудов - С-Петербург-2006 - с 214

11 Взаимосвязь рентгенологических и функциональных показателей у больных хронической обструктивной болезнью легких/ГЭ Поливанов, A.B. Аверьянов, А В Черняк, А Э Поливанова, Н Н Мещерякова, А Г Чучалин //

16-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник научных трудов - С -Петербург-2006 с 231

12 Матриксная металлопротеиназа-9 у больных хронической обструктивной болезнью легких /А Э Поливанова, A.B. Аверьянов, А В Черняк,

ГЭ Поливанов, К А Зыков, А Г Чучалин // 16-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник научных трудов -С-Петербург-2006 - с 231

13 Эндотелиальный фактор роста у больных хронической обструктивной болезнью легких / А Э Поливанова, A.B. Аверьянов, А В Черняк, ГЭ Поливанов,

К А Зыков, А Г Чучалин, ГА Ткачев // 16-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник научных трудов - С -Петербург-2006 - с 232

14 Роль протеазно-антипротеазного дисбаланса в развитии эмфиземы легких / A.B. Аверьянов, К А Зыков// Респираторная медицина 2007 № 1 с 29-34

15 Диагностика эмфиземы и показания к хирургической редукции объема легких у больных хронической обструктивной болезнью легких (усовершенствованная медицинская технология)/ A.B. Аверьянов, А Г Чучалин, ГЭ Поливанов,

А Э Поливанова, А В Черняк, ГВ Николаев, П К Яблонский / per удостов № ФС-2007/183-У от 20 08 2007, М, с 1-25

16 Дефицит альфа-1 антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких A.B. Аверьянов, А Э Поливанова//Пульмонология 2007 (3) стр 103-109

17 Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / A.B. Аверьянов//Цитокины и воспаление 2007т6,№4с 3-8

18 Эмфизема легких /A.B. Аверьянов // Руководство по респираторной медицине в 2-х т, под ред А Г Чучалина, М «Геотар-медиа» 2007 т 1 с 651-665

19 Диагностика пренеопластических изменений в легких и рака легкого у лиц, страдающих хроническими неспецифическими заболеваниями легких (пособие для врачей)/ А JI Черняев , М В , Самсонова И Д Копылев, С Ю Чикина, A.B. Аверьянов, ТА Кореневская, Я В Марченков, В В Чижиков,

НЮ Кравченко, ЕП Лукашенко//М 2007 с 1-20

20 Стандарт медицинской помощи больным хронической обструктивной болезнью легких (при оказании специализированной помощи)/ А Г Чучалин,

A.B. Аверьянов, Д В Лукьянцева // Приказ Минздравсоцразвития России № 327 от 11 05 2007, М с 1-10

21 Количественная оценка эмфиземы легких у больных ХОБЛУ ГЭ Поливанов, A.B. Аверьянов, А В Черняк, А Э Поливанова, А Г Чучалин//Невский радиологический форум Сборник научных трудов С-Петербург 2007 с 290-291

22 Взаимосвязи молекулярных патогенетических факторов развития ХОБЛ с клиническими и функциональными показателями у больных тяжелой эмфиземой легких / A.B. Аверьянов, А Э , Поливанова, К А Зыков,

А Г Чучалин //14 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов - М-2007 - с 338-339

23 Особенности тканевых концентраций факторов роста, протеаз и антипротеаз у больных эмфиземой / A.B. Аверьянов, М В Самсонова, А Л Черняев,

А Э Поливанова, В И Перепечин, ГВ Николаев, А Г Чучалин // 17-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник трудов - Казань 2007 с 265

24 Распределение форм эмфиземы у больных ХОБЛ/ А.В. Аверьянов, ГЭ Поливанов, А Э Поливанова, А Г Чучалин, В И Перепечин //

17-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник трудов -Казань 2007 с 254

25 Цитокиновый и протеазно-антипротеазный статус у больных эмфиземой/ А.В. Аверьянов, А Э Поливанова, К А Зыков, А Г Чучалин, ГВ Николаев // 17-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания Сборник трудов-Казань 2007, с 255

26 Роль эмфиземы в прогрессировании хронической обструктивной болезни легких / А.В. Аверьянов, А Г Чучалин, А Э Поливанова, ГЭ Поливанов, А В Черняк, ГВ Неклюдова, Ж К Науменко, В П Колосов // Уральский медицинский журнал № з (43) апрель 2008 С 89-95

27 Особенности развития эмфиземы легких у больных ХОБЛ/ А.В. Аверьянов, А Г Чучалин, ГЭ Поливанов, А Э Поливанова// Проблемы клинической медицины № 2 (14) 2008 - с 66-72

28 Аспекты патогенеза эмфиземы легких у больных ХОБЛ / А.В. Аверьянов,

М В Самсонова, А Л Черняев, А Г Чучалин, А Э Поливанова, ГВ Николаев, В И Перепечин, ГЭ Поливанов, И В Двораковская//Пульмонология № 3 (2008)-с 48-53

29 Neutrophil elastase in severe COPD and asthma exacerbation /А E Polivanova, A.V. Averyanov, К A Zykov,VB Beylina, EI Kaznacheeva//Eur RespJ Vol 28 Supl 50 (2006) p 211

30 Functional assessment of predominant emphysema localization/ G E Polivanov, A.V. Averyanov, A E Polivanova, A V Chernyak, A G Chuchahn // Eur Resp J Vol 28 Supl 50 (2006) p 334

31 Differences in serum levels of inflammatory markers, proteases and antiproteases in COPD patients with and without emphysema IA E Polivanova, A.V. Averyanov, К A Zykov //Europ Resp J Vol 30 suppl 51 Sep 2007 P 142 s

32 Correlation of different thresholds in CT lung densitometry and pulmonary function tests in stable COPD patients/ G E Polivanov, A E Polivanova, A.V. Averyanov,

A V Chernyak, A G Chuchalin // Europ Resp J Vol 30 suppl 51 Sep 2007 P 477s

33 The interrelation between inflammation markers and protease-antiprotease status in blood serum in patients with stable COPD// A.V. Averyanov, A E Polivanova,

К A Zykov, EI Kaznacheeva, G A Tkachev //Europ Resp J Vol 30 suppl 51 Sep 2007 P 770s

34 Long-term course of clarithromycin for the treatment of stage II COPD patients with frequent exacerbations / К Zykov, A. Averyanov, A Tsoi,A Rvatcheva,

О Brodskaya,A Chuchalin//Clinical Microbiology and Infection Vol 14 (2008) suppl 7 P848

Подписано в печать 14 07 2008 Тираж 100 экз Заказ № 125 Отпечатано в ООО «ДизайнПресс» г Москва, Шмитовский пр , 3