Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Оценка эффективности и безопасности применения длительно действующих бронходилататоров у больных хронической обструктивной болезнью легких при обострении и в отдаленном периоде.

На правах рукописи

ЭСАУЛОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИХ БРОНХОДИЛАТАТОРОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ ПРИ ОБОСТРЕНИИ И В ОТДАЛЁННОМ ПЕРИОДЕ

Специальность 14.01.25 -Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 АПР 2013

Санкт-Петербург - 2013

005051400

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лещенко Игорь Викторович Официальные оппоненты:

Трофимов Василий Иванович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии им. акад. М.В.Черноруцкого государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Белевский Андрей Станиславович, доктор медицинских наук, профессор кафедры пульмонологии ФУВ Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится ¿Р/И^еЛ/ 2013 г.'в^-^ часов

на заседании диссертационного Совета Д 208.090.02 при ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России в научно-исследовательском институте пульмонологии (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Альберт Леонидович _Александров

Актуальность проблемы

Медицинское значение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) чрезвычайно высоко, в первую очередь из-за своей широкой распространённости (Mathers C.D., Loncar D., 2006; Rabe K.E. etal., 2007).B настоящее время ХОБЛ рассматривается как болезнь дыхательных путей и легких с системными проявлениями или сопутствующими заболеваниями (Augusti А 2012).

Клинические симптомы ХОБЛ появляются преимущественно в возрасте старше 40 лет. В этом возрасте у людей, как правило, чаще диагностируются сопутствующие заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистые(Ра1к J.A., 2008; Huiart L., 2005). В клинической практике коморбидные заболевания могут быть найдены у любых пациентов с ХОБЛ (независимо от степени ограничения воздушного потока) (Augusti А., 2012). Известно, что при наличии коморбидных состояний возможны существенные изменения клинических проявлений, течения и исходов каждого из ассоциированных заболеваний (Falk J.A., 2008; Gurgun А., 2008).

Основой терапии ХОБЛ является использование длитель-нодействующих бронходилататоров (GOLD, 2011). Успех лечения и предупреждения обострения ХОБЛ во многом определяется непрерывностью приёма бронходилататоров длительного действия (Barnes P.J., 2000; Calverley P.M. et al., 2007; Tashkin D.P., 2008). Однако вопросы целесообразности продолжения базисной терапии при обострении ХОБЛ остаются нерешёнными. В связи с этим важным и актуальным представляется установить: приводит ли продолжение непрерывного лечения длитель-нодействующими бронходилататорами больных с обострением ХОБЛ к большей клинико-функциональной и фармакоэкономи-ческой эффективности и не вызовет ли данная терапия нежелательные явления, в частности у больных с сочетанной сердечнососудистой патологией.

Этим актуальным вопросам и посвящено данное исследование.

Цель исследования

На основании комплексной оценки клинических, лабораторных и функциональных показателей доказать эффективность и безопасность применения длительнодействующих бронхоли-тических препаратов при обострении хронической обструктив-ной болезни легких и в отдаленном периоде.

Задачи исследования:

1. Установить клиническую и функциональную результативность применения длительнодействующих бронхолитиче-ских средств при обострении ХОБЛ.

2. Анализируя показатели ФВД, нагрузочные тесты, частоту вызовов СМП и числа обострений в течение года, изучить отдаленные результаты применения длительнодействующих брон-холитических препаратов для больных, перенесших обострение ХОБЛ.

3.На основании электрокардиографических данных, хол-теровского мониторирования, показателей уровня калия в сыворотке крови и гликемии установить безопасность комбинированной терапии длительнодействующими бронхолитическими препаратами при обострении ХОБЛ.

4. Дать фармакоэкономическую оценку применения длительно действующих бронхолитических препаратов для больных с обострением ХОБЛ.

Научная новизна

Впервые:

- установлена клиническая эффективность комбинированной терапии длительно действующими бронходилататорами во время обострения ХОБЛ;

- изучены частота и характер нарушений сердечного ритма у пациентов с обострением ХОБЛ при применении различных схем бронхолитической терапии;

- доказана безопасность применения комбинированной терапии ДДБД для больных с обострением ХОБЛ;

- изучены отдаленные результаты комбинированной терапии ДДБД у больных после обострения ХОБЛ, установлено замедление падения ОФВ1 и повышение компенсаторных возмож-

ностей организма, по сравнению с монотерапией бронходилата-торами длительного действия;

- доказано статистически значимое снижение частоты вызовов СМП больным, перенесшим обострение ХОБЛ, и число обострений в течение года в результате лечения комбинированными длительнодействующими бронходилататорами, по сравнению с монотерапией;

- определена фармакоэкономическая эффективность предлагаемой схемы лечения.

Практическая значимость работы

1. Больным с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (стадии III и IV) показано непрерывное лечение комбинированными ДДБД независимо от периода заболевания в сочетании с иГКС, если иГКС назначены ранее. Продолжение базисной терапии во время обострения ХОБЛ усиливает приверженность пациента к лечению.

2. Лечение обострения ХОБЛ в сочетании с комбинированной базисной бронхолитической терапией (формотерол + тиотропия бромид) дает положительный клинический эффект в более ранние сроки, по сравнению с основной терапией обострения заболевания.

3. Терапия обострения ХОБЛ в сочетании с комбинированной базисной бронхолитической терапией эффективнее, чем монотерапия ДДБД.

4. Назначение или продолжение базисной бронхолитической терапии при обострении ХОБЛ не вызывает нежелательных явлений, в том числе у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

5. Лечение обострения ХОБЛ в сочетании с комбинированной базисной бронхолитической терапией обеспечивает снижение среднего койко-дня, его стоимость и сокращение вызовов СМП.

Положения, выносимые на защиту

¡.Применение комбинированной терапии ДДБД при обострении ХОБЛ обеспечивает достоверное клиническое улучшение в более ранние сроки, по сравнению с монотерапией формо-

теролом и тиотропия бромидом (соответственно с каждой группой больных и группой сравнения, р<0,05).

2. Использование комбинированной терапии ДЦБД не привело к развитию НЯ.

3. Комбинированная терапия (формотеролом+тиотропия бромид) больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (III и IV стадии) в течение года эффективно обеспечивает замедление прогрессирования ХОБЛ и восстановление компенсаторных возможностей по сравнению с монотерапией формотеро-лом, тиотропием бромидом и группой сравнения больных (соответственно с каждой группой, р<0,05).

4. Одновременное лечение формотеролом и тиотропия бромидом больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением ХОБЛ требует меньших материальных затрат по сравнению с затратами на монотерапию формотеролом, тиотропием бромидом и группой сравнения.

Апробация материалов диссертации и публикации

Основные материалы исследования доложены и обсуждены: на совместном заседании Проблемной научной комиссии по пульмонологии, фтизиатрии и лучевой диагностике ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России, коллектива кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России и учёного совета ФГБУ УНИИФ Минздрава России (Екатеринбург,2012г.); на учёном совете при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2012 г.); на XVI, XVIII, XIX, XXII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2007, Екатеринбург, 2008 г.; Москва 2009 г., 2012 г.); на заседаниях Свердловского регионального отделения Межрегиональной общественной организации «Российское респираторное общество» (Екатеринбург, 2008 г.; 2011 г.; 2012 г.).

Публикации

Основные материалы исследования опубликованы в 5 работах, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включённых в Перечень ВАК Минобразования и науки России.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 44 отечественных и 85 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц, рисунок. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Внедрение результатов в практику

Разработанные схемы применения комбинированной терапии при обострении ХОБЛ внедрены в лечебный процесс МБУ «ЦГБ» № 7 и ООО «МО «Новая больница» (г. Екатеринбург).

ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздрава России (ректор проф. С.М. Кутепов) на базе ООО «Медицинское объединение «Новая больница» (генеральный директор В.Р. Лившиц) г. Екатеринбурга.

Исследование состояло из прескринингового, скрининго-вого, лечебного этапов и периода отдаленных результатов -Follow up (через 1 год после обострения) (рисунок 1). В пре-скрининговый этап включено 140 пациентов, поступивших в пульмонологическое отделение ГКБ № 33 г. Екатеринбурга в неотложном порядке с установленным диагнозом ХОБЛ (GOLD, 2006) и наличием признаков обострения по Anthonisen N. et al. (Anthonisen N.R., 1987).

Тяжесть обострения ХОБЛ у всех пациентов на этапе скрининга соответствовала средней степени. В связи с несоответствием критериям включения из исследования выбыло 22 человека.

__I Прескрининг ~j_

Установленный диагноз - ХОБЛ | Признаки обострения по Anthonisen N. et al.

_[ Скрипинг(я — X40)j_'

Г Критерии включения | Критерии исключения j

_(Лечебный период (и = 120)|_

| Обследование проводилось при поступлении, на 3-й, 7-е, 14-е сутки |

Follow up период, или период отдаленных результатов, (п=118) Через год

Рис.1. Дизайн исследования

Скрининговый этап включал обследование больных.

Критерии включения: возраст старше 40 лет, стаж курения более 10 пачек/лет, установленный диагноз ХОБЛ по GOLD, ОФВ1 менее или равно 50% от должного, отношение ОФВ1 к фЖЕЛ менее или равно 70%, количество обострений, потребовавших госпитализации в стационар, > 2, отсутствие антибактериальной терапии в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения: наличие бронхиальной астмы, наличие аллергического ринита, эозинофилия крови > 600 клеток в мм3, инфаркт миокарда в анамнезе, прогрессирующая сердечная недостаточность, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, глаукома, удлинение интервала QTc ЭКГ, нарушения ритма во время обследования и в анамнезе (ФП), ОДН, ТЭЛА, пневмония.

Клиническое обследование больных включало: анализ жалоб пациента, изучение анамнеза заболевания с учетом его начала и характера течения, длительности и выраженности симптомов заболевания, анализ физикальных данных, для оценки эффективности и безопасности лечения на момент поступления, а также на 3-й, 7-й и 14-й день оценивалась величина ОФВь продолжительность интервала корригированного QT (QTc), электролиты крови, содержание глюкозы в сыворотке крови, показатели КЩС; проводилось суточное ХМ ЭКГ; дважды в день определялась ПСВ, анализ заключений врачей консультантов (ото-

риноларинголог, кардиолог), оценка объема медикаментозного лечения на амбулаторном этапе.

В работу после проведения вышеуказанных этапов было включено 120 пациентов (мужчины). Все пациенты рандомизи-рованы при помощи конвертов на четыре группы. Во всех группах пациенты получали однотипное лечение по поводу обострения ХОБЛ. Терапия обострения предусматривала прием предни-золона в дозе 40 мг в сутки в течение 10 дней в полной дозе с последующим постепенным снижением. Антибактериальная терапия проводилась защищенными пенициллинами (амоксицил-лина/клавуланат 875/125 по 1 табл. два раза в день).

Кроме того, все пациенты получали ингаляции небулизи-рованного раствора сальбутамола 2,5 мг (по требованию). Срок лечения и наблюдения в стационаре составлял 14 дней.

Бронхолитическая терапия рандомизированных пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Бронхолитическая терапия рандомизированных пациентов

Группа сравнения Средний возраст ОФВ1,л Тератом

Первая (п=30) 68,09 ± 7,2 1,02 ±0,12 Ингаляция тиотропия бромида через «Хандихалер®» 18мкг/сут однократно

Вторая (п=30) 67,03 ± 7,6 1,05 ±0,14 Ингаляция формотерола через «Аэролайзер®» 12 мкг 2 раза/сут.

Третья (п=31) 69,05 ± 8,2 1,04 ±0,12 Ингаляции тиотропия бромида 18мкг/сут + формотерол 12 мкг 2 раза/сут.

Четвертая (сравнения) (п=29' 67,33 ± 6,9 1,01 ±0,13 Без терапии

Клинические симптомы обострения у всех пациентов, включенных в исследование, соответствовали 4-5 баллам по оценочной шкале CAT.

Респираторную функцию исследовали методом компьютерной флоуметрии (пневмотахометрии) на спироанализаторе «Microlab» (Великобритания). Пикфлоуметрия проводилась при помощи пикфлоуметров фирмы «Pari». Оценивались: суточная

помощи пикфлоуметров фирмы «Pari». Оценивались: суточная вариабельность пиковой скорости выдоха. Пациентам проводилось ЭКГ-исследование на аппарате MORTARA-395 в горизонтальном положении после 5 минут отдыха. Метод ХМ ЭКГ позволил получить дополнительную информацию о возникновении преходящих нарушений ритма сердца, а также возникновении ишемических изменений ЭКГ у пациентов всех исследуемых групп. Производилась суточная регистрация ЭКГ во всех контрольно-временных точках нашего исследования, которые осуществлялись в лаборатории ООО «МО «Новая больница» г. Екатеринбурга согласно методическим рекомендациям. Лабораторные показатели сравнивались по этапам наблюдения.

Уровень и методики исследования одобрены локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью прикладных программ «Excel 7.0» версии «Microsoft Office 2000 SR-1 Professional». Статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ «Statistics for Windows, Release 4.3. Stat Soft, Inc.». Результаты представлены в виде М±ст, где М - среднее значение величины, а а - среднее квадратичное отклонение. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t - критерию Стьюдента для нормального распределения, различия считали достоверными для р<0,05так же с учётом наличия 4-х групп сравнения использовалась поправка Бонфферони. Для оценки достоверности отличий качественных признаков в исследуемых группах использовался критерий х2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Сравнительная клинико-функциональная и лабораторная оценка больных с обострением ХОБЛ в зависимости от объёма бронхолитической терапии

С целью изучения эффективности и безопасности применения ДЦБД обследовано 120 больных, госпитализированных по по-

58,3% - с крайне тяжелым течением ХОБЛ. Достоверной разницы в проявлении клинических симптомов при госпитализации во всех 4 группах не было (р >0,05),что соответствует всем критериям включения в исследование. Однако уже на 7-е сутки лечения отмечалась значительная положительная динамика в регрессе бронхооб-структивного синдрома у пациентов 3-й группы по сравнению с пациентами остальных групп (р < 0,05). Отчетливое уменьшение клинических проявлений обострения ХОБЛ регистрировалось на 14-й день (р> 0,05).

Изменения клинических симптомов в исследуемых группах по шкале CAT представлены на рисунке 2. Анализ данного показателя в течение всего срока госпитализации позволяет утверждать, что достоверное клиническое улучшение в 3-й группе (тиотропия бромид+формотерол) достигнуто на ранних сроках. Работы, посвященные сопоставлению эффективности тиотропия бромида и формотерола (Rouzier R., 2006; Salpeter S.R., 2004), показали, что на дневную симптоматику ХОБЛ более эффективно действует тиотропия бромид, в то время как формотерол уменьшает клинические проявления ХОБЛ в ночное время (British Thoracic Society, 2001). Этот факт свидетельствует о целесообразности комбинированного назначения пролонгированных холинолитиков и Рг-агонистов.

Одышка во всех группах оценивалась по шкале Borg (исходно и в динамике на фоне проводимой терапии). Как следует из рисунка 3, у пациентов 3-й группы уже на 3-й сутки лечения отмечено достоверное уменьшение уровня одышки (р < 0,05). В остальных группах данный показатель к 3-м суткам достоверно не менялся (р>0,05). К 7-м суткам отмечалось достоверное снижение уровня одышки у пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп относительно исходного (р < 0,05). На 14-е сутки лечения происходило дальнейшее снижение уровня одышки (р < 0,05). Заслуживает внимание тот факт, что у пациентов 3-й группы отмечено более значительное снижение уровня одышки в сравнении как с 4-й, так и с 1 и 2-й группами.

Баллы

1-е сутки лечения 7-е сутки лечения 14-е сутки лечения

□Группа! ШГруппа 2 ПГруппаЗ Е)Группа4

Рис. 2. Сравнительная характеристика изменения клинических симптомов в исследуемых группах, баллы по шкале CAT: * - р,_7, pi_14< 0,05;** - Pi,2,3-4< 0,05

1-е сутки лечения 3-е сутки лечения 7-е сутки лечения 14-е сутки лечения О Группа 1 игруппаг ОГруппаЗ ИГруппа4

Рис. 3. Сравнительная характеристика уровня одышки по шкале Borg между группами больных в динамике, баллы: * - pi-з, р 1—7? Pi-14< 0,05;** - pu,0,05

Анализ 6-минутной шаговой пробы показал лучшие компенсаторные возможности выполнения физических нагрузок у пациентов, принимающих комбинированную терапию ДДБД (3-я группа). Это выразилось в достоверно более раннем, на фоне лечения, увеличении проходимого во время пробы расстояния (р < 0,05) по сравнению с остальными группами больных, в том числе лечившихся только формотеролом или тиотропия бромидом (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно).

Сравнительная характеристика изменений спирометрических показателей на фоне терапии обострения ХОБЛ в исследуемых группах больных не выявила достоверных изменений их между наблюдаемыми группами, а также при оценке данных показателей в динамике внутри каждой группы и данные результаты полностью коррелируют с результатами международных РКИ. (Rice К., 2005; Rouzier R., 2006; Salpeter S R 2004-Tashkin D., 2004; Travers J., 2011).

Таблица 2

Сравнительная характеристика ПСВу1р./ПСВвеч.в динамике

Сроки обследования

1-е сутки

псвутр пев...

Рутр-в

3-й сутки

ПСВутр

ПСВ„„Ч

14-е сутки

псвутр

ПСВвеч

PvTP-Bt

Pl-Ut

^3-14 с

1я, п=30

347± 3,2 . 359 ±2J

р < 0,05

Группа

2я, п=30

351± 2,5 360 ±2,2

352± 3,9 363 ±3,1

381± 2,3 388 ±2,5

р < 0,05

Pi-i4 <0,05

Рз-н>0,05

р < 0,05

352± 3,3 361 ±3,0

382± 2,5 386 ±2,7

р < 0,05

Pi-i4 <0,05

Рз-14 > 0,05

Зя, n=31

349± 2,2 357 ±2,7

р < 0,05

368± 3,2 378 ±2,7

392± 2,2 398 ±2,6

р < 0,05

Pi.i4 < 0,05

Рз-14 <0,05

Контрольная, п=29

350± 3,0 361 ±2,9

р < 0,05

353± 3,0 362 ±2,7

366± 2,3 374 ±2,5

р < 0,05

Рим > 0,05

Рз-14 <0,05

Р

Между группами*

р2-з < 0,05 Pi-з < 0,05 Рз~4 < 0,05

Рг-з < 0,05 Pi-з < 0,05 Pj-t < 0,05 Р2-4<0,05 Рз^ < 0,05

Примечание - *3десь и в последующих таблицах указаны только достоверные различия между группами.

В таблице 2 представлена сравнительная характеристика ПСВ в исследуемых группах и в динамике во время лечения.

При оценке динамики изменения ПСВ на фоне проведения бронхолитической терапии нами было установлено достоверное увеличение данного показателя во всех группах больных, в том числе и в группе сравнения. Однако при применении комбинированной бронхолитической терапии ДЦБД (пациенты 3-й группы) ПСВ увеличивается раньше (на 3-й сутки) и более значи-

тельно по сравнению с остальными группами наблюдения (р < 0,05 соответственно по сравнению с каждой группой).

Проведенный нами анализ динамики суточной потребности в ингаляциях сальбутамола у больных с обострением ХОБЛ выявил достоверное статистически значимое (р < 0,05) снижение данного показателя во всех группах в дневное и ночное время.

Важно отметить, что короткодействующие р2-агонисты обладают проаритмогенным эффектом, который связан с активностью синусового узла. Сальбутамол увеличивает время проведения импульса через атриовентрикулярный узел, снижает рефрактерное время возбудимости узла, а так же миокарда. Потенциально эта группа препаратов обладает следующими НЯ: увеличивает синусовую тахикардию, ишемию миокарда, сердечную недостаточность, сердечные аритмии может явиться причиной внезапной смерти (Оиг§ип А., 2008). Таким образом, отсутствие или минимальная потребность в КДБА, которую мы достигли назначением комбинации ДЦБА, уменьшает риск развития декомпенсации имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний и снижает риск развития осложнений.

Суточная потребность в сальбутамоле в группах наблюдения представлена в таблице 3.

Для оценки возможного влияния бронхолитической терапии на состояние сердечно-сосудистой системы проведена динамическая оценка продолжительности интервала СДс и показателей холтеровского мониторирования. Достоверно статистически значимых отличий между группами в частоте развития нарушений ритма не наблюдалось.

При сравнении изменений в уровне 8р02 статистически достоверно значимых различий между группами не было, как при поступлении, так и в течение всего периода наблюдения. Регистрировались отдельные эпизоды снижения Бр02, которые корректировались малопоточной кислород терапией в течение короткого срока. Не было получено достоверно значимых различий меяаду группами в изменении таких показателей, как уровень калия и глюкозы в сыворотке крови, что свидетельствовало о безопасности применения ДДБД для больных с обострением ХОБЛ.

Таблица 3

Суточная потребность в ингаляциях сальбутамола в динамике, п

Время обследования, сут. Группа Р Между группами

1-я, п=ЗС 2-я, п = 30 3-я, п = 31 4-я, п = 29

1-е 8,15±0,11 8,23±0,15 8,35±0,17 8,25±0,15 Р2-3 < 0,05 Р1-3 < 0,05 Рм < 0,05 Рг-^ < 0,05 Рз-4 < 0,05

7-е 5,44±0,13 5,64±0,10 4,05±0,11 7,0±0,11 Р2-3 < 0,05 Р1-3 < 0,05 Р1-4 < 0,05 Р2-4 < 0,05 Рз_4 < 0,05

14-е 3,96±0,11 3,91±0,10 2,78±0,11 5,5б±0,09 Р2-3 < 0,05 Р1-3 < 0,05 Р1-4 < 0,05 р2-4< 0,05 Рз-4 < 0,05

Рм сут Р1-7<0,05 Р.-7<0,05 Р1-7<0,05 Р1-7<0,05

Р1-14 сут Ры4<0,05 Р1-м<0,05 РЫ4<0,05 Р1-14<0,05

При анализе ЧСС в дневное и в ночное время суток, продолжительности интервала С>Тс и нарушений сердечного ритма достоверно значимых изменений в группах в течение всего срока не зарегистрировано (р > 0,05).

Сравнительная характеристика изменения ЧСС в ночное и дневное время в исследуемых группах представлена в таблице 4.

Таблица 4

Сравнительная характеристика изменения частоты сердечных сокращений в течение суток, ЧСС/мин

Группа Время обследования

1-е с утки 2-е сутки 3-й сутки 4-е сутки

ночь день ночь день ночь день ночь день

1-я (п=29) 64,5±4,5 74,1±5,6 66, Ш,7 76,0 ±5,3 64,2±4,8 74,0 ±5,7 65,2±4,6 72,0 ±5,6

2-я (п= 30) 67,2±4,2 78,6±5,5 65,5±4,5 82,0 ±5,3 64,1±4,7 79,8±5,6 64,8±4,8 72,2±5,7

3-я (п= 31) 67,9±4,7 83,3±5,8 70,2±4,5 81,6±5,6 72,0±4,6 80,0±5,8 68,4±4,8 73,8±5,8

4-я (п=29) 66,2±4,3 82,2±5,7 69,5±4,9 82,6±5,5 68,3±4,7 81,0±5,7 68,2±4,5 73,2±5,6

Сравнительная характеристика интервала С>Тс (мсек) в исследуемых группах в зависимости от продолжительности лечения показана на рисунке 4.

мсек

1-е сутки лечения 3-й сутки лечения 7-е сутки лечения 14-е сутки печения О Группа! НГруппа 2 ИГруппаЗ ЕГруппа4

Рис.4. Сравнительная характеристика интервала QTc, мсек

2. Отдаленные результаты клинико-функциональных и лабораторных показателей у больных с обострением ХОБЛ в зависимости от объема бронхолитической терапии

В нашем исследовании проведен анализ применения комбинированной ДДБД терапии в течение лечебного периода обострения ХОБЛ, который составил 14 дней и Follow up периода -через год после выписки из отделения пульмонологии.

При анализе изменения показателя ОФВ1 выявлена следующая закономерность. В течение всего лечебного периода достоверно значимых отличий между группами выявлено не было (р > 0,05). Однако через год лечения прием комбинированной терапии ДДБД (3-я группа) привел к достоверному замедлению снижения ОФВ1 в течение года (р<0,05).У больных 1-й, 2-й и 4-й групп произошло достоверное снижение уровня ОФВ1 относительно исходного (р < 0,05)

В течение года наблюдения нами не было отмечено статистически значимых изменений уровня Sp02, изменения уровня глюкозы, калия в сыворотке крови, а так же статистически достоверные отличия в изменении интервала QTc не регистрировалось (р > 0,05). Данный факт свидетельствует о безопасности

применения комбинированной терапии ДЦБД даже в течение длительного времени.

Анализ изменения ПСВ выявил следующую закономерность: Через год наблюдения данный показатель у пациентов 3-й группы был достоверно выше, чем у пациентов 1-й,2-й и 4-й групп (р < 0,05).Таким образом, у пациентов 3-й группы показатель ПСВ снижался медленнее, чем у пациентов остальных групп сравнения. Данная закономерность может косвенно свидетельствовать о замедлении прогрессирования ХОБЛ.

Отмечено также достоверное увеличение дистанции 6-МШП по группам и в динамике (р < 0,05). В группе пациентов, получающих комбинированную бронхолитическую терапию ДЦБД, расстояние, пройденное за 6 мин достоверно больше к 14-му дню лечения по сравнению с остальными группами (р < 0,05).Через год наблюдения прослеживается другая тенденция - достоверное снижение расстояния, проходимого за 6 мин пациентами контрольной (4-й) группы относительно исходных показателей и статистически значимое увеличение проходимого расстояния у пациентов 3-й группы (р <0,05) относительно исходных значений, а также в сравнении с 1-й, 2-й и 4-й группами соответственно.

Оценивая возникновение НЯ и СНЯ, важно отметить их немногочисленность.

Важным для нас показателем эффективности комбинированной терапии ДЦБД явилась оценка фармакоэкономических показателей. Сравнительная характеристика количества обострений, потребовавших госпитализации в отделения стационара и вызовов СМИ, показана на рисунке 5.

Все пациенты при возникновении обострения госпитализировались в пульмонологическое отделение или отделение реанимации и интенсивной терапии ООО «МО «Новая больница».

К-во

6 1 ** ■ **

5 1 ..........1гТ

ОИТГ Пульмонология СМП

□Группа 1 ИГруппа 2 ОГруппаЗ Ш Группа 4

Рис. 5. Сравнительная характеристика количества обострений,

потребовавших госпитализации в стационар и вызова СМП *-Р1,2,4-З<0,05;**-Р1,2,^<0,05

По данным представленных рисунков, видно достоверное отличие в 3-й группе по всем исследуемым показателям (количество обострений за год, вызовов СМП, госпитализаций) (р < 0,05) по сравнению с 1-й, 2-й и 4-й группами соответственно. В 3-й группе исследуемые показатели достоверно меньше (р < 0,05), тогда как в 4-й группе (группа сравнения) фиксируется достоверное увеличение всех исследуемых показателей по сравнению со всеми другими группами наблюдения (р > 0,05).

Руб. 12 000

10 000

ОРИГ Пульмонология СМП

□Группа! ИГруппа 2 ПГруппаЗ ЕЗГруппа4

Рис. 6. Фармакоэкономические затраты на лечение обострений ХОБЛ, руб.: * -Р1,2,4-з<0,05;**-Р1,2,з^<0,05

Таким образом, можно предположить, что терапия комбинацией ДЦБД эффективна, и лечение данными препаратами позволяет уменьшить количество дней стационарного лечения, в том числе дорогостоящего лечения в ОРИТ, а также число вызовов СМП. Прослеживается чёткая закономерность уменьшения стоимости пребывания пациентов, принимающих комбинированную терапию (3-я группа) в условиях стационара (р < 0,05). Имеет место уменьшение данной стоимости в 1-й и 2-й группах по сравнению со стоимостью в группе сравнения (4-й группе), (р < 0,05), но в меньшей степени, чем в группе больных, принимающих комбинацию тиотропия бромид и формоте-рола. На основе анализа количества вызовов бригады СМП во всех четырех группах, молено сделать вывод, что в 3-й группе данный показатель достоверно ниже, чем в остальных группах сравнения (р<0,05), что подтверждает эффективность комбинированной бронхолитической терапии не только с клинической, но и с фармакоэкономической точки зрения.

выводы

1. Продолжение комбинированной терапии ДДБД (формо-терол + тиотропия бромид) при обострении ХОБЛ обеспечивает:

-достоверное клиническое улучшение в более ранние сроки, по сравнению с монотерапией формотеролом и тиотропия бромидом (р < 0,05 по сравнению с каждой группой);

- более ранее снижение потребности в коротко действующих р2-агонистах и более значительное увеличение ПСВ (на 7-е сутки) (р < 0,05 соответственно, по сравнению с каждой группой); ^

-лучшие компенсаторные возможности выполнения физических нагрузок (р<0,05 по сравнению с каждой группой).

2. Лечение формотеролом+тиотропия бромидом для больных с обострением ХОБЛ является безопасным:

- изменений ЧСС в дневное и в ночное время суток продолжительности интервала (}Тс и нарушения сердечного ритма

в ближайшем периоде наблюдения во всех группах больных, независимо от выбора ДДБД, не зарегистрировано (р > 0,05);

- уровень калия и глюкозы в сыворотке крови в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения по сравнению с контрольной группой не менялся (р > 0,05).

3. Комбинированная терапия формотеролом+тиотропия бромидом в течение года у больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением ХОБЛ (III и IV стадии) более эффективно влияет на замедление падения ОФВь прирост ПСВ, снижение частоты вызовов СМП и число обострений в течение года по сравнению с монотерапией формотеролом, тиотропием бромидом и контрольной группой больных (р < 0,05). Это свидетельствует о замедлении прогрессирования заболевания и стабильном течении заболевания.

4. Анализ 6-минутной шаговой пробы показал лучшие компенсаторные возможности выполнения физических нагрузок у пациентов, принимающих комбинированную терапию ДДБД, выразившиеся в более раннем увеличении расстояния, проходимого во время пробы (р < 0,05), и сохранении данной положительной тенденции через 1 год наблюдения, по сравнению с компенсаторными возможностями больных в остальных группах, в том числе лечившихся формотеролом или тиотропием бромидом (соответственно, р < 0,05 и р < 0,05).

5. Использование комбинированной терапии ДДБД при обострении ХОБЛ и продолжение лечения в течение года больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением ХОБЛ ведет к снижению материальных затрат по сравнению с затратами при применении монотерапии формотеролом, тиотропием бромидом и контрольной группой больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (стадии III и IV по GOLD-2010) при обострении заболевания необходимо назначение или продолжение базисной комбинированной терапии ДЦБД (формотерол + тиотропия бромид) в стандартных суточных дозах.

2. После купирования обострения ХОБЛ больным с тяжёлым и крайне тяжёльм течением ХОБЛ, в том числе с сочетанием сердечно-сосудистых заболеваний, показано продолжение базисной терапии, включая иГКС.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лещенко И. В., Эсаулова H.A. Основные положения международных клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2005. - № 3. - С. 101-111.

2. Эсаулова Н. А, Лещенко И. В. Ингаляционные пролонгированные р2-агонисты и современная клиническая практика (клинический обзор) // Уральский медицинский журнал. 2006. - № 6. - С. 42-49.

3. Эсаулова Н. А. О целесообразности применения дли-тельнодействушщих бронходилататоров при обострении хронической обструктивной болезни легких // Уральский медицинский журнал. 2009. - № 4. - С. 107-113.

4. Эсаулова Н. А., Лещенко И. В. Диагностика и лечение бронхообструктивного синдрома, впервые развившегося в амбулаторной практике // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания и II Конгресса Евроазиатского Респираторного общества/ под ред. А.Г. Чучалина, В.И. Трофимова, В.Н. Марченко. СПб., 2006.

5. Лещенко И. В., Эсаулова H.A. Применение ингаляционных пролонгированных бронходилататоров при лечении больных ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2006 -№4 (23).-С. 32-35.

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДДБД - длительно действующие бронходилататоры

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

КДБА - короткодействующие р2-агонисты

ЮЦС - кислотно-щелочное состояние

НЯ - нежелательные явления

РКИ-рандомизированные клинические исследования

С МП - скорая медицинская помощь

СНЯ - серьезные нежелательные явления

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ОФВ] - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОРИТ - отделение реанимации интенсивной терапии

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ТБ - тиотропия бромид

ФВ Д - функция внешнего дыхания

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХМ ЭКГ -холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ЧСС - частота сердечных сокращений

6-МШП - 6 минутная шаговая проба

CAT - оценочный тест (COPD Assessment Test)

BORG - шкала одышки

GOLD-Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких

ЭСАУЛОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИХ БРОНХОДИЛАТАТОРОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПРИ ОБОСТРЕНИИ И В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ

Специальность 14.01.25 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.03.2013 г. формат 60x84 1/1б. усл. печ.л.1,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 24. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.