Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экстракт шлемника байкальског сухой в качестве гемо- и иммунокорректора в условиях противоопухолевой химиотерапии больных раком легкого

Р Г 5 ОД

.. ,, .. На правах рукописи

I -г МАП

МАТЯШ МАРИНА ГРИГОРЬЕВНА

ЭКСТРАКТ ШЛЖМНИНА БАЙКАЛЬСКОГО СУХОЙ О КАЧЕСТВЕ ГЕМО- И ИР.ШУНОКСРРЕГГГОРЛ 3 УСЛОВИЯХ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО

• f4.Q0.25 - Фармакология 14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата иедишшских наук

Томск - 1996

Работа выполнена в институтах онкологии и фармакологии Томского научного центра РАМН.

Наусаае руководителе:

Доктор медицинских наук, профессор В.Е.Гольдберг

Член-корреспондент РАМН, профессор А-МДыгай

©фадп&ашг сшхзшш:

Засллеятель науки РФ, профессор , В.Г.Пашинский

Кандидат медицинских наук, доцент Л.М Лалингер

Взй^шщ срлгазсша: Институт физиологам СО РАМН, г.Новосибирск

Зашита состоится "_"__ 1996 г. в_час. на

заседании диссертационного совета К 001.33.01 в научно-исследоватеяьском институте фармакологии ТНЦ РАМН $634028. г.Томск- прЛеиина. 3).

С диссертацией мсйшо ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии ТН11 РАМК.

разослан

Ученый секретно}, диссертационного совета кандидат ш-юл. иаук

1996 г.

Е. Н .Амосо сь

ОБЩАЯ ХАРАОЕШСГША РАБОТЫ

*

Актуальность ггоэблег.щ. В последние годы для лечения рака легкого широко применяется метод противоопухолевой химиотерапии. Так, комплексный химиолучевой подход является общепризнанным в лечении мелкоклеточного варианта этого заболевания /Переводчикова И.И., 1993/. Что касается генерализованных форм дифференцированного рака легкого, то цитостатическая терапия выступает здесь в качестве единственно возможного метода лечения. Использование противоопухолевой химиотерапии позволяет продлить жизнь больных с данной онкопатологией, улучшить ее качество, а в ряде случаев добиться длительной полной ремиссии /Блохин H.H., Переводчикова Н.И., 1984/.

Вместе с тем, метод цитостати ческой терапии имеет ряд побочных эффектов, связанных с низкой селективностью канцеролитического действия многих противоопухолевых препаратов и их токсическим влиянием на все активно пролиферирующие клеточные системы организма /Гершанович M.JL, 1982/. При этом одним из наиболее грозньк осложнений химиотерапии является токсическая ■ шпоплазия кроветворения /Gürtler, ' 1980; Гаврилов O.K. и др., 1987/. Под действием цитостатиков изменениям подвергаются все ростки кроветворения от клеток-прекурсоров костного мозга . до специализированных дифференцированных клеточных ■ элементов периферической кров и /Голддберг Е.Д., Новицкий В.В., 1986; Гольдберг В.Е. и др., 1992/.

Недостаточно изученными остаются вопросы, касающиеся состояния клеточного и гуморального . звеньев иммунитета у больных злокачественными опухолями, а также реакций этой системы на проводимое пито статическое лечение. В то же вреди, развивающаяся з ряде случаев иммунодепрессия обусловливает нередкое присоединение летальных гнойно-септических, микозных и вирусных осложнений /Гершанович М.Л., 1972; Bodey, 1975; Brittinger, König, 1978/.

По современным воззрениям, кропетпорекие rr эт.гкукитет представляют , по-сушеству, единую, весьма слош-гуго саморс гулируюшугося систему постоянно обновляющихся клеточных популяций, основу которой составляют стволовые кроветворные клетки /Санин A.B.. Туманян М.А., 1988/. Достаточно убедительно продемонстрирована важная роль макрофагов и лимфоцитов

/иммунокомпетентных клеток/ в регуляции гемопоэза и, напротив, показано значение кроветворных клеток /в частности, эритробластов/ в контроле иммунного ответа /Козлов В.А., Громыхина Н.Ю., 1987; Дыгай А.М, Шахов В.П.,1989/. В связи с вышесказанным становится очевидным, что изменения, возникающие под воздействием противоопухолевых препаратов в системах крови и иммунитета, должны рассматриваться б совокупности. '

Применяемые в настоящее время гемостимуляторы и иммуномодуляторы, как правило, при использовании в клинике оказываются малоэффективными и /или/ обладают выраженными побочными эффектами /Фарбер H.A., 1980; Жегулевцева А.П. и др.. 1985; Moore, 1989; Манзюх Л.В., Саркисян О.М., 1993/. В связи с этим, представляется актуальным поиск новых препаратов, обладающих гемо- и иммунокоррегируюшим действием. Весьма перспективным следует считать создание соответствующих препаратов природного происхождения, обладающих низкой токсичностью, слабой выраженностью или полным отсутствием побочных эффектов, возможностью длительного применения без развития толерантности /Разина Т.Г. и др., 1987; Амосова E.H., 1990/. Кроме того, необходимо отметить, что большинство изученных препаратов указанной группы не усиливают в эксперименте опухолевый рост и процесс метастазирования, а также не снижают эффективность противоопухолевой химиотерапии.

Значительный интерес в данном плане представляет препарат мстительного происхождения экстракт шлемника байкальского, как было продемонстрировано ранее, указанный препарат обладает свойством усиливать противоопухолевую и

про-! иБомстастатичсскую активность цитостатиков при их совместном введении, существенно повышать содержание форменных элементов в периферической крови лабораторных животных /Удинцеа С.И. и др., 1988; Амосова E.H. и др., 1990/. При изучении клеточного иммунитета в эксперименте было показано, что экстракт щлемншса байкальского оказывает выраженное тшуномодулирующее действие, которое проявляется в усилении цитотоксяческнх свойств лимфоцитов /Боровская Т.Г., Фомина Т.Н.. 1986; Яременко К.В., Удшшев С.Н.. 1989/.

В последние годы нами совместно с лабораториями патофизиологии к онкофармаколопш НИИ фармакологии ТНЦ РАМН подробно изучены механизмы стимулирующего действия жидкого экстракта шлемника байкальского -ка процессы

глютатаона, на который приходится до 90% сульфгидрильных групп /Рябов С.И., Шостка, Г.Д., 1973; Deneke, Fanburg, 1989/. Снижение же уровня восстановленного глютатаона вызывает инактивацию ключевых ферментов - глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, неорганической пирофосфатазы, АТФазы, гексокиназы, что приводит к сокращению периода циркуляции эритроцитов вследствие повышенного их разрушения /Rapopori, Scheuch, 1960/. В то же время, липопротеинсвый комплекс участвует в формировании клеточной мембраны и, таким образом, во многом определяет форму, деформабелькоеть, функциональную активность эритроцитов /Cooper, 1970; Уиллоуби М., 1981/. Уменьшение содержания липопротеидов в эритроцитах крови в условиях проведения полихимиотерапии приводит к структурной перестройке мембран и изменению их проницаемости для ионов натрия, следствием этого является изменение формы и деформабельности эритроцитов, вызывающее их преждевременную гибель /Гольдберг В.Е. и др., 1993/.

Включение в схему лечения экстракта шлемника байкальского положительно сказалось и на течении гемоглобинсинтетических процессов, о которых судили по данным интерферометрического изучения эритроцитов периферической крови у больных раком легкого. Так, у пациентов контрольной группы происходило закономерное падение средней неличины сухой массы клеток до 88,0% от исходного к концу периода наблюдении. В то же время, при использовании в качестве гемокорректора скутекса, показатели сухой массы' эритроцитов варьировали в пределах исходных значений, лишь незначительно снижаясь /на 5,1%/ к окончанию программы лечения. Учитывая, что синтез гемоглобина заканчивается на ранних стадиях созревания ретикулоцитов, и его содержание в клетках остается постоянным на протяжении всей их жизни /Paul, 1976/, полученные данные свидетельствуют о том, что сухой экстракт шлемника байкальского активирует гемоглобин- синтетические процессы в эритронормобластах костного мозга.

В совокупности, вышеприведенные данные однозначно можно интрепретировать а пользу того, что под влиянием скутекса имеет место стимуляция процессов костномозгового кроветворения и, в первую очередь, эритроидного ростка гемопоэза.

Оо этом же говорит" факт возрастания под действием скутекса содержании в периферической крови ретикулоцитов. Причем, применение препарата шлемника гсркгслкло к развитию.

5и

ретикулацитозз /13о,7% от исходного/ еще до начала специального лечения. Более того, если в процессе химиотерапии у больных раком легкого кисло место развитие рстикулошпхзпении /число оетикулоиктой после 2-го курса уменьшилось почти вдвое по сравнению с исходным/, то у больных, получавших специальное лечение я ком&инацяк со скутексом, содержание ретикудоцитов на протяжении 1:сего перкодг наблюдения варьировало в пределах исходных зтпенкй, либо поевышало их. Наиболее показательное нарастаиие числа ретику;а>пкто.к при применении скутекга зафиксировано у игпнентэ!; с IV стадией рака легкого.

Описаний« вы;л;е динамика содержания ретпкулоцитов явилась отпадением прочоесоа, г;рочс:<о;;я;.икх V центральном звене :<• чтрлча. Анализ у.пелогрлмл; показал, что применение скугекса 2 телепне :>--;- лпс1; до нупеда про'«ивоопуходеиэй химнотепапии 'лг-::ь,г.;:г.ла к увеличение:; есдеркишт ь костном мозге неирелых ^•";т>анлньг\ ■ слеток пепе еу^'ДроЬластов - б^зофильнш, -чог-тис:4 К'.сгеь/. г, ? -го ;-:урси лечения. Более того, после

ка:-- :-гс, ток п 2-го гсуреог подихймшгерапт) их хсличеетзо нзевышедо исходные данные /до лечения/ соответственно на 26,0% 55 3 5, 7%. В контрольной группе, капротиа. аыела место тенденций к снижению доли незрелых эритропонш едемелтов: к окончанию 2-го курс;! химиотерапии их количество уменьшаясь до 79Л% 01 неходкого.

Говоря о механизмах гсмостимулируюшего действия скутаксй. следует иметь в виду /Абрамова Е.Б., 1992; Гольлберг п.£. и др., 1992/, что в основе активирующего влияния жидкого экстракта шлешш байкальского на процессы костномозгового к-ри'кггвооення у мышей лежит , возрастание уровней ори пзопоэтической к каюниестимулируюшей активностей пезн-оегической . крови, увеличение продукции клеточными злея .-л теми гемолоэзшшуцируюшего микроокружения

Аиоо(ь;оджтантйых гуморальных регуляторов типа ЭПА и КСА, стимуляция образования гемопоэтаческих островков, процессов пролиферации и диффергнаировки кочмитированных клеток» ппедшественникоз типа К.ОЕ-Э и КОЕ-ГМ.

Действитсльно. нами бьпто установлено, что под влиянием екугекса содержание эритрондиых предшественников вплоть до начала 2-то курса специального лечения варьировало в пределах исходных п&раАпггоов, СИНЖбХСР ЛО С'9.9":- СТ (ЬОЯН лишь к пт;огсам\т.ы леченш;. ь то ¡трем к как ;; ко-пгк-лккоа .'¿•улг;е лркъекедк;, кк ,.ег;'*

нарастающее уменьшение числа КОЕ-Э /до 50% от фона к окончанию 2-го цикла/."

Выполненные нами исследования выявили и значительное изменение динамики содержания тромбоцитов в периферической крови у сольных раком легкого в процессе проведения палих;шпотерашщ при включении в программу лечения скугскса. Так, если в контрольной груше этот показатель прогрессивно снижался по;' действием цитостаткков, ссстанляя на момент окончания лечения 82,5:'?- от исходного, то при применен»л растительного препарата. напротив. было зарегистрировано ллрглглл'нл количества тоомооннтев на А.6(1 и 5.0Г? по сруиненпю с ислелилла: ллллллл началу 1-го л 2-го курсов

лелллг кгтг-ллги-л ооо; лекл лс;'Мо. л лллле окончания про грел: ми

лскнг.н 1 ЛЛ'"ОЛЛЛ; пне тро'-'опгпггоз зал; ЛЛ'ЛЛЛЛ;-. Л ЛЛЛЛ'Л\

ЛЛЛЛЛ'Л /ло ; ¡елллкк/. Глллу'ллпл.' ... vo.лг'сот-енкь:" дтнкл- г

лпл" туп- оооапток. учитнллл колот лу,о луллол. л; ic.v. лолгл

от лл;л /7-С ген. л нпл гпнопллст ллеллл; сесголнлл?- лолгл.л--

лолгл • ■ до 3-х ллелл' /Гонлборг A.M.. Голлллелг С.Д .

посве-ляют сделать лылол о лначительном стлмкллпулллел лл:11г;>:t;« схутекса на продукцию тромбоцитов в костном мозге при проведении цктостатикесхоп терапии.

При анализе динамики показателей белой крови, з первую очередь. обращал на себя внимание факт повышения пол действием скутекса обшего ' количества лейкоцитов, регистрируемы» на протяжении всей программы лечения. Так. содержание лейкоцитов у больных, получавших растительный препарат, перед началом 2-го курса химиотерапии составляло 110.8% от ¡{сходного.против 93,09с от фона в контрольной группе. Исследование содержания отдельных форм лейкоцитов показало, что на дюне применения скутекса в периферической крови преимущественно возрастает количество нейтрофнльных

гранудошггов. Если у пациентов контрольной группы число сегментоядерных нейтрофилов в процессе лечения закономерно снижалось /до 65.7% от фона к окончанию 2-ГО курса/, то при лечении больных в комбинации со скутексом их содержание в основном достоверно не отличалось от исходного /до лечения/. Наиболее показательное нарастание общего числа лейкоцитов и нектоошильных гранулоцитов при применении препарата шлемника зафикспрояшо у пациентов с "'локализованными" Летм.ллн лллл легко по /"-Ш столпи/.В те ле еремя, ckvtckc п-л л?лл,л:'!л< 'НХГЛ-Л'-Л! -лплнля -<j ллллгл лл-лл "

периферической крови лимфоцитов и моноцитов в ходе проводимого цитостатического лечения.

Картина периферической крови в целом соответствовала изменениям со стороны миелоидного ростка кроветворения. Так, в костном мозге больных контрольной группы при проведении полихимиотерапии доля незрелых гранулоцитарных клеток постепенно снижалась, составляя на момент окончания программы лечения 55,3% от исходного. При включении в схему терапии скутекса содержание незрелых миелоидных элементов к окончанию 2-го курса, напротив, возрастало до 108,2% от исходного.

Как известно, состояние плацдарма кроветворения прямо зависит от размеров и функциональной активности пула кроветворных клеток-предшественников. При этом, определяя содержание прекурсоров, циркулирующих в периферической крови, можно оценить состояние костномозгового кроветворения /Дыгай А.М., Шахов В.П., 1989/. Вероятно, скутекс стимулирует процессы пролифераиии и дифферснцировки не только морфологически дифференцируемых кроветворных клеток /о чем свидетельствует анализ миелограмм/, но и кроветворных предшественников грануломоноцитопоэза типа КОЕ-ГМ. Так, включение растительного препарата в схему лечения больных раком легкого сопровождалось постепенным возрастанием числа КОЕ-ГМ /до 115,6% от исходного л ос;;; окончания программы лечения/, в то время как в контрольной группе, напротив, наблюдалось прогрессивное снижение содержания грануломоноцитарных предшественников до 60,6% от исходного к концу периода наблюдения.

Установлено, что у больных раком легкого система иммунитета весьма существенно реагирует на проводимую цитостатическую терапию, при этом различные звенья системы иммунитета в процессе химиотерапии изменяются неоднозначно. Полученные нами результаты не позволяют сделать вывод о тотальной иммунодепрессии на фоне химиотерапии' по схеме ЦАМ. Как было показано выше, наибольшей лабильностью обладают показатели, ' характеризующие Т-систему иммунитета. Так, установлено, что у больных раком легкого относительное число Т-лимфоцитов после начала химиотерапии имело выраженную тенденцию к снижению, причем перед 2-м курсом это уменьшение являлось статистически достоверным /77,4% от фона/. Напротив, у пациентов, получавших скутекс, данный показатель варьировал в пределах исходных значений во все сроки наблюдения. Уровень

теофиллин-резистентной популяции у больных контрольной группы также постепенно снижался в процессе цитостатического лечения, составляя после 2-го курса '71,7% от исходного. У пациентов, принимавших препарат шлемника, имела место отчетливая тенденция к повышению данного показателя в динамике противоопухолевой химиотерапии, причем после 2-го курса процент Тр-лимфоцитов был существенно выше исходного значения /146,6 % от фона /. Абсолютное же число Тр-лимфоцитов в группе больных, получавших скутекс, в целом соответствовало фоновому значению в течение всего периода наблюдения, з то время как з контрольной группе отмечено прогрессивное снижение данного показателя в процессе противоопухолевой химиотерапии. При этом иммунорегуляторный индекс /ИРИ/ у сольных, получавших препарат шлемника, был примерно вдвое выше фоновых значений зо все сроки исследования. Наиболее вероятной причиной изменения абсолютного содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций является, скорее всего, колебание общего числа лейкоцитов периферической крови. Интерпретировать динамику процентного содержания лимфоцитов и их субпопуляций значительно сложнее. Это связано, прежде всего, с ограничениями методического плана, поскольку определение числа лимфоцитов и их популяций основано на фенотипичееких признаках клеток, которые весьма лабильны.

Известно, что на экспрессию большинства рецепторов /ER, CjR, FCR и др./ могут влиять самые разнообразные эндогенные факторы, прежде всего, - простагландины и цитокины /Нааашин СМ., Вядро ММ., 1989; Kaszubowski, Goodwin, 1992/. Поскольку опухолевый рост значительно атияет на выработку данных факторов, то степень экспрессии рецепторного аппарата лимфоцитов в указанных условиях также может меняться. В связи с этим, и количественные значения, субпопуляций лимфоцитов, тестируемых по рецепторам, могут определяться изменением не их числа, а рецепторного аппарата клеток. Тестирование лимфоцитов по дкфференцировочным антигенам выглядит более надежно, хотя известны факты модифицирующего влияния лимфокиноа на эти маркеры /Навашнн С.М., Вядро М.М.<, 1989/.

Полученные нами данные по определению уровня Т-лимфоцитов и их субпопуляций в группе больных, получавших скутекс, подтверждают эту точку зрения. Результаты исследования, описанные выше, позволяют, на наш взгляд, считать, что скутекс оказывает ¡влияние прежде всего на стабильность рецептооного

м

аппарата Т-клеток, которая может быть обусловлена его противовоспалительной активностью /снижением уровня простаглашшиов Е/ /Гольаберг ЕЛ. и др., 1994/.

Что касается В-снстемы иммунитета, то выявленные нами изменения показателей оказались достаточно характерными. Обращало на себя снимание, прежде всего, существенное снижение уровня иммуноглобулинов А в процессе проведения химиотерапии у больных контрольной группы - до 68,8% от фонового значения к окончанию программы лечения. У пациентов, получавших скутекс, напротив, отмечено нарастание уровня Ig А уже к началу 1-го курса химиотерапии до 130,3% от фока, в дальнейшем этот показатель оставался достаточно стабильным. Уровень иммуноглобулинов М менялся без определенной закономерности, в целом имея тенденцию к снижению. Наиболее низкие показатели при этом были зафиксированы перед началом 2-го курса химиотерапии- в обеих группах больных раком легкого (73,0% от исходного - в контрольной группе, 41,1% от исходного - в группе пациентов, получавших скутекс). Поскольку эти изменения происходили на фоне стабильного уровня иммуноглобулинов G и выраженной тенденции к снижению абсолютного числа В-клеток, то, возможно, подобная динамика обусловлена избирательной элиминацией определенных клонов Б-лимфоцитов. Материалы данной работы не позволяют сделать какие-либо' определенные заключения о механизмах данного явления в конкретной клинической ситуаций.

Наиболее стабильным звеном в системе иммунитета у больных паком легкого при химиотерапии оказалась система мснонуклеарных фагоцитов /СМФ/. Отсутствие выраженных изменений по НСТ-тесту подтверждает высказанную ранее точку зрения об отсутствии тотальной иммунодепрессии у онкологических больных на фоне цитостатичеекой терапии /С.чольянинов Е.С., 1993/.

Таким образом, обобщал вышесказанное, можно сделал, ■пдвод. что применение скутекса у больных раком легкого при проведении цикловой поллшшиотерапии в средних терапевтических дозах сопровождается активацией процессов гемопоззе, продукции Т-хелпероз и иммуноглобулинов класса А.

ВЫВОДЫ

1. Экстракт шлемника байкальского сухой при включении его в схему противоопухолевой химиотерапии /ЦАМ/ больных раком легкого ¡{-[V стадий стимулирует процессы кроветворения, о чем свидетельствует возрастание содержания в периферической крови ретикулоцитов, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов.

2. Активация функции эритрона при применении сухого препарата шлемника байкальского обуслоатена стимуляцией процессов костномозгового эритропоэза, возрастанием содержания коммутированных клеток-предшественников типа К.ОЕ-Э, нормализацией структурно-метаболического статуса зрелых эритроцитов /сухая масса. сульфгидркльные группы, липопротеиновый комплекс/.

3. В основе активации миелопозза под влиянием препарата шлемника байкальского лежгг стимуляция процессов костномозгового гранулоцитопоэза, возрастание числа циркулирующих клеток-предшественников грануломоноцитопоэза типа КОЕ-ГМ.

4. Применение препарата скутекс предотвращает снижение относительного числа Т-лимфоцигов и существенно повышает соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров /ИРИ/ в процессе противоопухолевой химиотерапии больных раком легкого.

5. Гкугекс практически не влияет на' функциональную активность моноцитов периферической крови /НСТ-тест/, относительное число В-лимфоыитов и уровень иммуноглобулинов классов С и М, В то же время данный препарат увеличивает содержание иммуноглобулинов А.

СетсвЕ работ, оауб.чяпозппзих по теке диссертации.

1. Состояние системы крови у больных раком легкого в динамике прогогаоопухолевой химиотерапии // Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов.- Челябинск, 1991.- С.38-39 (в соавт. с В.Е.Гольдбергом, Е.В.Абрамоаой, ЮЛО.Брошевской и др.).

2. Итоги работ по созданию гемосглмудаторов природного происхождения // Актуальные проблемы фармакологии и поиска

новых лекарственных препаратов.- Томск, 1995,- т.8,- С.3-10. (в соавт. с Е.Д.Гольдбергом, А.МДыгаем, В.И.Агафоновым и др.).

3. Клеточные факторы естественной резистентности у больных раком легкого // Экспериментальная и клиническая иммунология. -Томск, 1995.- С. 190-194 (в соавт. с В.М.Рыжаковым, Е.В.Новицким, М.Н.Стахеевой, В.Е.Голадбергом).

4. Состояние системы крови и механизмы нарушения кроветворения у больных раком легкого в динамике противоопухолевой полихимиотерапии // Организация паллиативной помощи и методы лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований. -М., 1995,- С.121 -122 (в соавт. с В.В.Новицким, В.Е.Гольдбсргом, Е.А.Степовой и др.).

5. Принципы создания лекарственных препаратов стимуляторов кроветворения природного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1995,- Nl.-C.3-7 (в соавт. с Е.Д.Гольдбергом, АлМ-Дыгаем, В.И.Агафоновым и др.).

6. Механизмы гемостимулир!ующего действия нейраминовой . кислоты и флавоновда шлемника байкальского // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств,-Волгоград, 1995,- С.8 (в соавт. с В.И.Агафоновым, В.В.Ждановым, Е.В:Симаниной и др.).

7. Препараты из- лекарственных растений в терапии гемодепрессий различного генеза // Человек и лекарство.- М.,

1995.- С. 197 (в соавт. с ЕД.Голвдбергом, А.М.Дыгаем, В.В.Ждановым и др.).

8. Состояние гранулоцитопоэза у больных раком легкого до и в процессе противоопухолевой полихимиотерапии // Опухоли висцеральных локализаций.- Томск, 1995.- С.52-53 (в соавт. с В.Е.Голыюергом, В.М.Рыжаковым, И.В.Кулагиной).

9. О возможности стимуляции гемопоэза экстрактом шлемника байкальского сухим в условиях проведения полихимиотерапии // Создание новых гемостимулягоров.- Томск,

1996,- С.37-38 (в соавт. с В.Е.Голадбергом/ Е.В.Новицким, В М. Рыбаковым).

10. Влияние сочетанного применения шлемника байкальского и полихимиотерапии на показатели иммунитета у больных раком легкого// Создание новых гемостимуляторов.- Томск, 1996.- С.36 (в соавт. с В.Е.Гольдбергом, В.М.Рыжаковым, Е.В.Новицким и др.).

Иззбрстспкя

А.с. N 1826183. 'Способ профилактики осложнений противоопухолевой химиотерапии. Приоритет изобретения 13.10.92. (соавт. З.В.Новицкий, В.Е.Гольдберг, С.Э.Бармина и др.).

Мстодочгсппг ргхогсгадыеза МЗ СССР

Применение экстракта шлемника байкальского в качестве гемостимулятора при цитостатнческой болезни.- М., 1992.- 8 С. (а соавт. с А.М.Дыгаем, В.И.Агафоновым, Е.Н.Амосовой я др.).