Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Экспериментальные материалы к проблеме предупреждения необратимости и снижения тяжести хирургического шока

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

РГ Б ОЛ

0 З СЕ!І і,-

На пра

БРОДЗЬ Валерій Анатолійович

УДК: 616-001.36:612.884-085.363

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МАТЕРІАЛИ ДО ПРОБЛЕМИ ПОПЕРЕДЖЕННЯ НЕЗВОРОТНОСТІ І ЗНИЖЕННЯ ВАЖКОСТІ ХІРУРГІЧНОГО ШОКУ

14.03.05 — патологічна фізіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Львів—1997

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в експериментальній лабораторії 1120 Львівського окружного військового госпіталю. ,

Науковий керівник - доктор медичних наук Д. М. Шерман.

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор Б. В. Качаравський

- доктор медичних наук, професор Д. А. Макао

Провідна наукова установа - Тернопільська державна медична академія

Захист відбудеться 1997 р0Ку 0 'ґ'ґ гп„

на засіданні спеціалізованої вченої ради К-04.19.01 у Львівському державному медичному університеті (290010, м. Львів,вул. Пекарська, 52).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Львівського державного медичного університету (290008, м.Львів, вул. Січових Стрільців, 6). .'

Автореферат розіслано “ 1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор біологічних наук О. М. Мороз

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В даний час розширюючі об’єми оперативних втручань, збільшення довготривалості, наростання травматичності сучасних оперативних втручань різко загострили проблему хірургічного шоку (операційного і післяопераційного). Не дивлячись на безумовні досягнення анестезіології, такі хірургічні операції містять всі патогенетичні фактори шоку (В. Шмітт і інші, 1985; А. Л. Костюченко і інші, 1994). Навіть сама досконала анестезія не гарантує від цього загрожуючого стану. Про це свідчить не тільки наполеглива необхідність застосування інтенсивної терапії і навіть реанімаційних заходів для попередження появи незворотніх змін під час операції і в найближчому післяопераційному періоді (Г. А. Рябов, 1975; Ю. Н. Шанін і інші, 1992), але й часті випадки невиправданої або несподіваної смерті хворого на операційному столі (Б. С. Уваров і інші, 1985) при проявах колапсу.

Труднощі у вирішенні проблеми профілактики незворотності хірургічного шоку також замкнені в недосконалості діагностики. Травматичний шок у тих, які постраждали, розвивається на фоні попередньої нормальної життєвої діяльності організму. Шокогенна дія виникає несподівано, непередбачено, без попередньої стресової ситуації. І основним діагностичним критерієм шоку є синдром торпідності (В. Д. Братусь, Д. М. Шерман, 1989). Між іншим, хірургічний шок розвивається на фоні попередньої стресової ситуації (основне захворювання, страх перед операцією і інші), дії попередніх лікувальних міроприємств, премедикації і загальної анестезії. Останній, по суті, являє собою варіант фармакологічного гіпобіозу, який суттєво впливає на перебіг і вихід шокової реакції. Звідси і труднощі або навіть неможливості розпізнавання хірургічного шоку через відсутність чітких проявів торпідності, не викривлених діями компонентів анестезіологічного захисту. На ці обставини зверталась увага ще кілька десятиліть тому назад (П. Н. Напалков,

3. Д. Костін, 1963).

Хірургічний шок є “оперативним”, а не “післяопераційним”, якщо навіть він розвивається після операції, тому що причини його виникнення криються

в самій операції (А. Анастасов, П. Абаджієв, 1963). Профілактика незворотності хірургічного шоку все ще залишається далеко не вирішеним завданням ще й тому, що не звертається необхідна увага на біологічну сутність шоку взагалі і участь ендогенної опіоідної системи (ЕОС) в його формуванні.

Мета дослідження. З’ясування можливостей застосування синтетичного аналогу опіоідного пептиду енкефаліну - даларгіну, а також його антагоніста

- налоксону в якості профілактичних протишокових засобів і кеталару для усунення больової реакції при використанні моделі хірургічного шоку у піддослідних тварин. :

Основні завдання дослідження:

1. Вивчити можливість і доцільність застосування методики Кеннона для моделювання хірургічного шоку.

2. Дослідити-ефективність внутрішньовенних введень агоніста опіатних

рецепторів даларгіну або антагоніста налоксону в якості профілактичних протишокових засобів. ■ •

. 3. Уточнити захисні протишокові властивості кеталару (кетаміну),

котрий широко застосовується як компонент анестезіологічного забезпечення для профілактики хірургічного шоку. ■

4. Вияснити доцільність сумісного застосування даларгіну і кеталару до нанесення хірургічної травми.

5. При одержанні позитивних результатів розробити методичні рекомендації по застосуванню вказаних препаратів для фармакологічної профілактики виникнення незворотності хірургічного шоку.

Наукова новизна.

Вперше показано, що реакція організму на травму стегна по Кеннону може служити адекватною моделлью реакції організму на хірургічну травму.

Вперше виявлено, що попереднє, до травми, введення даларгіну запобігає . більшість тварин від загибелі, достовірно збільшує довготривалість їх життя, а також попереджує розвиток первинного травматичного колапсу. Введення налоксону має менше виражену протишокову дію. При сумісному введенні цих препаратів зникає їх позитивний вплив, а в частини тварин вони прискорюють їх загибель.

• Вперше експериментально доказано, що попередню введення кеталару суттєво не впливає на перебіг і вихід з післятравматичної реакції, до того ж зовсім не проявляються аналгетичні властивості препарату під час нанесення травми. При сумісному введенні даларгіну і кеталару зменшення важкості, патологічного процесу обумовлено дією першого препарату.

Теоретичне значення роботи, полягає в тому, що вона розширює наші уявлення про динаміку і патогенез післятравматичної реакції, про механізм дії агоністів і антагоністів опіатних рецепторів, а також уточнює фармакологічні властивості кеталару.

' Практична цінність роботи заключається в тому, шо вона свідчить про можливість зниження ризику виникнення незворотності хірургічного шоку шляхом попереднього введення даларгіну. Його доцільно застосовувати в комплексі профілактичних і лікувальних протишокових заходів та в якості компоненту анестезіологічної премедикацп перед складним і травматичним оперативним втручанням. Введення кеталару з цією метою недостатньо ефективне.

ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ ДИСЕРТАЦІЇ,

ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ

1. Травма стегна по методиці Кеннона дозволяє моделювати вплив хірургічної травми в чистому вигляді, без похибки під впливом премедикацп загальної анестезії чи крововтрати, а на фоні дії кеталару - відтворювати основні параметри хірургічної операції.

2. Попереднє введення даларгіну до травми виключає розвиток первинного травматичного колапсу і не попереджує виникнення шоку. Але, останній набуває зворотнього характеру або перебігає більш сприятливо, на що вказує виживання і достовірне збільшення тривалості життя більшості тварин. Попереднє введення кеталару суттєво не впливає на перебіг і результати післятравматичної реакції. При сумісному введенні даларгіну і кеталару проявляється тільки позитивний вплив першого препарату.

3. При сумісному введенні даларгіну і налоксону достовірно знижується ефект дії першого, а в частини тварин достовірно зменшується тривалість

'5

їх життя. Внутрішньовенне введення налоксону до травми достовірно збільшує виживання і тривалість життя тварин, але в меншому ступені, ніж при введенні даларгіну.

4. Позитивна профілактична протишокова дія даларгіну. зумовлена

первісною недостатньою активацією ендогенної опіоідної системи. Тому введення препарату посилює антистресову, антигіпоксичну і гіпобіотичну дію цієї системи. .

5. Позитивна дія налоксону пов’язана з усуненням первинної надмірної активації ендогенної опіоідної системи і обумовленим ним небезпечним притіненням функцій фізіологічних систем, і, перш за все, серцево-судинної.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на:

— науковій сесіїї, присвяченій 100-річчю кафедри нормальної фізіології,Львівського державного медичного університету (м. Львів, 1995);

— 2-му конгресі патофізіологів України присвяченому 100-річчю від дня народження академіка М. М. Сиротиніна (м. Київ, 1996);

— засіданні науково-методичного бюро окружного військового госпіталю

(м. Львів, 1996); ; . ,

— засіданні обласного наукового товариства патофізіологів (м. Львів, 1996);

— науковій конференції окружного військового госпіталю (м. Львів, 1997);

— засіданні Львівської обласної філії Наукового-Методичного Товариства піатофізіологів України. ( м. Львів, 1997);

Публікації: По темі дисертації опубліковано дев'ять робіт. .

Декларація особистого внеску дисертанта. Автор особисто виконав: весь об’єм експериментальних досліджень, а також провів обробку, аналіз,

і узагальнення отриманих результатів, та подав їх у науковій інтерпретації.

Реалізація роботи: Результати роботи впроваджені в практику лікувальних закладів Прикарпатського військового округу та інших військових округів, а також у лікувальних закладах цивільної охорони здоров’я. Даларгін включений в якості обов’язкового компоненту анестезіологічного забезпечення оперативних втручань.

б

Об’єм і структура: Дисертація викладена на 136 сторінках машинописного тексту і включає: вступ, чотири розділи, висновки і список літератури. Робота ілюстрована 60 малюнками (фотокопії кімограм, електрокардіограм, електроенцефалограм, графіків) і 19 таблицями. Список літератури включає 167 джерел.

ЗМІСТ РОБОТИ МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Досліди виконані на 108 дорослих кроликах обох статей 2,6±0,3 кг породи Шіншіла. Під місцевою новокаїновою анестезією виділяли загальні сонні артерії, в праву артерію вводили катетер для реєстрації артеріального тиску. . .

1. Артеріальний тиск (АТ) реєструвався безперервно на кімографі при

швидкості руху паперової стрічки 14 см/год. Це дало змогу отримати Інформацію про динаміку змін АТ на всьому протязі післятравматичної реакції. • .

2. Дихальні рухи грудної клітки (Д) записувались на кімографі при допомозі пневмографу і капсули Марея.

3. Температура тіла вимірювалась електротермометром “ТПЕМ” — 1 в

прямій кишці (Тр) і в м’язах (Тм). '

4. Біоелектрична активність мозку — електроенцефалограма (ЕЕГ) реєструвалась на одному з каналів чотирьохканального електроенцефало-графу (4 - ЕЕГ - 01) при біполярному введенні пластинчатими електродами з тім’яних ділянок. Для інтерпретації ЕЕГ вимірювалась амплітуда хвиль ЕЕГ (Аеег) в мкВ і їх частота (Чеег) в кол/сек. У частини тварин реєструвались зміни ЕЕГ під впливом фото- і фоностимуляції (1000 Гц, 100Д6) на протязі 10 сек.

5. Біоелектрична активність серця,' електрокардіограма (ЕКГ)

записувалась в другому стандартному відведенні голковими електродами на одному з каналів електроенцефалографу. .

6. Частота серцевих скорочень (ЧСС) підраховувалась по ЕЕГ.

7. Сінокаротидний рефлекс (СКР) вивчався шляхом стискування другої загальної сонної артерії на протязі 10 сек.

8. Об’єм циркулюючої крові (ОЦК) вимірювали методом інтегральної

реографії (Н.М.Шестаков, 1977; С.Н. Линьов і інші, 1986). .

9. Вивчались рухові (Р), голосові (Г) і судинні (С) реакції не тільки на фото- і фоностимуляцію, але й на больову дію — поколюванням ін’єкційною голкою в ділянці носа на протяві 10 сек. При цьому вивчались: рухова реакція на біль -Рб; голосова -Гб; судинна- Сб, а також реакції на звук: рухова -Рз; голосова - Гз; судинна -Сз. Інтенсивність цих реакцій оцінювалась за чотирьохбальною шкалою.

10. Судини кон’юнктиви третьої повіки досліджувались за допомогою мікроскопу МБС—2, а величина їх діаметрів визначалась за допомогою вимірювальної сітки окуляра. Для дослідження вибирались артеріоли (Ак)

з вихідним діаметром — 25 мкм і вени (Вк) — 50 мкм.

11. Основними критеріями ефективності дії препаратів служили

виживання і довготривалість життя піддослідних тварин. ■ •

12. Одержані кількісні дані піддавались статистичній обробці для визначення достовірності з використанням критерію Ст’юдента і методу непрямих різниць (Е.В.Монцевичюте-Ерінгене, 1964; І.А.Ойвін, 1960).

Для імітації оперативного втручання і хірургічного шоку вибраний метод Кеннона (1943). Вказаний дослідник викликав шок у собак шляхом розчавлення стегна багаточисленними ударами залізним стрижнем в умовах ефірного або іншого загального наркозу. Оскільки в завдання нашого дослідження входило виявлення можливості попередження розвитку незворотності шоку при допомозі попереднього введення даларгіну, налоксонуабо кеталару, тодовелося^ідмовитися від застосування наркозу, який може повністю замаскувати або перекрутити їх дійсну дію. Екстремальне втручання проводилось без наркозу тільки на фоні дії цих препаратів. Травма полягала в нанесенні декількох серій ударів (по 100 в кожній серії) від 245 до 664,з перервами між серіями в 1-3 хв. залізним стрижнем масою 150 гр. (обведеним товстостінною гумовою трубкою) по внутрішній поверхні стегна, до зниження АТ на 50—»60% вихідного рівня. Шкіра і стегнова кістка не пошкоджувались.

8

• 1.Контрольна серія. Вивчалась реакція організму на "оперативне втручання” — важку механічну травму. По динаміці післятравматичної реакції і наслідках тварини розділені на 2 групи. '

У 10 тварин 1 групи (310+40 ударів) на початку травматизації спостерігалась бурхлива фаза збудження у вигляді вираженої рухової і голосової реакції, підвищення АТ до 129+6 мм.рт.ст. (вихідний рівень 110+3 мм.рт.ст.), підвищення частоти дихання і зменшення частоти серцевих скорочень. В міру травматизації ці реакції слабшали і при нанесенні останніх 50—100 ударів вони були повністю відсутні. Одночасно стверджувалось різке падіння АТ до 40+1 мм.рт.ст., зникнення реакції на подразнення і сінокаротидного рефлексу. Розвивалась фаза пригнічення післятравматичної реакції, яка продовжувалась 2—3 хв. Потім АТ швидко підвищувався на 15—20 мм.рт.ст., з'являлись слабкі реакції на подразнення. Після цієї короткочасної перехідної фази спостерігалось повільне наростання рівня АТ і наступав ранній період фази торпідного шоку. При показниках 74+5 мм.рт.ст. він стабілізувався і утримувався на цьому рівні 15—25 і більше хвилин. Під час цього періоду стабілізації проявлялись чіткі рухові реакції на больове і звукове подразнення. Депресорний СКР, який появився раніше, став менше вираженим. На ЕКГ збереглись зміни, які свідчать про гіпоксію міокарду, а на ЕЕГ домінували повільні високоамплітудні хвилі. Зберігався спазм судин кон’юнктиви. Потім наставав пізній період шоку у вигляді неухильного зниження АТ, зникнення реакцій на подразнення, продовжувалось падіння ректальної і м’язевої температури, наступало ще більше звуження судин кон’юнктиви, спостерігалась поява хвиль третього порядку на кривій АТ, зменшення амплітуди зубців ЕКГ і хвиль ЕЕГ. При рівні АТ 20—25 мм.рт.ст. розвивалась фаза вторинного травматичного колапсу, потім через де кілька хвилин наступала термінальна фаза післятравматичної реакції і фаза клінічної смерті. Всі тварини загинули через 1,8+0,3 год. після травми.

Результати цієї групи дослідів показують, що на важку механічну травму стегна організм відповідає загальною реакцією, в якій переважає по довготривалості фаза незворотнього торпідного шоку. Саме такий перебіг патологічного процесу був потрібний для вирішення поставлених завдань. Але це не єдиний вид післятравматичної реакції.

9

У другу групу цієї серії включені наші, і, раніше нагромаджені в лабораторії так звані “невдалі” досліди, в яких у тварин не розвинувся симптомокомплекс шоку. Зразу ж після травми наступала фаза первинного травматичного колапсу і вони гинули в найближчі хвилини після травми (310+30 ударів). Отже, в залежності від індивідуальної чутливості тварини при нанесенні важкої травми, шок може не наступити і післятравматична реакція обмежується розвитком первинного травматичного колапсу. Нагромаджені в лабораторії матеріали показали, що цей тип післятравматичної реакції спостерігається у 12—15% піддослідних тварин і описаний алітерагурі (в.А. Асратян, 1945; А.Н. Гордієнко 1956; І.Р.Петров, Г.Ш.В?шадзе,1966; Г.Д.Шушков, 1967; Д.М.Шерман,1972; В.К.Кулагін, 1978; С.А.Селезньов, Г.С.Худайбергенов, 1984).

2 серія. Введення 0.1 мг/кг даларгіну до травми (31 дослід).

Неоднозначні дані виживання і довготривалості життя тварин, в залежності від важкості травми, спонукали збільшити кількість дослідів і розділити їх на три групи. -

Перша групд включав 11 дослідів. Уже під кінець введення даларгіну і в найближчі кілька хвилин спостерігалась депресорна реакція — АТ понижувався на 15—20 мм.рт.ст. і потім швидко повертав до вихідного рівня. Через 5—6 хв. після введення препарату наносилась травма — 300 ударів, що відповідало важкості травми у тварин контрольної серії. Під час нанесення першої серії ударів спостерігалось виражене рухове і голосове збудження тварин і підвищення АТ до 132±7. мм.рт.ст. (при вихідному рівні АТ=110+Змм. рт.ст.).При нанесенні другої серії ударів збудження було менше вираженим, а при нанесенні останньої серії майже повністю затихало. Зразу ж після травми..розвилась типова фаза пригнічення післятравматичної реакції, але з менш вираженим падінням АТ, ніж у контрольної серії — до 66+7 мм.рт.ст. Після короткочасної перехідної фази наступала фаза торпідного шоку. В ранньому періоді цієї фази відмічались слабкі і непостійні реакції на подразники, продовжувалось пониження ректальної і м’язевої температури. Наростала м’язева гіпотонія. Наступний період — стабілізації характеризувався відносно безпечним рівнем АТ (77+6 мм.рт.ст.) на фоні наростання гіпотермії. У подальшому перебігу

10

післятравматичної реакції у 8 тварин стверджувалось продовження періоду стабілізації, зі зберіганням непостійних різко виражених реакцій на подразники при одночасному подальшому наростанні гіпотермії і збереженні-спазму судин кон’юнктиви, гіпоксії міокарду та низькочастотних хвиль на ЕЕГ. В подальшому 5 тварин з цієї групи залишилися живими. У інших З кроликів через 10—12 годин після закінчення досліду стан почав прогресивно погіршуватися і вони загинули відповідно через 18, 25, 36 годин після травми при наростаючих проявах пізнього періоду шоку і завершенням його травматичним вторинним колапсом..

У решти 3 кроликів спостерігався більш важкий перебіг післятравматичної реакції, на що вказувало достовірне зменшення тривалості періодів шоку. Вони загинули в більш, короткі терміни — через 0,7+0,1 год. після травми.

Результати, цієї групи дослідів свідчать про сприятливий вплив у більшості тварин попередньо введеного даларгіну на перебіг і результат післятравматичної реакції. В трьох останніх дослідах додаткова активація ЕОС даларгіном попередила розвиток первинного травматичного колапсу, хоча шок, який розвинувся, перебігав з більш вираженими змінами основних показників. •

Для вияснення меж захисної дії даларгіну в наступних 20 дослідах тваринам наносилась надважка травма з метою добитися зниження АТ на 40—60% вихідного рівня, як у тварин контрольної серп.

У 11 тварин 2 групи цієї серії введення даларгіну викликало короткочасну депресорну реакцію. Травматизація (664+.118 ударів) спочатку супроводжувалась вираженою фазою збудження. Під час нанесення подальших серій ударів збудження було відсутнє. Не дивлячись на таку травму, АТ знизився в фазі пригнічення до 58+6 мм.рт.ст. Фаза торпідного шоку відрізнялась відносно безпечним рівнем АТ в період стабілізації, який зберігався майже до кінця досліду. Складалось враження, що тварини вийшли з шоку, але наявність глибокої гіпотермії, низького м’язевого тонусу, непостійних реакцій на подразнення і слабкого або перекрученого СКР свідчила про збереження шоку. Після зняття зі столу вони лежали тихо, нерухомо, відмовлялись від води та їжі. В найближчі години наступало

11 •

покращення їх стану. У 4-х з них через деякий час відновились нормальний зовнішній вигляд і поведінка, і в подальшому вони залишилися живими. У решти стан почав погіршуватись і вони загинули через 11,8+1,3 год після травми. Таким чином в цій групі дослідів даларгін попередив розвиток незворотності шоку або відсунув розвиток його пізнього періоду з подальшим настанням вторинного травматичного колапсу.

По-іншому позначилось попереднє введення даларгіну до травми (656 +52 удари) у 9 тварин третьої групи . У них також спостерігалась виражена фаза збудження, а в фазі пригнічення АТ понизився до 47+5 мм.рг.сг. Подальший перебіг післятравматичної реакції відрізнявся більше вираженою гіпотонією, м’язевою атонією, гіпотермією і скороченими періодами шоку. Довготривалість життя цих тварин складала 0,9+0,1 год., що достовірно менше, ніж у тварин першої групи контрольної серії, але достовірно більше, ніж у тварин другої групи цієї серії. Є можливість' зробити висновок, що у цих тварин даларгін попередив розвиток первинного травматичного колапсу, але шок, який розвинувся перебігав важче, ніж у тварин контрольної групи.

З серія. Внутрішньовенне-ввепення 0.1 мг/кг налоксону (11 послідів).

Після введення препарату стверджувалось короткочасне підвищення АТ на 15—20 мм.рт.ст. Після відновлення вихідного рівня, через декілька хвилин наносилась травма, по важкості рівна тій, що й у 1-ї групи контрольної серії. Спостерігалось виражене рухове і голосове збудження тварин, яке поступово згасало в міру травматизації. Фаза пригнічення і перехідна фаза не відрізнялись від таких же у контрольній серії. Але подальший перебіг післятравматичної реакції мав свої особливості. У 6-ти тварин період стабілізації продовжувався до кінця досліду і тварини були зняті зі столу при відносно безпечному рівні АТ на фоні збереження чітких проявів торпідності, які спостерігались ще на протязі кількох годин. Потім їх стан поступово покращувався і в подальшому 3 з них залишилися живими,

. а інші 3 жили 20,8+9 год. Решта (3 кролики) загинули через 1,2+0,3 год. після травми. У них перебіг післятравматичної реакції не відрізнявся від такої ж, як у першої групи контрольної серії.

4 серія. Внутрівенне введення 0.1 мг/кг лзларгіну.і 0.1 мг/кг нялоксону ( 10 дослідів).

Зразу ж після введення даларгіну АТ знизився на 20-25 мм.рт.ст. (вихідний 102±4 мм.рт.ст., а після введення налоксону він підвищився до 93+8 мм.рт.ст. Під час травматизації (310+16 ударів) спостерігалась виражена фаза збудження, яка затихла в кінці травматизації. Під впливом травми АТ понизився до 48+4 мм.рт.ст. Після фази збудження і перехідної фази наступила фаза торпідного шоку, яка протікала при відносно високому рівні АТ в період стабілізації. Подальший перебіг післятравматичної реакції у 4-х кроликів характеризувався продовженим періодом стабілізації. Після зняття зі столу (через 1,5+2 год. після травми) вони лежали тихо, нерухомо. Один з них залишився живим, інші 3 жили 15,3+0,6 год. У решти 6-й кроликів введені препарати не вплинули на перебіг і результати. Довготривалість їх життя виносила 1,7+0,3 год. Як видно, сумісне введення до травми ОД мг/кг даларгіну і налоксону понижує захисний ефект кожного з цих препаратів.

5 серія. Введення 1.0 мг/кг даларгіну і 0.1 мг/кг налоксону до травми (10 дослідів).

Десятикратне збільшення дози введеного даларгіну суттєво і достовірно погіршувало перебіг післятравматичної реакції. Після введення препаратів АТ понизився до 85+6 мм.рт.ст. Травма супроводжувалась добре вираженою фазою збудження. Зразу ж після травми АТ виносив 44+5 мм.рт.ст. Повністю зникли реакції на подразнення. У 4-х кроликів продовжувалось, викликане травмою, падіння АТ і вони загинули через 10-20 хв. При чому розвиток такого первинного травматичного колапсу неможливо поставити у зв’язок з тяжкістю травми. Один кролик загинув після 100 ударів, другий після четвертої серії ударів, а два кролики виявились високотолерантними, для отримання заданого, зниження АТ на 50-60% вихідного рівня прийщлося нанести більше 10 серій ударів. У трьох кроликів спостерігався звичайний перебіг шоку і вони загинули в такі ж самі терміни, як тварини першої групи контрольної серії. У решти 3-х кроликів виявилась позитивна дія препарату і вони жили 15,6+2,7 год.

6 серія. Ввведення 2.0 мг/кг кеталару до трявми (10 досліттія).

Метою цієї серії дослідів було вияснення справжньої аналгетичної дії

кеталару і його захисного протишокового впливу. Після введення препарату

13

відмічалось короткочасне підвищення АТ до 122+7 мм.рт.ст. (вихідний рівень - 107+ 6 мм.рт.ст.). Травма включала 300 ударів, що відповідало важкості травми контрольної сери. Під час травматизації спостерігалась виражена больова реакція в вигляді рухового і голосового збудження з підвищенням АТ до 139+9 мм.рт.ст.. Зразу ж після травми наступила типова фаза пригнічення з падінням АТ до 36+3 мм.рт.ст. Подальший перебіг післятравматичної реакції не відрізнявся від такої ж контрольної серії і тварини гинули через 2,2+0,3 год.

7 серія. Введення 0.1 мг/ кг даларгіну і 2.0 мг/кг кеталару до травми (10 дослідів).

Введення даларгіну викликало депресорну реакцію, а наступне введення кеталару не позначилось на рівні АТ. Травма, із 3 серій ударів, супроводжувалась вираженою фазою збудження і ступневим падінням АТ до 46+2 мм.рт.ст.. Після короткочасної перехідної фази наступала фаза торпідного шоку. У 8 тварин період стабілізації відрізнявся відносно безпечним рівнем АТ - 73+12 мм.рт.ст. і продовжувався до кінця досліду. Після зняття зі столу ці тварини лежали тихо, нерухомо, вуха звисали, відмовлялись від води і їжі. У 5 з них стан наступного дня покращався і вони залишилися живими. У інших 3-х через декілька годин розвинувся пізній період шоку і вони загинули через 14,5±0,4 год. після травми. У 2х інших тварин, які залишилися, стверджувався типовий перебіг реакції і вони незабаром також загинули.

8 серія. Введення 0.1 мг/кг даларгіну при первинному травматичному колапсі (6 дослідів).

Препарат вводився після травми, на фоні критичного спаду АТ. Майже зразу ж припинилось подальше зниження АТ і розвинулась фаза торпідного шоку післятравматичної реакції. Але ця фаза протікала при загрожуючій артеріальній гіпотензії зі скороченими періодами. Як підсумок, довготривалість життя була меншою, ніж у тварин першої групи контрольної серії (0,6+ 0,1 год.), але достовірно вищою, ніж у другій групі цієї серії, і співпадала з цим показником у відповідних тварин другої серії дослідів з попереднім введенням даларгіну.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Результати контрольної серії підтвердили раніше отримані в лабораторії дані про фазний перебіг післятравматичної реакції. Під час травматизації спостерігається фаза збудження, яка є зовнішнім проявом больової реакції на епікритичні і протопатичні подразнення. Оскільки ця активна реакція не в змозі усунути екстремальну дію, вона швидко виснажується і наступає фаза пригнічення. Остання або безпосередньо переходить у фазу первинного травматичного колапсу, або слідом за короткочасною перехідною фазою розвивається фаза торпідного шоку, в якій чітко розрізняються три періоди: ранній, стабілізації і пізній. В ранньому періоді складається враження, що тварини виходять з шоку, а період стабілізації відрізняється стійким збереженням явищ торпідності. Пізній період знаменує собою розвиток незворотності і закінчується майже несподіваним розвитком вторинного травматичного колапсу з наступаючою термінальною фазою. Таким чином, шок не охоплює всю післятравматичну реакцію, а є тільки однією з її фаз. Якщо з якої-небудь причини механізм формування шоку не запускається , то розвивається первинний колапс і організм гине в найближчі хвилини після травми.

Стосовно до завдань цього дослідження можна цілком обгрунтовано припустити, що смерть на операційному столі є наслідком розвитку первинного травматичного колапсу через блокаду механізму формування шоку або вторинного травматичного колапсу, як наслідок розвитку незворотності хірургічного шоку. Отже, завдання полягає в попередженні блокади механізму формування захисної реакції гіпобіозу, зовнішнім виявом якої є синдром торпідності та попередження розвитку незворотності шоку і появою вторинного травматичного колапсу.

З метою наближення вирішення цього завдання перед травмою тваринам внутрівенно вводили даларгін, налоксон і кеталар окремо або в їх суміші. Вибір цих препаратів зумовлений тим, що вони діють на різні ланки формування післятравматичної реакції, в тому числі і на її фази шоку.

Основні результати дослідження приведені в таблиці. Як видно, даларгін

володіє вираженою захисною дією. Післятравматична реакція перебігає

15

з меншими порушеннями фізіологічних процесів. Препарат ніби зменшує важкість травми та її шокогенні наслідки, не дивлячись на відсутність аналгетичного ефекту. У 5 тварин шок виявився зворотнім, вони залишилися живими, у 3 достовірно збільшилась тривалість життя. Є підстави припускати, то позитивна дія даларгіну зумовлена тим, що викликаючи активацію ЕОС, він цим самим готує організм до зустрічі з екстремальною дією, чим зменшує небезпечні для життя наслідки. У 3-х тварин попередня активація ЕОС даларгіном попередила розвиток первинного травматичного колапсу і сприяла мобілізації механізму формування гіпобіотичної реакції, зате шок перебігав важче, що привело до достовірного зменшення тривалості життя тварин порівняно з першою групою контрольної серії, але поряд з цим активація ЕОС, достовірно продовжила життя, порівняно з тваринами другої групи, які загинули від первинного травматичного колапсу. Ці результати заставили проводити подальші дослідження з метою вияснення меж захисного впливу, попередньо введеного даларгіну. Важкість травми подвоєна для очікуваного пониження АТ на 50-60% вихідного рівня тварин контрольної серії. З таблиці видно, що отримані результати неоднозначні. У 11 тварин другої групи таке зниження АТ не наступило і в цілому перебіг післятравматичної реакції не відрізнявся від такої ж у попередній групі. По-іншому виявився вплив даларгіну на решту 9 кроликів третьої групи. Препарат зменшив екстремальність травми, чим попередив розвиток первинного травматичного колапсу.

Шок, який розвинувся, достовірно збільшив тривалість життя цих тварин, порівняно з тривалістю у другої групи контрольної серії. Відсутність виживання всіх тварин в дослідах з попереднім введенням даларгіну можна було пояснити зайвою додатковою активацією ЕОС. В результаті надмірного пригнічення фізіологічних компонентів не зміг включитися механізм виходу із шоку. Це припущення підтвердилось в дослідах з введенням налоксону.

З таблиці випливає, що у 3-х тварин препарат попередив розвиток незворотності шоку, ще у 3-х патологічний процес протікав відносно легко, про що свідчать багатогодинна тривалість життя і лише у п’яти кроликів препарат не вплинув на перебіг післятравматичної реакції.

Таблиця

Вплив кеталару.даларгіну і налоксону на перебіг і результати реакції організму на важку механічну травму

Артеріальний тиск РЕЗУЛЬТАТИ

Тяжкість травми мм.рт.ст Залиш. живи- ни Довготривалість життя тварин, які загинули (год.)

Серії і групи дослідів (число ударів) фаза пригні- чення за 20 хв. ' до кінця* досліду

1. Контрольна серія 1 група / п= 10/ 2 група / п= 10/ 310+40 310+30 40+1 53+3 20+2 16+4 1,8±0,3 0.3+0.01

2. ДаларгінО.1 мг/кг 1 група / п=11/ 300+0 66+7 69+10 5 29,6+3,2 /п=3/ 0.7+0.1 / п=3/

2 група /п =11/ 3*група / п =9/ 664+118 656+52 58+6 47+5 75+6 28+14 4 18.5+2.9 /п=7/ 0.9+0.1

3. Налоксон 0,1 мг/кг/п=11/ 245+34 46+16 51±9 3 20,8+9 /п=3/ 1.2 ± 0,3/п=5/

4. Даларгін 0,1 мг/кг і налоксон 0,1 мг/кг п=10/ 300+16 45+4 45+10 1 15.3+6 /п=3/ 1.7+0,3 /п=6/

5. Даларгїн 1,0 мг/кг і 275 +30 45+5 55+8 0.2+0.1 / п=4/

налоксон 0,1 мг/ кг/=10/ /п=8/ 1,9±0,2 /п=3/ 15.6+2.7/п=3/

6. Кеталар 2,0 мг/кг / п=І0/ 300±0 36±3 36+9 2.2+0.3

7. Даларгін 0,1 мг/кг і 300+0 46+2 64+10 5 14.5+0.4

кеталар 2,0 мг/ кг п=10/ 8. Даларгін 0,1 мг/кг при первинному травматичому колапсі /п=6/ 483+156 53+5 19+2 / п=3/ 0,9 і 1,5 0.6+0.1 /п=6/

ПРИМІТКА: а), вихідний артеріальний тиск у тварин усіх серій складав 112+ 3 мм.рт.ст.;

б), підкреслені значення показників достовірно відрізняються від значень першої групи контрольної серії, а двічі підкреслені • від другої групи цієї серії. Р<0,05.

Дані наукової літератури і результати наших досліджень не дозволять сформулювати обгрунтовані показання для диференціального введення агоністів або антагоністів опіатів з метою профілактики розвитку первинного травматичного колапсу і незворотності шоку. Тому в наступній серії тваринам вводили даларгін і через декілька хвилин налоксон.

Очікувалось, що в залежності від індивідуальної чутливості тварин проявиться позитивний вплив кожнього з цих препаратів.

Проте це припущення не підтвердилось. Навіть десятикратне збільшення дози даларгіну не усунуло явно негативний вплив налоксону, який сям по собі виявляє позитивний ефект. Мабуть, сумісне введення цих препаратів перед травмою викликає певні зміни функціонального стану ЕОС, що затруднює її участь в механізмі формування захисних гіпобіотичних компонентів післятравматичної реакції. Правомірність цього висновку підтверджується загибеллю частини тварин від первинного травматичного колапсу.

Оскільки попереднє введення даларгіну не рятує всіх тварин від загибелі, зроблена спроба підсилення його захисної дії шляхом його сполучення з кеталаром, оскільки останній також виявляє свою дію через ЕОС. На початку, в окремій серії, виявився вплив тільки кеталару. Під час травматизації у тварин спостерігалась чітка больова реакція і в цілому перебіг післятравматичної реакції не відрізнявся від такого у першої групи контрольної серії. Сумісне введення даларгіну і кеталару не вплинуло на захисну дію першого. Не спостерігалось також взаємного потенціювання. Наслідки післятравматичної реакції' були такими, як у дослідах із введенням тільки даларгіну. Проте у жодної тварини не розвинувся первинний травматичний колапс. Відсутність аналгетичної дії кеталару в наших дослідах, мабуть, зумовлена тим, що препарат не знімає вісцерального болю (ГАШифрін, 1995), який є переважно протопатичним болем. Останній є основним при травматизації стегна, оскільки така надважка травма у кроликів еволюційно не передбачена. Висновок про те, що даларгін попереджує розвиток первинного травматичного колапсу в значній мірі підтверджується результатами останньої серії дослідів.

Таким чином, попереднє введення до травми даларгіну у більшості тварин оказуе явно позитивний вплив, попереджуючи появу незворотності шоку, достовірно знижує його важкість і попереджує розвиток первинного травматичного колапсу. Отже, є всі підстави рекомендувати застосування даларгіну в якості одного з компонентів сучасного анестезіологічного забезпечення і нейровегетативного захисту при важких оперативних втручаннях. • . .

ВИСНОВКИ

1. Загальна реакція організму на травму стегна по Кеннону може служити адекватною експериментальною моделлю реакції організму на важке хірургічне втручання.

*2. Попереднє введення до травми 0,1 мг/кг даларгіну достовірно підвищує виживання і збільшує тривалість життя тварин, а також попереджує рзвиток первинного травматичного колапсу.

3., Попереднє введення 0,1 мг/кг налоксону також виявляє позитивний вплив, але менш виражений, ніж введення даларгіну. При сумісному введенні 0,1 мг/кг даларгіну і 0,1 мг/кг налоксону позитивний вплив препаратів достовірно знижується, а при збільшенні дози даларгіну до 1,0 мг/кг захисна дія ще більше знижується, включно до розвитку у частини тварин первинного травматичного колапсу. .

4. Попереднє введення 2,0 мг/кг кеталару не виявляє суттєвого впливу на перебіг та результати післятравматичної реакції. При сумісному введенні

0,1 мг/кг даларгіну і 2,0 мг/кг кеталару проявляється лише позитивний вплив першого препарату.

5. Введення 0,1 мг/кг даларгіну під час первинного травматичного колапсу призупиняє критичне падіння артеріального тиску і сприяє розвитку фази .шоку, яка протікає важче, ніж у тварин контрольної серії.

6. Попереднє введення даларгіну до травми попереджує розвиток

незворотності шоку або зменшує його важкість, а також появу первинного травматичного колапсу. '

7. Чітка захисна дія даларгіну дозволяє рекомендувати його в якості одного з компонентів комплексу фармакологічних засобів, які

19

застосовуються для анестезіологічного забезпечення важких оперативних втручань.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕДАЦІЇ

Доцільно ввести даларгін в комплекс засобів анастезіологічного забезпечення важких оперативних втручань для попередження розвитку незворотності та зниження важкості хірургічного шоку.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Влияние даларгина и кеталара на динамику экстремальной реакции/ / Експериментальна та клінічна фізіологія. Збірник наукових праць до 100-річчя кафедри фізіології (10-14 жовтня 1995).-Львів, 1995.-С. 106-107 (співавт.: І.В.Мікуляк).

2. Экспериментальные материалы к физиологии эндогенной опиоидной системы. / / Експериментальна та клінічна фізіологія. Збірник наукових праць до 100-річчя кафедри фізіології (10-14 жовтня 1995).-Львів, 1995,-С.348-350 (співавт.: Д.М.Шерман, І.В.Мікуляк, В.М.Трач, І.Я.Шапіро).

3. Влияние даларгина, налорфина и налоксона.на течение и исходы экстремальных реакций.// Експериментальна та клінічна фізіологія. Збірник наукових праць до 100-річчя кафедри фізіології (10-14 жовтня 1995).-Львів, 1995.-С.347-348 (співавт.: Д.М.Шерман, І.В.Мікуляк,

B.М.Трач, І.Я. Шапіро)

4. Экспериментальная проверка защитного действия каталара при тяжелой механической травме. //Современные аспекты военной медицины. Киев, 1995. -С.124-126 (співавт.: Д.М.Шерман, І.Я.Шапіро).

5. Эффективность сочетанного введения даларгина и налоксана при тяжелой механической травме. / / Современные аспекты военной медицины. Киев, 1995. -С. 126-127 (співавт.: Д.М.Шерман, І.Я.Шапіро).

6. О защитном противошоковом действии даларгина, налоксона и кеталара. / / Актуальні питання військової медицини. Львів, 1995. -Вип.7,-

C.13-19. .

7. Даларгін, налоксон та кеталар у профілактиці шоку при тяжкій механічній травмі. //Фізіологічний журнал,-1996,-Т.42.-№3-4.-С.127. (співавт.: Д.М.Шерман).

8. Эксперементальная проверка анальгетического действия кетала-ра.//Актуальні литання військової медицини.Львів,1997.-Вип.8.-С.6.

9. О возможности предупреждения необратимости и снижения тяжести операционного шока.// Актуальні питання військової медицини.Львів, 1997.-Вип.8.-С.39-43.(співавт.: Д.М.Шерман).

РЕЗЮМЕ

Бродзь В.А. Экспериментальные материалы к проблеме предупреждения необратимости и снижения тяжести хирургического шока.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05. - патологическая физиология. Львовский медицинский университет, 1997.

Опыты выполнены на 108 взрослых кроликах с имитацией операционного шока применением методики Кеннона. Установлено, что предварительное введение до травмы 0,1 мг/кг даларгина у большинства животных предупреждает развитие необратимости шока и достоверно снижает его тяжесть, на что указывает достоверное увеличение выживаемости и продолжительности жизни животных. У части из них введение препарата предупреждает развитие первичного травматического коллапса. Внутривенное введение 0,1 мг/кг налоксона оказывает менее выраженный лечебный эффект. Введение 2,0 мг/кг кеталара не отражается на выживаемости и продолжительности жизни животных.

Ключевые слова: хирургический шок, первичный травматический коллапс, даларгин, налоксон, кеталар.

Brodz V.A. Experimental materials to problem prevention the inturn shock and reduce gravity surgical shock.

Dissertation for the academic degree of the Candidate of Medical sciences in speciality 14.03.05. - Pathologic Physiology. Lviv Medical University, 1997.

The experiments were fulfilled on 108 adult rabbits with imitation operating shock employment of method by Kennon.

Establishly the prelimanary injection 0.1 mg/kg dalargin to trauma in the majority of animals prevents maturity the inturn shock and reliabliy reduce it’s gravity that indicative riliably increase suvival and life-span of animals. In part of them dalargin injection prevents maturity primary traumatic collapse.

Intravenous injection of 0.1 mg/kg nalokson has been found to cause less marked medical effect.

Injection 2.0 mg/kg ketalar does not reflect on survival and life-span of the animals. .

KEY - WORDS: surgical shock, primary traumatic collapse, dalargin, nalokson,ketalar. '