Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние мелатонина на состояние тканевого метаболизма при гиповолемическом шоке

На правах рукописи

РГБ ОД

2 8 СЛ\\ !

Егоров Илья Владимирович

Влияние мелатонина на состояние тканевого метаболизма при гиповолемическом шоке

(Экспериментальное и клиническое исследование)

14.00.16- патологическая физиология 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово -1999

Работа выполнена в Новокузнецком филиале НИИ ОР РАМН

Научный руководитель:

доктор мед ицинских наук, профессор

Слепушкин В. Д.

Научный консультант:

кандидат биологических наук, доцент

Михайлова Н.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Лисаченко Г.В. Верещагин И.П.

Ведущее учреждение:

Сибирский государственный медицинский университет (г.Томск)

Защита состоится «_»_1999г. в_час

на заседании диссертационного совета (К. 084.65.01) при Кемеровской государственной медицинской академии по адресу: 650029, г.Кемерово, ул.Ворошилова 22а

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке КГМА.

Автореферат разослан "_"_1999 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доцент

3/3 о

В.И.Подолужный

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гиповолемический шок характеризуется нарушениями гемодинамики, микроциркуляции, тканевой перфузии, сопровождающиеся гипоксией, и нарушениями клеточного метаболизма (Брюсов П.Г., 1994; Удовиченко В.И., 1995; ЗолошкрылинаЕ.С., 1996; СлепуппсинВ.Д., 1997; Shoemaker W.C. et al., 1994). В результате внутриклеточного дефицита кислорода нарушаются процессы энергообеспечения тканей вследствие резкого снижения ресингеза АТФ. Недостаток макроэргов, в свою очередь, вызывает угнетение специфических функций клеток и пластических процессов в них: нарушаются работы АТФаз, ионный гомеостаз (перегрузка клетки Са2+); структурная организация мембран из-за их дефосфорилирования, активации фос-фолипаз; синтез и ресинтез мембранных фосфолшщцов; происходит деградация адениловых нуклеотидов, прекращается ß-окисление свободных жирных кислот, усиливаются процессы ПОЛ (БиленкоМ.В., 1989; Ungar G., 1971;Druker W.R., 1971; Clowes G.H. etal., 1976).

Таким образом, состояние шока представляет собой циркуляторный и метаболический ответ организма на агрессию среды, который филогенетически закодирован в нейроэцдокринной системе. Истощение её функциональной активности приводит к нарушению нейрогормональной регуляции жизнеобеспечивающих функций. В этой связи гиповолемический шок может быть отнесён к так называемым болезням регуляции. Исходя из этого, противошоковая терапия должна быть направлена на коррекцию в первую очередь центральных механизмов регуляции, ответственных за способность организма противостоять возникшим нарушениям. На наш взгляд, наиболее эффективными в этих условиях будут препараты, относящиеся к эндогенным естественным биорегуляторам, являющиеся частью этого механизма, не влияющих на иммунную систему при столь серьёзной патологии как шок.

К таковым относится гормон эпифиза — мелатонин. Интенсивно изучается гормон лишь в последние 15-20 лет и рассматривается в качестве универсального средства (Kumar V.S., 1996), но до сих пор не проводились иссле-

дования по изучению влияния мелатонина на клеточный метаболизм при критических состояниях, а так же использование его, как эндогенного адаптогена на ранних стадиях шока.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Цель исследования. Изучить влияние мелатонина на процессы антирадикальной защиты, перекисного окисления липидов и энергообеспечения тканей при экспериментальном гиповолемическом шоке, и на основе полученных экспериментальных данных исследовать влияние мелатонина на течение процессов энергообеспечения, пероксидации липидов и антирадикальной защиты у больных с гиповолемическим шоком.

Для решения поставленной дели были выдвинуты следующие задачи:

1. Изучить влияние мелатонина на энергообеспеченность тканей, активность ферментов антиоксидантной системы и интенсивность перекисного окисления липидов при экспериментальном гиповолемическом шоке.

2. Оценить состояние антиоксидантной системы, процессов перекисного окисления липидов и энергообеспечения у пострадавших с клиникой ги-поволемического шока.

3. Исследовать применение мелатонина в составе комплексной противошоковой терапии на энергообеспечение организма, активность ферментов антиоксидантной системы и процессы пероксидации липидов у больных с гиповолемическим шоком.

4. На основе полученных данных, разработать схему применения мелатонина в составе комбинированной противошоковой терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Научная новизна исследования определяется следующими результатами: впервые изучена роль мелатонина в регуляции энергообеспечения тканей (повышение содержания АТФ, снижение концентраций неорганического фос-

фора, лакгата, пирувата) в динамике экспериментального гиповолемического шока. Выяснено, что мелатонин способствует подавлению процессов перекис-ного окисления липидов за счёт увеличения активности ферментов антирадикальной защиты (супероксиддисмутазы, глутатионредукгазы, общей перокси-дазной активности). В работе впервые показано положительное влияние раннего введения мелатонина в дозе 5мг/кг массы тела на течение гиповолеми-ческого шока, что подтверждается увеличением выживаемости травмированных животных до 75% через сутки с момента травматизащш.

В клинических условиях впервые показано стабилизирующее действие мелатонина на параметры энергообеспечения организма пострадавших в ранний период развития гиповолемического шока. Комплексно изучено влияние гормона на процессы свободнорадикального окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у больных с гиповолемнческим шоком.

Впервые доказано, что включение мелатонина в состав комбинированной противошоковой терапии позволяет наиболее своевременно скоррегиро-вать нарушения метаболизма, имеющие место при любой тяжести гиповолемического шока.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Результаты экспериментального исследования показали, что введение мелатонина в ранний реперфузионный период позволяет в короткие сроки стабилизировать энергообеспечение жизненно важных органов и тканей (головного мозга, сердца, печени, почек, скелетных мышц, крови) за счёт активации аэробного пути окисления. Мощный антиоксвдантный эффект мелатонина в сочетании с повышением энергообеспечения органов и тканей в условиях гиповолемического шока увеличивает выживаемость травмированных животных.

Полученные положительные результаты экспериментального исследования позволили нам применить препарат в клинических условиях. При этом получено, что однократное введение мелатонина на ранней стадии развития гиповолемического шока нормализует процессы перекиснош окисления ли-

пидов и поддерживает энергообеспечение клеток на оптимальном уровне, тем самым снижая вероятность развития необратимости критического состояния.

Применение мелатонина в составе комплексной противошоковой терапии даёт возможность обеспечить коррекцию нарушений метаболизма, развивающихся при шоке и уменьшить время, необходимое для выведения пострадавшего из этого состояния.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Буккальное введение мелатонина в дозе 5мг/кг обладает отчётливым противошоковым эффектом, сопровождается нормализацией энергетического обмена и снижением летальности травмированных животных.

2. Назначение гормона эпифиза — мелатонина активизирует естественные ферменты антиоксидантной системы клетки, оказывая ингибирующее действие на процессы перекисного окисления липидов в динамике гиповолеми-ческого шока.

3. У больных, находящихся в критическом состоянии, раннее введение мелатонина в дозе 5мг/кг улучшает энергетические процессы посредством увеличения содержания АТФ и снижения патологически завышенных при шоке уровней неорганического фосфора, молочной и пировиноградной кислот.

4. У пациентов с клиникой гиповолемического шока однократное введение мелатонина снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов, кетодиенов и триенов), за счёт активации ферментов антиоксидантной системы (супероксидцисмутазы, глутатионредукга-зы, общей пероксидазной активности).

5. Включение мелатонина в состав комплексной противошоковой терапии восстанавливает аэробный путь окисления, способствует протеканию процессов пероксидации липидов на физиологическом уровне за счёт активации и сбалансированности ферментов антирадикальной защиты, что позволяет сократить время выведения больного из шока и предотвратить развитие посттравматических осложнений.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на межлабораторных семинарах филиала НИИ общей реаниматологии (Новокузнецк, 1998); на международном симпозиуме "Теоретические и клинические проблемы современной реаниматологии", посвященный 90-летию академика В.А. Неговскош (Москва, 1999); на учёном совете филиала НИИ общей реаниматологии РАМН (Новокузнецк, 1999); на областном обществе анестезиологов и реаниматологов (Кемерово, 1999).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Разработанная схема комплексного лечения ппговолемического шока с применением мелатонина используется в практической работе клинического отдела филиала института общей реаниматологии, отделениях реанимации Муниципальной городской клинической больницы №1 г.Новокузнецка. Исследования патогенеза гиповолемического шока и его фармакотерапия легли в основу курса лекций ФНИИ ОР РАМН, Новокузнецкого ГИДУВа и Новокузнецкого Государственного педагогического института.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 118 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы "Результаты собственных исследований" (включающей 2 подглавы), обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 84 отечественных и 112 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен в 13 таблицах и 19 рисунках. Весь экспериментальный и клинический материал получен и обработан лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач были проведены экспериментально-клинические исследования. Эксперименты проведены на белых лабораторных крысах-самцах весом 200г в зимний период. Гиповолемичесий шок моделировали под легким эфирным наркозом. Применялась модель синдрома длительного сдавленна (СДС) мягких тканей бёдер задних конечностей в течение бч и силой компрессии 6кг/см2.

Для каждой серии опытов использовалась контрольная группа (I группа, п= 10) крысы с гиповолемическим шоком (И группа, п=100). Третью группу (п=52) составляли животные с гиповолемическим шоком на фоне поддерживающей терапии меяатонином, применялся препарат в дозе 5мг/кг буккально. Декомпрессионный период наблюдения за животными проводился в стадию раннего шока: через 1ч и 18ч после реперфузии (24ч с момента травматиза-ции). Эффективность фармакологического воздействия оценивали по выживаемости травмированных животных, биохимическим параметрам крови, метаболическим изменениям внутренних органов (головной мозг, сердце, скелетные мышцы, печень, почки). Общее количество исследованных животных составило 162 крысы.

Под нашим наблюдением находилось 72 больных. Все больные разделены на две группы. Первую (контрольную) группу составило 42 пациента поступивших с клинической картиной гиповолемического шока (табл. 1,2).

Вторую (основную, с включением в терапию мелатонина) группу составило 30 пациентов: из них 17 с различными видами политравмы которые привели к развитию травматического (гиповолемического) шока и 13 с ранением брюшной полости, массивным кровотечением приведшей к развитию геморрагического (гиповолемического) шока (табл.1). Клинически состояние в обеих группах расценивалось как тяжёлое и крайне тяжёлое, то есть соответствовало II-III степени гиповолемического шока, 7-9 баллов по шкале Revised Trauma Score (ChartonH. et.al., 1989). Все больные в исследуемых группах имели сопоставимые характеристики по возрасту, полу, характеру травмы и тяжести шока (табл. 1,2).

Таблица 1

Распределение больных по травматическому и геморрагическому шоку

Контрольная группа Осповная группа

Травматический шок 27 17

Геморрагический шок 15 13

Таблица 2

Распределение больных по полу и возрасту

Пол Возраст

Ж М 17-20 21-30 31-40 41-50 51-60

Контрольная группа 13 29 10 7 12 7 6

Основная группа (с применением мелатонина) 9 21 7 5 8 6 4

Всего: 22 50 17 12 20 13 10

Объективными критериями при определении состояния больных при поступлении служили: уровень систолического давления крови, частота пульса, сатурация кислорода крови по данным пульсовой оксиметрии. Всем больным проводился комплекс интенсивной терапии, решающий следующие задачи:

1) остановка кровотечения,

2) прерывание шокогенной импульсации,

3) восполнение ОЦК и коррекцию метаболических расстройств, в наиболее тяжелых случаях - коррекцию дыхательных нарушений.

В контрольной группе проводился обычный комплекс интенсивной терапии. При поступлении больного, параллельно с реанимационными мероприятиями проводился забор артериальной и венозной крови для исследования. Вторично забор крови выполнялся через 60 мин после первого исследования и проведения комплексной противошоковой терапии. Третий этап проводился через 24ч с момента поступления пациента в клинику и заключался в исследовании биохимических параметров метаболизма. Во второй группе, после поступления больного однократно буккально вводился Мелатонин (фирма "Springboard", Канада) из расчёта 5мг/кг, не прекращая лекарственной терапии по схеме выведения больного из состояния шока. Исследование биохимических параметров в группе больных с применением мелатонина не отличалась от таковой в контрольной группе, ни по методике обследования, ни по времени.

Статистическая обработка данных производилась на персональном компьютере с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 95. Все расчёты осуществлялись по стандартным формулам математической статистики, с использованием критерия Стъюдента, при этом использовались только имеющиеся, измеренные данные. Все отсутствующие данные помечались особым способом, исключались из расчётов и не учитывались.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Материалы экспериментального исследования

Количество АТФ в крови животных на фоне применения мелатонина, в динамике пшоволемического шока, через 1ч после декомпрессии оставалось в 1,5 раза ниже контрольных значений, оказавшись даже меньше по сравнению с нелеченяыми животными, а через 18ч увеличилось в 1,3 раза от последних, достоверно приближаясь по этому показателю к интактным животным (табл.2).

Мелатонин, введённый в дозе 5мг/кг массы буккально сразу после декомпрессии, оказал положительный эффект на энергообеспеченность сердца; пролонгирование в течение суток устранил энергодефицит в почках, скелетных мышцах и печени, с меньшей интенсивностью в последней; сохранил сот-тез АТФ в головном мозге на физиологическом уровне, активизировав его чуть выше в поздние сроки экспериментального пшоволемического шока.

Таблица 3.

Влияние мелатокппа на динамику метаболических показателей тканей крыс с гнповолемнческпм шоком (М±т)

Группы Кровь (ммоль/л) Сердце (мкмоль/г.тк) Головной мозг

крыс (мкмоль/г.тк)

Показатели МК ПВК Рн АТФ МК Рн АГФ МК Рн АТФ

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Контрольная 1,2010,01 0,25210,03 0,7010,04 425,616,4 23,710,8 11,210,8 2,110,5 16,911,5 9,610,3 1,310,2

группа (п=10)

Крысы с ГШ 4,70+0,20* 0,36610,03* 1,8010,10* 336,2118,4* 24,713,6 13,210,6* 0,710,1** 16,211,5 12,510,4* 1,410,1

ч/з 1ч репер-

фузии (п=20)

Крысы с ГШ 5,1010,30** 0,46510,03** 4,6010,10** 309,8119,4** 12,8 12,5* 8,410,7* 1,110,2* 7,4 Ю,9* 10,710,4 1,810,2*

ч/з 18ч репер-

фузии (п=20)

Крысы с ГШ

ч/з 1ч реперфу- 4,40+0,50* 0,37410,04* 1,8010,10* 278,416,6* 20,5Ю,7* 14,110,4* 3,4Ю,5* 19,6Ю,9* 11,410,5 1,2+0,1

зин + Мелато-

шш (п=20)

Крысы с ГШ

ч/з 18ч репер- 2,9010,10* 0,26410,02 1,7010,10* 395,4135,7 14,011,5* 7,8Ю,3* 2,310,3 7,810,3* 9,3 10,4 2,110,4*

фузии + Мела-

тонин п=24)

■о

Продолжение таблицы 3

Группы крыс Печень (мкмоль/г.тк) Почки (мкмоль/г.тк) Скелетные мышцы (мкмоль/г.тк)

Показатели МК Рн АТФ МК Рн АТФ МК Рн АТФ

Контрольная группа 11,3±0,8 9,4±0,3 1,7±0,2 5,9±0,9 13,3±0,2 1,90±0,10 21,9±3,5 19,6±0,1 3,7+0,3

Крысы с ГШ ч/з 1ч реперфузии 12,7±1,0 16,8±0,7* 0,4±0,1** 6,4±0,4 16,1 ±0,4* 0,50±0,01** 12,9+1,0* 15,9±0,3* 2,2±0,2*

Крысы с ГШ ч/з 18ч реперфузии 8,4±0,7 15,7±0,3* 0,7±0,1* 9,4±1,4* 17,3±0,5* 1,40±0,08* 7,0+0,7** 19,7+1,0 1,9+0,1**

Крысы с ГШ ч/з 1ч реперфузии + Мелатонин 10,3±0,5 17,2±0,5* 1,0±0,1* 6,0±0,7 14,5±0,4 1,00±0,01* 13,6+1,6* 15,5±0,3* 2,6+0,3*

Крысы с ГШ ч/з 18ч реперфузии + Мелатонин 5,2±0,7** 13,8±0,3* 1,3±0,1 6,5±0,2 15,1 ±0,6 1,80±0,20 10,4±1,6* 17,7+0,5 3,1 ±0,3

Обозначения: * - р < 0,05 по отношению к контрольной группе **-р< 0,01.

По-видимому, наиболее надежным прогностическим показателем сохранности органа является не содержание отдельных адениловых нуклеотидов в конце периода ишемии, а способность органа к ресинтезу адениловых нуклеотидов (в частности АТФ) в раннем постишемическом периоде.

На наш взгляд, именно нормализация энергетических процессов под действием мелатонина обеспечила 75% выживаемость животных через сутки после реперфузии. Механизм нормализации заключается, видимо, в том, что гормон эпифиза способен восстанавливать аэробный путь окисления в условиях ги-поволемического шока (рис.1).

Снижение функциональной активности антиоксидантной системы и увеличение количества продуктов ПОЛ в ишемизированных органах оказалось взаимосвязанным. Особенно значительное увеличение активности процессов ПОЛ наблюдалось в головном мозге и сердце, что обусловлено их предрасположенностью к индукции свободнорадикальных реакций вследствие высокого содержания фосфолипидов, высоким лшшд-белковым соотношением, а также особенностью антиоксидантных систем защиты.

При сопоставлении процессов перскисного окисления липпдов и ферментной активности антиоксидантной системы в головном мозге при шоке под действием мелатонина вырисовывается защитный эффект последнего непосредственно на жизненно важный орган, выражающийся в протекании пе-роксидации липидов на физиологическом уровне за счёт активации и сбалансированности системы глутатиона и супероксидцисмутазы (рис.2).

Это объясняет предотвращение мелатонином смерти мозговых клеток, вызванной их окислительным напряжением, полученное в ряде исследований. Пролонгированный эффект мелатонина с пиком активности ферментов антиоксидантной системы в поздний период шока в сердце и скелетных мышцах сочетался с ингибированием процессов ПОЛ (к 18ч реперфузии количество продуктов ПОЛ в этих органах снизилось в 1,5 раза) (рис.3).

Механизм действия мелатонина на процессы, протекающие в печени и почках при шоке, был одинаков. Мощный антиоксидантный эффект мелатонина в печени при шоке не увязывался с интенсификацией процессов ПОЛ и энергодефицитом в этом органе, которые оставались на таком же уровне, что и у шоковых животных без введения препарата.

Рис.1. Схема патогенетически обоснованного применения мелатонина

Диеновые конъюгаты

1ч 18ч

Время после декомпрессии

Супероксиддисмутаза

Время после декомпрессии

Условные обозначения

* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой; ** - р<0,01;

О - р<0,05 по сравнению с группой бел Мелатонина; О 0-р<0,01.

а - контрольная группа а - животные с травматическим шоком - животные с травматическим шоком ^ Мелатонин

Рис.2. Изменение содержания анпшоксидаптных ферментов и продуктов ПОЛ в головном мозге крыс различных экспериментальных групп

и>

-С*

Условные обозначения

*

- р '0,05 по сравнению с контрольной группой;

в- животные с травматическим шоком

**-р'.()01;Ъ0-р- 0,01 п-контрольная группа

О - р 0,05 по сравнению с группой без Мелатонина; , .,

' ' '' животные с травматическим шоком < Мелатонин

Рис.3. Изменение содержания антиоксидантных ферментов и продуктов ПОЛ в сердце крыс

палличных экспетшенталытх гтчш

Этот эффект можно объяснить тем, что мелатонин оказывает модулирующее влияние на общую генерацию супероксиддисмутазы, которая, однако не защищает саму печень, а использует её в качестве источника антирадикальной защиты всего организма и, прежде всего, головного мозга и сердца, куда поступает с током крови в силу их преимущественной циркуляции при шоке.

Влияние мелатоннна на уровне нефроцитов выразилось больше во взаимодействии антиоксидантных процессов с энергетическими, нежели с пере-киспым окислением липидов, которое интенсивно протекало в почках в условиях тгиповолемического шока, не поддаваясь коррекции. Поэтому к 18ч реперфузии гормон эпифиза способствовал нормализации процессов энергообразования и активности антиоксидантной системы почек, не защитив их при этом от чрезмерной перокеидации.

Таким образом, мелатонин, введённый в дозе 5мг/кг сразу после декомпрессии, оказал защитное действие, прежде всего, на наиболее жизненно важные органы — головной мозг, выражающееся в достаточном синтезе АТФ, протекании процессов перекисного окисления липидов на физиологическом уровне в ранний период шока, за счёт активации и сбалансированности антиоксидантной системы. В сердечной мышце мелатонин обеспечил усиленный синтез АТФ, превосходящий даже уровень контрольной группы, фоновые показатели ПОЛ за счёт активности системы глутатиона в ранний период шока. В паренхиматозных органах мелатонин способствовал двукратному увеличению концентрации АТФ, хотя интенсивное образование супероксиддисмутазы (в печени пятикратное, в почках двукратное) не способствовало ингибированию процессов перокеидации липидов на протяжении всего эксперимента в обоих органах.

Таким образом, защитный механизм, который запускается введением модуляторного гормона — мелатонина, принципиально отличается в зависимости от степени важности органов, типа ткани и времени шокового процесса.

Материалы клинического исследования

Назначение мелатонина больным в основной группе способствовало достоверному увеличению содержания АТФ, как относительно исходных данных, так и данных полученных в контрольной группе. Увеличение уровня АТФ скорее всего обусловлено тем, что мелатонин способен увеличивать концентрацию предшественников данного нуклеотида (АДФ, АМФ) при различных патологических состояниях.

Нарушение процессов окислительного фосфорюшрования (разобщение), характеризуется продолжающимся окислением водорода без образования АТФ, что приводит к увеличению скорости гликолиза и накоплению пировиноград-ной кислоты; что, в свою очередь, способствует переходу окисления глюкозы на наиболее энергетически невыгодный анаэробный путь.

Поэтому возможно, что увеличение содержания АТФ привело к подавлению процессов гликолиза и переключению на окислительный путь обмена (эффект Пастера), при этом ПВК не вступает в реакцию с восстановленной формой НАД с последующим образованием молочной кислоты, а поступает в цикл Кребса. Это так же подтверждается тем, что в основной группе через один час с момента поступления не произошло накопления лакгата и шфувата, а через сутки уменьшилось на 50% по сравнению с контрольной группой (рис.4).

Тяжёлая травма, сопровождающаяся шоком, инициирует свободнора-дикальное окисление, интенсивность шгорого не одинакова в различных биологических секторах организма, зависит от времени развития шока и степени резистентности пострадавшего. Развивающаяся гипоксия в посттравмагачес-ком периоде приводит к снижению активности антиоксидантной системы и инициации перекисного окисления липидов. Преобладание анаэробных процессов в организме у больных в контрольной группе и декомпенсация защитных сил с нарушением регуляции основных гормональных и энергетических процессов подтверждается активацией процессов ПОЛ, проявляющихся накоплением продуктов содержащих изолированные двойные связи, первичных и вторичных продуктов в первые часы после травмы. Это подчёркивает высокий уровень процессов ПОЛ после проведения обычной противошоковой терапии, поэтому времени для стабилизации состояния больного и выведения из шока необходимо гораздо больше.

Пиру ват

§ а

г

1ч 24ч

время с момента поступления

Условные обозначения

* - р '0,05 по сравнению с исходными данными; О - р<0,05 по сравнению с контрольной группой; О О-р<0,01.

ш - исходные данные в контрольной группе а - контрольная группа о - исходные данные в основной группе а - основная группа

Рис.4. Изменение содержания ЛТФ лактата и пиру вата >» больных в контрольной и основной группах

Включение мелатонина в комплексную противошоковуютерашпо способствовало ингибированию процессов пероксидации. Накопления продуктов, содержащих изолированные двойные связи, диеновых конъюгатов и кетодие-нов и триенов через 1ч не только не происходило, но имело тенденцию к уменьшению, и было достоверно меньше, чем в контрольной группе. Повышение уровня последних через 24ч с момента поступления пострадавшего в клинику, обусловлено восстановлением адекватной микроциркуляции и перфузии тканей и выбросом в кровь продуктов нарушенного метаболизма (рис.5).

Эти эффекты могут быть связаны со способностью гормона выступать в качестве электронного донора и антиоксиданта. Не случайно гипоксические и реоксигенационные повреждения при шоке связывают с активацией СРО, которое может являться начальным этапом деградации структурных белков, лишщов; нарушения целостности биомембран и гибели клеток. В наибольшей степени ингибированию процессов ПОЛ способствовала активация системы глутатиона, представленная ферментом глутатионредуктазой и увеличение содержания внутриэритроцитарного фермента СОД.

О согласованности между антирадикальным ферментом СОД и системой глутатиона свидетельствует тенденция в повышении глутатионвосстанав-ливающего фермента по сравнению со значением до начала терапии, а так же достоверном увеличении его в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Так как СОД является общеклеточным генератором перекиси водорода, а ГР одним из ферментов его утилизации, то можно сказать о сбалансированности ангиоксидангной системы путём сохранения механизмов регуляции редокс-систсмы глутатиона и СОД.

Через сутки уровень глутатионредукгазы снизился. Это можно объяснить тем, что содержание СОД продолжало повышаться и, следовательно, продукция перекиси водорода снизилась в результате снижения массивного образования супероксидных радикалов.

Биохимические параметры крови отражают метаболические изменения в органах и тканях при шоке. Одним из индикаторов тяжести его протекания является активизация процессов ПОЛ, вызванная нарушением ангирадикаль-

1500

Супероксиддисмутаза *о

1ч 24ч

Время с момента поступления

Глутатионредуктаза

+00

1ч 24ч

Время с момента поступления

Условные обозначения

* - р О,05 по сравнению с исходными данными; **-/; 0,01; 00-р- 0.01.

0 - р 0,05 по сравнению с контрольной группой;

Диеновые конъюгаты

1ч 24ч

Время с момента поступления

Кетодиены и триены *+

Время с момента поступления

в - исходные данные и контрольной группе @ - контрольная группа

□ - исходные данные и основной группе

□ - основная группа

Рис. 5. Изменение содержания антиоксидантных ферментов и продуктов ПОЛ у больных в контрольной и основной группах

ной защиты. В ранний период шока, независимо от степени устойчивости организма к травме, происходит снижение активности наиболее общего клеточного генератора перекиси водорода - супероксидцисмутазы на фонеповыше-ния активности фермента его косвенной утилизации - глутатионредуктазы, что свидетельствует о разбалансированности антиоксидантной системы. Помимо вовлечённости мелатонина в предотвращение окислительного напряжения в организме, обусловленное его способностью ингибировать свободнорадикаль-ное окисление липидов за счёт мощного ангиоксидантного эффекта, он устраняет дисбаланс между анаэробными и аэробными способами дыхания и синтеза АТФ, всегда имеющего место при гипоксии.

На основании результатов экспериментально-клинических исследований о влиянии мелатонина на течение гиповолемического шока можно заключить, что включение мелатонина в состав комплексной фармакотерапии позволяет сократить время выведения больных из шока и предотвратить необратимость критического состояния. Это заключение даёт основание рекомендовать его применение однократно в дозе 5мг/кг на ранних стадиях гиповолемического шока.

ВЫВОДЫ

1. Буккальное введение мелатонина травмированным животным в ранний декомпрессионный период , в дозе 5мг/кг обладает отчётливым противошоковым эффектом, который обусловлен способностью гормона в критических состояниях восстанавливать аэробный путь окисления, что ведёт к увеличению выживаемости травмированных животных с 20% до 75% через сутки с момента травматизации.

2. Гормон эпифиза - мелатонин, в условиях гиповолемического шока, обладая ангаоксидантным эффектом, ингнбирует процессы перекисного окисления липидов, отражением чего является снижение содержания диеновых конъюгатов, кетодиенов и триенов.

3. У больных с клиникой гиповолемического шока назначение мелато-

нина в дозе 5мг/кг снижает в крови концентрацию неорганического фосфата, молочной и пировиноградной кислот, улучшает энергетический статус пострадавших посредством увеличения содержания АТФ.

4. Буккальное введение мелатошша пострадавшим активизирует антиоксида нтную систему защиты клеток, способствуя протеканию процессов сво-боднорадикальнош окисления липидов на физиологическом уровне.

5. Применение мелатонина в составе комплексной фармакотерапии позволяет сократить время выведения больных из шока и предотвратить необратимость критического состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении пострадавшего с клиникой травматического (ги-поволемического) шока II-III степени или геморрагического (гиповолемичес-кого) шока II-III степени, с оценкой тяжести 7-9 баллов по шкале Reviset Trauma Score, больному проводится комплекс противошоковых мероприятий с включением в терапию препарата мелатонин.

2. Перед началом интенсивной терапии больному однократно, бук-кально вводится мелатонин из расчёта 5мг/кг, не прекращая лекарственной терапии для выведения пострадавшего из шока.

3. Мелатонин можно применять на фоне введения любых лекарственных препаратов, гормон не снижает их активности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Егоров И.В., Киселёва A.B., Михайлова H.H., Уланова Е.В., Фоменко Д.В. Влияние мелатонина на энергообеспеченность тканей в динамике экспериментального травматического шока // Фундаментальные аспекты медицины катастроф Сибири (Сб. тезисов докладов региональной научно-пракг. конф.)-Новосибирск. - 1998. - С.87-89.

2. Егоров И.В., Михайлова H.H., Киселёва A.B., Фоменко Д.В., Сле-пушкин В. Д. Влияние мелатонина на энергообеспеченность тканей в динамике экспериментального травматического шока // Актуальные вопросы интенсивной терапии. - 1998,-№3,- С.29-31.

3. Егоров И.В., Слепушкин В.Д. Влияние мелатонина на активность антиоксидангной системы и процессы перекисного окисления липидов при травматическом шоке // Вестник интенсивной терапии,- 1999,- №2,- С.24-26.

4. Слепушкин В. Д., Михайлова H.H., Фоменко Д.В., Егоров И.В., Киселёва A.B., Антиоксидантные свойства мелатонина при экспериментальном травматическом шоке // Теоретические и клинические проблемы современной анестезиологии и реаниматологии (Тез. докл. к междунар. симпозиуму посвя-щённому 90-летию со дня рождения акад. Неговского В.А.).- Москва.- 1999.-С.42.

5. Слепушкин В.Д., Михайлова H.H., Егоров И.В., Киселёва A.B. Влияние мелатонина на активность антиоксидангной системы и процессы свобод-норадикального окисления липидов в динамике травматического шока // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999,- №4,- С.387-391.

Подписано в печать 15.05.1999 Формат 60/90/16. Бумага ксероксная. Печать на ризографе ТТ1-1510. Тираж 100, заказ 184 Отпечатано в полном соответствии с авторским оригиналом в типографии Новокузнецкого института усовершенствования врачей

654005, г. Новокузнецк, Строителей 5