Изучение биологических свойств нового препарата антигипоксического действия "Конфумин" в эксперименте

Герасимова, Мария Леонидовна

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Изучение биологических свойств нового препарата антигипоксического действия "Конфумин" в эксперименте

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Герасимова, Мария Леонидовна Санкт-Петербург 2007 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение биологических свойств нового препарата антигипоксического действия "Конфумин" в эксперименте

1УГ в о^

9 2 МЛР 2007

ии^057744

Герасимова Мария Леонидовна

ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВОГО ПРЕПАРАТА АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ «КОНФУМИН» В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00.29- гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт- Петербург 2007

003057744

Работа выполнена в ФГУ «Российский ордена Трудового Красного знамени, ордена Дружбы народов научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Селиванов Евгений Алексеевич

Официальные оппоненты: заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ханевич Михаил Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Чечсткин Александр Викторович

Ведущая организация: Государственный институт

усовершенствования врачей МО РФ

Защита состоится:« /£ » (Х1^1с1<Я 2007 года в 7 3 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.074.01. Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (193024, Санкт- Петербург. 2-ая Советская ул., д 16)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотек Российского НИИ гематологии и трансфузиологии

Автореферат разослан «/££» ММ-^'Ш^' 2007 года

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Т.В. Глазанова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одним из важнейших направлений современной медицины является совершенствование комплексного лечения шока и кровопотери, а также гипоксических состояний различного генеза. По данным ВОЗ, летальность при этих состояниях нередко превышает 30% (Васильев C.B. 1996,Ваш едко р.В. 2000, Воробьев А.И. 2001). Увеличение числа чрезвычайных и экстремальных ситуаций в нашей стране и за рубежом, возрастающий травматизм в очагах массового поражения определяют необходимость использования инфузионно -трансфузионной терапии (ИТТ), направленной на коррекцию целого комплекса патологических изменений, возникающих в организме при шоке и кровопотере (Горанчук В.В.,2003; Шабалин ВН. с соавт., 2003; Шевченко Ю Л. с соавт., 2003; Ханевич М.Д. с соавт., 2004).

Важнейшим фактором патогенеза различных критических состояний организма (шок, кровопотеря, инфаркт миокарда, инсульты и др.) является гипоксия, которая приводит к выраженным постгипоксическим расстройствам функционирования энергетических систем клетки (Левин Г.С. с соавт.,1991; Лукьянова Л.Д., 2003). Они проявляются в развитии дефицита субстратов окисления, обусловленного гипогликемией и блоком гликолиза; нарушениями функции митохондрий, в том числе, разобщением окисления и фосфорилирования и деструктивными изменениями в митохондриальных мембранах.

Эти нарушения нередко играют ведущую роль в развитии необратимых изменений при экстремальных состояниях. Между тем использование кристаллоидных и коллоидных кровезаменителей, несмотря на улучшение кровообращения и кислородного режима организма, не обеспечивает нормализацию клеточной энергетики, в частности, не приводит к нормализации окислительного

метаболизма и восстановлению структуры и функции митохондрий.

В условиях значительного и длительного кислородного голодания для предотвращения развития необратимой стадии шока или для ликвидации наступающих необратимых изменений в организме необходимо применение комплексных полифункциональных гемокорректоров, которые, наряду со способностью восстанавливать системную гемодинамику и микроциркуляцию, улучшать реологические свойства крови, могли бы существенно корригировать энергетический обмен на уровне клетки. Это обуславливает необходимость разработки оригинальных комплексных инфузионных сред на кристаллоидной и коллоидной основе с включением антигипоксантов биоэнергетического действия (Слепнева Л.В. с соавт., 2002; Селиванов Е.А. с соавт., 2004; Шабанов П.Д. с соавт., 2004).

Исследования по изысканию эффективных антигипоксантов биоэнергетической направленности показали перспективность включения в состав инфузионных сре соединений из числа субстратов цикла Кребса - фумарата и сукцината. В результате были созданы кристаллоидны кровезаменители, содержащие фумарат (мафусол) либ сукцинат (реамберрин), а также до настоящего времен! единственный применяемый в клинической практик коллоидный кровезаменитель полифункциональног действия, содержащий фумарат натрия - полиоксифумарин.

Все указанные препараты в настоящее время успешн используются в медицинской практике (Брюсов Б.Г., 1998 Шевченко Ю.Л. с соавт., 2003). Однако применение эти растворов при патологии, развивающейся на фон нормоволемии (инфаркт, инсульт, черепно-мозговая травма др.) в оптимальных дозах затруднено из-за больших объемо инфузируемой жидкости. Создание препарата, содержащег концентрированный раствор антигипоксанта из числ субстратов цикла Кребса, позволило бы вводить

антигипоксант в терапевтических дозах, но в малом объеме.

С учетом вышеизложенного в Российском НИИ гематологии и трансфузнологии был создан новый инфузионный раствор антигипоксического действия, который представляет собой 15% раствор фумарата натрия содержащийся во флаконах емкостью 100 мл. Лекарственный препарат получил название «Конфумин»

Целью настоящего исследования явилось изучение лечебной эффективности препарата «Конфумин» при инфузионной терапии геморрагического шока и оценка кардиопротекторного действия препарата при ишемии миокарда в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние препарата «Конфумин» на системную гемодинамику, кислородный режим организма, кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм при инфузионной терапии геморрагического шока в опытах на кроликах и собаках.

2. Провести оценку антиаритмического действия препарата «Конфумин» при экспериментальной ишемии миокарда в опытах на крысах.

3. Оценить влияние препарата «Конфумин» на метаболизм ишемизированного миокарда в опытах на крысах.

Научная новизна. В результате проведенных исследований была впервые определена возможность повышения эффективности лечения геморрагического шока при использовании в программах инфузионно-трансфузконной терапии нового инфузионного раствора -конфумина. Доказано влияние конфумина на восстановление биоэнергетической функции митохондрий миокарда при геморрагическом шоке. Устранение энергетического дефицита миокарда способствовало нормализации системной гемодинамики, кислородного режима и кислотно- основного состояния организма животных. На модели ишемии миокарда у крыс выявлено кардиопротекторное действие конфумина.

Практическая ценность.

Проведенные исследования лечебной

эффективности конфумина в эксперименте являются необходимым этапом программы создания инфузионкого антигипоксанта - конфумина. Комитет по Этике рекомендовал проведение клинических испытаний конфумина (протокол №76 от 25.04.06г). Получено положительное заключение Института госконтроля лексредств (НЦ «ЭСМП») по результатам фармацевтического анализа образцов конфумина, наработанного для клинического изучения (№3742/06БХ 02.08.06г.). Протокол клинических исследований конфумина направлен на утверждение в ФГУ НЦ «ЭСМП» (вх. ЖРХ-43148 от 25.10.06г) для получения Разрешения на клинические испытания препарата.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Препарат «Конфумин» при экспериментальном геморрагическом шоке улучшает показатели системной гемодинамики, кислородного режима организма, кислотно-основного состояния крови и окислительного метаболизма в митохондриях печени и миокарда.

2. Конфумин восстанавливает сократительную функцию сердца при геморрагическом шоке.

3. Препарат «Конфумин» повышает лечебную эффективность кровезаменителей (волекам, полиглюкин, реополиглюкин) при геморрагическом шоке в эксперименте.

4. Конфумин обладает антиаритмическим действием и нормализует- энергетический метаболизм ишемизированного миокарда.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб., 2002; Региональной конференции «Актуальные вопросы

эндокринной хирургии, хирургической гепатологии и трансфузионной медицины», Пермь, 2003; конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб., 2004; Юбилейной конференции молодых ученых Северо-западного региона, СПб, 2004.

Личное участие автора в получении результатов Автором выполнены эксперименты на модели ишемии сердца у крыс, освоены биохимические методы оценки энергетического обмена в миокарде, а также проведен анализ и статистическая обработка результатов исследования лечебной эффективности конфумина, выполненных на модели геморрагического шока у кроликов и собак.

Публикации материалов исследования По результатам исследования опубликовано 7 научных

работ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы. Библиография включает 293 источника. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 10 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Объектами исследования, в зависимости от конкретной задачи, служили: кровезамезаменители полиглюкин, волекам, реополиглюкин, инфузионный раствор конфумин, физиологический раствор, пробы крови экспериментальных животных, митохондрии печени и миокарда.

Для решения поставленных задач проведены эксперименты на 78 кроликах, 30 собаках, и на 117 крысах. Исследования выполнены на модели геморрагического шока у кроликов и собак и на модели ишемии миокарда у крыс.

Геморрагический шок у животных воспроизводили дробными кровопусканиями до снижения АД до уровня 40-50 мм рт.ст. Этот уровень выдерживали в течение 60-70 минут, регулируя спонтанные отклонения АД дополнительными эксфузиями или реинфузиями крови.

Тяжесть геморрагического шока у кроликов и собак, эффективность его лечения оценивалась по показателям системной гемодинамики, окислительного метаболизма в клетках печени и сердца, кислородного режима и кислотно-основного состояния организма. Все показатели регистрировали до кровопотери, через 1 час гипотензии (перед лечением), а также после лечения инфузионными растворами.

Для оценки системной гемодинамики, помимо АД и ЦВД, регистрировали минутный объем кровообращения (МОК), ударный объем (УО), частоту сердечных сокращений, гематокрит (Ht), изоволюметрический индекс контрактильности левого желудочка Газотранспортную функцию крови оценивали по содержанию гемоглобина артериальной крови (Hb), насыщению кислородом гемоглобина артериальной крови (НЬаОг) и смешанной венозной крови (Hbv02). Рассчитывали системный транспорт кислорода и общее потребление кислорода организмом.

Показатели кислотно-основного состояния (КОС) в артериальной и смешанной венозной крови определяли на приборе ABL-2 фирмы «Radiometer». Поскольку все показатели КОС тесно коррелируют друг с другом, при анализе буферных систем мы ориентировались на pH крови, стандартный бикарбонат (SB), сдвиг буферных оснований (BE) и напряжение С02 в крови.

Эффективность тканевого дыхания изучали на изолированных митохондриях печени (кролики) и сердца (собаки). С этой целью митохондрии выделяли по общепринятому методу Hogebum и Schneider в модификации de Duve. Опыты по изучению митохондриального метаболизма печени и миокарда животных поставлены

совместно с ведущим научным сотрудником ФГУРосНИИГТ Л.В. Слепневой. Изучение лечебной эффективности конфумина в эксперименте на собаках проводилось совместно с сотрудниками лаборатории экспериментальной патологии ФГУРосНИИГТ под руководством профессора Н.И. Кочетыгова. Для определения интенсивности дыхания и оценки функционального состояния митохондрий использовали полярографический метод, основанный на реакции восстановления кислорода на катоде при наложении разности потенциала. Возникающий при этом ток служит мерилом концентрации кислорода в среде и регистрируется при помощи полярографа.

О прочности сопряжения дыхания и фосфорилирования, а также о состоянии энергетической регуляции митохондрий информируют показатели дыхательных контролей по Ларди (ДКд) и Чансу (ДКч). Активность энергетической функции отражают скорость фосфорилирования (АДФЛ) и коэффициент фосфорилирования (АДФ/О), равный молярному отношению АДФ к количеству поглощенного при фосфорилирования этой порции АДФ кислорода. Регистрация скорости поглощения О2 при добавлении в полярографическую ячейку разобщителя дыхания динитрофенола (ДКднф) позволяет косвенно судить об эффективности транспорта электронов по внутренней мембране митохондрий (основная дыхательная цепь). Содержание эндогенных субстратов в митохондриях оценивали по скорости фосфорилирующего дыхания органелл после введения 200 мкМ АДФ в инкубационную смесь, не содержащую экзогенных субстратов окисления.

Ишемию миокарда у крыс моделировали путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии (НВЛКА) по методу Селье под наркозом в условиях искусственного дыхания. Исследование антиаритмического действия конфумина на модели ишемии миокарда осуществлялось в совместных экспериментах со старшим научным сотрудником

отдела нейрофармакологии Института экспериментальной медицины РАМН к.б.н. И.Б. Крыловой. В опытах мониторинг ЭКГ использовали для оценки антиаритмического действия конфумина. Основными показателями ранних постокклюзионных аритмий служили общепризнанные характеристики нарушения сердечного ритма: количество желудочковых экстрасистол (ЭС), продолжительность желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ). Общую продолжительность ЖТ и ФЖ определяли как сумму всех периодов нарушения ритма за 30 минут наблюдения и выражали в секундах. Оценивали также длительность латентного периода до первого эпизода нарушения ритма и общую продолжительность аритмии. Контрольным животным

вводили NaCl 0,9%. Опытным животным производили инфузию конфумина в различных дозах. Кроме того был исследован антиаритмический эффект препарата при введении его по превентивно-купирующей схеме. В этом случае инфузию начинали за 10 мин до окклюзии, на фоне инфузии производили перевязку HBJIKA и продолжали введение препарата до окончания периода аритмий.

Для изучения энергетического обмена в ишемизированном миокарде определяли содержание лактата, пирувата и креатинфосфата. Общее количество выполненных биохимических анализов -90. Содержание лактата и пирувата определяли методом Marbach Е.Р., Weil М.Н., содержание креатинфосфата - по методу Caraway W.

Результаты работы обработаны методами параметрической и непараметрической статистики с использованием прикладных компьютерных программ "Microsoft ЕхеГ версия 5.0 и STATGRAPHICS.

Уровень достоверности был принят равным < 0,05.

Результаты и их обсущцение

Модель геморрагического шока у кроликов. Общий объем кровопотери в среднем составлял 24 мл на кг массы тела

животного. Артериальное давление поддерживали 60 минут на уровне 40 мм рт. ст., затем в течение 1 часа осуществляли инфузионную терапию. Для лечения животных использовали кровезаменители с различной коллоидной основой, а именно полиглюкин - препарат из группы декстранов и волекам-препарат из группы оксиэтидкрахмалов в соотношении объема инфузни к объему кровопотери, равным 1/1. Конфумин вводили кроликам из расчета 1,2 мл препарата (175 мг фумарата натрия) на кг массы животного.

Массивная кровопотеря и последующая длительная гипотензия приводили к тяжелым расстройствам системной гемодинамики. Показатели МОК и УО составляли 28 и 43%, а ЦВД -50% по сравнению с исходными значениями (рис. 1). Эти изменения следует связывать, прежде всего, с уменьшением венозного возврата крови к сердцу, вызванным кровопотерей.

В соответствии с изменениями гемодинамики после кровопотери уменьшался системный транспорт кислорода до 25% от исходного. Общее потребление кислорода снижалось не столь резко, как его транспорт. Это было следствием компенсаторного увеличения экстракции Ог крови.

Наряду с указанными расстройствами были отмечены глубокие нарушения окислительного метаболизма в митохондриях печени (рис.2-А). После кровопотери достоверно возрастал показатель субстратного дыхания (Ус) митохондрий печени у животных. При увеличении Ус, У* (скоростей дыхания субстратного и отрегулированного) снижалась скорость активного, фосфорилирующего дыхания Уз. При этом существенно уменьшалась фосфорилирующая функция митохондрий, связанная с синтезом АТФ. Эти данные свидетельствуют о непродуктивном расходовании кислорода, не сопряженном с синтезом АТФ.

Нарушения процессов тканевого дыхания приводили к возникновению метаболического ацидоза. Дефицит буферных оснований крови у животных возрастал. Содержание стандартного бикарбоната было вдвое ниже исходного. Показатель рН снижался до 7,18.

При введении полиглюкина МОК восстанавливался до уровня нормы. Инфузия полиглюкина с конфумином приводила к увеличению МОК достоверно выше, чем в контроле с одним кровезаменителем (рисД). Показатель МОК

восстанавливался за счет повышения УО сердца.

Важно отметить, что при введении полиглюкина в 20% случаев наблюдалось повышение ЦВД, что свидетельствует об увеличении нагрузки на сердце. В опытах с инфузией полиглюкина с конфумином подобного не отмечалось ни в одном случае. Эти наблюдения позволяют сделать вывод о положительном влиянии конфумина на сократительную

Минутный объем кровообращения

УО(%)

Ударный объем

этапы наблюдении

Рис.1. Изменения показателей системной гемодинамики (МОК, У О) у кроликов в исходном состоянии-7, при геморрагическом шоке~2 и его лечении полиглюкином-3, полиглюкином с конфумином-4

МОК{%)

этапы наблюдений

функцию миокарда.

У животных, леченных полиглюкином, не наблюдалось восстановление окислительного метаболизма в митохондриях печени (рис.2-Б), в то время как введение кровезаменителя с конфумином сопровождалось возрастанием выше нормы скорости фосфорилирования (рис.2-В). В этих же опытах адекватно увеличились дыхательные контроля по Ларди и по Чансу, восстанавливался до нормальных величин показатель АДФ/О- коэффициент фосфорилирования, резко возрастала АДФЛ-скорость фосфорилирования. Нормализация ДКднф свидетельствовала о полном восстановлении транспорта электронов по основной дыхательной цепи. Недостаточная активация энергетического обмена при лечении геморрагического шока полиглюкином отражалась на показателях кислотно-основного состояния крови. Так, рН возрастал лишь до 7,27. При этом дефицит буферных оснований продолжал оставаться очень высоким, а показатели стандартного бикарбоната имели тенденцию к снижению.

При лечении полиглюкином с конфумином рН возрастал и достигал исходных значений на фоне существенного снижения дефицита буферных оснований и роста стандартного бикарбоната.

В экспериментах с инфузией волекама изменения показателей системной гемодинамики, кислородного режима организма и кислотно- основного состояния крови были практически такими же, как и в опытах с введением полиглюкина. Инфузия одного волекама на сопровождалась активацией энергетического обмена (рис.2-Г). На фоне введения волекама с конфумином восстанавливались скорости дыхания и фосфорилирования (рис.2-Д).

рН возрастал до уровня нормы, дефицит буферных оснований после введения антигипоксанта уменьшился почти вдвое.

Эксперименты на кроликах свидетельствовали о том, что использование конфумина в инфузионной терапии

АДФА

ДКднф

V,- субстратное дыхание V,- фосфоршшрующее дыхание \Г4- отрегулированное дыхание ДКЛ и ДКЧ - показатели дыхательных контролей по Ларди и Чансу ДКдиф ~ дыхательный контроль ДНФ АДФЛ - скорость фосфорилирования АДФ/О-ко эффициент

ог^арр.™^»»^« И^х^ы. | фосфорилирования

АДФЛ

ДКдн^С^ I ^ДКл ДКч

|р После печения ПГ Оисходиые

рис.Г

% Ус

АДФ/С>

АДФЛ

ДКднф'

АДФ/1

ДКдкф

¡□Посте леченияВВИсходные | □ После лечения В+К Р Исходные

Рис.2. Изменения показателей окислительного метаболизма

митохондрий печени кроликов при геморрагическом шоке-риаА и его лечении полиглюкином (ПГ)-рис.Б, полиглюкином с конфулшном (ПГ+К)-рис.В, волекамом (В)-рис.Г и волекамом с конфумином (В+К)-рис,Д 14

□ После лечения ПГ+К □ Исходные

АДФ/О

геморрагического шока приводило к существенному увеличению ударного объема сердца, что косвенно указывало на восстановление сократительной способности миокарда.

В связи с этим, представляло интерес выяснить степень влияния конфумина на состояние кардиомиоцитов в условиях кислородной недостаточности. Для этого необходимо было оценить нарушения окислительного метаболизма митохондрий сердца.

Однако выполнить такие исследования на кроликах не представлялось возможным. Мышечной массы миокарда у кроликов недостаточно, чтобы выделить митохондрии в количествах, необходимых для проведения исследований.

Поэтому дальнейшая работа выполнена на модели геморрагического шока у собак, которая проводилась совместно с сотрудниками лаборатории экспериментальной патологии Российского НИИ гематологии и трансфузиологии.

Модель геморрагического шока у собак. При проведении экспериментов на собаках помимо показателей системной гемодинамики, кислородного режима, окислительного метаболизма сердца, кислотно-основного состояния организма определяли индекс изоволюметрической сократимости левого желудочка.

В качестве инфузионных сред использовали полигкжин и реополиглюкин. Для изучения возможности повышения эффективности инфузионной терапии кровопотери вместе с кровезаменителями вводили антигипоксант - конфумин 1,2 мл на кг массы тела животного. Инфузию осуществляли в течение 1 часа. Группой сравнения служили опыты с инфузией кровезаменителя без антигипоксанта. Для изучения действия кровопотери на функциональную активность митохондрий сердца у собак в состоянии глубокого этаминалового наркоза производили забор верхушки сердца в исходном состоянии при геморрагическом шоке и через 1 час гипотензии. В контрольных опытах после взятия ткани миокарда животных забивали.

При изучении системной гемодинамики было отмечено уменьшение УО в 3 раза, а МОК в 2 раза по сравнению с исходными величинами. Постгипоксические нарушения митохондриального метаболизма при геморрагическом шоке у собак приводили к существенным расстройствам процессов генерации энергии в миокарде. Изменения окислительного метаболизма в митохондриях сердца у собак был аналогичен нарушениям митохондрий печени у кроликов. Генерация энергии снижалась в 2 раза.

Такие выраженные изменения системной гемодинамики и окислительного метаболизма митохондрий обусловливали нарушения КОС. Развивался декомпенсированный метаболический ацидоз.

При лечении геморрагического шока МОК и УО возрастал в большей степени после инфузии кровезаменителя с конфумином, чем после вливания раствора, не содержащего антигипоксант.

Использование конфумина приводило к существенной активации биоэнергетических процессов. Практически все показатели окислительного метаболизма достигали исходного уровня, а в отдельных опытах превышали последний.

Косвенным подтверждением восстановления

окислительного метаболизма являлись показатели кислотно-основного состояния крови, которые заметно улучшались при введении кровезаменителя с конфумином.

Восстановление энергетической функции митохондрий в миокарде, могло, вероятно, приводить к нормализации сократительной способности сердца. Для подтверждения этого предположения были поставлены опыты по изучению изоволюметрического индекса сократимости левого желудочка сердца.

Было установлено, что под влиянием конфумина возрастал изоволюметрический индекс контракгильности левого желудочка практически в 3 раза по сравнению с контролем, что свидетельствовало об улучшении производительности левого желудочка сердца (рис.З).

(%) »»

После лечения реополигпю кином

После лечения р€ йпо ли глюк ином с конфузном

■ Исходное состояние □ Геморрагический шок □ После лечения

Рис.3. Изоволюметрическии индекс контрактильности левого желудочка сердца при инфузионной терапий геморрагического шока

Модель ишемии миокарда у крыс. На модели геморрагического шока были получены данные, указывающие на улучшение функции сердца. Однако эта модель не является адекватной для оценки степени ишемии миокарда. Поэтому нами были проведены совместно с сотрудниками ИЭМ опыты на модели ишемии миокарда у крыс.

Как уже указывалось, в опытах на кроликах и собаках была определена терапевтическая доза препарата, которая составила 1,2 мл на кг массы тела, что соответствует 175 мг фумарата натрия.

Поэтому с этой дозы мы начали поиск оптимальной дозы конфумша при лечении ишемии миокарда у крыс.

В этих экспериментах методом последовательных приближений были изучены следующие дозы конфумина из расчета на фумарат натрия:175,120,90,45 мг/кг.

Как показали исследования, при введении конфумина в дозе 90 мг/кг длительность аритмий снижалась на 60% и в этих экспериментах эта доза оказалась наиболее эффективной. При введении этой дозы препарата максимально (в 3,5 раза) снижалось количество ЭС.

Однако по влиянию на сокращение продолжительности желудочковой тахикардии наиболее эффективными оказались дозы в диапазоне от 90 до 120 мг/кг фумарата натрия.

Как известно, одним из наиболее важных показателей тяжести ишемии миокарда и эффективности ее лечения является ФЖ. Эффективность лечения ишемии миокарда оценивали по показателям продолжительности и частоты возникновения ФЖ, выраженным в %. В этом случае наиболее эффективными был дозы в интервале от 90 до 120 мг/кг (рис.4).

Контроль 45 90 120 17S

деза фумарата натрия (мг/кг)

В Частота возникновения фибрилляции О Продолжительность фибрилляции

Рис.4. Влияние конфумина на частоту возникновения и продолжительность фибрилляции желудочков сердца

При введении конфумина за 10 минут до окклюзии наблюдалось достоверное снижение продолжительности ЖТ и ФЖ. по сравнению с результатами, полученными при инфузии препарата, начиная с первой минуты окклюзии. Так, профилактическое использование конфумина приводило к сокращению ЖТ' в 4 раза, а продолжительность ФЖ более чем в 10 раз. Инфузия конфумина сразу после окклюзии в дозе 90 мг/кг уменьшала величину этих параметров только а 3 раза.

Полученные данные позволяют предположить, что введение

до окклюзии энергоемкого субстрата окисления фумарата натрия способствовало поддержанию энергетического потенциала кардиомиоцитов в условиях последующей ишемии миокарда.

Подтверждением этому являются данные по изучению энергетического обмена в ишемизированном миокарде. На фоне действия конфумина уменьшались проявления лактатного ацидоза, увеличивалось содержание пирувата и креатин фосфат а (рис. 5),

После лечения (МвС1 0,Э%) После печения (т>нфу мин)

этапы нвбяюдвдий

■ Креетинфоефат иЛактат □ Пиру ват

Рис.5. Влияние конфумина на содержание креатинфосфата, лактата и пирувата в ишемизированном миокарде крыс

При этом снижалась величина соотношения лактата к пирувату, что свидетельствует о повышении доли аэробного дыхания в кардиомиоцитах.

На модели ишемии миокарда у крыс был выявлен выраженный лечебный эффект препарата «Конфумин».

В результате всех проведенных исследований доказана эффективность конфумина при лечении геморрагического шока и ишемии миокарда в эксперименте и показано его анти гипс кс ическое и антиариш и ческа е действие.

Материалы экспериментальных исследований были оформлены в виде отчета по доклиническому изучению препарата и направлены в Научный центр экспертизы

средств медицинского применения Росздарава. Конфумин был рекомендован для проведения клинических испытаний у взрослых в качестве компонента в схемах инфузионной терапии при лечении гиповолемии различной этиологии.

Выводы:

1. Применение препарата «Конфумин» на фоне инфузионной терапии геморрагического шока у кроликов и собак с использованием гемодинамических кровезаменителей способствует эффективному восстановлению окислительного метаболизма в тканях печени и сердца.

2. Нормализация процессов митохондриального окисления в тканях при введении конфумина существенно улучшает кислотно-основное состояния организма при лечении геморрагического шока.

3. Поддержание энергетического обмена в кардиомиоцитах повышает эффективность работы сердца в постинфузионном периоде геморрагического шока.

4. На модели ишемии миокарда у крыс показано, что конфумин обладает выраженным антиаритмическим действием. Препарат снижает общую длительность нарушений ритма, суммарную длительность желудочковой тахикардии и частоту возникновения фибрилляции желудочков.

5. Введение конфумина ишемизированным крысам по превентивно-купирующей схеме оказывает кардиопротекторное действие: увеличивается латентный период до возникновения аритмий, снижается длительность желудочковой тахикардии и суммарная длительность фибрилляции желудочков.

6. Конфумин способствует коррекции энергетически: процессов в мышце сердца крыс при экспериментально!" ишемии, что приводит к повышению содержания пирувата \ креатинфосфата и уменьшению уровня лактатного ацидоза ] кардиомиоцитах.

7. Препарат «Конфумин», разработанный в ФП РосНИИГТ, обладает выраженным антигипоксическим

действием. Полученные результаты обосновывают целесообразность применения его как антигипоксический компонент в схемах инфузионной терапии геморрагического шока, а также как самостоятельное лекарственное средство при ишемии миокарда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Слепнева JI.B. Новая лекарственная форма антигипоксанта фумарата натрия - раствор для инъекций (Конфумин) /Л.В.Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А. Хмылова, М.Л.Герасимова/ Тезисы юбилейной конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»,- СПб, 2002.С.284.

2. Селиванов Е.А. Создание и применение фумаратсодержащих инфузионных сред полифункционального действия./ Е.А.Селиванов, JI.B.Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А. Хмылова, М.Л.Герасимова, П.В. Староконь / Трансфузиология,-СПб, 2003. Т. 4. № 2. С. 52-61.

3. Селиванов Е.А. Новый класс кровезамещающих растворов полифункционального действия -фумаратсодержащие инфузионные антигипоксанты./ Е.А.Селиванов, Л.В.Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А.Хмылова, М.Л.Герасимова / Тезисы конференции «Актуальные вопросы эндокринной хирургии, хирургической гепатологии и трансфузионной медицины»,- Пермь, 2003. С. 300-304.

4. Селиванов Е.А. Создание и применение новых инфузионных сред полифункционального действия./ Л.В.Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А. Хмылова, М.Л.Герасимова / Тезисы конференции «Актуальные вопросы эндокринной хирургии, хирургической гепатологии и трансфузионной медицины»,-Пермь, 2003. С. 305-309.

5. Селиванов Е.А. Противоишемическое действие фумарата натрия при инфаркте миокарда у крыс. / Е.А.Селиванов, И.Б.Крылова, Л.В.Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А.Хмылова, М.Л.Герасимова/Тезисы конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии»,- СПб, 2004. С.208.

6. Герасимова M.J1. Изучение влияния фумарата натрия на течение ранних постоклюзионных аритмий при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс. /М.Л. Герасимова/ Медицинский академический журнал. Материалы юбилейной конференции молодых ученых Северо-западного региона. ТА. №3. 2004. С.35-36.

7. Селиванов Е.А. Эффективность применения фумаратсодержащих препаратов полифункционального действия в инфузионной терапии неотложных состояний./ Е.А. Селиванов, Л.В. Слепнева, H.H. Алексеева, Г.А.Хмылова, М.Л. Герасимова / Вестник Санкт- Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. №2 (7).2006. С.150-154.

Подписано в печать 07.03.07. Формат 60*84 1/16. Отпечатано на ризографе В типографии ООО «Мегапринт-Снти» 195027, Санкт-Петербург, ул. Якорная, д. 3, лит. А Тираж 100 экз. Заказ Л"* 288

Оглавление диссертации Герасимова, Мария Леонидовна :: 2007 :: Санкт-Петербург

Введение -6

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Роль гипоксии в генезе геморрагического шока и ишемии -10-миокарда

1.2 Применение кровезамещающих растворов и -22-антигипоксантов при геморрагическом шоке и ишемии миокарда

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Геморрагический шок у кроликов и собак -46

2.2. Ишемия миокарда у крыс -

Глава 3. Изучение лечебной эффективности препарата

Конфумин» при инфузионной терапии геморрагического шока у кроликов

3.1 Системная гемодинамика, кислородный режим организма, - 63 -кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм в митохондриях печени при геморрагическом шоке у кроликов

3.2 Системная гемодинамика, кислородный режим организма, -70-кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм при лечении шока полиглюкином с конфумином

3.3 Системная гемодинамика, кислородный режим организма, -81-кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм при лечении шока волекамом с конфумином

Глава 4. Изучение лечебной эффективности препарата «Конфумин» на модели геморрагического шока у собак

4.1 Системная гемодинамика, кислородный режим организма, -89-кислотно-основное состояние при инфузионной терапии геморрагического шока

4.2 Состояние окислительного метаболизма в митохондриях -96миокарда собак при геморрагическом шоке и лечении полиглюкином в сочетании с конфумином

4.3 Сократительная функция миокарда при инфузионной терапии геморрагического шока -101

Глава 5. Изучение лечебной эффективности препарата «Конфумин» при ишемии миокарда у крыс

5.1 Влияние препарата «Конфумин» на течение ранних -104-постокклюзионных аритмий при ишемии миокарда в эксперименте

5.2 Влияние препарата «Конфумин» на показатели энергетического обмена в миокарде крыс после перенесенной -110ишемии сердца

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Герасимова, Мария Леонидовна, автореферат

Актуальность проблемы.

Одним из важнейших направлений современной медицины является совершенствование комплексного лечения шока и кровопотери, а также гипоксических состояний различного генеза. По данным ВОЗ, летальность при этих состояниях нередко превышает 30% (42,81,82). Увеличение числа чрезвычайных и экстремальных ситуаций в нашей стране и за рубежом, возрастающий травматизм в очагах массового поражения определяют необходимость использования инфузионно - трансфузионной терапии (ИТТ), направленной на коррекцию целого комплекса патологических изменений, возникающих в организме при шоке и кровопотере (178,234,236).

Важнейшим фактором патогенеза различных критических состояний организма (шок, кровопотеря, инфаркт миокарда, инсульты и др.) является гипоксия, которая приводит к выраженным расстройствам функционирования энергетических систем клетки (124,125,133,138). Они проявляются в развитии дефицита субстратов окисления, обусловленного гипогликемией и блоком гликолиза; нарушениями функции митохондрий, в том числе, разобщением окисления и фосфорилирования и деструктивными изменениями в митохондриальных мембранах.

Эти нарушения нередко играют ведущую роль в развитии необратимых изменений при экстремальных состояниях. Между тем использование кристаллоидных и коллоидных кровезаменителей, несмотря на улучшение кровообращения, и кислородного режима организма, не обеспечивает восстановление клеточной энергетики, в частности, не приводит к нормализации окислительного метаболизма и восстановлению структуры и функции митохондрий.

Исследования по изысканию эффективных антигипоксантов биоэнергетической направленности показали перспективность включения в состав инфузионных сред соединений из числа субстратов цикла Кребса -фумарата и сукцината. В результате были созданы 1фисталлоидные кровезаменители, содержащие фумарат (мафусол) либо сукцинат (реамберин), а также до настоящего времени единственный применяемый в клинической практике коллоидный кровезаменитель полифункционального действия, содержащий фумарат натрия - полиоксифумарин.

Все указанные препараты в настоящее время успешно используются в медицинской практике (139,188,190). Однако применение этих растворов при патологии, развивающейся на фоне нормоволемии (инфаркт, инсульт, черепно-мозговая травма и др.) в оптимальных дозах затруднено из-за больших объемов инфузируемой жидкости. Создание препарата, содержащего концентрированный раствор антигипоксанта из числа субстратов цикла Кребса, позволило бы вводить антигипоксант в терапевтических дозах, но в малом объеме.

С учетом вышеизложенного в РосНИИ гематологии и трансфузиологии был создан новый инфузионный раствор, представляющий собой концентрированный раствор антигипоксанта из числа субстратов цикла Кребса - фумарата натрия. Новый лекарственный препарат получил название «Конфумин».

Задачи исследования:

3. Оценить влияние препарата «Конфумин» на метаболизм ишемизированного миокарда в опытах на крысах.

Научная новизна исследования.

В результате проведенных исследований была впервые определена возможность повышения эффективности лечения геморрагического шока при использовании в программах инфузионно-трансфузионной терапии нового инфузионного раствора - конфумина. Доказано влияние фумарата натрия- основного фармакологического компонента конфумина на восстановление биоэнергетической функции митохондрий миокарда при геморрагическом шоке. Устранение энергетического дефицита миокарда способствовало нормализации системной гемодинамики, кислородного режима и кислотно-основного состояния организма животных. На модели ишемии миокарда у крыс выявлено кардиопротекторное действие конфумина.

Практическая ценность.

Проведенные исследования лечебной эффективности конфумина в эксперименте являются необходимым этапом программы создания инфузионного антигипоксанта - конфумина. В Комитете по Этике была получена Рекомендация на проведение клинических испытаний конфумина (протокол №76 от 25.04.06т). Получено заключение Института госконтроля лекарственных средств (НЦ «ЭСМП») по результатам фармацевтического анализа образцов конфумина, наработанного для клинического изучения (№3742/06БХ 02.08.06г.). Протокол клинических исследований конфумина направлен на утверждение ФГУ НЦ «ЭСМП» (вх. №РХ-43148 от 25.10.06г) для получения Разрешения на клинические испытания препарата.

Основные положения диссертации выносимые на защиту:

2. Конфумин восстанавливает функцию сердца при геморрагическом шоке.

4. Конфумин обладает антиаритмическим действием и нормализует энергетический метаболизм ишемизированного миокарда.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы. Библиография включает 293 источника. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей, 10 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение биологических свойств нового препарата антигипоксического действия "Конфумин" в эксперименте"

выводы

6. Конфумин способствует коррекции энергетических процессов в мышце сердца крыс при экспериментальной ишемии, что приводит к повышению содержания пирувата и креатинфосфата и уменьшению уровня лактатного ацидоза в кардиомиоцитах.

7. Препарат «Конфумин», разработанный в ФГУ РосНИИГТ, обладает выраженным антигипоксическим действием. Полученные результаты обосновывают целесообразность применения его как антигипоксический компонент в схемах инфузионной терапии геморрагического шока, а также как самостоятельное лекарственное средство при ишемии миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В патогенезе экстремальных состояний ведущую роль отводят постгипоксическим нарушениям в клеточных системах выработки энергии. Энергетический дисбаланс в клетках организма нередко определяет необратимость патологического процесса и недостаточную эффективность терапии заболеваний, обусловленных или осложненных гипоксической, циркуляторной или тканевой гипоксией (шок, кровопотеря, инфаркт миокарда, инсульт, тяжелые интоксикации и др.). В связи с этим актуальным является разработка препаратов антигипоксического действия, способных в условиях тяжелой гипоксии восстановить энергетический потенциал клетки и предотвратить развитие необратимых изменений в организме.

В Российском НИИ гематологии и трансфузиологии в течение ряда лет проводится работа по изысканию антигипоксантов биоэнергетической направленности. Исследования по изучению эффективных антигипоксантов биоэнергетической направленности из числа субстратов цикла Кребса показали, что одним из наиболее эффективных и перспективных соединений может считаться фумарат натрия.

Фумарат натрия, являясь промежуточным субстратом цикла трикарбоновых кислот, содержится во всех клетках организма с аэробным типом дыхания, т.е. является естественным соединением для человеческого организма, участвует в биохимических реакциях трикарбоновых кислот, цикла мочевины и пуриновых оснований. Фумарат натрия - вещество, которое способствует ликвидации ацидемии путем химической нейтрализации кислых продуктов метаболизма в кровеносном русле. Однако преимущество фумарата натрия перед другими интермедиатами цикла Кребса заключается еще и в том, что он метаболизнруется в условиях кислородной недостаточности (вплоть до аноксии), причем утилизация его сопровождается генерацией энергии.

На основе фумарата натрия создан кристаллоидный кровезаменитель «Мафусол», который уже зарекомендовал себя как эффективное средство борьбы с гипоксией при гиповолемических состояниях (травматический и ожоговый шок, кровопотеря, интоксикации). Особый интерес для клинической медицины представляет разработка новой лекарственной формы концентрированного раствора фумарата натрия для инъекций. Подобная лекарственная форма препарата позволит расширить диапазон применения антигипоксанта.

Такое лекарственное средство было разработано в лаборатории препаратов крови РосНИИ гематологии и трансфузиологии и ему было присвоено название «Конфумин». Препарат представляет собой 15% раствор фумарата натрия для внутривенного введения. Концентрация фумарата натрия в препарате в 10 раз выше, чем в мафусоле. Это позволит применять его как антигипоксический компонент в схемах инфузионно - трансфузионной терапии при гиповолемии различного генеза, так и в условиях нормоволемии при патологических состояниях, где противопоказано введение больших объемов жидкости.

Настоящая работа посвящена изучению в эксперименте лечебной эффективности нового лечебного препарата антигипоксического действия- «Конфумин» при инфузионной терапии геморрагического шока, влиянию его на энергетический обмен митохондрий печени и миокарда, изучение антиаритмического действия препарата при ишемии миокарда.

Было изучено влияние конфумина, применяемого совместно с кровезаменителями, на параметры системной гемодинамики, кислородного режима, кислотно-основного состояния и окислительного метаболизма в митохондриях печени и сердца при геморрагическом шоке у животных. В качестве инфузионных средств были использованы коллоидные кровезаменители, широко применяемые в практическом здравоохранении и имеющие различную коллоидную основу. Так, полиглюкин и реополиглюкин относятся к препаратам декстранового ряда, а волекам к оксиэтилкрахмалам. Конфумин вводили на фоне инфузионной терапии геморрагического шока внутривенно в дозе 1,2 мл на кг массы тела животного. Ни у одного животного при лечении геморрагического шока каких-либо побочных эффектов на введение конфумина отмечено не было, что свидетельствует о совместимости препарата со всеми применяемыми кровезаменителями, независимо от их коллоидной основы.

Тяжесть геморрагического шока у кроликов и собак, эффективность его лечения оценивалась по показателям системной гемодинамики, окислительного метаболизма, кислородного режима и кислотно-основного состояния организма. Все показатели регистрировали до кровопотери, через 1 час гипотензии (перед лечением), а также через 1 час после введения инфузионных растворов.

Для определения интенсивности дыхания и оценки функционального состояния митохондрий использовали полярографический метод, основанный на реакции восстановления кислорода на катоде при наложении разности потенциала (0,6 в).

Показатели КОС в артериальной и смешанной венозной крови определяли на приборе АВ-2 фирмы «Radiometer». Поскольку все показатели КОС тесно коррелируют друг с другом, при анализе буферных систем мы ориентировались на рН крови, стандартный бикарбонат (SB), сдвиг буферных оснований (BE) и напряжение С02 в крови.

О прочности сопряжения дыхания и фосфорилирования, а также о состоянии энергетической регуляции митохондрий информируют показатели дыхательных контролей по Ларди (ДКл) и Чансу (ДКЧ). Активность энергетической функции отражают скорость фосфорилирования (АДФ/t) и коэффициент фосфорилирования (АДФ/О), равный молярному отношению АДФ к количеству поглощенного при фосфорилировании этой порции АДФ кислорода. Регистрация скорости поглощения О2 при добавлении в полярографическую ячейку разобщителя дыхания - динитрофенола (ДНФ) позволяет косвенно судить об эффективности транспорта электронов по внутренней мембране митохондрий (основная дыхательная цепь). Содержание эндогенных субстратов в митохондриях оценивали по скорости фосфорилирующего дыхания органелл после введения 200 мкМ АДФ в инкубационную смесь, не содержащую экзогенных субстратов окисления.

Инфузионные коллоидные среды (реополиглюкин, полиглюкин и волекам), совместно с конфумином, приобретали способность поддерживать процессы окислительного метаболизма в клетках в условиях гипоксии. Кроме того, применение конфумина в сочетании с различными кровезаменителями при лечении геморрагического шока у кроликов значительно повышало лечебный эффект кровезаменителей. Это связанно, главным образом, с достоверным улучшением показателей системной гемодинамики, коррекцией кислотно-основного состояния организма и восстановлением процессов энергообразования в клетке. При системном транспорте кислорода, не превышающем 50% исходного, активность процессов энергообразования в клетках печени под действием антигипоксанта сохранялась такой же, как у интактных животных. Нормализация процессов биологического окисления в тканях сопровождалась снижением ацидотического сдвига в крови у животных, перенесших геморрагический шок, т.е. новый препарат способен корригировать кислотно-основное состояние крови. Было отмечено кардиотоническое действие конфумина: при его использовании наблюдалось наиболее полное восстановление ударного и минутного объема сердца, показателей отражающих сократительную способность миокарда.

Проведенные экспериментальные исследования на модели геморрагического шока у собак показали, что в результате развивающейся циркуляторной гипоксии после массивной кровопотери, в поздних ее стадиях, возникает ишемия миокарда. Повреждение клеточной энергопродуцирующей системы рассматривается в настоящее время как основная причина, ведущая к развитию терминальной фазы шока. Восстановление системного кровообращения после инфузии кровезаменителей при массивной кровопотере и геморрагическом шоке тесно связано с нормализацией работы сердечной деятельности в послеинфузионный период. Из-за ишемии миокарда на поздних стадиях шока, несмотря на проведенную инфузионную терапию, может возникнуть снижение сократительной способности миокарда и развитие вторичной гипоксии. Поэтому изучение нарушений энергетического обмена митохондрий миокарда, возникающих в результате развития гипоксии, а также влияния фумарата натрия на процессы восстановления энергетики сердца стали одной из задач исследования.

Инфузия кровезаменителей способствует улучшению системной гемодинамики. Восстанавливается и даже превосходит исходные величины сердечный выброс. Вследствие этого возрастает потребление кислорода тканями. К настоящему времени экспериментально доказан и уже практически не дискутируется тот факт, что основной причиной и реоксигенационных, и реперфузионных повреждений органов является поступление в них кислорода. Эти данные еще раз подчеркивают необходимость применения в схемах инфузионной терапии шока и кровопотери препаратов антигипоксического действия.

Использование конфумина приводило к существенной активации процессов в клетке протекающих с обязательным участием кислорода. Митохондрии миокарда животных, которым вводили конфумин, отличались высокими дыхательными контролями как по Ларди, так и по Чансу. Достоверно выше, чем в опытах без добавления антигипоксанта, была скорость фосфорилирования и коэффициент АТФ/О. Практически все показатели окислительного метаболизма достигали исходного уровня, а в отдельных опытах превышали последний.

При использовании антигипоксанта - конфумина улучшались кислородный режим организма и КОС. До исходного повышалось напряжение кислорода в смешанной венозной крови и насыщение ее кислородом, вдвое снижалось BE, содержание SB в крови значительно возрастало.

Как уже указывалось, механизм действия фумарата связывают с возможностью его инверсивного восстановления в сукцинат, окисление которого является одним из главных источников образования энергии в клетке при гипоксии. Восстановление процессов биологического окисления в клетке должно приводить к снижению образования недоокисленных продуктов. Именно с этим следует связывать наблюдаемую при использовании конфумина коррекцию КОС.

Выявлено положительное влияние конфумина не только на состояние энергетического метаболизма митохондрий сердца при геморрагическом шоке, но и на показатель сократимости левого желудочка сердца - изоволюметрический индекс возрастал практически в 3 раза по сравнению с контролем. Таким образом, конфумин обладает кардиотоническими и кардиопротекторными свойствами.

Для подтверждения данных о кардиопротекторном действии концентрированного раствора фумарата натрия была освоена модель ишемии миокарда у крыс. Ишемию миокарда моделировали путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии (HBJIKA) по методу H.Selye (23) под наркозом в условиях искусственного дыхания.

В опытах мониторинг ЭКГ использовали для оценки антиаритмического действия конфумина. Основными показателями ранних постокклюзионных аритмий служили характеристики нарушения сердечного ритма: количество желудочковых экстрасистол (ЭС), продолжительность желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ). Общую продолжительность ЖТ и ФЖ определяли как сумму всех периодов нарушения ритма за 30 минут наблюдения и выражали в секундах. Оценивали также длительность латентного периода до первого эпизода нарушения ритма и общую продолжительность аритмии. Контрольным животным вводили NaCl 0,9%. Опытным животным производили инфузию растворов фумарата натрия в различных дозах. Кроме того, был исследован антиаритмический эффект фумарата натрия в дозе 90 мг/кг препарата при введении его по превентивно-купирующей схеме. В этом случае инфузию начинали за 10 мин до окклюзии, на фоне инфузии производили перевязку НВЖА и продолжали введение препарата до окончания периода аритмий.

Для изучения энергетического обмена в ишемизированном миокарде определяли содержание лактата, пирувата и креатинфосфата. Общее количество выполненных биохимических анализов -90. Содержание лактата и пирувата определяли методом Marbach Е.Р., Weil М.Н. Содержание креатинфосфата по методу Caraway W.

Инфузия фумарата натрия в остром периоде ишемии миокарда у крыс сопровождалась дозозависимым влиянием на ранние постокклюзионные аритмии.

Доза конфумина по фумарату натрия 175 мг/ кг существенно не повлияла на течение постокклюзионных аритмий. Терапевтические эффекты конфумина выявляются в диапазоне доз 90-120 мг/кг из расчета фумарата натрия. Наиболее выраженный и стабильный антиаритмический эффект наблюдался при использовании фумарата натрия в дозе 120 мг/ кг и особенно, 90 мг/ кг. Введение конфумина в дозе 90 мг/ кг по привентивно-купирующей схеме усиливало его антиаритмический эффект. Антиаритмический эффект конфумина в дозе 45 мг/ кг проявлялся не у всех животных. Характер его действия, видимо определяется индивидуальными особенностями метаболизма и устойчивости к гипоксии.

Проведенное исследование энергетического обмена у крыс показало, что применение конфумина в виде инфузии со скоростью 3 мл в час оказывает кардиопротекторный эффект при острой ишемии миокарда. На фоне действия конфумина в тканях сердца уменьшаются проявления лактатного ацидоза, увеличивается содержание пирувата и креатинфосфата.

Таким образом, полученные результаты исследования показали, что препарат «Конфумин» можно будет использовать в медицинской практике как антигипоксический компонент в схемах инфузионно-трансфузионной терапии при гиповолемических состояниях, но и как самостоятельное лекарственное средство при гпиоксии в условиях нормоволемии (ишемия, инфаркт миокарда).

Результаты данной диссертационной работы вошли в материалы по доклическому изучению препарата, которые были представлены в Фармакологический Комитет РосМинздрава, и внастоящее время получена рекомендация на его клиническое изучение.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Герасимова, Мария Леонидовна

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности//Кардиология 1995. С.4-12.

2. Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Материалы Второй Всероссийской конференции.- М., 1999.- С.5.

3. Алексеева A.M. О содержании креатинфосфата в мозге // Биохимия. 1952. - Т. 17. - N 1. - С. 119-122.

4. Алексеева Н.Н. Гемодинамика и окислительный метаболизм при тяжелой кровопотере и ее инфузионной терапии с применением антигипоксантов.Автореф.дис.к.м.н.Ленинград-1985г. С. 12-52.

5. Андрианов В.П., Бойцов С.А., Смирнов А.В. и др. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения ДБ стадии // Терапевтический архив.-1996.- №5.- С.74-78.

6. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отарашвили Н.О и др. Антитипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31-42.

7. Анисимов В.Н., Кондрашова М.Н. //Доклады АН СССР. -1978.-Том 248,N5.-С. 1242

8. Антипенко А.Е., Калинский М.И., Лызлова С.Н. Метаболизм миокарда при различных функциональных состояниях. -Екатеринбург: Изд. Уральск. Ун-та 1992- С.213.

9. Акимов А.Г., Шишмарев Ю.Н. Опыт применения антигипоксанта олифена у больных ССС»// Антигипоксанты и актопротекторы:Итоги и перспективы-СПб., 1994.Вып.2. С.114.

10. Антигипоксанты/ Под ред. Проф. Л .Д. Лукьяновой// Итоги науки и техн. ВИНИТИ Сер. Фармакологии, Химиотерапевтические стедства-1991.С. 1-196.

11. Артамонов С.Д., Бандуров Л.И. «Влияние предварительного введения перфторуглеродной эмульсии на повреждение при тотальной ишемии гипоксии миокарда//Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. -Гродно, 1991 год часть 1,С. 39.

12. Бараян. Р.Г. «Клиническая фармакология. Пособие для врачей», 1990.С. 350.

13. Барсуков С.Ф., Антонов Г.И., Барабаш В.М. и др. «Применение олифена в остром периоде церебровоскулярных заболеваний»// Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.-СПб, 1994 .Выпуск 2,С. 116.

14. Багрова Т.А., Гоман Т.Ф. Изменеия кислородного режима и гистогематических барьеров под влиянием антигипоксантов»// Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.-Гродно,1991.С. 41-42.

15. Бардов В.Г., Шмутер Г.М., Чернявская Е.Н. и соавт. Некоторые показатели компенсаторных реакций в миокарде при гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Мат. П Всесоюз. конф. Гродно, 1991. - С. 5-6.

16. Басиеева Т.С. Исследования распределения в организме гутимина/ Фармакология и токсикология.-1973.-т.36.№3-С. 283-285.

17. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Диастолическая сердечная недостаточность//Сердечная недостаточность 2000;С.2-40.

18. Береговых В.В., Давыдов Е.Р. Козлов В.И. и др. «Фармакологические и физико-химические свойства цитохрома С, полученного биотехнологическим путем»//Химфармжурнал. 1990 год.-№10-С. 14-22.

19. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. С.368.

20. Биленко М.В., Тельпухов В.И., Чуракова Т.О. и соавт. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов // Бюл. экспер. биол. 1988. - N 4. - С. 394-396.

21. Богомолова Л.Г., Манойлов С.Е., Киворучко Б.И. и др. «Защитные эффекты цитохрома С при кислородном голодании»//Гипоксия при петрологических процессах, вызванных экстремальными воздействиями. JL, 1973 .С.99.

22. Богоявленский И.Ф., Закс И.О. Применение гипертонических растворов натрия хлорида в реаниматологии. //Анестезиология и реаниматология. — 1994. — №2. —С. 59.

23. Болдина И.Г., Меловский В.Г. «Перспективы использования антигипоксантов для коррекции нарушенияэнергобразований при эндогенных интоксикациях»//Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.-СПб, 1994. Выпуск 1, С. 19.

24. Болдина И.Г., Миловский В.Г. Способ лекарственной профилактики повреждения эритроцитов. В сб. Эндогенные интоксикации. СПб.: 1994. С.209-210.

25. Болдырев А.А., Мельгунов В.И. Транспортные АТФазы // Итоги науки и техники: Биофизика. М.: ВИНИТИ, 1985. С.246 .

26. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002,С. 10-14.

27. Бояринов Г.А., Военнов О.В. Результаты применения Цитохрома С в интенсивной терапии инфаркта миокарда в остром периоде// В сб. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб.: ВМедА. -1994. - С. 117-118.

28. Бояринов Г.А. «Влияние антигипоксантов на обратимость патологических изменеий при кровопотере»Автореф. Дис. д-ра м.н.-Казань,1987.С. 34.

29. Бояринов Г. А., Мухина И.В., Андреева Н.Н. «Формирование устойчивочсти и прсггивоишемических реакций в миокарде в зависимости от кратности превентивного применения антигипоксантов// Фармакологическая коррекция утомления-Гродно, 1991 .С. 131.

30. Беличева Э.Г. Линьков В.й. Электрофизиологические способности оценки противотоксической активности лекарственных средств»// Антигипоксанты и актопротекгоры: Итоги и перспекгивы.-СПб.1994.Вып.2.-С.161.

31. Березовский В.А. Патогенные и саногенные эффекты действия гипоксии на организм человека // Кислородное голодание и способы коррекци гипоксии / Сборник научных трудов.- Киев.: Наукова думка, 1990.- С.3-11.

32. Братусь В.Д. Клинические аспекты острой кровопотери и геморрагического шока // Геморрагический шок: Патофизиологические и клинические аспекты / Братусь В.Д., Шерман Д.М. Киев: Наук, думка, 1989.-С. 164-281.

33. Бриеде Я.Л., Симхович Б.З., Озола Р.А. и соавт. Защита сократительной функции сердца от ишемических повреждений с помощью модулятора обмена карнитина// Изв. АН Латв. ССР. 1989. -N6.-С. 116-118.

34. Брюсов П.Г. Гемотрансфузионная терапия при кровопотере. Клиническая трансфузиология. — М., 1998. — С. 197.

35. Буйа Л.М. Основные патологические процессы в миокарде. Связь с миокардиопатиями // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. Т. 1: Пер. с англ. / Под ред. Н.Сперелакиса. - М.: Медицина, 1990. - С. 67-89.

36. Булгаков В,Т., Биленко М.В. Состояние перекисного окисления липидов и ферментной системы транспорта кальция в саркоплазматическом ретикулуме имемизированного миокарда // Бюл. эксперим. биол. -1988. N 9. - С. 272-274.

37. Бурцев С.П., Иванов А.И., Иванова Т.И. и соавт. Влияние ишемии и постишемической реперфузии на некоторые механизмырегуляции, ритмогенез и сократительную функцию сердца у крыс // Патол физиол. и эксперим. терапия. -1991. N 1. - С. 13-16.

38. Ванников Л.Л. Антигипоксическое действие ПСН. В кн. Тканевая гипоксия и ее коррекция. Наука, Новосибирск: 1981.- С.4-27.

39. Васильев С.В., Моисеев К.В., Муллов А.Б. Дифференцированная терапия травматического шока // Передовые рубежи анестезиологии и интенсивной терапии в медицине катастроф. -Новокузнецк, 1996. С. 11-12.

40. Вашедко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А. и др. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы/- СПб, Из-во Питер, 2000. -С.320.

41. Виноградов В.М. «Фармакологические средства для профилактики и лечения гипоксии. Кислород. Гомеостаз и кислородная недостаточность.»^ :Наукова думка,1978 год.-С.183-192.

42. Виноградов В.М. «Фармакология адаптационных процессов»/ВМА-Л.: 1984г.С.27.

43. Виноградов В.М., Урюпов О.Ю. «Гипоксия как фармакологическая проблема// Фармакология и токсикология. 1985г.Т.48,№4.С. 9-20.

44. Веверис М.М., Атаре З.А., Кименис А.А. и соавт. Результаты фармакологического исследования милдроната // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -1991. -N 19. С. 7-14.

45. Вейль М.Г., Шубин Г. Диагностика и лечение шока. М.: Медицина, 1971.-С.328.

46. Веллс В.В., Коллинз С.А., Кертс И.В. Метаболическая регуляция активности лизосом // Лизосомы и лизосомные болезни накопления / Под ред. Д.В.Каллахана и Д.А.Лоудена: Пер. с англ. М., 1984. - С. 32-47.

47. Виленский И.Т. О патогенезе и профилактике тяжелых последствий длительной гипотензии, вызванной кровопотерей: Автореф. дис. д. м. н. Пермь, 1973. -С.20.

48. Виничук С.М. Эффективность лечения милдронатом больных ишемическим инсультом // Врачебное дело. 1991. № 7. С.77-79.

49. Виноградов В.М. «Биохимические предпосылки к изысканию противогипоксических средств// Фармакология и токсикология-1966.Т.29, №5- С.637.

50. Виноградов В.М. , Александрова А.Е. Болдина И.Г. и соавт. «Влияние гутимина на утилизацию молочной кислоты// Бюллетень экспериментальной биологии.-1974. Т.77, №6.С. 43-45.

51. Виноградов В.М. «Некоторые итоги и перспективы изучения кутимина, одного из первых антигипоксических средств»//Фармакология идиновых соединений, Кишинев, 1972, С. 106114.

52. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. -С.252.

53. Воробец З.Д., Курский М.Д. Транспорт Са2+ сарколеммой миокарда и его регуляция цАМФ и Са2+-кальмодулинзависимым фосфорилированием // Усп. соврем, биол. 1985. - Т. 99. - N 3. - С. 358370.

54. Вопросы биологической и физиологической химии 2000 №4 С.45

55. Воробьев А.И. Патогенез острой кровопотери. // Проблемы гематологии и переливания крови. — 1999. — № 2. — С. 5.

56. Воробьев А.И., Гродецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая массивная кровопотеря. — М., 2001.— С. 77.

57. Галенко-ЯрошевскийП.А.,Гацура В.В.Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда.-М. Медицина,2000.С.384.

58. Гайтон А. Физиология кровообращения. Минутный объем сердца и его регуляция. Пер. с англ. — М. 1989.С.23-45

59. Гацурова В. «Энергетический обмен миокарда при острой ишемии и его формы коррекции//Успехи физиологической науки.-1981 г. №1.С. 97-118.

60. Гацурова В. «Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда»1993 -М: Антекс 1993.С.252.

61. Гацурова В.Н. «Метаболиты пентозофосфатного цикла, обеспечивающего прогивоишемические средства»//Фармакология и токсикология. -1991.Том 54, №4 С.4 8

62. Гацурова В.Н. «Энергетический обмен миокарда при острой ишемии и его фармакологической коррекции»//Успехи физиологической науки. 1981.С.97 - 118

63. Голиков А.П., Рябинин В.А., Майоров Н.И. Оценка функции сердца при инфаркте миокарда с учетом энергетического обмена//Врач. дело. 1980; 6: С.54-8.

64. ГоранчукВ.В., СаповаН.И., Иванов А.О. Гипокситерапия. ООО Элби. СПб. 2003. С.215.

65. Горбунова Н.А. Нарушения водно-электролитного обмена и пути их коррекции. Практическая трансфузиология.-М., 1997.-С. 260.

66. Городецкий В.М. Синдром массивных трансфузий // Пробл. гематол. и переливания крови. — 1999. — № 2.— С. 7.

67. Городецкий В.М. Тактика трансфузиолога при острой кровопотере. // Гематол. и трансфузиол. — 1994. — №3. —С. 25.

68. Горчакова Н.А. «Фармакология глутаминовой кислоты и ее соединений»// Фармакология и токсикология. выпуск 25. - Киев: Здоровье, 1990г.С. 10-17.

69. Гроздов Д.М. Переливание крови, ее компонентов, препаратов и кровезаменителей в хирургии. Руководство по общей и клинической трансфузиологии. -М., 1979 С. 281.

70. Демуров Е.А., Игнатова В.А. Метаболические и нейрогуморальные механизмы ишемических повреждений миокарда: Науч. обзор. М.: ВИНИТИ, 1985. - 159 С.

71. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988, №5,С. 14-19.

72. Джурко Б.И. Физиологические аспекты восстановления объема циркулирующей крови при шоке // Инфузионно-трансфузионная терапия при неотложных состояниях и травме на догоспитальном этапе и в клинике: Республ. сб. науч. трудов. Л., 1990. - С. 9-13.

73. Джурко Б.И., Забродин О.Н., Лебедев В.А. Регионарный и тканевой кровоток при шоке // Повреждение и регуляторные процессы организма: Тез. докладов Ш Всесоюз. сьезда патофизиологов, 16-19 ноября, 1982. М., 1982. - С.272.

74. Долгих В.Г. «Предупреждение и лечение постреанимационных повреждений сердца гутимином»//Формакологическая коррекция гипоксических состояний.-Кротно, 1991 год. С.146.

75. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 1987.-40 с.

76. Дунаев В. В., Тшикин В. С., Евдокимов Е. И. Механизм действия рибоксина // Фармакология. Токсикология. 1989. Т. 52. № 6. С. 56-58.

77. Дудник Л.Б. Интенсификация перекисного окисления липидов и его роль в изменении физико-химических свойств и структурной организации мембран при ишемии печени: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Москва, 1981. - 28 с.

78. Думбадзе Г.Г., Минеев И.Ф., Нанобашвили Н.Д., Шамкулашвили Г.Г. Энергообеспеченность сократительной функции миокарда при геморрагическом шоке // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1986. - N 6. - С. 17-20.

79. Дупин A.M., Болдырев А.А., Архипенко Ю.В., Каган В.Е. Защита карнозином транспорта Са2+ от повреждений, вызываемыхперекисным окислением липидов // Бюл. экспер. биол. 1984. - N 8. - С. 186-188.

80. Елесеев В.В., Овчинникова А.Г., Евдокимова Н.Р. «Антиаритмическое действие антенозина при экспериментальном инфаркте миокарда»//Кардиология. 1987 год. -№7 С.101 - 102.

81. Елисеев О.В. «Изыскания и фармакологическое изучение новых лекарственных средств на основе уриновых нуклеозидов и нуклеотидов, действующих на сердечно сосудистую систему»: диссертация докторская мед. наук, Л., 1991 год, С.400-422.

82. Закс И.О., Таланцев К.В., Кожура В.Л. Эндогенная интоксикация при экспериментальном геморрагическом шоке // Передовые рубежи анестезиологии и интенсивной терапии в медицине катастроф. Новокузнецк, 1996. - С. 19-20.

83. Закусов В.В., Островский Р.У., Скулдинов А.П. «Система шунта ГАМК и вещества с антигипоксической активностью»//Фармакология производных гамма-амино-масляной кислоты/Всесоюзный симпозиум: тезисы докладов Тарту, 1983 год. -С.53-55.

84. Зарубина И.В. Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение. Автореф. Дис. доктора биол. наук. СПб., 1999.- 40 с.

85. Зилъбер А. П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии. М.: Медицина, 1984. 480 с.

86. Зернов Л.Н., Розанов Ю.Б., Шальнева Т.В. и др. «Особенности кардиопротекторного действия фруктозы 1,6 ди-фосфата»//Биллютень экспериментальной биологии. 1991 год, т. 54, №2 .С. 172 - 173.

87. Зиновьев Ю.В., Козлов С.А., Савельев О.А. Резистентность к гипоксии. Изд-во Красноярск, ун-та. - 1988. - 176 с.

88. Играшов Ш.Б., Юдашев Н.М. «Некоторые внутриклеточные механизмы влияния цитохрома С на различные зоны миокарда в динамике развития экспериментального инфаркга»//Формакология и токсикология. 1988 год. - том 51, №5 С.41-44.

89. Каган В.Е., Азизова О.А., Архипенко Ю.В. и соавт. Взаимосвязь структурных и функциональных перестроек в мембранах саркоплазмашческого ретикулума при перекисном окислении липидов // Биофизика. 1977. - Т. 22. - N 4. - С. 625-630.

90. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. С.8-14.

91. Капелько В.И. «Повышение максимальной интенсивности сократительной функции миокарда глутаминовой кислотой»//Биллютень экспериментальной биологии. 1985 год. - том 100, №11, С.519-521

92. Картамашева Л.Б. «Особенности метаболизма миокарда при инфаркте и возможности медикаментозной коррекции имеющихсянарушений: автореферат-диссертация кандидата медицинских наук -Краснодар; 1980 год. С.21.

93. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин и др. // Терапевтический архив. 1999. Т. 71, № 8. С. 10-12.

94. Климанский В.А. Острая кровопотеря. Руководство по общей и клинической трансфузиологии. — М., 1979. -С. 264.

95. Климанский В.А. Принципы лечения острой кровопотери. //Тер. архив. —1983. — №8. — С. 3.

96. Климанский В.А., Рудаев Я.А. Трансфузионная терапия при хирургических заболеваниях. — М., 1984. — С. 47, 61,64.

97. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский JI.B. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, С.5-15.

98. Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. —Л., 1984. — С. 39, 83.

99. Козинер В.Б. Острая кровопотеря. Патологическая физиология экстремальных состояний.-М., 1983.- С. 160.

100. Козинер В.Б., Штыхно Ю.М. Кислотно-щелочное равновесие и гемодинамика при замещении кровопотери реополиглюкином. // Пробл. гематол. — 1989. — №1. — С. 14.

101. Колчинская А.З. О классификации гипоксических состояний // Пат. физиология и экспериментальная терапия. — 1981. — №4. —С. 3.

102. Копилько В.И. «Повышение и максимальная интенсивность сократительной функции миокарда глутаминовой кислотой»//Биллютень экспериментальной биологии, 1985 год, том 100, №11, С.519-521.

103. Корегина A.C., Троицкая В.Г., Самарцев В.Н., Крылов

104. B.Н. «Влияние убихинона 10 на энергетические обмены в миокарде при ишемии»// Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. -СПб, 1994 год. выпуск 1 ,С.47

105. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, С.3-7.

106. Костин В.И., Нестеров Ю.Н. «Механизмы антиангинального действия некоторых интермедиатов энергетического обмена»//Кардиология: успехи, проблемы, задачи СПб, 1993 год, С.96 -97.

107. Копцов С.В., Вахрушев А.Е., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2002.-№2.- С.54-56

108. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.Современные реальности клинического применения антигипоксантов // ФАРМиндекс: ПРАКТИК.- 2002.- Вып.З.- С.102-122

109. Кондрашова М.Н. Накопление и использование янтарной кислоты в митохондриях//В кн.:Митохондрии.М.:Наука,1972.-С.151-170.

110. Кондрашова М.Н. Адаптация к гипоксии посредством переключения метаболизма на превращения янтарной кислоты//В кн. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.-М.,1989.1. C.51-66.

111. Крецер И.В., Тюкавин А.И. Об одном из возможных подходов к коррекции нарушений гемодинамики при шоке // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всес. сьезда патофизиол., Кишинев, 3-6 окт., 1989, Т. 2. М., 1989. - С. 741.

112. Криворучко Б.И., Слепнева JI.B. «Механизм фармакологических 95. эффектов цитохрома С»//Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб, 1994 год - выпуск 1 -С.53.

113. Кузнецов Н.А., Буянова Н.Н., Антонова Н.Ю. и др. Влияние направленной острой предоперационной гемодилюции на показатели центральной гемодинамики у хирургических больных. // Вестник хир. —1983. — №2 — С. 112.

114. Кулагин В.К. Патологическая физиология травмы и шока.- Л.: Медицина, 1988. 296 с.

115. Курмуков А.Г., Назрлаев С.С., Абдулаходжаева Д.Г. «Фармакологическая коррекция гипоксических состояний»/Гродно, 1991 г. часть 2. С.245 - 246.

116. Куфтерин С.М. Нарушения обмена липидов при травматическом шоке у кроликов и их фармакологическая коррекция // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всес. сьезда патофизиол., Кишинев, Т. 2. М., 1989. - С. 747.

117. Лаптев Б.И., Афанасьев С.А., Прокопьева В.Д., Болдырев А.А. Защитное действие карнозина при гипоксии и реоксигенации изолированного сердца крысы // Ред. ж. Бюл. эксперим. биол. и мед. -1990.-С. 11.

118. Левин Г.С. Биоэнергетические процессы при кровопотере и шоке. Т.: Изд-во им. Ибн Сины, 1991. - 231 с.

119. Левин Г.С. Изменения механизмов регуляции функций при геморрагическом шоке и их коррекция // Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всес. сьезда патофизиол., Кишинев, 3-6 окт., 1989, Т. 2. М., 1989. - С. 748.

120. Левин Г.С., Халматова Н.М.Применение полиглюкина с сукцинатом натрия в терминальной фазе шока. Пробл. Гематол.-1974-№7,- С.40-45

121. Левицкий Д.О. Получение очищенных сердечных микросом и гомогенной Са2+-АТФазы // Транспортные аденозинтрифосфатазы. Современные методы исследования/Под ред. А.А.Болдырева. М.: Изд-во МГУ, 1977. - С. 36-50.

122. Левитина Е.В.Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, №5,- С.34-36.

123. Лемус В.Б. Центральная регуляция кровообращения при травмах и кровопотере. Л.: Медицина, 1983. - 224 с.

124. Ленинжер А. А. «Основы биохимии» в трех томах, перевод с английского, М., Мир, 1985г.С. 1056

125. Леонов А.Н., Тумановский Ю.М. Потребление миокардом кислорода в зависимости от его содержания в крови при геморрагическом шоке и гипербарической оксигенации // Бюл. гипербар. биол. и мед. 1994. - 2. N 3-4. - С. 5-12.

126. Лечение острых коронарных синдромов. Рекомендации рабочей группы Европейского кардиологического общества (ЕКО).М.2001 .с.28.

127. Лещинский Л.А., Пименов Л.Г., Калинина С.А., Колодкин Д.Е. Курсовое применение СОЛКОСЕРИЛА в комплексном лечении и внутригоспитальной реабилитации больных инфарктом миокарда// Кардиология. -1990. т.30, N4. - С. 37-40.

128. Лещинский Л.А., Пименов Л.Г., Федоров B.C. Лечебное применение ПИРАЦЕТАМА у больных инфарктом миокарда// Кардиология. 1987. - Т. 27, N 2. - С.46-50.

129. Логинова М.П., Васурова М.В., Швец М.А. и др. «Экспериментальные исследования некоторых сторон действия олифена при шоке»//Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы.- СПб, 1994 год, выпуск 1, С.59.

130. Лукьянова Л. Д. «Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний, подходы к их фармакологической коррекции»//Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.-М; 1986 г.С.11-44.

131. Лукьянова Л. Д. «Проблемы фармакологической коррекции гипоксии, поиск антигипоксантов»//Клеточные механизмы, реализация фармакологического эффекта. М., 1990 г.С. 184 - 216.

132. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С.,Уголев А.Т.//В кн.:Кислородзависимые процессы в клетке и ее функция.-М.,1982.-С.301.

133. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. и др. //Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1989 г.С. 80-82.

134. Мазуров В.И., Сергеев А.И. «Влияние олифена на сердечно-сосудистую деятельность при физической нагрузке в условиях гипоксии»//Кардиология: успехи, проблемы, задачи СПб, 1994 г.С. 127.

135. Малышев В.Д., Плесков А.П., Гемореологические аспекты интенсивной терапии. Часть ШВесга. интенс. терапии. 1993. - N 2-3. -С. 43-46.

136. Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца? (Сообщение 1)//Кардиология 1993; С.6-14.

137. Матвиенко В.П. Динамика изменений микроциркуляции при острой кровопотере и массивной гемотрансфузии у крыс. //Пат.физиол.—1976. — №6. — С. 15.

138. Матвиенко В. П. Нарушение микроциркуляции при массивном возмещении острой кровопотери гомологичной кровью и нормоволемическом обмене крови. Патологическая физиология и патогенез синдрома массивных трансфузий. — М., 1980. — С. 27.

139. Машковский М.Д. «Лекарственные средства» в двух частях, часть вторая, 12 издание; переработанное и дополненное М: Медицина, 1993 год - 688 с.

140. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981.-278 с.

141. Меерсон Ф.З.Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.М. .Медицина, 1984,С.272,ил.

142. Меерсон Ф.З., Белкина Л.М., Каган B.C. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе ишемического повреждения и антиоксидантная защита сердца // Кардиология. 1982. - N 2. - С. 81-93.

143. Меерсон Ф.З., Долгих В.Т. Предупреждение повреждений сердца оксибутиратом натрия при терминальных состояниях, вызванных острой кровопотерей //Кардиология. 1982. - N 10. - С. 3844.

144. Меерсон Ф.З., Уголев А.А. Нарушение мембранного транспорта кальция как общее звено патогенеза различных форм недостаточности сердца // Кардиология. -1980. N 1. - С. 68-75.

145. Мексидол в терапии критических состояний. Пособие для врачей/Под ред.Садчикова Д.В./.г.Саратов.2004.С.14-19

146. Медведев Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю.В.Медведев, А-Д.Толстой. М.: ООО "Терра -Календер и Промоушн", 2000, - 232 с.

147. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств/под редакцией Л.Д. Лукьяновой.-1990 год, С.18.

148. Миловский В.Г., Болдина И.Г., Шах Б.Н., Ильина В.А. Полиорганная недостаточность при шокогенных травмах и острых хирургических заболеваниях. СПб.: 1992. С. 124 -131.

149. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности // Клин. мед. 1999. Т. 77, № 3. С. 41-43

150. Нейлер В.Н., Дейли М.Дж. Кальций и повреждение кардиомиоцитов // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. Т. 1: Пер. с англ. / Под ред. Н.Сперелакиса. - М.: Медицина, 1990. - С. 556579.

151. Нисс А.И., Уманский К.Г., Максутова Э.Л., Рудометов Ю.И. Об эффективности лечения ПИРАЦЕТАМОМ вирусных нейроинфекций//Журнал невропатол. и психиатр. 1985. - т. 85, вып. 2. -С. 139-145.

152. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Акговегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002г.С. 18-24.

153. Обмен веществ и энергий в миокардии»//Физиологии и патологии в сердце, том 2, перевод с английского под редакцией Н. Сперелакиса. М.: Медицина, 1990 г.С.7 - 63.

154. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, № 3.- С.76-80.

155. Олбинская Л.М., Голоколенкова Г.М. Применение МИЛДРОНАТА при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Клинич. медицина. 1990. - т. 68, N 1. С.39-42.

156. Опи Л.Х. Обмен веществ и энергии в миокарде // Физиология и патофизиология сердца: В 2 т. Т. 1: Пер. с англ. / Под ред. Н.Сперелакиса. - М.: Медицина, 1990. - С. 7-64.

157. Осипов И.С., Ханевич М.Д., Слепнева Л.В., Голубева Л.А. Роль перекисного окисления липидов в генезе острых язв желудка и возможности его коррекции МАФУСОЛОМ// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1995. Т 5

158. Патофизиологические аспекты лечения разлитого перитонита / А.А.Курыгин. М.Д.Ханевич, Б.Н.Шах и др. // Мат. X съезда хирургов Белоруссии. Минск, 1991. - С.53-54.

159. Пасечников Ю.П., Рыбалка А.Н., Лапко Г.К. Функциональное состояние сердца при геморрагическом шоке // Труды Крымского ордена Трудового Красного Знамени мед. ин-та, 1988. Т. 117.-С. 62-64.

160. Пастушенков Л.В., Лессиовская Е.Е. «Перспективы поиска антигипоксантов и актопротекторов»//Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб, 1994 год. - выпуск 1, -С.77.

161. Перепеч Н.Б. К оценке минутного объема кровообращения у больных инфарктом миокарда//Физиология человека 1992;С. 3,71.

162. Перепеч Н.Б., Острецова И.Н. Механизмы циркуляторной гипоксии при инфаркте миокарда//Физиология человека 1994г.С.88-94.

163. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца первые результаты и перспективы клинического применения/Международные медицинские обзоры 1993; 4, С.328-33.

164. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.Д. и др. ОЛИФЕН в терапии ишемической болезни сердца. Первые результаты и перспективы применения// Международн. Мед. Обзоры. 1993. - т. 1, N4.-С.-328-333.

165. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение / 2 издание. СПб.: Б.И., 2001г.С.96.

166. Петерсоне И.О., Веверис М.М., Берзиня ДА. и соавт. Острая и хроническая токсичность милдроната // Эксперим. и клин, фармакотерапия. -1991. N 19. - С. 67-71.

167. Петров И.Р., Васадзе Г.Ш. Необратимые изменения при шоке и кровопотере. — 2-е изд. — Л., 1972. — С. 11,40.

168. Петровский Б.В. Современные научные и практические проблемы переливания крови в хирургии. Рук-во по общей и клинической трансфузиологии.- 1979.- С. 281.

169. Попков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. «Фармакологическая коррекция и утомление».-Москва, Медицина, 1984 г.С. 208.

170. Попова Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом. Автореф. дисс. канд. мед. наук.М.,2001г.С.22.

171. Применение мафусола в послеоперационном лечении больных разлитым перитонитом / М.Д.Ханевич, Е.А.Селиванов, Л.В.Слепнева, П.М.Староконь // Трансфузионная медицина: Спец. вып. журнала "Медицинские технолоож".-1997-№5.-С.87-92.

172. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб.: Б.И., 2002.- 168 с.

173. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М.,2002г.С.З-9.

174. Рябов Г. А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1984.С. 368

175. Савченко А.С.Некоторые патогенетические особенности ишемического и реперфузионного повреждения миокарда. Автореф.дис.к.м.н.Томск-2003г.С.23-27.

176. Сакс В.А., Розенпгграух Л.В. Энергетика клеток миокарда // Физиология кровообращения. Физиология сердца: Сб. науч. статей. -Л.: Медицина, 1990. С. 36-50.

177. Сердце и метаболизм.ж-л.№9.СПб.2002г.С. 12.

178. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н. и др. «Разработка препаратов антигипоксического действия на основе фумарата натрия»// Антигипоксанта и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб.1994- вып. 2 -С.80.

179. Селиванов Е.А. Служба крови России: состояние и перспективы развития. Актуальные проблемы клинической трансфузиологии. Хирургические осложнения инфекционных и паразитарных заболеваний. Мат. Республ. конф. Душанбе, 1997. -С.33-35.

180. Селиванов Е.А., Слепнева Л.В., Хмылова Г.А., Герасимова М.Л., Староконь П.В. Создание и применение фумаратсодержащих инфузионных сред полифункционального действия. Трансфузиология, СПб, 2003, т. 4, № 2, С. 52-61.

181. Селиванов Е.А., Крылова И.Б., Слепнева Л.В., Хмылова Г.А.Герасимова М.Л. Противоишемическое действие фумарата натрия при инфаркте миокарда у крыс. Тез. конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб., 2004, с. 208.

182. Селезнев С.А. Патогенез циркуляторных гипоксии / / Пат физиология и экспериментальная терапия. — 1981.—№6. —С. 15.

183. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф. дисс. доктора мед. наук. СПб., 1997.С. 42

184. Семигловский Н.Ю. Опыт применения РИБОКСИНА у больных в остром периоде инфаркта миокарда (сравнение с эффектом

185. АМТИЗОЛА). В сб. Актуальные вопросы практической медицины. Л.: -1990.-С. 75-81.

186. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксические средства в интенсивной терапии некоторых неотложных состояний//Автореф. дис. канд. мед наук. Л.: 1987. С. 18.

187. Семиголовский Н.Ю., Оболенский С.В., Рыбкин М.П. и др. Сравнительная оценка эффективности 10 антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда// Международн. Мед. Обзоры. 1994. - т 2, N 5. - С. 334-338.

188. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф. дисс. . доктора мед. наук. СПб., 1997.С. 42

189. Сергеева С.С. «Исследование влияния амтизола бутимина на электрогинез, дыхательный метаболизм, нейроны»//Формакологическая коррекция гипоксических состояний. Материалы второй всесоюзной конференции.-Кротно, 1991 год. часть 2-С.169.

190. Симония Г.В., Татишвили Н.И., Шелия Д.Ш. и соавт. Влияние карнозина на активность Na+ ,К+-АТФазы: перспективность применения в клинической кардиологии // Биохимия. 1992. - т. 57. - С. 1343-1347.

191. Симхович Б.З. Регуляция карнитинзависимого метаболизма и защита сердца от адренергических и ишемических повреждений: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1988. С.34 .

192. Сингаевский С.Б., Тулупов А.Н., Чуприна А.П. Эффекты применения препарата ОЛИФЕН при хирургической патологии// Мат. конф. Антигипоксанты и актопротекторы. СПб. -1994. С. 134.

193. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978г.С. 468-469.

194. Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Хмылова Г.А. «Коррекция метаболических нарушений различными антигипоксантами при экспериментальном геморрагическом шоке»//Фармакологическая коррекция гипоксических состояний Гродно, 1991 год. - часть 3,С. 331.

195. Слепнева Л.В., Хмылова Г .А., Герасимова М.Л. Новая лекарственная форма антигипоксанта фумарата натрия раствор для инъекций (Конфумин) Тезисы юбилейной конференция «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», СПб., 2002, С. 284.

196. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2,С. 50-57.

197. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов //Военно-медицинский журнал.- 1992.- № 10.- С.36-40.

198. Смирнов В.П. Повреждение и фармако-холодовая защита миокарда при ишемии. Автореф. дисс. доктора мед. наук. СПб., 1993.-С.38.

199. Смирнов B.C., Кузьмич М.К. Гипоксен. СПб.: ФАРМиндекс, 2001г.С.Ю4.

200. Смелянская ГЛ. Механизмы антигипоксического и антиишемического действия ГОМК / Г.Н.Смелянская // Фармакологически коррекция гипоксических состояний: Мат. 2-й Всесоюзн. конф, Гродно, 1991. - 4.2. - C.I73.

201. Смирнов А. В., Криворучко Б. И. Гипоксия и ее фармакологическая коррекция одна из ключевых проблем анестезиологии и интенсивной терапии//Анестезиология и реаниматология. 1997.№3 .С.97-98.

202. Сусла Г.М.,Мазур Г.Н.,Кунньон Р.Е. Фармакотерапия неотложных состояний.Невский диалект.СПб.,Бином.М.2002г.пер. с англ. С. 65-90.

203. Сыркин А. Л. Инфаркт миокарда.Медикационное информационное агенство. 2003г.М.С.433.

204. Терапевтическое действие янтарной кислоты под ред. М.Н. Кондрашовой.- Пущино: Институт Биофизики АНСССРД976. -С.234

205. Тишкин B.C. «Влияние альфокетоглутората, малата, и альфаглицерофосфата на биологические процессы в ишемизированном сердце»//Украинский биохимический журнал, 1990- Т62, №4. С. 93 -96.

206. Токарев «Оценка эффективности полифункционального кровезаменителя полиоксифумарина, в комплексной предоперационной подготовке больных с разлитым перитонитом».-Автореф.дис.к.м.н. -СПб, 2004-С. 12-56.

207. Удовиченко В.И. Экспериментальная разработка комплексной патогенетической терапии шока: Автореф. дис.д.м.н. / В.И.Удовиченко. -М., 1993г.С.76.

208. Усенко Л,В., Шифрин Г.А. Интенсивная терапия при кровопотере. Киев, 1990г.С. 96.

209. Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях:Мат-лы ВНК/СПНИИСП им. И.И. Джанелидзе.-СПб,2004г.С. 170.

210. Физиология сердца: в двух томах, перевод с английского/ под редакцией Н. Сперелакиса: 2-е издание- М: Медицина, 1990 г.,Т.2, С.624.

211. Фролова Н.Ю., Мельникова Г.И. «Эффективность растительных экстрактов в экспериментах на моделях гипоксических состояний»//Антигипоксанты и актопротекторы; итоги и перспективы. СПб, 1994 год - выпуск 2, С. 102.

212. Ханевич М.Д., Селиванов Е.А., Староконь П.М. Перитонит: Инфузионно- трансфузионная и детоксикационная терапия. -М. :МедЭкспертПресс,2004.- С.23-60.

213. Ханевич М.Д. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните и кишечной непроходимости. Автореф. дисс. докг. мед. наук. ВМедА, СПб.: 1993. - С44 .

214. Хитров Н.К., Пауков B.C. Адаптация сердца к гипоксии. -М.: Медицина, 1991г.С.240.

215. Хмылова Г.А. Автореф.дис.к.м.н.Биологические свойства нового кровезамещающего раствора полифункционального действия на основе полиэтиленгликоля и фумарата натрия- полиоксифумарина (экспериментальное исследование).-СПб.:1999.-С.З-17.

216. Холоденко Б. Н., Милажан В. Ю., Борутайте В. И. Регуляция скорости митохондриального дыхания. Сравнение окисления сукцината и НАД-зависимых субстратов // Биохимия. ,1991. Т. 56. № 8. С. 1420-1428.

217. Хочачка Г.П, Перекисное окисление липидов и системы, регулирующие его интенсивность / Н.ГХрапова // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М.: Наука, 1981. - С.147-155.

218. Хубулава Г.И. Прогностическое значние показателей центральной гемодинамики и сократительной способности миокардапри хирургическом лечении инфекционного эндокардита. Автореф. дисс. канд. мед. наук. ВмедА, Л.: 1990.С. 16 .

219. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, С.4-10.

220. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, С.23.

221. Шабанов П. Д., Зарубина И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов.СПб.2004.С. 14-27.

222. Шанин В.Ю., Карпищенко А.И., Будко А.А. и др. Возможности улучшение тканевого дыхания медикаментозными средствами при тяжелой сочетанной травме// Клин, медицина и патофизилогия. -1996. N 1. - С. 56-60.

223. Шах Б.Н. Влияние олифена на эффективность комплексной терапии перитонита и анализ некоторых сторон его действия / Б.Н.Шах, И.Г.Болдина, В.Г.Миловский// Хирургия острого холецистита и панкреатита: Сб. науч. тр. -Л.1990.-С.105-110.

224. Шевченко Ю.Л., Шабалин В.Н.,Заривчацкий М.Ф., Селиванов Е.А.Рук-во по общей и клинической трансфузиологии.-СПб:000 Изд-во Фолиант, 2003.608 с.:ил.

225. Шевченко Ю.Л., Левшанков А.И., Новиков Л.А. Актопротекторы в профилактике ишемических и реперфузионныхповреждений миокарда // Вестн. интенсивной терапии. 1995. - N 1. С. 31-34.

226. Шерман Д.М. Патофизиологические аспекты острой кровопотери и геморрагического шока // Геморрагический шок: Патофизиологические и клинические аспекты / Братусь В.Д., Шерман Д.М. Киев: Наук, думка, 1989. - С. 7-163.

227. Шмерельсон М.Б., Бояринов Г.А., Пичугин В.В. и др. Предишемическая защита миокарда ГЛЮТАМИНОВОЙ КИСЛОТОЙ при протезированиии клапанов сердца//Анест. и реанимат. 1990. - N 2.-С.З-7.

228. Шнейвас В.Б., Амилов К.С., Левин Г.С. Роль перекисного окисления липидов в повреждении печени при висцеро-ишемическом шоке // Пат. физиол. и эксперим. терапия. -1994. N1. - С. 27-30.

229. Шок: Теория, клиника, органез,противошоковой помощи./Под общей ред. Г.С.,С.Ф. Багненко.-СПб.:Политехника,2004-539с. :ил.(Гипоксия,стр.367)

230. Шутеу Ю., Бэндилэ Т., Кафрицэ А. и соавт. Шок: Терминология и классификации. Шоковая клетка. Патофизиология и лечение // Бухарест: Военное издательство, 1981. - 515 с.

231. Ярочкин B.C.Острая кровопотеря/-М.:Мед.инф. агентство,2004.-363с.

232. Beatrice M.C., Palmer J.W., Pfeiffer D.R. The relationship between mitochondrial membrane permeability, membrane potential and the retention of Ca2+ by mitochondria // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 255. - N 18.-P. 8663-8671.

233. Beatrice M.C., Pfeiffer D.R. The mechanism of palmitoyl-CoA inhibition of Ca2+ uptake in liver and heart mitochondria // Biochem. J. -1981. Vol. 199. - N 1. - P. 71-77.

234. Bonneaux L., Barendregt J.J., Meetr K. et al. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: future rise of heart failure/Mm J Public Health 1994; 84:20-8.

235. Brecher P. The interaction of long-chain acyl-CoA with membraines // Mol. Cell. Biochem. 1983. - Vol. 57. - N1. - P. 3-15.

236. Davies S.W., Fussel A.L., Jordan S.L. et al. Abnormal diastolic filling patterns in chronic heart failure-relationship to exercise capacity//Eur Heart J 1992; 13:749-57.

237. Demling R.H., La Londe C. Early postbum lipid peroxidation: effect of ibuprofen and allopurinol // Surgery. -1990. Vol. 107. - P.85-90.

238. Echkina ТА. Effect of liver ischemia on microsomal enzymes activity in rats with different sensitivity to hypoxia // Adaptation: 3rd World congress International Society for Adaptive Medicine-Tokyo, 1993-P. 86.

239. Ely S.W., Mentzer R.M., Lasley R.D. etal. Functional and metabolic evidence of enchanced myocardial tollranct to ischemif and reperfusion with adenosineWJ.Thorac.Cardio vasc.Sur.1985.-Vol.90.-P.549-556.

240. Fabiani J.N. Cardioprotective effect of trimetazidini during coronary graft surgery//J Cardivasc Surg. 1992. - Vol 33,N 4. - P. 486-491

241. Franciosa J.A., Park M., Levine T.B. Lack correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure//AmJCardiol/2002 Vol.33,47.

242. Gilbert E.M., Haupt M.T., Mandanas R.I. et al. The effect of fluid loading blood transfusion and catecholamine infusion on oxygen delivery and consumption in patients with sepsis//Am Rev Respir Dis 1986; 134: 873-8.

243. Geromel V., Chretien D., Benit P. et al. Coenzyme Q and idebenone in the therapy of respiratory chain disease: rationale and comparative benefits // Mol. Genet. Metab.- 2002,- Vol.77.- P.21-30. Grosgogean Y., Baurdarias J., p. 31-36. Vol.3.1987.

244. Hau Т., Nishikawa R.A. Irrigation of the peritoneal cavity and local antibiotics in the treatment of peritonitis // Surg. Gynccol. Obstet. -1993. Vol.156. -№1.-Р.25-ЭО.

245. Hermitte MA. Le sang et le droit. Essai sur la transfusion sanguine. Paris: Seuil-1996.

246. Higgins A.J., Morville M., Burges R.A. et al. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart // Life Sci.-1980.- Vol.27.- P.963-970.

247. Holtta T.M., Ronnnolm K.A., Holmberg C. Influence of age, time, and peritonitis transport kinetics in children // Pcrit-Dial-InL 1998. -Nov-Dec. - № 18 (6).-P.590-7.

248. Hua J.D. Effect of SOD on mitochondrial function in rats wih hemorrhagic shock. // Chinese J. of Surgery. 1992,- Vol. 29, N 12.-P. 774776, 799.

249. Iarussi D., Auricchio U., Murano S., Giuliano M. Protective effect of coenzyme Q on anthracyclines cardiotoxicity. //Mol. Aspects Med. -1994. 15(suppl.) - P. 207-212.

250. Iwata S., Tanaka A., Ozawa K. Alterations in the proton ATPase activity of rat liver mitochondria after hemorrhagic shock. // J.Lab. Clinical Med-1992-Vol. 120, N 3.-P. 420-427.

251. Jacobsen КВ., Christensen A.J., Carlsson P.S. Use of colloids in acute hypovolemia.// Ugeskr. Laeger. 1994. -Vol. 156, N 45. - P. 66646669.

252. Kishi Т., Takashi Т., Usiu A., Okamoto T. Ubiquinone redoxe cycle as cellular antioxidant defence system // Biofactors. 1999. V. 10. N 23. P. 31-38.

253. Kober G. Myocardial protection during percutaneus transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine// Eur Heart J. -1992.-Vol. 13, N6.-P. 1109-1115.

254. Laxenaire M.C., Charpertier С, Feldman L. Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study. // Ann.Fr. Anesth.Reanim. 1994. -Vol. 13, N 3. - P.301-310.

255. Lewandovski E.D. Metabolic mechanisms associated with anginal therapy // Circ. Res., 2000. Vol. 86. P. 487^189.

256. Macor J.E., Kowala M.C. Advances in the understanding and treatment of congestive heart failure //Annual Reports in Medicinal Chemistry. Vol.35. P. 63-72. Academic Press, 2000.

257. Mohsenifar Z., Goldbach P., Tashkin D.P. et al. Relationship between 02 delivery and 02 consumption in adult respiratory distress syndrome//Chest 1983; 84:267-71.

258. Mortensen S.A. Perspectives on therapy of cardiovascular diseases with coenzyme //Clinlnvestig. 1993. - 71(suppl.) - P. 116-123.

259. Nakatani Т., Spolter L., Kobayaschi. AKBR as a parameter of hepatic mitochondrial redostate during and after hemorrhagic shock. // World J.Surgery.-1995-Vol. 19, N4.-P.592-596.

260. Philpott A., Chandy S., Morris R., Horowitz J.D. Development of a regimen for rapid initiation of perhexiline therapy in acute coronary syndromes // Intern. Med. J.- 2004,- Vol.34, №6.- P.361-363.

261. Penney D.G., Gasparano I. Anaerobic Rat Heart Effects of glucose and tricarboxylic acid-cycle metabolites on metabolism and Physiological performance.-Biochem,J.,1990,v.l 18,2,p/221-227

262. Russel D.H., Barreto J.C., Klemm K., Miller ТА. Hemorrhagic shock on increases gut macromolecular permeability in the rat. // Shock. 1995. - Vol. 4, N1. - P. 50-55.

263. Sahlin K., Kats A., Broberg S. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human muscle during prolonged exercise // Am. I. Physiol. 1990. V. 259. N5. P. 834-841.

264. Sakka S.D., Reinhart K. Volumentherapie im septischen shock. // Intensiv- und Notfallbehandl.- 1996.-Bd.21, N3. S. 73-79.

265. Stanley W.C., Chandler M.P, Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? // Cardiovasc. Res.- 2002.- Vol.7.- P.l 15-130.

266. Shertzer H.C., Gasparano I. Anaerobic Rat Heart: mitochondrial role in calcium uptake annd ccoontractility,-I.Exp.Zooll.,1989„v.207,p.337-349.

267. Shibutani K., Komatsu Т., Kubal K. et al. Critical level of oxygen delivery in anesthetized man//Crit Care Med 1993; 11: 640-3.

268. Shmidt-Schweda S., Holubarsch F. First clinical trial with etomoxir in patient with chronic congestive heart failure // Clin. Sci.- 2000.-Vol.99.- P.27-35.

269. Sugeno K., Dodi K., Yamada K., Kawasaki T. The role oflipid peroxidation in endotoxin-induced hepatic damage and the protective effect of antioxidants// Surgery. -1987. Vol.101 -P.746-752.

270. Suzuki N., Nakamura Т., Iohida H. Rotektive effect of coonzym Q10 agains hypoic cellulardamagt||Chtv. Pharm.BuII.-1985.-Vol.33.-P.2896-2903.

271. Teichmann W„ Wittmann D.H., Aadreone P.A. Scheduled reoperations (etappeniavage) for diffuse peritonitis// Arch. Surg. 1986. -Vol.121. - №2.-P. 147-152.

272. Thiermermann С., BowesJ., Myint F. P. Inhibition of activity of poly-ADP-ribose synthetase reduces ishemia-reperfusion injury in the heart nad skeletal muscle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 124. N 2. P. 679-683.

273. Wang P., Ba Z.F., Chaudry I.H. ATP-MgCl2 restores depressed endothelial cell function after hemorrhagic shock and resuscitation. //Am. J. of Physiol-1995. Vol. 268,N4 Pt2.-H1390-1396.

274. Winslow R. M. Hemospan: scientific foundations and clinical development. Sangart Inc., San Diego, CA, USA.XXIX th. Congress of the International Society of Blood Transfusion. Cape Town, South Africa. 2006. Vol. 1 .Number 1. P. 161.

275. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinical' perspective // Heart Failure Reviews.2002. Vol.7.- P. 187-203.