Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Экспериментальное обоснование использования глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.26
Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментальное обоснование использования глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза
ВАСИЛЬЕВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГЛУТОКСИМА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА СОПРОВОЖДЕНИЯ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА
14.00.26 -фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
ВАСИЛЬЕВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГЛУТОКСИМА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА СОПРОВОЖДЕНИЯ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА
14.00.26 -фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Диссертация выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации»
Научный руководитель: Научный консультант
Официальные оппоненты: Ведущая организация:
доктор медицинских наук Виноградова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук Вишневский Борис Израилевич
доктор медицинских наук, профессор Браженко Николай Андреевич доктор медицинских наук, профессор Греймер Мария Сергеевна
Российский Государственный медицинский университет.
Защита состоится «с££» ' 2004 г. в 13 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.092.01 при - Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации» (191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4, тел. 279-25-84)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения, Российской Федерации» (191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2-4, тел. 279-25-84)
Автореферат разослан ц20» /^¿<2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
РОС.
НАЦИОНАЛЬНАЯ I
БИБЛИОТЕКА 1
о» 1ооу »«тЬ//_
Т.И. Виноградова
Актуальность проблемы. В начале третьего тысячелетия туберкулез продолжает причинять человечеству колоссальный экономический и биологический ущерб (Шевченко Ю.Л., 2000; Покровский В.И., 2001; Левашев Ю.Н., 2003; Davey S.,2001). Сохранение эпидемической напряженности по туберкулезу как в России, так и во всем мире является результатом сочетан-ного влияния феномена лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) и повсеместного ее распространения угрожающими темпами, а также экологических, социальных и экономических факторов, приведших к. росту иммунодефицитных заболеваний различного генеза (Покровский В.И., 2000; Хрулева Т.С., 2001; Чуканов В.И., 2001; Онищенко ГГ., 2003; Вишневский Б.И., 2003; Iseman M., 1998). В результате резко изменились течение туберкулезной инфекции и структура клинических форм, возросла частота дис-семинированных процессов, инфильтративных и казеозных пневмоний, участились случаи (до 72,3%) прогрессирующего течения туберкулеза с острым началом и массивным бактериовыделением (Хоменко А.Г., 1999; Ерохин В.В., 2000; Соколова Г.Б. и др., 2000; Иванова Л.А. и др., 2001; Мишин В.Ю., 2001; Ариэль Б.М., 2003).
В современных условиях полирезистентность МБТ и дефекты иммунной системы выделены в качестве неустранимых и наиболее значимых причин терапевтических неудач (Иванова Л.А.,1995). В настоящее время во фтизиатрии для лечения полирезистентных форм туберкулеза легких используют массивную этиотропную терапию, что создает чрезмерную медикаментозную нагрузку и повышает риск развития побочных реакций со стороны различных органов и систем (Иванова Л.А., 1995; Соколова Г.Б., 2000; Павлова М.В., 2000; Елькин А.В., 2000; Чуканов В.И. и др., 2000). В связи с этим очевидна необходимость многопланового, целенаправленного совершенствования комплексной терапии туберкулеза, включая и патогенетические средства, способствующие оптимизации функционирования систем защиты организма больного.
В настоящее время создан и введен в медицинскую практику ряд лекарственных средств метаболического действия, среди которых для фтизиатрии большой интерес представляет отечественный препарат глутоксим - производное тиопоэтинов. Являясь структурным аналогом окисленного глутатио-на, глутоксим обладает высокой биодоступностью, модулирующим воздействием на внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствует инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза (Кожемякин Л.А., Бала-зовский М.Б., 1996, 1997; Кожемякин Л.А. и др., 1999; Антушевич А.Е. и др., 2002).
Глутоксим показал высокую эффективность как средство профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, острых и хронических вирусных гепатитов В и С, а также послеоперационных осложнений (Тиглиев ГС. и др., 1999; Жданов К.В., 2000; Орлов СВ., 2000; Лисянская А.С. и др., 2002; Суворова К.Н. и др., 2002).
Настоящее исследование посвящено изучению основных сторон фармакологической активности глутоксима как средства оптимизации комплексной терапии туберкулеза.
На основании экспериментально-клинических исследований, проведенных в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии, НИИ фтизиопуль-монологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Центральном НИИ туберкулеза РАМН решением Фармакологического комитета Минздрава России от 28.11.02 препарат глутоксим разрешен к применению при туберкулезе легких.
Цель работы. На основе экспериментальных исследований определить возможность использования производного тиопоэтинов глутоксима в качестве средства сопровождения химиотерапии туберкулеза.
Задачи исследования
1. В условиях in vitro изучить действие глутоксима на рост МБТ и специфическую активность противотуберкулезных препаратов.
2. Изучить влияние глутоксима на эффективность этиотропного лечения мышей, зараженных чувствительной культурой М. bovis-bovinus 8.
3. Исследовать влияние глутоксима на эффективность этиотропной терапии мышей, зараженных клиническим полирезистентным изолятом МБТ.
4. Изучить гепатозащитную активность глутоксима при поражении печени противотуберкулезными препаратами.
5. Изучить действие глутоксима на процессы репаративной регенерации в легких и печени.
Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые в эксперименте обоснована возможность применения нового препарата глу-токсима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии туберкулеза, вызванного микобактериями с различными биологическими свойствами. Установлены механизмы реализации лечебного действия глутоксима при экспериментальном туберкулезе. Дана комплексная характеристика свойств глутоксима, обеспечивающих коррекцию гепатотоксических проявлений химиотерапии туберкулеза. Раскрыты ранее неизвестные свойства глутоксима -стимулировать регенеративные процессы в тканях легких и печени.
Практическая значимость работы. Выявленные в экспериментальных исследованиях особенности фармакодинамики глутоксима позволят более обоснованно наметить показания к его использованию для лечения больных туберкулезом, что повысит эффективность терапии, снизит риск токсигенно-сти этиотропных средств.
Разработана и внедрена в лабораторную практику Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии оригинальная методика оценки эффективности новых лекарственных средств, схем, а также вирулентности МБТ, выделенных от больных туберкулезом легких, на основе морфометрического измерения объема пораженной легочной ткани.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Включение глутоксима в комплексное лечение экспериментального туберкулеза, вызванного микобактериями с различной биологической характеристикой, существенно повышает эффективность этиотропной терапии. Под влиянием глутоксима регистрируются повышение спонтанной и индуцированной продукции супероксидных радикалов макрофагами, стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, обеспечивающих завершенность фагоцитоза микобактерий.
2. Значимый вклад в повышение результатов лечения туберкулеза вносит способность глутоксима корригировать структурно-метаболические нарушения печени, возникающие под влиянием противотуберкулезных препаратов, за счет нормализации активности аминотрансфераз и перекисного окисления липидов, снижения концентрации билирубина, активации микросомального окисления, улучшения гемодинамики, восстановления гистоархитектоники органа.
3. Глутоксим, оказывая стимулирующее влияние на процессы репарации, способствует восстановлению в более сжатые сроки массы и архитектоники регенерирующей ткани легких и печени, улучшению условий регенерации.
Реализация результатов работы. На предложенный способ лечения туберкулеза легких с использованием глутоксима получен патент № 2197984 RU Способ лечения различных форм туберкулеза, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии / Л.А. Кожемякин, М.И. Перельман, Г.Б. Соколова, Л.А. Иванова, С.Н. Васильева, Н.В. Сапожникова, Ю.В. Кор-неев.
Результаты исследования внедрены в практику научно-исследовательской и лечебной работы Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии, а также в учебный процесс на кафедре фтизиатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и кафедре терапии с кур-
сом клинической фармакологии, Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.
Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Региональной научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 1999); II Международной Ассамблее «Новые медицинские технологии» (Москва, 2000); на 11,12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 2001, 2002; Санкт-Петербург, 2003); на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003).
По результатам исследования опубликовано 10 работ.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на^?-?страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с изложением использованных методов и результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы,
ника, в том числ&^$5отечественных иностранных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
В работе изучен отечественный препарат глутоксим - производное тиопо-этинов. Всего выполнено 12 серий опытов in vitro, экспериментальная работа проведена на 562 белых беспородных мышах и 231 белой крысе.
Влияние глутоксима на рост микобактерий определялось стандартным методом двукратных серийных разведений в жидкой синтетической среде Со-тона с 10% нормальной лошадиной сыворотки. Диапазон исследуемых концентраций глутоксима составлял от 100 до 0,195 мкг/мл. В качестве тест-штаммов in vitro использованы лабораторные культуры МБТ, чувствительные к противотуберкулезным препаратам: М. tuberculosis H37RV и «Academia», M. bovis-bovinus 8.
Для изучения влияния глутоксима на специфическую активность противотуберкулезных препаратов использовался метод дозированного посева сус-
пензии штамма М. tuberculosis H37RV на плотные питательные среды после предварительной экспозиции в жидкой среде Сотона с 10% сыворотки, содержащей исследуемое вещество и противотуберкулезные препараты.
В опытах по экспериментальной терапии использовалась модель генерализованного туберкулеза, воспроизводимая введением в боковую хвостовую вену мышей вирулентных культур микобактерий: М. bovis-bovinus 8, чувствительной к противотуберкулезным препаратам, и клинического штамма №5419 СПбНИИФ, выделенного от больного с впервые выявленным туберкулезом легких, устойчивого к изониазиду (10 мкг/мл), рифампицину (40 мкг/мл), стрептомицину (50 мкг/мл). Инфицирующая доза составляла 0,1 мг культуры МБТ в 0,2 мл физиологического раствора.
Глутоксим применяли в средних терапевтических дозах в пересчете на поверхность тела животных: при монотерапии в дозах 10 мг/кг и 20 мг/кг, подкожно или на фоне этиотропных средств в дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг, подкожно.
Для лечения мышей, зараженных М. bovis-bovinus 8, использовался комплекс противотуберкулезных препаратов: 1) изониазид (10 мг/кг, подкожно) + рифампицин (10 мг/кг, внутрь); 2) изониазид (10 мг/кг, подкожно) + ри-фампицин (10 мг/кг, внутрь) + пиразинамид (20 мг/кг, внутрь). Лечение мышей, зараженных устойчивым штаммом, осуществлялось по двум схемам: 1) рифабутин (7,5 мг/кг, внутрь) + циклосерин (8 мг/кг, внутрь) + протионамид (20 мг/кг, внутрь) + этамбутол (20 мг/кг, внутрь); 2) изониазид (25 мг/кг, подкожно) + амикацин (30 мг/кг, подкожно) + офлоксацин (20 мг/кг, внутрь) + этамбутол (50 мг/кг, внутрь). Средняя продолжительность курса комплексного лечения составляла 8 недель. В каждой серии опытов присутствовали группы интактных (незараженных, нелеченных) и зараженных нелеченных животных (контроль заражения). Животных выводили из опыта в два этапа -через 4 и 8 недель комплексной терапии путем декапитации согласно Методическим рекомендациям МЗ СССР (1985).
Эффективность лечения экспериментального туберкулеза оценивалась по
динамике массы тела животных, коэффициентам массы легких, индексам их поражения (Александрова А.Е., Ариэль Б.М., 1993), высеваемости МБТ из гомогенатов селезенок. Гистологическое исследование проводили на срезах ткани легких, окрашенных гематоксилином и эозином. Объем пораженной легочной ткани регистрировали по методу точечного счета (Henning A., 1956) в оригинальной модификации (Васильева С.Н. и др., 2003).
Оценку функционального состояния перитонеальных макрофагов (пМф) осуществляли в динамике комплексной терапии (в середине и в конце курса лечения) по супероксидпродуцирующей активности и в реакции фагоцитоза. Продукцию пМф супероксиданиона исследовали по восстановлению нитро-синего тетразолия («Serva») в не стимулированных пробах и при добавлении опсонизированного зимозана (3 мг/мл «Sigma») на 96-луночных планшетах (Pick E. et al., 1981). В реакции фагоцитоза взвеси дрожжевых клеток вида Saccharomyces cerevisiae (1x107 на чашку), предварительно опсонизирован-ных сывороткой мышей, определяли поглотительную и переваривающую активности пМф.
Повреждение печени моделировали на крысах по методике Ю.И. Сливки (1989) путем введения противотуберкулезных препаратов в дозах: изониазид (Н) 50 мг/кг, подкожно; рифампицин (R) 250 мг/кг, внутрь; пиразинамид (Z) 45 мг/кг, внутрь. Глутоксим применяли подкожно в дозах 20 мг/кг и 40 мг/кг за 2 часа до введения противотуберкулезных средств. Все препараты вводились ежедневно на протяжении 14 дней. В качестве контроля использовали интактных крыс, а также животных, получавших только комплекс противотуберкулезных препаратов. Степень поражения печени оценивали по активности аланин - и аспартатаминотрансфераз в сыворотке крови с использованием набора реактивов «Витал Диагностик СПб» и по содержанию билирубина в сыворотке крови по Jendrassik L., Cleghorn К. (1936). О нарушении пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по уровню малонового диальде-гида (МДА) в гомогенатах печени (Kohn H.J., Siversedge M., 1944). В микропрепаратах печени крыс, окрашенных гематоксилином и эозином, учитывали
выраженность дистрофических изменений и состояние микроциркуляторного русла стереологическим методом с помощью сетки Вейбеля.
С целью изучения влияния глутоксима на активность микросомальных ферментов печени выполняли на мышах гексеналовый тест. В качестве модельного вещества (метаболического маркера) использовали гексенал. Глу-токсим применяли в дозе 40 мг/кг, подкожно. Препаратом сравнения был известный гепатопротектор эссенциале.
Процессы репаративной регенерации легких и печени изучали в двух сериях опытов на 120 здоровых крысах. Под поверхностным эфирным наркозом производили левостороннюю пневмонэктомию по методике Л. К. Романовой (1963) или удаляли 2/3 (левая и медиальная доли) печени (Higgins G. М., Anderson R.M., 1931). Глутоксим вводили подкожно в дозе 40 мг/кг. В каждой серии опытов выделяли группу крыс, не получавших лечение (контроль). На 4, 10, 14 и 25 сутки после операции животных выводили из опыта путем декапитации. О состоянии процессов репаративной регенерации судили: по скорости развития и качеству течения компенсаторной гипертрофии правого легкого, нарастанию массы легких и печени, микроскопическому исследованию срезов ткани органов, окрашенных гематоксилином-эозином.
При оценке полученных результатов использовали параметрический тест Стьюдента-Фишера (Урбах В.Ю., 1967) и непараметрический метод Уилкоксо-на-Манна-Уитни (Гублер Е.В., 1978).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В опытах in vitro установлено, что глутоксим не обладал ингибирующим действием на размножение микобактерий, не влиял на специфическую активность известных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифам-пицина, этамбутола, стрептомицина). В условиях монотерапии глутоксим не оказывал лечебного действия при экспериментальном туберкулезе.
Использование глутоксима на фоне этиотропных средств способствовало уменьшению тяжести инфекции, вызванной МБТ с различными биологическими свойствами.
Наиболее значимый прирост эффективности терапии мышей, зараженных чувствительной культурой М. bovis-bovinus 8, был получен при использовании глутоксима в дозе 20 мг/кг. Включение глутоксима в этой дозе в комплексное лечение (H+R+Z) генерализованного туберкулеза уже через один месяц привело к уменьшению по сравнению с группой контроля лечения индекса поражения легких и коэффициентов массы легких, печени и селезенки до 2,1±0,11 усл. ед. против 2,42+0,06 усл. ед., (р<0,05); 1,46±0,09 усл. ед. против 1,77±0,11 усл. ед., (р<0,05); 4,82±0,27 усл. ед. против 5,64±0,23 усл. ед., (р<0,05) и 1,01+0,03 усл. ед. против 1,23±0,09 усл. ед., (р<0,05). Получено и значимое снижение роста микобактерий в посевах гомогенатов селезенки со 160±20,4 КОЕ до 110± 10,7 КОЕ (р<0,05). По данным гистологического исследования легочной ткани мышей, под действием глутоксима отмечено существенное снижение распространенности специфического воспаления и
увеличение площади воздушной легочной ткани (рис.1). %
100
Рис. 1. Влияние глутоксима в дозе 20 мг/кг (8 недель терапии) на площадь воздушности легочной ткани мышей, зараженных М. Ытв-Ьоуши$ 8.1 — интакгные, 2 — НВД, 3 — + глутоксим. * - достоверно по сравнению с интактной группой, ** - достоверно по сравнению с контролем лечения.
Удлинение курса применения глутоксима обеспечивало дальнейший прирост эффективности этиотропного лечения.
У мышей, зараженных лекарственно устойчивым штаммом, оптимальной оказалась доза глутоксима 40 мг/кг. Использование препарата в этой дозе на
фоне комплекса противотуберкулезных препаратов в высших терапевтических дозах (изониазид 25 мг/кг, амикацин 30 мг/кг, офлоксацин 20мг/кг, этамбутол 50 мг/кг) позволило повысить эффективность лечения туберкулезной инфекции. Уже в середине курса лечения регистрировалось значимое уменьшение распространенности специфического воспаления в легких по индексу их поражения (с 4,5±0,14 усл. ед. в контроле заражения и 3,0±0,11 усл. ед. в контроле лечения до 2,55±0,11 усл. ед., р<0,001 и 0,02, соответственно); снижение коэффициента массы легких (с 3,ЗО±0,11 усл. ед. в контроле заражения и 2,7±0,13 усл. ед. в контроле лечения до 2,15±0,17 усл. ед., р<0,002 и 0,05, соответственно). Об ослаблении тяжести течения инфекции под влиянием глутоксима свидетельствовали и данные бактериологического исследования. Количество выросших микобактерий в посевах гомогенатов селезенки мышей, получавших глутоксим, было ниже в 1,9 раза (р<0,001) и в 1,5 раза (р<0,05) по сравнению с соответствующими показателями у животных контроля заражения и контроля лечения.
Результаты морфометрических исследований на этом сроке наблюдения показали благоприятное влияние глутоксима на регрессию специфических изменений в легочной ткани мышей. В дальнейшем положительная динамика стала еще более отчетлива (рис.2). Отмечалось существенное повышение воздушности легочной ткани (74,4±0,5 против 65,9±0,9% в группе контроля лечения, р<0,001), уменьшение в 1,8 раза лимфоцитарных инфильтратов (4,4±0,4 против 8,О±О,5%, р<0,001), сокращение площади деформированных альвеол (7,9±0,5% против 9,7±5,4%, р<0,001).
Таким образом, результаты экспериментов, проведенных на моделях лекарственно чувствительного и полирезистентного туберкулеза у мышей, показали, что глутоксим в комплексе с противотуберкулезными препаратами из различных групп способствовал значимому улучшению результатов лечения, что подтверждалось существенным снижением параметров тяжести течения инфекции.
%
12 3 4
Рис. 2. Влияние глутоксима в дозе 40 мг/кг на воздушность легочной ткани мышей, зараженных лекарственно устойчивым штаммом МБТ. 1 — интактные, 2- контроль заражения, 3 — контроль лечения. (ПТП: НЕАРО, 4 - ПТП + глутоксим. * - достоверно по сравнению с интактны-ми животными, ** - достоверно по сравнению с контролем лечения.
Поскольку для туберкулеза характерными являются нарушения репара-тивных процессов (Ерохин В.В. и др., 1987, 2000; Старостенко Е.В., 1993; Осташко О.М., Ариэль Б.М., 1994 и др.) изучено влияние глутоксима на скорость и качество восстановительных реакций в легких после правосторонней пневмонэктомии.
Под влиянием глутоксима общая картина регенерации легочной ткани сохраняет особенности, отмеченные у контрольных животных, но имелись отчетливые различия в качестве течения компенсаторного процесса. Уже в ранние сроки после операции (4 сутки) явления эмфиземы, отека и гемоди-намические расстройства были выражены в меньшей степени. Регенераторный процесс приобретал своеобразие. В отличие от контрольных животных, происходит активация лимфоидных скоплений в корне легкого и заселение лимфоидными элементами периваскулярных и перибронхиальных пространств. Массивные лимфоидные скопления в корне легкого, межальвеолярных перегородках, перибронхиальной и периваскулярной ткани определялись с большим постоянством уже с 10 суток после оперативного вмешательства, и к 25 суткам имелись у всех опытных крыс, получавших глуток-
сим. Регистрировалось более полное и быстрое нарастание массы единственного правого легкого (рис.3).
мкг/100 г 150г-1-
1 4 10 14 25 дни
□ интактные □ прооперированные нелеченные ■глутоксим
Рис.3. Влияние глутоксима на скорость восстановления сухого веса правого легкого у крыс. * - достоверно при сравнении с прооперированными нелеченными животными
Начиная с 10 суток наблюдения и в последующие сроки после пневмонэк-томии, сухая относительная масса правого легкого опытных животных достоверно превышала соответствующие показатели контрольной группы (125,2±4,9 мг против 103,7±4,2 мг, р<0,05) и приближалась к ее величине у интактных животных (125,2 ±4,9 мг и 138,8±3,9 мг). У контрольных нелечен-ных крыс даже на 25 сутки после операции сухая относительная масса правого легкого (107,8 ±4,4 мг) не достигает интактного уровня (138,8±3,9 мг).
Эти улучшения, способствуя сохранению эластичности ткани легких, определяют снижение тяжести острой дыхательной недостаточности, предотвращают развитие гипоксической гипоксии, возникающей после обширной резекции (Билич Г.Л., 1987).
Заметная стимуляция репаративных процессов в легких под влиянием глутоксима обнаружена при генерализованном туберкулезе у мышей, что
проявилось в восстановлении структуры (многорядности) бронхиального эпителия, значительно нарушенной у зараженных нелеченных и получавших этиотропную терапию животных.
В литературе имеются сведения о понижении функциональной активности макрофагов при туберкулезной инфекции и под воздействием противотуберкулезных средств (Виноградова Т.И., 1994; Антоненкова Е.В., 1996; Ерохин В.В.,2001; Чернушенко Е.Ф. и др., 2002; Заболотных Н.В., 2003).
Использование глутоксима в комплексной терапии мышей, зараженных как чувствительным, так и устойчивым штаммами МБТ сопровождалось повышением поглотительной и переваривающей функции пМф. Через один месяц терапии экспериментального туберкулеза, вызванного чувствительным возбудителем, при использовании глутоксима регистрировали увеличение всех показателей фагоцитарной функции пМф: фагоцитарной активности -до 66,0±3,6% против 37,0±2,5% в контроле лечения (р<0,001); фагоцитарного числа до 7,8±0,2 усл. ед. против 4,7±0,2 усл. ед. (р<0,001); показателя завершенности фагоцитоза - до 399,3±3,8 усл. ед. против 189,8±8,2 усл. ед. (р<0,001); индекса завершенности фагоцитоза - до 4,5±0,3 усл. ед. против 1,9±0,1 усл. ед. (р<0,001). Значения всех перечисленных показателей были достоверно выше, чем у интактного контроля (рис. 4). Активация глутокси-мом поглотительной и переваривающей функции пМф наблюдалась и через два месяца терапии экспериментального туберкулеза: фагоцитарная активность повысилась до 44,6±1,9% против 32,0±3,4% в группе контроля лечения (р<0,02), показатель завершенности фагоцитоза - до 214,4±7,5 усл.ед. против 162,0±6,4 усл. ед. (р<0,001).
Применение глутоксима (20 мг/кг) в комплексе с этиотропными средствами (HRZ) способствовало поддержанию генерации супероксидных радикалов пМф на протяжении всего курса лечения (2 месяца) на уровне, значимо превышавшем контроль лечения. Так, на первом сроке наблюдения восстановление НСТ по сравнению с контролем лечения повысилось в нестимулиро-
ванной культуре пМф до 0,121±0,002 усл. ед. (р<0,01), в индуцированной -до 0,442±0,028 усл. ед. (р<0,01).
20 мг/кг
СЭ фагоцитарная активность
показатель завершенности фагоцитоза
Рис.4. Влияние глутоксима (4 недели терапии) на показатели фагоцитоза пМф мышей при экспериментальном генерализованном туберкулезе. * - достоверно по сравнению с интактной группой; ** - достоверно по сравнению с группой животных, получавших
На втором сроке обследования, когда у мышей контроля лечения отмечалось угнетение НСТ - активности, в группе с использованием глутоксима регистрировалось повышение уровня выработки супероксидных радикалов как в нестимулированной (0,125±0,008 усл. ед. против 0,04±0,009 усл. ед., р<0,001), так и в индуцированной (0,315±0,09 усл. ед. против 0,115±0,009 усл. ед., р<0,001) реакциях.
Таким образом, активирующее действие глутоксима на функцию пМф проявлялось при ее выраженном угнетении туберкулезным процессом и длительной этиотропной терапией.
Полихимиотерапия способствовала лишь частичному восстановлению фагоцитарной функции макрофагов у мышей, зараженных клиническим лекарственно устойчивым штаммом МБТ (рис. 5). Глутоксим в дозе 20 мг/кг существенно повысил поглотительную и переваривающую функцию пМф. Значения всех показателей достоверно превышали аналогичные в группах контро-
ля заражения и контроля лечения: фагоцитарная активность повысилась в 2,1 и 1,3 раза (соответственно, р<0,001); фагоцитарное число - в 1,5 и 1,2 раза, (р<0,001, р<0,002); показатель завершенности фагоцитоза - в 29,5 и 1,8 раза (р<0,001).
При использовании глутоксима в дозе 40 мг/кг регистрировали стимулирующее действие препарата на фагоцитарную функцию пМф: фагоцитарная активность увеличилась в 1,3 и 1,7 раза (р<0,05 и р<0,001); фагоцитарное число - в 1,5 и 1,8 раза (р<0,001); показатель завершенности фагоцитоза - в 1,3 и 2,4 раза (р<0,005 и р<0,001); индекс завершенности фагоцитоза - в 2,0 и 2,5 раза (р<0,01 и р<0,001, соответственно).
Таким образом, глутоксим на фоне этиотропной терапии экспериментального туберкулеза оказывал благоприятное влияние на фагоцитарную функцию макрофагов. Это выражалось в нормализации этой функции при его использовании в дозе 20 мг/кг и стимуляции - при применении в дозе 40 мг/кг.
Токсическое повреждение печени является нередким осложнением лекарственной терапии во фтизиопульмонологии (от 13,5% до 65,5%). При воздей-
ствии гепатотоксинов развивается сложный симптомокомплекс, в основе которого лежат нарушения механизмов регенерации, глутатионовой окислительно-восстановительной системы, усиление перекисного окисления липи-дов и других (Голиков С.Н. и др., 1986; Гурылева М.Э.,1994; Полунина Т.Е., 1999; Тельных Ю.В., 1999; Кинзирская ЮА и др., 2003).
Анализ биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени крыс, получавших только противотуберкулезные препараты (H+R+Z), свидетельствовал о наличии признаков печеночной патологии, описанной многими авторами (Литвинов А.В., 1984; Николаев В.П., 1987; Сливка Ю.И., 1989; Скакун Н.П. и др., 1991; Виноградова Т.Н., 1994 и др.). Токсическое действие противотуберкулезных средств на печень проявилось: достоверным превышением в 7,9 раза в сыворотке крови крыс билирубина по сравнению с установленной нами нормой; возрастанием активности маркерных ферментов АлАТ - с 0,85+0,16 ммоль/чш (интактный контроль) до 1,22+0,12 ммоль/ч*л (р<0,05); АсАТ - с 1,3±0,12 ммоль/ч«л до 1,67+0,07 ммоль/ (р<0,05). При использовании глутоксима наблюдалось выраженное снижение гепатотоксических проявлений противотуберкулезных препаратов. При этом уровень гепатозащитной активности зависел от дозы глуток-сима. Наиболее значимый гепатопротекторный эффект глутоксим оказывал в дозе 40 мг/кг. В этой группе животных под влиянием глутоксима активность АлАТ снизилась до 0,93+0,10 ммоль/ч*л; АсАТ - до 1,48+0,07 ммоль/чгп против 1,22+0,12 ммоль/ч*л и 1,64+0,07 ммоль/ч»л соответственно у контрольных животных, получавших только комплекс H+R+Z (р<0,05). Глутоксим на фоне противотуберкулезных средств вызывал достоверное уменьшение концентрации билирубина в сыворотке крови крыс до 11,9+0,29 мкмоль/л против 17,0+2,26 мкмоль/л (р<0,01) у контрольных животных (H+R+Z). Глутоксим (40мг/кг) полностью нормализовал нарушенное противотуберкулезными препаратами перекисное окисление липидов. При этом содержание МДА в гомогенатах печени животных этой группы снизилось до 6,94+0,44 нмоль/г,
что соответствовало установленной нами норм у интактных крыс (6,59±0,38 нмоль/г).
При морфологическом исследовании срезов печени крыс, получавших глутоксим в комплексе с противотуберкулезными средствами, отмечена тенденция к нормализации структуры печени, также более отчетливая при использовании глутоксима в дозе 40 мг/кг. При этом печеночные балки имели правильное радиальное направление, и хотя гепатоциты были несколько увеличены в размерах, форма их сохранялась. Под влиянием глутоксима наблюдалось улучшение гемодинамики печени. Коэффициенты эффективной вас-куляризации как в центральной, так и в периферической частях долек статистически не отличались от соответствующих показателей в интактной группе и в 3,8-4,5 раза превышали цифровые данные животных, получавших только противотуберкулезные средства.
Нормализирующее действие глутоксима на детоксицирующую функцию печени подтверждено и на модели гексеналового сна. Так, под влиянием глу-токсима продолжительность снотворного эффекта гексенала сократилась на 49,3 % (р<0,002) по сравнению с интактным контролем и была сопоставима с аналогичной активностью стандартного гепатопротектора эссенциале (30,55 минут и 32,16 минут, соответственно).
Таким образом, глутоксим на уровне эссенциале оказывал стимулирующее влияние на активность микросомальных ферментов печени.
Глутоксим проявил стимулирующее влияние и на процессы регенерации в печени. У животных, которым после частичной гепатэктомии вводили глу-токсим, по сравнению с нелеченными, отмечено более интенсивное и раннее восстановление массы регенерирующей печени (рис.6). К 25 дню после операции масса органа под воздействием глутоксима достигла 6,6±0,17 и 6,6±0,14г соответственно, что было на уровне значений печени интактных крыс (6,5±0,04г против 5,72±0,14г в контроле).
Г
□ интактные □прооперированные нелеченные □глугоксим
Рис.6. Влияние глутоксима на скорость восстановления массы печени крыс. * - достоверно при сравнении с нелеченными животными
При гистологическом исследовании было установлено, что применение глутоксима способствовало сокращению деструктивно-реактивной фазы регенерации, более быстрому восстановлению клеточных структур гепатоци-тов. Под влиянием глутоксима общая архитектоника восстанавливается в 5-6 раз быстрее. Так, уже на 4 сутки после операции балочная композиция определяется у 80 % животных, на 10 сутки - у всех крыс опытной группы. Восстановление печеночной ткани у контрольных (оперированных нелеченных) животных обеспечивается за счет клеточных и внутриклеточных регенераторных реакций, степень выраженности которых изменялась в течение всего периода исследования. К 14 дню после резекции печени наблюдалась лишь тенденция к стабилизации регенераторного процесса. В условиях применения глутоксима отмечены отчетливые различия в качестве течения компенсаторного процесса с преобладанием внутриклеточной регенераторной реакции, причем этот процесс протекал на фоне отсутствия заметного усиления митотической активности гепатоцитов. Уже на 4 сутки после операции относительное количество двуядерных гепатоцитов превышало в 1,9 раза (15,8±0,3% против 8,2±0,3%, р<0,05), полиплоидных - в 2,4 раза (7,7±0,2% против 3,3±0,2%, р<0,05), клеток с содержанием более двух ядрышек в 1,7 раза (49,5±0,5% против 28,4±0,4%, р<0,05), в сравнении с соответствующими
данными, полученными у оперированных нелеченных животных. В последующие сроки наблюдения содержание полиплоидных клеток, а также гепа-тоцитов с увеличенным числом ядрышек достоверно превышало соответствующие количественные показатели печени контрольных животных (рис. 7). Следует особо подчеркнуть, что глутоксим тормозил развитие патологических дистрофических изменений в ядрах, что наиболее ярко демонстрируется на раннем сроке (4 сутки) наблюдения (6,1 ±0,2% против 19,3+0,4%, р<0,05 в
контрольной группе). %
60 50 40 30 20 10
0 ..... 1 2 3 4 5
■ интактные □ прооперированные не леченные □глутоксим
Рис.7. Влияние глутоксима на цитологические показатели регенерации печени (4 сутки после частичной гепатэктомии ). 1 - одноядерные гепатоциты; 2 - двуядерные гепатоциты; 3 - полиплоидные клетки; 4 — клетки, имеющие более 2 ядра; 5 — дистрофические изменения. * - достоверно при сравнении с контролем (прооперированные нелеченные).
Таким образом, глутоксим обладает способностью существенно снижать выраженность структурно-метаболических нарушений печени при ее повреждении противотуберкулезными средствами, кроме того, сокращать период деструктивно-реактивных изменений гепатоцитов, стимулировать функциональную активность клеток печени и явные гипертрофические процессы
(увеличение количества двуядерных и полиплоидных клеток).
***
Результаты проведенного исследования показали, что использование глу-токсима в комплексе с противотуберкулезными средствами создает возмож-
ность корригировать ряд нарушенных туберкулезным процессом и полихимиотерапией функций организма и, тем самым, повысить эффективность лечения.
ВЫВОДЫ
1. Введение глутоксима в комплексную терапию мышей, инфицированных чувствительными и полирезистентными штаммами МБТ, повышает ее эффективность. Отмечается снижение тяжести инфекции, обсемененности МБТ селезенки, распространенности специфического поражения, а также увеличение площади функционирующей воздушной легочной ткани.
2. При экспериментальном туберкулезе в механизме лечебного действия глутоксима существенное значение имеет положительное влияние на функ-ционалыгую активность перитонеальных макрофагов. Обнаруживается стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, а также продукции супероксидных радикалов.
3. Глутоксим в условиях in vitro не обладает ингибирующим действием на рост МБТ и не оказывает влияния на специфическую активность основных противотуберкулезных препаратов. В условиях in vivo глутоксим в виде монотерапии не проявляет лечебного действия при экспериментальном туберкулезе. Выявленные фармакологические свойства глутоксима (иммуномоду-лирующие, детоксицирующие, гепатопротекторные, регенераторные) дают основание рассматривать его как средство сопровождения этиотропной терапии туберкулеза.
4. На фоне противотуберкулезных препаратов глутоксим улучшает антитоксическую функцию печени, нормализует активность аминотрансфераз и перекисное окисление липидов, препятствует цитолизу гепатоцитов, способствует полному восстановлению нарушенной гистоархитектоники печени.
5. Глутоксим проявляет свойства стимулятора регенерации печени и компенсаторной гипертрофии легких, способствуя более быстрому накоплению массы регенерирующего органа и нормализации цитологической картины.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для повышения эффективности терапии туберкулеза легких целесообразно использовать метаболический иммуномодулятор глутоксим как средство сопровождения этиотропной терапии.
Глутоксим, обладающий интенсифицирующим действием на процессы репарации легочной ткани, может использоваться для ускорения заживления тканевых дефектов при деструктивных формах туберкулеза легких.
Оптимальные дозы назначения глутоксима определяются характеристикой биологических свойств микобактерий. При туберкулезе с сохраненной чувствительностью к противотуберкулезным препаратам рекомендуется назначать глутоксим в средних терапевтических дозах, при полирезистентном туберкулезе и наличии побочных эффектов химиотерапии целесообразно увеличить дозу препарата в 2 раза.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТЦИИ
1. Виноградова Т. И., Заболотных Н. В., Антоненкова Е.В., Васильева С.Н., Михайлова Т.В., Малыгина Е.И. Перспективные направления совершенствования этиопатогенетической терапии туберкулеза // Туберкулез как проблема здравоохранения на рубеже XX века: Тез. докл. Регион, науч. -практ. конференции. - СПб., 1999. - С.98.
2. Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Васильева С.Н., Малыгина Е.И., Витовская М.Л. Результаты экспериментальных исследований по созданию современных технологий фармакологической коррекции этиопатогенетиче-ской терапии туберкулеза // Новые медицинские технологии:]! Международ. Ассамблея, VII Международ. Ассамблея « Аптека - 2000». - М., 2000. - С. 22-23.
3. Васильева С.Н., Виноградова Т.И., Вишневский Б.И., Кожемякин Л.А., Корнеев Ю.В. О перспективах использования во фтизиатрии нового класса лекарственных средств - тиопоэтинов // Большой целевой журнал о туберкулезе. - 2001. - №13-14. - С.27.
4. Васильева С.Н., Сапожникова Н.В., Виноградова Т.И., Иванова Л.А., Павлова М.В., Корнеев Ю.В. Экспериментально-клиническая эффективность применения глутоксима во фтизиатрии //11 Нац. Конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. - М., 2001. - С.244.
5. Васильева С.Н., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Момот Д.С. Влияние глутоксима на гепатотоксические проявления противотуберкулезных препаратов // Туберкулез в Северо-западном регионе России: Современные проблемы. - СПб., 2002. - С.188-191.
6. Васильева С.Н., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Кожемякин Л.А. Некоторые аспекты механизма действия глутоксима как препарата сопровождения химиотерапии туберкулеза //12 Нац. Конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. - М, 2002. - С.277.
7. Патент 2197984 РФ Способ лечения различных форм туберкулеза, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии / Л.А. Кожемякин, М.И. Перельман, Г.Б. Соколова, Л.А. Иванова, С.Н. Васильева, Н.В. Сапожникова, Ю.В. Корнеев - Гос. регистрация 10.02.2003.
-8. Васильева С.Н., Виноградова Т.И., Сухов Ю.З., Кацер А.Р., Ариэль Б.М. Патоморфология иммуногенеза и иммунодепрессии при экспериментальном туберкулезе // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. - М., 2003. - С. 64.
9. Васильева С.Н., Виноградова Т.И., Кацер А.Р., Сухов Ю.З., Ариэль Б.М. Оценка вирулентности микобактерий туберкулеза по объему поражений легких в эксперименте на мышах //Там же. - С. 82.
10. Ариэль Б.М., Виноградова Т.И., Васильева С.Н., Сухов Ю.З., Заболотных Н.В. К вопросу об иммунопатогенезе первичной туберкулезной пневмонии //13 Нац. Конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. - СПб., 2003.-С. 264.
:* 58 4 8
Формат 60x90^. Тираж 100 экз. Заказ №321. Отпечатано в типографии ООО "ИПФ "НИКА" 194044, Санкт-Петербург, ул. Гельсингфорсская, д. 4, к/с 1.
Тел.(812)248-86-02
Оглавление диссертации Васильева, Светлана Николаевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Лечение туберкулеза.
1.2. Гепатотоксические реакции противотуберкулезных препаратов и их коррекция в процессе химиотерапии туберкулеза.
1.3. Иммунокоррекция при туберкулезе.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика материала и объем исследований.
2.2. Методики, используемые in vitro для изучения влияния глутоксима на рост микобактерий и специфическую активность противотуберкулезных препаратов.
2.3. Моделирование туберкулезной инфекции и показатели эффективности ее лечения.
2.4. Методики исследования функциональной активности перитонеальных макрофагов мышей.
2.5. Методики изучения морфо-функционального состояния печени.
2.6. Методики исследования процессов репаративной регенерации легких и печени.
2.7. Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ГЛУТОКСИМА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА.
3.1. Действие глутоксима на рост микобактерий туберкулеза и специфическую активность противотуберкулезных препаратов в опытах in vitro.
3.2. Изучение влияния глутоксима на эффективность этио-тропного лечения мышей, зараженных культурой M.bovis-bovinus 8.
3.2.1. Определение влияния глутоксима на функциональную активность перитонеальных макрофагов.
3.3. Исследование влияния глутоксима на эффективность этиотропной терапии мышей, зараженных клиническим полирезистентным изолятом микобактерий туберкулеза.
3.3.1. Функциональная активность перитонеальных макрофагов.
3.3.2. Гистологические исследования легких мышей.
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ГЛУТОКСИМА НА ГЕПАТОТОКСИЧЕ
СКИЕ РЕАКЦИИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ПРОЦЕССЫ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ.
4.1. Изучение гепатозащитной активности глутоксима.
4.2. Изучение действия глутоксима на процессы репара-тивной регенерации.
4.2.1. Влияние глутоксима на развитие компенсаторной гипертрофии легких.
4.2.2. Влияние глутоксима на скорость регенерации печени.
Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Васильева, Светлана Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы. В начале третьего тысячелетия туберкулез продолжает причинять человечеству колоссальный экономический и биологический ущерб (Шевченко Ю.Л., 2000; Покровский В.И., 2001; Левашев Ю.Н., 2003; Davey S., 2001). Сохранение эпидемической напряженности по туберкулезу как в России, так и во всем мире является результатом сочетанного влияния феномена лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) и повсеместного ее распространения угрожающими темпами, а также экологических, социальных и экономических факторов, приведших к росту имму-нодефицитных заболеваний различного генеза (Покровский В.И., 2000; Хру-лева Т.С., 2001; Чуканов В.И., 2001; Онищенко Г.Г., 2003; Вишневский Б.И., 2003; Iseman М., 1998). В результате резко изменились течение туберкулезной инфекции и структура клинических форм, возросла частота диссеминирован-ных процессов, инфильтративных и казеозных пневмоний, участились случаи (до 72,3%) прогрессирующего течения туберкулеза с острым началом и массивным бактериовыделением (Хоменко А.Г., 1999; Ерохин В.В., 2000; Соколова Г.Б. и др., 2000; Иванова Л.А. и др., 2001; Мишин В.Ю., 2001; Ариэль Б.М., 2003).
В современных условиях полирезистентность МБТ и дефекты иммунной системы выделены в качестве неустранимых и наиболее значимых причин терапевтических неудач (Иванова Л.А.,1995). В настоящее время во фтизиатрии для лечения полирезистентных форм туберкулеза легких используют массивную этиотропную терапию, что создает чрезмерную медикаментозную нагрузку и повышает риск развития побочных реакций со стороны различных органов и систем (Иванова Л.А., 1995; Соколова Г.Б., 2000; Павлова М.В., 2000; Елькин А.В., 2000; Чуканов В.И. и др., 2000). В связи с этим очевидна необходимость многопланового, целенаправленного совершенствования комплексной терапии туберкулеза, включая и патогенетические средства, способствующие оптимизации функционирования систем защиты организма больного.
В настоящее время создан и введен в медицинскую практику ряд лекарственных средств метаболического действия, среди которых для фтизиатрии большой интерес представляет отечественный препарат глутоксим - производное тиопоэтинов. Являясь структурным аналогом окисленного глутатиона, глутоксим обладает высокой биодоступностью, модулирующим воздействием на внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствует инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза (Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б., 1996, 1997; Кожемякин Л.А. и др., 1999; Антушевич А.Е. и др., 2002).
Глутоксим показал высокую эффективность как средство профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, острых и хронических вирусных гепатитов В и С, а также послеоперационных осложнений (Тиглиев Г.С. и др., 1999; Жданов К.В., 2000; Орлов С.В., 2000; Лисянская А.С. и др., 2001; Суворова К.Н. и др., 2002).
Настоящее исследование посвящено изучению основных сторон фармакологической активности глутоксима как средства оптимизации комплексной терапии туберкулеза.
На основании экспериментально-клинических исследований, проведенных в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии, НИИ фтизиопульмоно-логии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Центральном НИИ туберкулеза РАМН решением Фармакологического комитета Минздрава России от 28.11.02 препарат глутоксим разрешен к применению при туберкулезе легких.
Цель работы. На основе экспериментальных исследований определить возможность использования производного тиопоэтинов глутоксима в качестве средства сопровождения химиотерапии туберкулеза.
Задачи исследования
1. В условиях in vitro изучить действие глутоксима на рост МБТ и специфическую активность противотуберкулезных препаратов.
2. Изучить влияние глутоксима на эффективность этиотропного лечения мышей, зараженных чувствительной культурой М. bovis-bovinus 8.
3. Исследовать влияние глутоксима на эффективность этиотропной терапии мышей, зараженных клиническим полирезистентным изолятом МБТ.
4. Изучить гепатозащитную активность глутоксима при поражении печени противотуберкулезными препаратами.
5. Изучить действие глутоксима на процессы репаративной регенерации в легких и печени.
Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые в эксперименте обоснована возможность применения нового препарата глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии туберкулеза, вызванного микобактериями с различными биологическими свойствами. Установлены механизмы реализации лечебного действия глутоксима при экспериментальном туберкулезе. Дана комплексная характеристика свойств глутоксима, обеспечивающих коррекцию гепатотоксических проявлений химиотерапии туберкулеза. Раскрыты ранее неизвестные свойства глутоксима -стимулировать регенеративные процессы в тканях легких и печени.
Практическая значимость работы. Выявленные в экспериментальных исследованиях особенности фармакодинамики глутоксима позволят более обоснованно наметить показания к его использованию для лечения больных туберкулезом, что повысит эффективность терапии, снизит риск токсигенности этиотропных средств.
Разработана и внедрена в лабораторную практику Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии оригинальная методика оценки эффективности новых лекарственных средств, схем, а также вирулентности МБТ, выделенных от больных туберкулезом легких, на основе морфометрического измерения объема пораженной легочной ткани.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Включение глутоксима в комплексное лечение экспериментального туберкулеза, вызванного микобактериями с различной биологической характеристикой, существенно повышает эффективность этиотропной терапии. Под влиянием глутоксима регистрируются повышение спонтанной и индуцированной продукции супероксидных радикалов макрофагами, стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, обеспечивающих завершенность фагоцитоза микобактерий.
2. Значимый вклад в повышение результатов лечения туберкулеза вносит способность глутоксима корригировать структурно-метаболические нарушения печени, возникающие под влиянием противотуберкулезных препаратов, за счет нормализации активности аминотрансфераз и перекисного окисления липидов, снижения концентрации билирубина, активации микросомального окисления, улучшения гемодинамики, восстановления гистоархитектоники органа.
3. Глутоксим, оказывая стимулирующее влияние на процессы репарации, способствует восстановлению в более сжатые сроки массы и архитектоники регенерирующей ткани легких и печени, улучшению условий регенерации.
Реализация результатов работы. На предложенный способ лечения туберкулеза легких с использованием глутоксима получен патент № 2197984 RU Способ лечения различных форм туберкулеза, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии / JT.A. Кожемякин, М.И. Перельман, Г.Б. Соколова, Л.А. Иванова, С.Н. Васильева, Н.В. Сапожникова, Ю.В. Корнеев.
Результаты исследования внедрены в практику научно-исследовательской и лечебной работы Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии, а также в учебный процесс на кафедре фтизиатрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и на кафедре терапии с курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.
Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Региональной научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 1999); II Международной Ассамблее «Новые медицинские технологии» (Москва, 2000); на 11,12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва 2001, 2002; Санкт-Петербург, 2003); на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003).
По результатам исследования опубликовано 10 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с изложением использованных методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 340 источников, в том числе 247 отечественных и 93 иностранных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 11 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальное обоснование использования глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза"
ВЫВОДЫ
1. Введение глутоксима в комплексную терапию мышей, инфицированных чувствительными и полирезистентными штаммами МБТ, повышает ее эффективность. Отмечается снижение тяжести инфекции, обсемененности МБТ селезенки, распространенности специфического поражения, а также увеличение площади функционирующей воздушной легочной ткани.
2. При экспериментальном туберкулезе в механизме лечебного действия глутоксима существенное значение имеет положительное влияние на функциональную активность перитонеальных макрофагов. Обнаруживается стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, а также продукции супероксидных радикалов.
3. Глутоксим в условиях in vitro не обладает ингибирующим действием на рост МБТ и не оказывает влияния на специфическую активность основных противотуберкулезных препаратов. В условиях in vivo глутоксим в виде монотерапии не проявляет лечебного действия при экспериментальном туберкулезе. Выявленные фармакологические свойства глутоксима (иммуномодулирующие, де-токсицирующие, гепатопротекторные, регенераторные) дают основание рассматривать его как средство сопровождения этиотропной терапии туберкулеза.
4. На фоне противотуберкулезных препаратов глутоксим улучшает антитоксическую функцию печени, нормализует активность аминотрансфераз и пере-кисное окисление липидов, препятствует цитолизу гепатоцитов, способствует полному восстановлению нарушенной гистоархитектоники печени.
5. Глутоксим проявил свойства стимулятора регенерации печени и компенсаторной гипертрофии легких, способствуя более быстрому накоплению массы регенерирующего органа и нормализации цитологической картины.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для повышения эффективности терапии туберкулеза легких целесообразно использовать метаболический иммуномодулятор глутоксим как средство сопровождения этиотропной терапии.
Глутоксим, обладающий интенсифицирующим действием на процессы репарации легочной ткани, может использоваться для ускорения заживления тканевых дефектов при деструктивных формах туберкулеза легких.
Оптимальные дозы назначения глутоксима определяются характеристикой биологических свойств микобактерий. При туберкулезе с сохраненной чувствительностью к противотуберкулезным препаратам рекомендуется назначать глутоксим в средних терапевтических дозах, при полирезистентном туберкулезе и наличии побочных эффектов химиотерапии целесообразно увеличить дозу препарата в 2 раза.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Васильева, Светлана Николаевна
1. Абдуллаев Р.Ю. оглы. Клиническое значение показателей энергетического обмена и кислороднотранспортной функции эритроцитов у больных туберкулезом легких в процессе химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1993.
2. Абрамов Н.Н. Сравнительный анализ применения иммунокорригирую-щих средств при рецидивирующем фурункулезе // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2. - С.41.
3. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология болезней легких. М.: Медицина, 1976. - 312с.
4. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология болезней легких. М.: Медицина, 1980. - 247с.
5. Аверченков В.М., Ломаченков В.Д., Федотова Н.И. и др. Вторичная иммунологическая недостаточность и ее коррекция миелопидом у больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом // Пробл. туберкулеза. 1992. - №2. - С.20-22.
6. Аверченков В.М., Ломаченков В.Д., Федотова Н.И. и др. Применения миелопида у больных с инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких // IV съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров.: Сб. резюме. -Йошкар-Ола, 1999. С.91.
7. Аветисян А.О. Профилактика специфических послеоперационных осложнений у больных лекарственно-резистентным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких с применением препарата глутоксим: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2003.
8. Адамбеков Д.А. Противотуберкулезный иммунитет при старении: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1992.
9. Адамович Н.В., Панасек И.А., Донина Н.А. Диагностика и устранение лекарственных гепатитов, вызванных противотуберкулезными препаратами // XI съезд врачей-фтизиатров. СПб., 1992. - С.23-24.
10. П.Александрова А.Е., Ариэль Б.М. Оценка тяжести туберкулезного процесса в легких мышей // Пробл. туберкулеза. 1993. - № 3. - С.52-53.
11. З.Александрова А.Е., Виноградова Т.И. Иммунотропная активность проти-вомикробных средств, используемых во фтизиатрии // Пробл. туберкулеза. 1996. - №2. - С.43-46.
12. Аленова А.Х., Исмаилова А.Т., Дильмагамбетов Д.С. Взаимовлияние типов лекарственной резистентности и иммунитета у больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 2002. - № 7. - С.8-10.
13. Алферов В.М., Малахова М.Я., Чегунов О.В. и др. Биохимические маркеры интоксикации при брохообструктивном синдроме у детей // 7 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. М., 1997. - С.47.
14. Антоненкова Е.В. Сравнительная фармакологичская характеристика ан-тигипоксантов олифена и амтизола как средств патогенетической терапии туберкулеза: Автореф. дис. . канд. биол. наук. СПб., 1996.
15. Ариэль Б.М. Некоторые аспекты патологической анатомии туберкулеза // Туберкулез: проблемы диагн., леч. и профил. СПб., 2003. - С. 20-30.
16. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Рос.журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. 1998. - №2. - С.2-6.
17. Арчакова Л.И. Комплексная терапия больных инфильтративным туберкулезом легких с применением рекомбинантных интерлейкинов: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2001.
18. Аршинова С.С., Пинегин Б.В., Мазуров Д.В. и др. Применение полиок-сидония (ПО) в лечении больных туберкулезом легких //10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. СПб., 2000. - С. 1042.
19. Баласанянц Г.С. Остропрогрессирующий туберкулез легких: диагностика, клиника, лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.
20. Басек Т.С. Предоперационная иммунокоррекция рекомбинантным IL-2 (Ронколейкин) больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2000.
21. Басов П.В. Повышение эффективности комплексного лечения больных деструктитвными формами туберкулеза легких с применением иммуно-модуляторов: Автореф. дис. канд. мед. наук. Киев, 1990.
22. Башарин В.А. Экспериментальная оценка состояния системы глутатиона и перекисного окисления липидов в различных органах и тканях при острых отравлениях 1,1-диметилгидразином и фенилгидразином: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2001.
23. Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты и свободнорадикальная патология. -Полтава, 1997.
24. Богадельникова И.В., Сагалович В.Я., Приймак А.А., Перельман М.И. Амбулаторная антибактериальная терапия при впервые выявленном туберкулезе легких // III съезд науч.-мед. ассоциации фтизиатров. М., 1997.-С.79.
25. Борзенко А.С., Антонов Ю.В., Некрасов А.В. и др. Оценка эффективности полиоксиданта у больных с деструктивными формами туберкулеза легких // 10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. СПб., 2000. -С.284.
26. Борисов А.Е., Кожемякин JI.A., Антушевич А.Е. и др. Применение препаратов группы тиопоэтинов при циррозе печени // 6 Междунар. выставка «Аптека Санкт-Петербурга 2001», Санкт-Петербург, 11-14 апреля 2001 г.: Тез. докл. - СПб, 2001. -С.48.
27. Борисова Н.К., Гольдштейн В.Д., Прохоров Е.П. и др. Оптимизация лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких // ЩХИ) съезд фтизиатров. Саратов, 1994. - С.92.
28. Бубочкин Б.П., Потапов И.В. Иммуномодулирующая терапия в коррекции недостаточности нитроксидергической системы при туберкулезе легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003.-С.289.
29. Бялич Г. JI. Стимуляция восстановительных процессов кардио-пульмонарной системы после обширных резекций легких // Факторы и условия оптимизации восстановительных процессов в организме человека. Харьков, 1987. - С. 12-18.
30. Васильев А.В., Абрамсон Е.З., Иванова Е.С. и др. Бригадный метод проведения интенсивных противотуберкулезных мероприятий на территориях с низкой плотностью проживания населения: Метод, рекомендации // Пробл. туберкулеза. -1993. №1. - С.36-37.
31. Васильев А.В., Карпов А.В. Стандартная иммуноферментная тест-работе //Пробл. туберкулеза. 1996. - №1. - С.13.
32. Васильева Г.Ю., Баласанянц Г.А., Сахарова И.Я. Эффективность различных доз препарата бестим у больных инфильтративным туберкулезом легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. -М., 2003. С.289-290.
33. Васильева Г.Ю., Иванова Л.А., Баласанянц Г.С. и др. Бестим в комплексной терапии туберкулеза легких // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №2. -С.353.
34. Васильева И.А., Плаксин Д.И., Ливчане Э. Частота и характер побочного действия рифабутина у больных туберкулезом легких // Материалы юбил. сессии. 80-летие Центрального НИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. -С.159-160.
35. Васильева С.Н., Виноградова Т.И., Кацер А.Р. Сухов Ю.З. Ариэль Б.М. Оценка вирулентности микобактерий туберкулеза по объему поражений легких в эксперименте на мышах // Туберкулез сегодня: материалы VII Рос. Съезда фтизиатров. М. 2003. - С.82.
36. Васильева С.Н., Сапожникова Н.В., Виноградова Т.И., Иванова Л.А., Павлова М.В., Корнеев Ю.В. Экспериментально-клиническая эффективность применения глутоксима во фтизиатрии //11 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 2001. - С.244.
37. Виноградов Н.А. Антимикробный свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме // Антибиот. и химиотер. 1998. - №2. -С.24-29.
38. Виноградова Т.И. Совершенствование этиотропной терапии туберкулеза: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1994.
39. Вишневский Б.И. Основные направления работы лаборатории микробиологии туберкулеза // Туберкулез: проблемы диагностики, лечения и профилактики. СПб., 2003. - С.34-38.
40. Волкова Л.В., Кузнецов В.П. Современные лекарственные формы интерферона и их клинические свойства // Антибиот. и химиотер. 2002. -№11. - С.30-37.
41. Воронина Г.А. Эффективность химиотерапии больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М, 1999.
42. Гедымин Л.Е., Кузнецова В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция лей-кинфероном при туберкулезе легких //10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб.резюме. СПб., 2000. - С.1056.
43. Гельберг И.С., Вольф С.Б., Врублевская Н.И. и др. Негативные воздействия полихимиотерапии у больных туберкулезом и пути их коррекции // Пробл. туберкулеза. 2002. - № 4. - С.12-16.
44. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: Тр. науч.-практ. конф. М., 2000. - С.18-20.
45. Гергерт В.Я., Авербах М.М., Космиади Г.А. и др. Цитокины при туберкулезе // Веста. Акад. мед. наук. 1995. - №7. - С.33-37.
46. Гергерт В.Я., Космиади Г.А., Абрамова З.П. Цитокины в иммунопатоге-незе туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 1995. - №2. - С.32-34.
47. Гинда С., Кирошка В., Шинкарева Т. и др. Влияние полихимиотерапии на фагоцитоз нейтрофилов у больных туберкулезом легких // Материалы юбил. сессии. 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. - С.46-48.
48. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986.
49. Голышевская В.И., Корнеев А.А., Черноусова Л.Н., Селина Л.Г. и др. Применение новых микробиологических технологий в диагностике туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 1996. - №4. - 22с.
50. Греймер М.С., Александрова А.Е., Козлова Н.В. Левамизол в лечении больных туберкулезом // 3 Закавказ. съезд фтизиатров: Тез. докл. Ереван, 1980. -С.19-21.
51. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., 1978.
52. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени. Киев: Здо-ров'я, 1989.
53. Гурылева М.Э. Нарушения функции печени у больных туберкулезом органов дыхания и их коррекция димефосфоном: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1994.
54. Давыдова В.М. Течение экспериментального туберкулеза у животных, предварительно иммунизированных живой бруциллезной вакциной // Вопр. иммунитета, профилакт. и антибакт. терапии. Л., 1963. — С.292-312.
55. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона новый класс иммуномодуляторов // Аллергология. - 1998. - №21 - С.26-32.
56. Добкин В.Г., Бондарев Г.Б., Багиров М.А. и др. Комплексная лазеротерапия во фтизиохирургической клинике // 6 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Новосибирск, 1996. - С.205.
57. Добкин В.Г., Садовникова С.С., Кузьмин Г.П. и др. Местная озонотера-пия в комплексном хирургическом лечении больных туберкулезом и плевры // Пробл. туберкулеза. 2001. - №7. - С. 18-21.
58. ДобрицаВ.П., Ботерашвили Н.М., ДобрицаЕ.В. Модификаторы биологического ответа. Глутоксим // Соврем, иммуномодуляторы для клин, применения: Руков. для врачей. СПб., 2001. - С. 180-187.
59. Домашенко Н.Н., Юношев Ю.А., Антонова Л.Ф. и др. Применение Глутоксима у больных с обострением хронического пиелонефрита после парциальной простатэктомии // 9 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2002.-С.136.
60. Дорожкова И.Р., Владимирский М.А., Селицкая Р.П. и др. Научно-медицинские задачи лабораторной службы противотуберкулезных учреждений России // III съезд науч.-мед. ассоциации фтизиатров. М., 1997. -С.96.
61. Дрыга О.П., Мишин В.Ю. Эффективность комплексного лечения больных полирезистентным туберкулезом легких //12 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Тез.докл. М., 2002. - С.283.
62. Егоров Е.А. Эффективность стандартных схем химиотерапии деструктивного туберкулеза легких с осложненным течением // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С.254.
63. Елизаров Б.М., Владимирова М.И. Осложнения и побочные реакции при проведении химиотерапии органов дыхания у детей и подростков // Актуальные вопросы лечения больных туберкулезом на современном этапе. -Якутск, 1990. С.118-120.
64. Елькин А.В. Послеоперационные рецидивы туберкулеза легких: факторы риска, хирургическое лечение: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.
65. Ерохин В.В. Морфологические реакции в легких при химиотерапии экспериментального туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 2000. - №5. - С.15-19.
66. Ерохин В.В. Некоторые механизмы цитоморфогенеза туберкулезного воспаления //Азербайджан, тибб журн. 2001. - №2. - С. 17-21.
67. Ерохин В.В. Патоморфогенез туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М., 2000. - С. 13-17.
68. Ерохин В.В. Функциональная морфология легких. М., 1987. - 272 с.
69. Ерохин В.В., Панасек И.А., Адамович Н.В. Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1991. - №1. - С.35-39.
70. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.,1996. -240с.
71. Жбанова Л.Н., Косиади Г.А. и др. Иммунодефицитные состояния при туберкулезе // IV съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. -С.228.
72. Жданов В.В., Кузнецов А.А. Эффективность химиотерапии в сочетании с органным электрофорезом и ультрафиолетовым облучением крови убольных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1995. - №3. - С.20-22.
73. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.
74. Жукова М.П. Основные источники формирования контингентов больных туберкулезом, выделяющих лекарственноустойчивые и чувствительные микобактерии туберкулеза // Пробл. туберкулеза . 1998. - №4. - С.4-5.
75. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидан-тов прямого действия // Эксперим. и клин, фармакология. 2003. - №4. -С.66-70.
76. Иванов А.К. Интоксикационный синдром и некоторые вазоактивные амины у больных туберкулезом // Эндогенная интоксикация: Тез. докл. -СПб., 1994. -С.30-31.
77. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Причины терапевтических неудач в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких и методы их коррекции // III съезд науч.-мед. ассоциации фтизиатров. М., 1997.-С.30-31.
78. Иванова Л.А. Иммуноактивные препараты тимуса в комплексной терапии больных инфильтративным деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1985.
79. Иванова Л.А. Иммунокоррекция в комплексной терапии хронического деструктивного туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 1994. - №3. -С.16-19.
80. Иванова Л.А. Иммунохимиотерапия легких в современных условиях. // Патогенет. терапия легочн. и внелегочн. туберкулеза. Л., 1987. - С.18-21.
81. Иванова JI.A. Современные методы коррекции этиопатогенетической терапии деструктивных форм туберкулеза легких: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-СПб., 1995.
82. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. и др. Лечение больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя: Сб. пособий для врачей. СПб., 2000.
83. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. и др. Прерывистый плазма-ферез в комплексном лечении больных деструктивным туберкулезом легких различных возрастных групп: Пособие для врачей-фтизиатров. -СПб., 1997.
84. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Клинико-рентгено-иммунологическая характеристика различных вариантов течения ин-фильтративного туберкулеза легких // Туберкулез в Северо-Западном регионе России: современные проблемы. СПб., 2001. - С.29-34.
85. Иванова Л.А., Павлова М.В., Меламед Р.А. и др. Сочетанное применение туберкулина и гидрокортизона в комплексном лечении туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 1991. - №3. - С.32-33.
86. Иванова Л.А., Старостенко Е.В. и др. Методы дифференцированного использования антиоксидантов и некоторых других патогенетических средств в лечении туберкулеза легких: Метод, рекомендации. М., 1990. -С.25.
87. Исаева М.А. Глутоксим в лечении заболеваний тазовых органов // 9 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 183.
88. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных образований // Вопр. онкологии. 1995. - Т.41, №2. - С.45-46.
89. Кадымова З.Ш. Динамика показателей перикисного окисления липидов и антиокислительной защиты при различных вариантах комплексного лечения туберкулеза легких // Азербайджан тибб. журн. 1992. - №3-4. -С.44-47.
90. Казначеев К.С., Авдошина С.П., Казначеева Л.Ф. и др. Применение Глутоксима в терапии больных хроническим гепатитом // 9 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2002. - С. 187.
91. Казначеева Л.В., Пименова Н.В., Симантовская Т.П., Соболь Н.М. Применение Глутоксима в комплексной терапии больных хроническим гломерулонефритом // 9 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. -С.188.
92. Калинина М.В., Диденко Г.В. и др. Комплексное лечение туберкулезного плеврита с использованием Ликопида // IV съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров. Йошкар-Ола, 1999. - С. 102.
93. Караченова А.Г. Применение «доливина» как биологически активной добавки в комплексном лечении больных туберкулезом // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С.295-296.
94. Кетлинский С.А. Генетический анализ чувствительности организма к туберкулезной инфекции // Вестн. акад. мед. наук. 2001. - №1. - С. 11-24.
95. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб.: Гиппократ, 1998.
96. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Патогенетические методы лечения больных остропрогрессирующим деструктивным туберкулезом легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. — М., 2003. -С.296-297.
97. Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В., Фисенко В.П. Гепатоток-сическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп//Клин. мед. -2003. №10. - С.11-16.
98. Кириллов Д.А., Чайникова И.Н., Перунова Н.Б. и др. Влияние иммуно-модулятора полиоксидония на биологические свойства микроорганизма // ЖМЭИ. 2003. - №4. - С.74-78.
99. Кирсанова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Иммунопрофилактика и иммунотерапия хирургических инфекций // Практ. врач. 1998. - №12. -С.5-9.
100. Кисина Т.Е., Фрейдиин И.С., Кноринг Б.Е. и др. Оценка влияния имму-номодулятора ликопида на функциональную активность гранулоцитов доноров и больных туберкулезом in vitro // Мед. иммунология. 2003. -№3. - С.471-472.
101. Ю8.Кислицина Н.С., Медведев В.И. Эффективность иммунотропной терапии лейкинфероном в лечении больных туберкулезом легких //10 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. СПб., 2000. - С. 1076.
102. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокор-рекции терапии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1996.
103. Кноринг Б.Е., Елькин А.В., Аветисян А.О. Динамика иммунологических показателей у больных туберкулезом легких при лечении глутоксимом // Мед. иммунология. 2003. - Т.5, №3. - С.472-473.
104. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев А.С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных различными формами туберкулеза легких // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, №1. - С.61-68.
105. Кноринг Б.Е., Чужова Н.М., Сахарова И.Я., Леонченко Е.М., Ряснянская Т.Б. Определение состояния иммунитета и уровня цитокинов для оценки течения туберкулеза легких: Пособие для врачей и науч. работников, работающих в области фтизиатрии. СПб., 1998.
106. Ковалева Р.Г. Первый опыт применения амиксина в терапии инфильтра-тивного туберкулеза легких // Туберкулез: проблемы диагност., леч. и профилакт. СПб, 2003. - С.174-176.
107. Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б. Глутамед (МФ) метаболический иммуномодулятор и гемопоэтический фактор // 5 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 1996. - С.576.
108. Кожемякин Л.А., Кетлинская О.С., Романова С.Ю. Глутоксим новая концепция противовирусной химиотерапии // 8 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2001.
109. Кожемякин Л.А., Кетлинская О.С., Романова С.Ю. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов // Лечащий врач. 2001. - №1. - С.34-35.
110. Кожемякин Л.А., Олюшин В.Е., Авдюшкин А.А. и др. Опыт применения препаратов группы Глутоксим у нейроонкологических больных // 3 ежегод. Рос. онкол. конф., Санкт-Петербург, 29 ноября-1 декабря 1999г.: Тез. докл. СПб., 1999. - С.26.
111. И 8. Кожемякин Л.А., Смирнов А.И., Зайдинер Б.М. О роли Глутоксима в паллиативной терапии онкологических больных // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естеств. науки. 2000. - №4. - С.82.
112. Кожемякин Л.А., Федосеев Г.Б., Абрамова Н.В. и др. Терапевтическая эффективность препарата глутамед Мф у больных бронхиальной астмойи хроническими обструктивными заболеваниями легких // 4 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 1998. - С.576.
113. Козлова Н.В. Левамизол в комплексном лечении больных туберкулезом легких: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1982.
114. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями: Автореф. дисдра мед. наук. Новосибирск, 2002.
115. Корнилова З.Х., Кузнецова Л.М. Казеозная пневмония и факторы, способствующие ее развитию // 6 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. М., 1996. - С.132.
116. Королева Е.Н. Регионарная лимфотропная терапия в комплексном лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2002.
117. Костенко Е.В. Клиническая эффективность иммуномодулятора полиок-сидония у больных туберкулезом легких при внутримышечном и аэрозольном введении // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С.298.
118. Костина З.И., Герасимова Е.В., Обросова Т.И. и др. Клинико-биохимические и иммунологические аспекты диагностики и обоснования патогенетической терапии больных впервые выявленным туберкулезом легких // XI Съезд врачей-фтизиатров. СПб., 1992. - С.347.
119. Краснов В.А., Поташева В.А., Куделя О.А., Федорова М.В. Лечение впервые выявленных больных распространенными деструктивными формами туберкулеза легких // 6 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Новосибирск, 1996. - С.209.
120. Крылов В.А., Гергерт В.Я., Короткова Е.Д., Филиппов А.Д. Туберкулин-БЦЖ терапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1995. - №4. - С. 11-14.
121. Кузьмина Н.В., Мишин В.Ю. Эффективность применения веторона в комплексном лечении больных диссеминированном туберкулезом // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. -С.299-300.
122. Лебедев К.М. Лазеры в лечении эндобронхиальной патологии у больных туберкулезом: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1997.
123. Левашев Ю.Н. Состояние и перспективы борьбы с туберкулезом на Северо-Западе России // Пробл. туберкулеза. 2003. - № 10. - С.3-9
124. Литвинов А.В. Лекарственная коррекция гепатотоксичности изониазида и сочетания изониазида с рифампицином: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М.,1984.
125. Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Мороз A.M. и др. Иммунология туберкулеза (совершенное состояние исследований) // Вестн. РАМН. 1999. -№7. - С.8-11.
126. Литвинов В.И., Добкин В.Г., Лебедев К.М. и др. Действие низкоэнергетического лазерного излучения на иммунологическую и неспецифическую реактивность больных туберкулезом // Пробл. туберкулеза. 1997. -№4. - С.58-60.
127. Лобина З.С., Розенфельд Н.Я., Зайкова К.И., Ракова О.В. Побочные реакции от антибактериальных препаратов // Акт. вопр. лечения больных туберкулезом на соврем, этапе. Якутск, 1990. -С.120-121.
128. Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии // Пат. физиол. 1996. - №3. - С.3-5.
129. Лопатин А.С. О проблеме побочного действия лекарств // Тер. архив. -1992. №10. - С.6-8.
130. Макиева В.Г., Кузьмина Н.В., Дрыга О.П., Мишин В.Ю. Эффективность лейкинферона при лечении больных остропрогрессирующим туберкулезом легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. -М.,2003.-С.300-301.
131. Малиев Б.М., Сорокина И.А. Эндобронхиальное применение полупроводникового лазерного излучения при туберкулезе легких // 6 Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Новосибирск, 1996. -№463.
132. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, 1989.
133. Медуницына Н.Д., Стаханов В.А., Шаркова Т.И. и др. Иммуномодуля-торы в комплексном лечении туберкулеза легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С.302.
134. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение // Пробл. туберкулеза. 2001. - №3. - С.22-29.
135. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Диагностика и химиотерапия туберкулеза органов дыхания: Пособие для врачей. М., 2003.
136. Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Дитятков А.Е. Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой // Инфекции и антимикробная терапия. -2000. Т.З, №2. - С.58-60.
137. Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Ковальчук Л.В. Состояние процессов активации Т-лимфоцитов в их регуляторных субпопуляций у больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1995. - №4. - С.38-40.
138. Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости // Рус. мед. журн. 2000. - Т.8, №12. - С.496-500.
139. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза. 2002. - №12. - С. 18-23.
140. Могильницкая Л.В., Прокофьев В.Н., Фан А.Н., Жоголев В.В. Влияние гипоксии на состояние мембран и ПОЛ в легких и крови крыс // Вопр. мед. химии. 1993. - №6. - С.34-36.
141. Морозова Т.И. Клиническое значение и методы коррекции нарушений специфической и неспецифической защиты у больных деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1996.
142. Морозова Т.И., Завалев В.И., Абузов А.В. Иноходова И.Н. Побочные реакции на химиопрепараты и возможности их коррекции у больных деструктивным туберкулезом легких // Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С.79-80.
143. Мякишева Т.В., Волосенкова М.В., Ломаченков В.Д. Современная химиотерапия и ее токсическое действие на печень // Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С.79.
144. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. Химические аспекты создания полиоксидония // Иммунология. 2000. - №5. - С. 8-9.
145. Никонов С.Д., Огиренко А.П., Мостовая Г.В. и др. Эффективность ло-корегиональной и лимфотропной химиоиммунотерапии туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 2002. - №4. - С.9-12.
146. Новикова Л.Н. Эффективность химиотерапии в сочетании с электромагнитным излучением крайне высокой частоты в лечении больных деструктивным туберкулезом легких: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1995.
147. Новикова Т.И. Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза легких у больных, выделяющих полирезистентные микобактерии туберкулеза: Автереф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998.
148. Новикова Т.И., Возненко А.А., Задремайлова Т.А. Частота побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом легких // Материалы юбил. сессии. 80-летие Центрального НИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. - С.204-204.
149. Орлов С.В. Современные методы детоксикации и иммунокоррекции в профилактике и лечении гнойно-деструктивных заболеваний легких, плевры и средостения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.
150. Осташко О.М., Ариэль Б.М. Иммунологические реакции в легких при фиброзно-кавернозном туберкулезе в условиях резистентности к химиотерапии // 2 съезд врачей-фтизиатров: Сб. резюме. Саратов, 1994. -С.287-288.
151. Охтяркина В.В., Бубочкин Б.П., Лехляйдев М.В. Нежелательные реакции на противотуберкулезные препараты у медицинских работников при проведении противотуберкулезной терапии // Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С.278.
152. Павлова М.В. Особенности течения и лечения туберкулеза органов дыхания у подростков в современных эпидемиологических условиях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.
153. Павлюнина Л.Д. Влияние электрического поля УВЧ в сочетании с антибактериальной терапией на течение и исходы инфильтративного туберкулеза легких: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1990.
154. Панова Л.В. Гепатотоксические реакции на химиотерапию и их коррекция у подростков больных туберкулезом: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 2001.
155. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Частота развития и виды побочных реакций на химиотерапию у подростков, больных туберкулезом // Пробл. туберкулеза. 2003. - №1. - С.28-30.
156. Патент РФ № 2089179 Стимулятор эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов и способ его использования / Л.А. Кожемякин, М.Б. Балазовский // Бюл. изобретений. 1997. - №25.
157. Перельман М.И., Корякин В.А. Фтизиатрия: Учебник для студентов мед. вузов. -М.: Медицина, 1996. 336с.
158. Пинегин Б.В. Современные представления о стимуляции антиинфекционного иммунитета с помощью иммуномодулирующих препаратов // Ан-тибиот. и химиотер. 2000. - №12. - С.3-8.
159. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов P.M. Механизм действия и клинические аспекты применения иммуномодулятора полиоксидония // Совр. пробл. аллергол., клинич. иммунол., иммуноформакол. М., 2001. -Т.1. - С.334-348.
160. Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клин. мед. 1996. - №8. - С.7-12.
161. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации // Рус. мед. журн. 2000. - №17. - С.666-667.
162. Покровский В.И. Инфекционные болезни: изучая новое не забывать старое // Тер. архив. - 2001. -№11.- С.5-6.
163. Покровский В.И., Адамбеков Д.А., Литвинов В.И. Иммунология бактериальных инфекций: Руководство для врачей, в 2-х томах. М.; Бишкек, 1995. - Т.1 - 470 е.; Т.2. - 492с.
164. Покровский В.И., Литвинов В.И., Гордиенко С.П. Руководство по инфекционной иммунологии. М.: Медицина, 1994.
165. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты // Тер. арх. 1999. - №12. -С.46-49.
166. Постолати Н.Г. Влияние химиопрепаратов на функциональную активность нейтрофилов больных туберкулезом // Материалы юбил. сессии. 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. - С.212-214.
167. Процюк Р.Г., Радловская З.Т. Изучение тканевого дыхания при введении стрептомицина и изониазида в ультразвуковых аэрозолях и другими способами // Ред.ж. «Фармакол. и токсикол.» М., 1990. - 12с. - Деп. в ВИНИТИ 06.06.90, №3049-В90.
168. Пухлик Б.М., Михей Л.В., Мзаейк В. Побочное действие лекарственных средств актуальная проблема фтизиатрии // Туберкулез. - Киев, 1990. -С.51-52.
169. Романова Л.К. Легкие. Компенсаторная гипертрофия органов млекопитающих.-М., 1963. С.81-150.
170. Руденко С.А., Сафонов А.Д. Высокогорский В.Е. и др. Оценка эффективности препарата Глутоксим в терапии вирусных гепатитов // 9 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2002. - С.383.
171. Савельева М.В. Эффективность использования иммунокоррекции лико-пидом в комплексном лечении больных туберкулезным плевритом: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1999.
172. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите // Бюл.экспер.биол. 1999. - №4. - С.293-394.
173. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые гепатопротекторы природного присхождения // Эксперим, и клин, фармакол. 1995. - №1. - С.8-11.
174. Свистунова А.С., Пинегин Б.В., Селицкая Р.П. и др. Иммунотерапевти-ческие возможности применения ликопида у больных туберкулезом // III съезд науч.-мед. ассоциации фтизиатров. М., 1997. - С.46.
175. Селицкая Р.П. Иммунопатогенетичекие механизмы в органах дыхания при туберкулезе и пути возможной коррекции: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1993.
176. Селицкая Р.П. Влияние антибактериальной терапии на иммунную систему при туберкулезе легких // Химиотер. туберкулеза. М., 2000. С.80-82.
177. Селицкая Р.П., Калинина М.В., Лебедев В.В. и др. Имунофан в лечении больных туберкулезом легких // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С.303-304.
178. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониази-да, рифмпицина и этамбутола // Пробл. туберкулеза. 1991. - №10. — С.77-79.
179. Скакун Н.П., Сливка Ю.И. Коррекция гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов токоферола ацитатом и рибоксином // Эксперимент. и клин, фармакология. 1992. - №3. - С.52-54.
180. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониази-да, рифампицина и этамбутола // Пробл. туберкулеза. 1991. - №10. -С.77-79.
181. Скворцова Л.А., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Арчакова Л.И. Комплексная терапия туберкулеза легких с применением рекомбинантных интерлейкинов // Пробл. туберкулеза. 2003. - №10. - С.9-12.
182. Скорняков С.Н. Перспективы применения низкоинтенсивного лазерного излучения во фтизиопульмонологической клинике // Материалы юбил. сессии. 80-летие Центрального НИИ туберкулеза РАМН. М., 2001. -С.219-220.
183. Сливка Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина и пиразинамида // Фармакол. и токсикол. 1989. - № 4. - С. 82-85.
184. Сокирко Т.А. Коррекция токсического действия препаратов изониазида // Пробл. туберкулеза. 1987. - №8. - С.64-66.
185. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2000.
186. Соколова Г.Б. Эффективные и щадящие режимы химиотерапии больных туберкулезом легких // Пособие для врачей. М., 1998. - 17с.
187. Соколова Г.Б., Корякин В.А., Шапатава М.Н. и др. Эффективность стандартной и индивидуализированной химиотерапии у больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких // III съезд науч.-мед. ассоциации фтизиатров. М., 1997. - С.34-35.
188. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Богадельникова И.В. и др. Новые подходы к лечению лекарственно-резистентных форм туберкулеза // Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С.47-48.
189. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. и др. Амиксин в лечении экспериментального туберкулеза // Большой целевой журн. о туберкулезе. 2000. - №11-12. - С.19-23.
190. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Синицин М.В. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза: Пособие для врачей. М.: Геллапринт, 2003. - 15с.
191. Соколова Г.Б., Синицин М.В., Кожемякин JI.A., Перельман М.И. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // Антибиот. и химиотер. -2002.-№2.-С.20-23.
192. Спирина А.Я. Клиническая значимость эластазы нейтрофилов и ее плазменных ингибиторов у больных туберкулезом легких: Автореф. дис. . канд мед. наук. М., 2000.
193. Старостенко Е.В. Оптимизация методов патогенетической терапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1993.
194. Стаханов В.А. Иммунодиагностика и иммунокоррекция у больных туберкулезом легких:: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000.
195. Стаханов В.А., Медуницына Н.Д., Костенко Е.В. Результаты применения иммуномодулятора полиоксидония у больных лекарственно устойчивым туберкулезом легких //13 Нац. конгр. по болезням органов дыхания.-СПб., 2003.-С.291.
196. Тельных Ю.В. Медикаментозные поражения печени туберкулостатиче-скими препаратами // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999, прилож. №6. С. 131.
197. Тиглиев Г.С., Олюшин В.Е., Кожемякин JI.A. и др. Опыт применения препаратов группы глутоксим у нейроонкологических больных // Дальне-вост. мед. журн. 1999. - №4. - С.138-139.
198. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических медицинских исследованиях. М., 1975.
199. Федорова М.В., Липский К.А., Стукалина Е.Ю. и др. Повышение чувствительности к препаратам резистентных МБТ при применении глутоксима //12 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 2002. - С.315.
200. Фесюк Е.Г., Новиков В.Г. Антиоксидантная система защиты организма больных туберкулезом легких при озонотерапии // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С.304-305.
201. Туберкулез / Ред. А.Г. Хоменко. М., 1996. - 493с.
202. Хоменко А.Г. Клинические и эпидемиологические аспекты контролируемой химиотерапии укороченной деятельности // Пробл. туберкулеза. -1998. №4. - С.16-20.
203. Хоменко А.Г. Современные проблемы туберкулеза легких // Вестн. РАМН. 1995. - Т. 17. - С.3-6.
204. Хоменко А.Г. Стратегия DOTS и ее распространение в России // Пробл. туберкулеза. 1999. - № 1. - С.4.
205. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра // Пробл. туберкулеза. -1997. -№6.-С.9-11.
206. Хоменко И.С. Течение деструктивного туберкулеза легких у больных с иммунодефицитом: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1993.
207. Хонина Н.А., Никонов С.Д., Шпилевский С.В., Леплина О.КХ и др. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких // Пробл. туберкулеза. 2000. - №4. - С.21-23.
208. Хрулева Т.С. Резервуар туберкулезной инфекции в Российской Федерации и возможности его ограничения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 2001.
209. Хрулева Т.С., Колесникова А.И., Фролова И.А и др. О переносимости комплексной химиотерапии больными туберкулезом и эффективности их лечения // Туберкулез сегодня: Материалы VII Рос. съезда фтизиатров. -М., 2003. -С.265.
210. Худзик Л.Б., Салина Т.Ю., Паролина Л.Е. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания // Пробл. туберкулеза. 1998. - №6. - С.23-25.
211. Чернов А.О. Опыт применения гепатопротектора «эссливер форте» для коррекции побочных эффектов противотуберкулезной терапии // Рус. мед. журн. -2003. T.l 1, №22. - С. 1238-1239.
212. Чернушенко Е.Ф. Иммунодефицитные состояния при заболеваниях легких и возможные пути их коррекции // Врачеб. дело. 1992. - №3. - С.6-9
213. Чернушенко Е.Ф., Кадан Л.П., Ильинская И.Ф. и др. Частота нарушений функциональной активности фагоцитирующих клеток при впервые выявленном туберкулезе легких // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №2. -С.266.
214. Чуканов В.И. Клиническое значение лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Науч. тр. (к 75-летию ведущего противотуб. учреждения г. Москвы). -М., 2001. С.117-123.
215. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом // Азербайджан тибб. журн. 2001. - №2. - С.29-34.
216. Чуканов В.И. Проблемы лечения больных туберкулезом // Пробл. туберкулеза. 1997. - №4. - С. 17-19.
217. Чуканов В.И. Химиотерапия больных туберкулезом органов дыхания: Метод, рекомендации. М., 1992. - 42с.
218. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии // Пробл. туберкулеза. 1996. - №1. - С. 17-19.
219. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Васильева И.А. Частота и характер побочных реакций при различных режимах стандартной химиотерапии // III съезд науч.-мед. ассоциации фтизиатров. М., 1997. - С.37-38.
220. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г. Частота и характер побочных реакций при химиотерапии туберкулеза легких // Химиотерапия туберкулеза. М., 2000. - С.76-77.
221. Чучалин А.Г., Шухов B.C., Харпер Дж. Р. Формуляр лекарственных средств: проблемные вопросы // Рус. мед. журн. 1999. - Т.7, №12. -С.535-542.
222. Шабашева Н.В. Лекции по клинической иммунологии. СПб, 1998. -114с.
223. Шаркова Т.И., Васильева Н.А. Включение Лейкинферона в схему лечения больных инфильтративным туберкулезом легких // IV съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров.: Сб.резюме. Йошкар-Ола, 1999. - С.113.
224. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом на пороге XXI века // Пробл. туберкулеза. 2000. - № 3. - С.2-7.
225. Шманько В.В. Эссенциале и растительные биофлавоноиды в профилактике изониазидовых поражений печени // Хим. и мед.-биол. оценка новых орнитопрепаратов. М., 1989. - С.121.
226. Шмелев Е.И. Экстракорпоральные методы лечения в пульмонологии //Сб. науч. тр. ЦНИИТ МЗ СССР. М., 1991. - С.106-111.
227. Шмелев Е.И., Драгонюк А.Н. Применение плазмафереза в лечении бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом легких // Пробл. туберкулеза. 1993. - №11-12. - С.39.
228. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса // Арх. пат. 1997. - Вып.2. - С.3-8.
229. Эвия JI. Побочные действия противотуберкулезных препаратов резервного ряда у больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза легких // Актуальные вопросы фтизиатрии. 80 лет противотуберкулезной службы Кубани. Краснодар, 2002. - С.111-114.
230. Ангелов Е., Спирова Р., Каменова А., Александрова Ц. Влияние изониа-зида и липовитана върху някси компонента на микрозомните електронпренасящи вериги от черен дробна пльх // Эксперим.мед. и морф. 1990. - Т.29, №2. - С.24-28.
231. Крофтон Д., Хорн Н., Миллер Ф. Клиника туберкулеза / Пер. с англ. -М.: Медицина, 1996. 199с.
232. Крофтон Д., Шоле П., Маер Д. и др. Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью /WHO-ТВ. 1997. — 61с.
233. Coninx R., Mathieu С., Debacker М. et al. Туберкулезная терапия первого ряда и лекарственная резистентность // Рус. мед. журн. 1999. - Т.17, №11. - С.840-846.
234. Adams L., Dinauer М., Morgenstern D. et al. Comparison on the roles or reactive oxygen intermediates in the host to Mycobacterium tuberculosis using transgenic mice // Tuberc. Lung. Dis. 1997. - V.78, №5-6. - P.237-246.
235. Aoyagi Т. Administration of antituberculous drugs to cases with basis diseases // Kekkaku. 1987. - Vol.62, №12. - P.661-686.
236. Bennett D., Watson Y., Yates M. et al. The Mycobacterium Resistance Network // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1994. - Vol.75, №9. - P.99.
237. Bloch F., Canthen G., Onarto I. Nationwide survey of drug-resistant tuberculosis in the United States // YAMA. 1994. - Vol.271. - P.655-671.
238. Boggs S.E., McCormick T.S., Lapetina E.G. Glutathione levels determine apoptosis in macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. -Vol.247, №2.-P.229-233.
239. Brennan P.Y. Tuberculosis in the contex of emerging and reemerging diseases // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1997. - Vol. 18, №4. - P.263-269.
240. Bureau J., Fabre J., Hecquet C. et al. Modification of prostaglandin E2 and collagen synthesis in fibroblasts, associated with an increase of interleukin la receptor number // C. e. Acad. Sci. Set. 3. 1993. - Vol.316, №4. - P.425-430.
241. Casarini M., Ameglo F., Alemanno et al. Cytokine levels correlate with a radiologic score in pulmonary tuberculosis // Am. J. Resp. Crit. Care Med. -1999. Vol.159, № 1. - P. 143-148.
242. Chackerian A.A., Perera T.V., Behar S.M. Gamma interferon-producing CD+4 T-lymphocytes in the lung correlate with resistance to infection with Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immunol. 2001. - Vol.69. - P.2666-2674.
243. Chan C.H.S., Lai K.N., Leung J.C. et al. T lymphocyte activation in patients with active tuberculosis // Amer. Rev. Resp. Dis. 1991. - Vol.144, № 2. -P.458-460.
244. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis? Current knowledge // Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 2001. - Vol.25, №5. - P.606-612.
245. Chan J., Xing Y., Magliozzo R.S. et al. Killing of virulent Mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by murine macrophages // J. Exp. Med. 1992. - Vol.175, №4. - P.l 111-1122.
246. Chan S.L. Chemotherapy of tuberculosis in clinical tuberculosis / Ed. P.D. Davies. London: Chapman and Hall. - 1994. - P.141-156.
247. Chang J.C., Wysochi A., Tchou-Wong K.M. et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis and its components on macrophages and the release of matrix metalloproneinases // Thorax. 1996. - Vol.51, №3. - P.306-311.
248. Chaulet P., Boulahbol F., Grosset T. Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: why and how? // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1995. - Vol.76, №6. - P.487-492.
249. Chetna S., Sushant M., Shrivastava M. et al. Immunotherapy with levamisole in newly diagnosed pulmonary tuberculosis patients // Tuberc. 2002. - Vol.6, №10, suppl.l. - P. 105.
250. Ciaramella A., Cavone A., Santucci M.B. et al. Proiflammatory cytokines in the course of Mycobacterium tuberculosis-induced apoptosis in monocytes/macrophages // J. Infect. Dis. —2002. Vol.186, №9. - P.1277-1282.
251. Condos R., Rom W.N., Schluger N.W. Treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis with interferon-gamma via aerosol // Lancet. 1997. -Vol. 349, № 9064. - P.1513-1515.
252. Coninx R., Mathieu C., Debacker M. et al. Туберкулезная терапия первого ряда и лекарственная резистентность // Рус. мед. журн. 1999. - Т. 17, №11. - С.840-846.
253. Davey S. New global plan to halt ТВ // Bull. World Health Organ. 2001.-Vol. 79, №12.-P. 1172-1173.
254. DeLeve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol. Clin. N. Am. 1995. -№24. - P.787-810.
255. Denis M. Interleukin-6 in mouse hypersensitivity pneumonitis: changes in lung free cells following depletion of endogenous IL-6 or direct administration of IL-6 // J. Leukoc. Biol. 1992. - Vol.52, №2. - P.197-201.
256. Denis M. Modulation Mycobacterium avium growth in vivo by cytokines: involvement of tumor necrosis factor in resistance to atypical micobacteria // Clin. Exp. Immunol. 1991. - Vol.83, №3. - P.466-471.
257. Di Piro J.T. Cytokine networks with infection: mycobacterial infections leishmaniasis , human immunodeficiency virus infection and sepsis // Pharma-cother. 1997. - Vol.17, №2. - P.205-223.
258. Dixie E. Snider., Kenneth G. Castro. The Global Threat of Drug-resistant tuberculosis // New Engl. J. Med. 1998. - Vol.38, №23. - P.1689-1690.
259. El-Attar T.M.A., Lin H.S. Prostaglandin E2 antagonizes gingival fibroblast proliferation stimulated by interleukin ip // Prostagland. Leukotrienes and Assent. Falty acids. - 1993. - Vol. 49, №5. - P.847-850.
260. Enarson D.A. The International Union against Tuberculosis and Lung Disease model National Tuberculosis Programmes // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. -1995.-Vol.76.-P.95-99.
261. Fertin C., Nicolas J.F., Gillery P. et al. Interleukin-4 stimulates collagen synthesis by normal and sclerodermu fibroblasts in dermal equivalent // Cell. Mol. Biol. 1991. - Vol.37. - P.823.
262. Ganagaharam R. Chemotherapy of tuberculosis under program conditions // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1994. - Vol.75, №4. - P.241-245.
263. Gangadharam P.R.J. Isoniazid, rifampin and hepatotoxiticy // Amer. Rev. Resp. Dis. 1986. - Vol.133, №6. - P.963-965.
264. Giosue S., Casarini M., Ameglio F., Zangrilli P et al. Aerosolized interferon-alpha treatment in patients with multi-drug-resistant pulmonary tuberculosis // Eur. Cytokine. Netw. 2000. - Vol. 11, №1. - P.99-104.
265. Grange Y.M. DOTS and beyond: towards a holistic approach to the conquest of tuberculosis // Tuberc. Lung. Dis. 1997. - Vol.4, №4. - P.293-296.
266. Guidelines for Establishing DOTS-PLUS Pilot Projects for the management of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Geneva, WHO. - 2000.
267. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, WHO. -1997.
268. Hadden T.W. Immunostimulants // Immunol. Today. 1993. - Vol.14. -P.275-280.
269. Harkin T.I., Harris H.W. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis // Tuberculosis / W.N. Rom, G Stuart (eds). N.Y.: Little Grown. - 1996. -P.843-850.
270. Henning A. Bestimmung on berfliche beliebig geformter Korper mit beson-derer Anwendung auf korperhaufen im mikroskopischen Bereich // Mik-roskopie. 1956. - Bd. II. - S.l-20.
271. Higgins G.M., Anderson R.M. Experimental pathology of the liver // Arch. Pathol.-1931.-Vol. 12.-P.188-202.
272. Hirsch C.S., Ellner J.J., Russell D.G. et all. Complement receptor-mediated uptake and tumor necrosis factor-alpha-mediated growth inhibition of Mycobacterium tuberculosis by human alveolar macrophages // J. Immunol. 1994. -Vol.152, №2.-P.743-753.
273. Hunninghake G.W., Hemken C., Brady M. et al. Immune interferon is a growth factor for human lung fibroblast // Amer. Rev. Resp. Dis. 1986. -Vol.134, №5.-P.1025-1028.
274. Iseman M. MDR ТВ and the developing world - a problem no longer to be ignored: the WHO announces' DOTS Plus strategy // J. Tuberc. Lung Dis. -1998. - Vol. 2, №11.- P. 869-884.
275. Iseman M.D. Treatment of multidrug resistant tuberculosis // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P.784-791.
276. Jendrassik L., Cleghorn R.A. Photometrische Bilirubinbestimmung // Z. Bio-chim. 1936. - Vol. 289, № -2. - P. 1-14.
277. Johnson B.J., Estrada I., Shen Z. et al. Differential gene expression in to adjunctive recombinant human interleukin-2 immunotherapy in multidrug-resistant tuberculosis patient // Infect. Immunol. 1998. - V.66. - P.2426-2433.
278. Johnson B.T., Ress S.R., Willcox P. et al. Clinical and immune responses of tuberculosis patients treated with low-dose IL-2 and multidrug therapy // Cytokine Mol. Ther. 1995. - Vol.1. - P.185-196.
279. Jorgensen N.R. Cytokine of osteoporose // Ugeskr. Laeger. 1998. -Vol.160, №l.-P.24-28.
280. Kimura Т., Sasaki A., Kato K. et al. Parallelism between superoxide production of peritoneal exudates cells and lung granulomatous response in mice vaccinated with BCG cell walls // Immunobiol. 1986. - Vol. 1. - P. 12-22.
281. Kochi A., Vareldzis В., Styblo K. Multidrug resistant tuberculosis and its control // Res. Microbiol. 1994. - Vol.144. - P.104-110.
282. Kohn H.J., Siversedge M. On a new aerobic metabolite whose production by brain is inhibited by apomorphine, emetine, ergotamine, epinephrine and menadione // J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944. - Vol. 82, №3. - P. 292-300.
283. Lacraz S., Nicod L., Galve-de Rochemonteix B. et al. Suppression of metal-loproteinase biosynthesis in human alveolar macrophages by interleukin-4 // J. Clin. Invest. 1992. - Vol.90, №2. - P.382-288.
284. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity // New Engl. J. Med. 1995. -Vol.333,№17.-P.1118-1127.
285. Lewis J.H. Drug-induced liver diseases // Curr. Pract. Med. 1999. - №2. -P.49-58.
286. Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. Chemokine production by a human alveolar epithelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immunol. 1998. - Vol.66, №3. -P.l 121-1126.
287. McDyer T.F., Hackley M.N., Waish Т.Е. et al. Patients with multidrug resistant tuberculosis with low CD4+T cell counts have impaired Th 1 responses // J. Immunol. 1997. - Vol.158. - P.492-500.
288. Mitchison D.A. Drug resistant emergence as a result of poor complicance during short course chemotherapy for chemotherapy for tuberculosis // Tuberc. Lung. Dis. 1998. - №2. - P.10-15.
289. Mitchison D.A. Mechanisms of tuberculosis chemotherapy // J. Pharmacol. -1997.-Vol.49.-P.31-36.
290. Nardel E. Multidrug-resistant tuberculosis // New Engl. J. Med. 1992. -Vol.327.-P.l 173.313.0nyebujoh P.C., Abdulmunini Т., Robinson S et al. Immunotherapy for tuberculosis in African conditions // Respiratory Medicine. 1995. - Vol.89. -P. 199-207.
291. Ordway D., Moraes M.F., Oliveira L. et al. Cellular immune response to mycobacterial antigens // Acta Med. Port. 1998. - Vol.11, №10. - P.883-892.
292. Orme I.M., Roberts A.D., Griffin J.P. et al. Cytokine secretion by CD4+ T-lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection // J. Immunol. 1993. - V.151, №1. - P.518-525.
293. Ormerod L.P. Drug resistant tuberculosis: problems on the horizont // Thorax. 1993. - Vol.48. - P.957-958.
294. Ottaviani E., Franchini A., Kletsas D. et al. In volvement of PDGF and TGF-p in cell migration and phagocytosis in invertebrate and human immunocytes // Anim. Biol. 1997. - Vol.6, №3. - P.91-95.
295. Pretet S., Lebeau A., Pasrot R. et al. Combined chemotherapy including rifabutin for rifampicin and isoniasid pulmonary tuberculosis // Eur. Resp. J. -1992.-Vol.5.-P.680-684.
296. Ramani M., Veronique O., Catherine T. et al. Interleukin 4 prevents the induction of tissue factor mRNA in human monocytes in response to LPS or PMA stimulation // Brit. J. Haematol. 1993. - Vol.85, №3. - P.462-468.
297. Raviglione M.C., Snider D.E., Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis, morbidity and mortality of a worldwide epidemic // YAMA. 1995. -Vol.273.-P.220-226.
298. Ravn P., Boesen H., Pedersen B.K. et al. Human T-cell responses induced by vaccination with Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin // J. Immunol. 1997. - Vol.158, №4. - P.1949-1955.
299. Richards C.D., Shoyab M., Brown T.J. et al. Selective regulation of metallo-proteinase inhibitor (TIMP-1) by oncostatin M in fibroblasts in culture // J. Immunol. 1993. - Vol.150, №12. - P.5596-5603.
300. Rogers H.W., Sheehan K.C., Brunt L.M. et al. Interleukin 1 participates in the development of anti-Listeria responses in normal and SCID mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol.89, №3. - P.1011-1015.
301. Schlesinger L.S., Bellinger-Kawahara C.G., Payne N.R. et al. Phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis is mediated by human monocyte complement receptors and complement component C3 // J. Immunol. 1990. - Vol.144, №7. - P.2771-2780.
302. Shimokata K. Commemorative lecture of receiving Immamura Memorial Prise. Analysis of cellular immunity against tuberculosis in man with special refense to tuberculous pleurity and cytokines. Kekkaku. - 1996. - Vol. 71, №10. - P.591-596.
303. Shiratsuchi H., Toosi Z., Metier M.F., Eliner J.J. Colonial morfophtype as a determinant of cytokine expression by human monocytes with Mycobacterium avium // J. Immunol. 1993. - Vol.150. - P.2945-2954.
304. Stanford J.L., Stanford C.A., Rook G.A.W., Grange Y.M. Immunotherapy for tuberculosis // Clin. Immunother. 1994. - Vol.1, №6. - P.430-440.
305. Stead W.W. The origin and erratic global spread of tuberculosis. Now, the past explains the present and is the key to the future // Clin. Chest. Med. -1997. Vol.18, №1. - P.65-77.
306. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechnisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clin. Chem. -1997. Vol. 43, № 9. - P.1512-1526.
307. Surcel H.-M., Troge-Blomberc M., Paulie S. et al. Thl/Th2 profiles in tuberculosis based on the proliferation and cytokine response of blood lymphocytes to mycobacterial antigens // J. Immunol. 1994. - Vol.81, №2. - P. 171-176.
308. Tatakis D.N. Interleukin-1 and bone metabolism a review // J. Periodontol. -1993. Vol.64, suppl. №5. - P.416-431.
309. Taylor D., Wolley D. Effects of IL-4 and IL-10 on TNF stimulated matrix metalloproteinase-3 and PYE production by rheumatoid synovial fibroblasts // Int. J. Exp. Pathol. - 1994. - Vol.75, №1. -P.39-43.
310. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. 2nd ed. -Geneva, WHO. -1997.
311. Van Dammwe J., De Ley M., Van Snick J. The role of interferon -beta 1 and the 26-kDa protein (interferon-beta 2) as mediators of the antiviral effect of in-terleukin 1 and tumor necrosis factor // J. Immunol. 1987. Vol. 139, №6. -P.1867-1872.
312. Vareldzis B.P., Grosset Т., de Kantor I. et al. Drug resistant tuberculosis: laboratory issues, World Health recommendations // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1994.-Vol.75, №1.-P. 1-7.
313. Zhang K., Gharaee-Kermani M., MeGarry et al. TNFa-mediated lung cytokine networking and eosinophil recruitment in pulmonary fibrosis // J. Immunol. 1997. - Vol.158, №2. - P. 954-959.