Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Применение тиопоэтинов в комплексном лечении больных туберкулезом легких

На правах рукописи

СИНИЦЫН Михаил Валерьевич ииаа57535

ПРИМЕНЕНИЕ ТИОПОЭТИНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

14.00.26 - фтизиатрия 14.00.27 - хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2007

003057535

Работа выполнена в НИИ фтизиопульмонологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Ирина Владимировна Богаделышкова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Батарбек Мусаевич Малиев

доктор медицинских наук, профессор Александр Александрович Вишневский

Ведущее учрея<дение: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «¿3» 2007г в 14 00

на заседании Диссертационного Совета Д 208 040 06 в НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии

им ИМ Сеченова по адресу 127994, г Москва, ул Достоевского д 4

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Московской медицинской академии им И М Сеченова по адресу 117998, г Москва, Нахимовский проспект, дом 49

Автореферат разослан « //» 2007г

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук М П. Грачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу остается напряженной, хотя показатели заболеваемости и смертности замедлили свой рост и в основном стабилизировались (Шилова М В, 2005) Важной причиной, способствующей сохранению угрозы распространения туберкулезной инфекции, является недостаточная эффективность лечения больных туберкулезом, связанная с поздней диагностикой туберкулеза (Богадельникова ИВ , МИПерельман 1997, Перельман М И, 2003) Возможности современной химиотерапии существенно снижаются при формировании у микобактерий туберкулеза устойчивости к противотуберкулезным препаратам (Дорожкова ИР, Медведева ИМ, 1997, Васильев А В , 2000, Соколова Г Б , 2003)

В последние годы число больных, выделяющих микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, значительно увеличилось и достигает в некоторых регионах России 18-61% (Жукова МП, 1997, Соколова Г Б ,2000, Мишин В Ю , 2000)

Появление МБТ, устойчивых к действию лекарств, связывают с угнетением клеточного иммунитета, которое первоначально возникает под влиянием факторов риска, способствующих развитию туберкулеза у инфицированного МБТ человека У больных туберкулезом недостаточность иммунитета приобретает еще более выраженный характер (Селицкая Р П, 2000, Chan J, Kaufmann SHE, 1994, Fenton MJ, Vermeiden MW, 1996) Это связано с повреждающим действием микобактерий туберкулеза, а также с действием ферментов, попадающих в ткани при разрушении фагоцитов Комбинированная химиотерапия и, неизбежные в этих условиях, дополнительные изменения в тканевом метаболизме, также влияют на функциональную активность клеток (Грачева М П, 1994) При развитии туберкулезного процесса число фагоцитов увеличивается, но фагоцитоз микобактерий в основном остается незавершенным Популяция туберкулезных возбудителей растет, среди них появляются штаммы, устойчивые к действию

противотуберкулезных препаратов Неполноценность фагоцитарной реакции благоприятствует хроническому течению специфического воспаления с развитием грубых морфологических изменений (Ерохин В В, 1997) У 80-84% больных, выделяющих устойчивые к лекарствам микобактерии туберкулеза, формируется казеозная пневмония или фиброзно-кавернозный туберкулез (Гуревич Г Л, Окуловская СС. Залуцкая ОМ, 1999) Для лечения этих больных используют разнообразные комбинации из 7-и и более препаратов, применяют препараты резервного ряда, которые часто вызывают развитие побочных реакций При этом нередко возникают показания для использования хирургических методов лечения (Перельман М И , Наумов В Н , Добкин В Г и др , 2002, Pomerantz М , Madsen L А, Goble М, Iseman М D ,1991)

Своевременное хирургическое вмешательство позволяет улучшить общие результаты лечения больных, выделяющих устойчивые к лекарствам штаммы микобактерий Вместе с тем, операционный стресс, неизбежный при оперативном вмешательстве, может способствовать углублению метаболических нарушений и иммунологических расстройств (Селицкая РП, МП Грачева и др 1996) В результате операционный риск и вероятность развития послеоперационных осложнений существенно увеличивается (Богадельникова ИВ, 1999) Частота послеоперационных осложнений при сохранении чувствительности возбудителя туберкулеза к лекарствам в среднем составляет 3,1%, а при устойчивости микобактерий - от 17% до 40% (Шайхаев АЯ, Наумов В Н, 2000, Елькин А В , Репин Ю М , Левашев Ю Н, 2005)

Таким образом, изменения тканевого метаболизма и реактивности организма существенно влияют на динамику и исход туберкулезного воспаления в процессе лечения Применение в комплексном лечении больных средств, направленных на нормализацию функциональной активности фагоцитов, может способствовать повышению эффективности противотуберкулезной терапии и уменьшению риска хирургических вмешательств

С этих позиций представляет интерес метаболический иммунокорректор глутоксим - первый лекарственный препарат нового класса веществ тиопоэтинов Глутоксим оказывает комплексное воздействие на клеточный метаболизм, активирует функцию нормальных клеток и инициирует процесс элиминации из организма генетически дефектных клеток Под воздействием глутоксима повышается эффективность макрофагально-фагоцитарной реакции и устойчивость клеток к различным токсическим факторам (Кожемякин Л А , Балазовский М Б , 1996)

Цель исследования: определить целесообразность применения и терапевтическую ценность глутоксима для повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких

Задачи исследования

1 Оценить влияние глутоксима на возбудителя туберкулеза и на антимикробную активность противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани, инфицированной ЛУ МБТ

2 Определить влияние глутоксима на эффективность интенсивной фазы химиотерапии больных туберкулезом легких

4 Оценить влияние глутоксима на результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких

3 Выяснить возможность применения глутоксима для профилактики и лечения медикаментозных поражений печени, обусловленных побочным действием противотуберкулезных препаратов

Научная новизна работы

Доказана возможность усиления антимикробного эффекта изониазида, рифампицина, комбинации циклосерина и рифабутина, а также комбинации циклосерина и протионамида при одновременном введении глутоксима Установлена эффективность глутоксима, как средства, улучшающего переносимость специфической химиотерапии Обосновано использование метаболического иммунокорректора глутоксима у больных туберкулезом легких

во время фазы интенсивной химиотерапии, а также в период предоперационной подготовки и после операции

Практическая значимость

Установлена возможность повышения эффективности комбинированной химиотерапии путем использования глутоксима в комплексном лечении больных туберкулезом легких Определены показания для назначения глутоксима во время фазы интенсивной химиотерапии В клинических условиях показана возможность профилактики и устранения побочных реакций, связанных с приемом основных и резервных противотуберкулезных препаратов, на основе сочетания специфической химиотерапии с введением глутоксима Определены показания для применения глутоксима у больных туберкулезом при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Применение глутоксима создает лучшие условия для реализации антимикробного эффекта противотуберкулезных препаратов изониазида, рифампицина, циклосерина, протионамида, рифабутина

2 Применение глутоксима у больных туберкулезом легких во время фазы интенсивной химиотерапии способствует повышению ее эффективности

3 Использование глутоксима в процессе предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде уменьшает риск развития послеоперационных осложнений и улучшает результаты хирургического вмешательства у больных туберкулезом легких

4 Включение глутоксима в схему лечения предупреждает развитие побочных реакций и оказывает лечебное действие при поражениях печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2006) Диссертация прошла официальную апробацию на совместном заседании

терапевтического и хирургического отделов НИИ фтизиопульмонологии ММА им И М Сеченова 26 декабря 2006г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 - в центральной печати

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в терапевтических и хирургических отделениях НИИ фтизиопульмонологии ММА имени И М Сеченова

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4-х пав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста, содержит 20 таблиц, 24 рисунка Библиография включает 214 литературных источников, в том числе 151 отечественных и 63 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на экспериментальном исследовании и на результатах обследования, наблюдения и лечения 172-х больных с различными формами туберкулеза легких в возрасте от 18-ти до 50-ти лет, находившихся на лечении в НИИ фтизиопульмонологии ММА им И М Сеченова с 2000 по 2005 годы

Экспериментальное исследование проводили на культуре легочной ткани мыши линий СВА х С57Ы, которую культивировали методом эксплантации в силиконовых перфузионных камерах в модификации Куничана А Д , 1974г

Среди наблюдавшихся больных преобладали мужчины - 113 (65,7%) человек, женщин было 59 (34,3%) Впервые выявленный туберкулез, с давностью заболевания от 3-х до 12-ти месяцев, наблюдался у 124-х (72%) больных У 48-ми (28%) больных длительность заболевания превышала 1 год Преобладали больные

с распространенным поражением легких - 142 (82,5%) человека У 58-ми (33,7%) больных к моменту наблюдения сформировался фиброзно-кавернозный туберкулез легких У 41-го (23,8%) больного изменения в легких соответствовали инфильтративному туберкулезу Большую группу составили больные с казеозной пневмонией - 30 человек (17,4%) и множественными туберкулемами - 27 (15,8%) человек Диссеминированный туберкулез диагностирован при поступлении у 16-га (9,3%) больных

У большей части больных (143 человека - 83,1%) симптомы туберкулезной интоксикации были выражены У большинства больных (158человек - 91,8%) при рентгенологическом исследовании были обнаружены деструктивные изменения в легких в виде множественных полостных образований или крупных единичных каверн Бакгериовыделение методом люминесцентной микроскопии и посева имело место у 163-х (94,7%) больных У 62-х (38%) больных МБТ были чувствительны к действию противотуберкулезных препаратов, у 101-го (62%) больного выделены штаммы МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам

При поступлении больных в НИИ фтизиопульмонологии различш.1е осложнения туберкулезного процесса имели место у 52-х (30,2%) больных Кровохарканье было у 15-ти (8,7%) больных, легочно-сердечная недостаточность у 29-ти (16,9%), туберкулез бронха у 12-ти (7%), плеврит у 9-ти (5,2%), эмпиема плевры у 3-х (2%) больных Плохая переносимость противотуберкулезных химиопрепаратов была у 48-ми (28%) больных Сопутствующие заболевания осложняли течение туберкулеза у 82-х (47,7%) больных Неспецифический эндобронхит наблюдали у 44-х (25,6%) больных, хронический вирусный гепатит у 37-ми (21,5%), сахарный диабет у 8-ми (4,7%) больных

Для решения поставленных задач были сформированы две основные (1-ая и 3-я) и, соответственно, две контрольные группы (2-ая и 4-ая) Распределение больных по группам проводили методом случайных чисел

Первую (1-ую) группу (основную) составили 73 больных туберкулезом легких, госпитализированные в терапевтическое отделение для проведения фазы интенсивной химиотерапии Наряду с химиотерапией этим больным в впервые 2 мес лечения назначали глутоксим Глутоксим вводили 2 раза в сутки, утром и вечером, внутримышечно и (или) внутривенно по 1 мл 3% раствора Суточная доза глутоксима составляла 60 мг

Вторая (2-ая) группа (контрольная) включала 45 больных, госпитализированных в терапевтическое отделение для проведения фазы интенсивной химиотерапии Глутоксим в процессе лечения у этих больных не применяли

По возрасту, полу, давности заболевания, частоте осложнений туберкулезного процесса и сопутствующих заболеваний существенных различий между 1-ой и 2-ой группами больных не было По распространенности поражения, наличию бактериовыделения, частоте устойчивости микобактерий к лекарствам, наличию полостей распада в легких 1-ая и 2-ая группа также были сопоставимы (табл 1)

Таблица 1

Характеристика туберкулезного процесса в 1-ой и 2-ой группах

Группа Всего больных, абс МБТ(+) абс (%) СУ абс, (%) Протяженность поражения абс , (%)

ЛЧ ЛУ 1-2 сегмента Доля Легкое Оба легких

1-ая 73 38 32 68 7 24 34 8

(54,3) (45,7) (93,2) (9,6) (32,9) (46,6) (10,9)

2-ая 45 21 18 41 5 23 14 3

(53,8) (46,2) (91Д) (11,1) (51,1) (31,1) (6,7)

Р1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05

Всем больным 1-ой и 2-ой проводили противотуберкулезную химиотерапию с учетом лабораторных данных о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам Больным,

выделяющим чувствительные к лекарствам возбудители туберкулеза, назначали изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин У больных, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии, использовали препараты резервного ряда канамицин, капреомицин, микобутин, ломефлоксацин, циклосерин Больным 1-ой группы химиотерапию в течение первых двух месяцев проводили на фоне глутоксима Результаты лечения у больных 1-ой и 2-ой группы оценивали после завершения фазы интенсивной химиотерапии - к окончанию 4 мес лечения

Третью (3-ю) группу (основную) составили 29 больных, поступивших хирургическое отделение В предоперационном периоде и после операции этим больным наряду со специфической химиотерапией назначали глутоксим в предоперационном периоде в течение 14-ти дней и после операции в течение 21-го дня Глутоксим вводили 2 раза в сутки, утром и вечером, внутримышечно и (или) внутривенно по 1 мл 3% раствора Суточная доза глутоксима составляла 60 мг

Четвертая (4-ая) группа (контрольная) включала 25 больных, поступивших в хирургическое отделение В предоперационном периоде и после операции им проводили специфическую химиотерапию, глутоксим у этих больных не использовали

По возрасту, полу, давности заболевания 3-я и 4-ая группы существенных различий не имели До поступления в хирургическую клинику больные лечились по поводу туберкулеза от 6-ти мес до 5-ти лет Эффективность химиотерапии быча низкая К началу наблюдения в легких сформировались необратимые туберкулезные изменения, были установлены показания для проведения хирургического вмешательства У всех больных 3-ей и 4-ой группы было бактериовыделение Преобладали больные с ЛУ МБТ 27(93,1%) больных в основной группе и 24 (96%) больных в контрольной Деструктивные изменения в легочной ткани имелись у 27-ми (93%) больныч 3-ей группы и у 24-х (96%) больных 4-ой группы В обеих группах преобладали больные с распространенным поражением легких

У 2-х (6,9%) больных 3-ей группы и у одного (4%) больного 4-ой группы течение туберкулеза было осложнено эмпиемой плевры Рецидивирующие кровохарканья и (или) легочные кровотечения были у 7-ми (24,1%) больных 3-ей группы и у 5-ти (20%) больных 4-ой группы У 15-ти (51,8%) больных основной группы и у 14-ти (56%) больных 4-ой группы наблюдалась дыхательная недостаточность 1-2 степени У части больных 3-ей и 4-ой группы тяжесть состояния также была связана с сопутствующими заболеваниями Неспецифический эндобронхит был у 9-ти (31%) больных 3-ей группы и у 7-ми (28%) больных 4-ой группы, хронический вирусный гепатит у 8-ми (27,6%) больных 3-ей группы и у 5-ти (20%) больных 4-ой группы, сахарный диабет - у 3-х (10,4%) и у одного (4%) больного соответственно До поступления в хирургическое отделение плохая переносимость химиопрепаратов имела место у 19-ти (65,5%) больных 3-ей группы и у 16-ти (64%) больных 4-ой группы

По характеристике туберкулезного процесса и по формам туберкулеза (табл 2 и табл 3) существенных различий между 3-ей и 4-ой группами не установлено

Таблица 2

Характеристика туберкулезного процесса в 3-ей и 4-ой группах

Группа Всего больных, абс Интоксикация абс (%) МБТ(+) абс (%) СУ абс (%) Протяженность поражения, абс (%)

лч ЛУ 1-2 сегмента Доля Легкое Оба легких

3-я 29 14 (48) 2 (6,9) 27 (93,1) 27 (93) 8 (27,6) 8 (27,6) 7 (24,1) 6 (20,7)

4-ая 25 13 (52) 1 (4) 24 (96) 24 (96) 6 (24) 6 (24) 8 (32) 5 (20)

Р1-2 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Таблица 3

Клинические формы туберкулеза у больных 3-ей и 4-оп группы

Формы 3-я (основная) группа, абс (%) 4-ая (контрольная) группа, абс (%) Л- 4

Туберкулема 9 (31,0) 7 (28,0) >0,05

Фиброзно- кавернозный туберкулез 17 (58,6) 16 (64,0) >0,05

Казеозная пневмония 3 (Ю,4) 2 (8,0) >0,05

ВСЕГО, абс, (%) 29 (100,0) 25(100,0) -

Виды хирургических вмешательств, которые были произведены у бочьных 3-ей основной и 4-ой контрольной группы представлены в таблице 4

Таблица 4

Виды выполненных операций

Вид операции 3-я (основная) группа абс,(%) 4-ая (контрольная) группа, абс, (%)

Резекция легкого 14 (48,3) 11 (44) >0,05

Лобэктомия 8(27,6) 6(24) >0,05

Пневмонэктомия 7 (24,1) 8(32) >0,05

ВСЕГО, абс, (%) 29(100) 25(100) -

Эффективность применения глутоксима у оперированных больных оценивали перед выпиской — в среднем через два мес со дня поступления в хирургический стационар

Методы исследования

1 Экспериментальные исследования проводили с использованием культуры легочной ткани мышей Р1 линий СВА х С57Ы, культивируемой модифицированным методом эксплантации в силиконовых перфузионных камерах (Куничан А Д, 1974).

Культуру ткани инфицировали внесением в перфузионные камеры взвеси клинического изолята микобактерий туберкулеза, устойчивых к действию

противотуберкулезных препаратов (изониазиду, рифампицину и стрептомицину) Степень устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду составляла 1 мкг/мл, рифампицину - 40 мкг/мл, стрептомицину 50 мкг/мл

Влияние глутоксима на рост возбудителей туберкулеза, а также на антимикробную активность изониазида, рифампицина, комбинаций резервных препаратов (циклосерина и рифабутина, циклосерина и протионамида) оценивали в фазовом контрасте с помощью инвертированного микроскопа МБИ-13 (ЛОМО) путем подсчета и сравнения числа микроколоний, образующихся на 3-10-й день после инокуляции бактериальной взвеси при различных условиях эксперимента

Одновременно производили визуальную оценку внешнего вида, внутренней структуры и функциональной активности (подвижность, участие в фагоцитарной реакции) макрофагов и других клеток легочной ткани

2 Комплексное обследование больных туберкулезом легких производили по общепринятой в России методике

- клинический осмотр (ежедневно),

- рентгенологическое обследование, включая компьютерную томографию (до начала лечения и через каждые 2 мес лечения),

-исследование мокроты на микобактерии туберкулеза методом люминесцентной микроскопии и посева (до лечения и ежемесячно), с определением чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам,

- лабораторные исследования клинический анализ крови, общий анализ мочи, пигментная, ферментативная, белково-синтетическая функция печени, свертывающая система крови, определение мочевины, креатинина, глюкозы в сыворотке крови (до начала лечения и ежемесячно),

- фибробронхоскопия (по показаниям),

- электрокардиография (при поступлении, в дальнейшем по показаниям),

-исследование функции внешнего дыхания (при поступлении,

в дальнейшем по показаниям)

3 Статистическая обработка результатов исследования проводилась по стандартной методике, принятой в медицинской практике для средних и малых размеров статистических совокупностей, на персональном компьютере с использованием пакета программ (^аПзйса»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В первой серии экспериментов в контрольных (без глутоксима) и в опытных (с добавлением глутоксима в концентрации 1 мкг/мл) камерах микроколонии микобактерий туберкулеза выявляли через 3-4 дня после инокуляции микробной взвеси Микроколонии имели вид мелких «кос» В последующие 3-5 дней их размеры увеличивались, появлялись новые микроколонии Произведенный подсчет выявил, что в опытных камерах в зоне выселения и роста клеточных элементов число микроколоний было значительно меньше (220±5,4), чем за ее пределами (392±11,8) (Р<0,05) В контрольных камерах число микроколоний в пределах клеточного массива статистически не отличались от такового за ее пределами (Р>0,05) Клеточные элементы в контрольных камерах подвергались дегенеративным изменениям Макрофаги были неподвижны, не образовывали псевдоподий, в их цитоплазме появились крупные бесформенные включения Некоторые макрофаги были, как бы, пронизаны «косами» микроколоний, которые, прорастая клеточную стенку, образовывали своеобразные неподвижные выросты Фибробласты также были значительно деформированы, гранулярные структуры в них были комковаты, ядра визуально не определялись В камерах с глутоксимом отдельные клеточные элементы имели признаки деградации, однако они не были столь выраженными Многие макрофаги имели практически нормальную структуру и подвижность, образовывали псевдоподии, что указывало на сохранение их фагоцитарной активности Изменения в фибробластах также были незначительными

Во второй серии экспериментов глутоксим вводили в культуру ткани в сочетании с изониазидом или рифампицином Обнаружено, что по сравнению с

числом колоний вне клеточного массива, число микроколоний в зоне клеточных элементов при введении изониазида с глутоксимом в 10 раз меньше, а при введении рифампицина с глутоксимом в 5 раз меньше. Введение изониазида или рифампицина в зону клеточного роста без добавления глутоксима не влияет на активности роста ми ко бактерий в клеточном массиве, по сравнению с внеклеточной зоной. При этом функциональная активность фагоцитов снижается, в клетках появляются дегенеративные изменения. В присутствии глутоксима макрофаги сохраняют достаточную фагоцитарную активность, многие клетки сохраняют нормальную структуру. Результаты эксперимента представлены на рис.1.

юоо ' " " ........... " ..........................!

900 г ЩШ' "''

800~ ______

700--И

Г111II

Контроль Изониазид Рифампицин Изониазид и Рифампицнн и

гпутоксим, гпутохсим.

р<0,05 р<0,05

□ В клеточном массиве ■ Вне клеточного массива

Рис. 1 Влияние глутоксима на рост микроколоний МВТ в присутствии изониазида и рифампицина

В третьей серии экспериментов обнаружено, что введение в культуру ткани, инфицированной микобактериями туберкулеза, циклосерина и рифабутина в сочетании с глутоксимом в 3 раза уменьшает число микроколоний, по сравнению с внеклеточной зоной. Сочетание глутоксима с циклосерином и протионамидом приводит к уменьшению числа микроколоний в 5 раз. Введение указанных комбинации химиопре парато в без добавления глутоксима не оказывает влияния на число микроколоний микобактерий в клеточном массиве - оно не отличается от

числа микроколоний и за его пределами. В присутствии глутоксима признаки деградации в фагоцитах встречаются редко и не имеют выраженного характера. Функциональная активность клеточных элементов в значительной степени сохраняется.

Таким образом, экспериментальные исследования позволили установить что, глутоксим способствует сохранению жизнеспособности и фагоцитарной активности макрофагов и других элементов культуры легочной ткани, инфицированной лекарствен но-устойчивым и мйкобактерия ми туберкулеза. Присутствие глутоксима в клеточном массиве усиливает антимикробное действие основных и резервных противотуберкулезных препаратов, вводимых и зону выселения и роста клеточных элементов. Непосредственное антимикробное действие на микобактерии туберкулеза глутоксим не оказывает.

Анализ клинических данных во время интенсивной фазы химиотерапии позволил установить, что использование глутоксима у больных туберкулезом (1-ая группа) уже через 7-14 дней приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов туберкулезной интоксикации. По сравнению с контрольной (2-ой) группой у больных 1-ой группы в более короткие сроки нормализуются температура тела и показатели периферической крови. Различия в темпах ликвидации симптомов интоксикации у больных 1-ой и 2-ой группы представлены на рисунке 1,

1 мес 2 мес 3 мес Всего

01-ая группа Ш 2-ая группа

Рис. 2. Динамика ликвидации симптомов интоксикации у больны* 1-ой и 2-ой группы

Частота прекращения бактериовыделения к концу первого месяца лечения среди больных в 1-ой группе оказалась достоверно выше, чем среди больных 2-ой группы, р<0,05 (табл 5) В 1-ой группе к концу первого месяца негативация мокроты наступила у 14-ти (35%) больных с ЛЧ микобактериями туберкулеза и у 10-ти (31,3%) больных, выделявших устойчивые к лекарствам штаммы микобактерий туберкулеза Во 2-ой группе за этот же период прекращение бактериовыделения наступило только у 4-х (16,7%) больных, выделяющих ЛЧ микобактерий туберкулеза У всех больных 2-ой группы, выделяющих ЛУ возбудителей туберкулеза, к концу первого месяца лечения бактериовыделение сохранялось К окончанию первых двух месяцев лечения микобактерии туберкулеза перестали определяться у 59-ти (84,3%) больных 1-ой группы и лишь у 20-ти (51,3%) больных 2-ой группы К концу 4-го месяца лечения в 1-ой группе бактериовыделение прекратилось у 37-ми (96%) больных с ЛЧ микобактериями туберкулеза и у 27-ми (84,5%) больных с ЛУ микобактериями Во 2-ой группе к концу 4-го месяца лечения бактериовыделение прекратилось у 19-ти (88,9%) больных с ЛЧ микобактериями и у 13-и (72,2%) больных, выделявших ЛУ микобактерии В целом, у больных 1-ой группы, лечившихся во время фазы интенсивной химиотерапии с использованием глутоксима, частота прекращение бактериовыделения оказалась выше, чем у больных, получавших стандартную комбинированную химиотерапию

Таблица 5

Частота и сроки прекращения бактериовыделения _у больных 1-ой и 2-ой группы_

Группа Всего больных, абс Из них МБТ (+), абс Прекращение бактериовыделения мес абс , (%)

Первый Второй Третий Всего

1-ая (основная) 73 ЛЧ 38 14 (35,0) 21 (56,1) 2 (4,9) 37 (96,0)

ЛУ 32 10 (31,3) 14 (43,8) 3 (9,4) 27 (84,5)

2-ая (контрольная) 45 ЛЧ 21 4 (16,7) 9 (44,4) 6 (27,8) 19 (88,9)

ЛУ 18 7 (38,9) 6 (33,3) 13 (72,2)

Р)-2ЛЧ >0,05 >0,05 <0,05 >0,05

Р1.2ЛУ <0,05 >0,05 <0,05 >0,05

Динамическая оценка изменений в легких у больных 1-ой и 2-ой группы выявила, что по окончанию первых двух месяцев лечения значительное рассасывание инфильтративных и очаговых изменений наступило у 68-ми (93,2%) больных основной группы и только у 28-ми (62,2%) больных 2-ой группы, (р<0,05) Полости распада закрылись у 39-ти (57,4%) больных 1-ой группы и у 9-ти (22,0%) больных 2-ой группы, (р<0,05) К окончанию четвертого месяца лечения в основной группе специфические изменения в легочной ткани значительно рассосались у всех больных, в контрольной - только у 30-ти (88,8%), (р<0,05) К этому сроку закрытие полостей распада произошло у 60-ти (88,3%) больных 1-ой группы и у 29-ти (70,8%) больных 2-ой группы, (р<0,05) Важно отметить, что в основной группе среди 27-ми больных, у которых полости распада были закрыты в первые два месяца лечения, большую часть (19 человек) составляли больные, выделяющие до начала лечения ЛУ микобактерии туберкулеза В контрольной группе у всех больных, выделяющих ЛУ микобактерии туберкулеза, к окончанию 2-х месяцев лечения полости распада сохранялись

Таким образом, использование глутоксима во время фазы интенсивной химиотерапии повышает ее эффективность Преимущества применения глутоксима отмечены и у больных, выделяющих до начала лечения ЛУ микобактерии туберкулеза

У больных, получавших глутоксим в процессе специфической химиотерапии, побочные реакции, связанные с приемом противотуберкулезных препаратов, обнаружены не были Переносимость терапии была хорошей и у 15-ти больных 1-ой группы, страдающих хроническим вирусным гепатитом В то же время у 4-х из 9-ти больных контрольной группы, страдающих сопутствующим хроническим вирусным гепатитом, на фоне противотуберкулезной терапии отмечено появление лабораторных и клинических симптомов поражения печени Эти изменения явились причиной отмены противотуберкулезных препаратов и назначения дезинтоксикационной и симптоматической терапии

У 24-х больных глутоксим был назначен на фоне появившихся признаков медикаментозного поражения печени (18 больных) или лейкопении (6 больных), возникших в первые недели специфической химиотерапии На 14-21-ый день применения глутоксима у всех этих больных состояние печени и показатели периферической крови устойчиво нормализовались Эти благоприятные сдвиги происходили, несмотря на то, что к отмене противотуберкулезных препаратов, обычной в гаких ситуациях, у этих больных не прибегали

Во 2-ой группе симптомы медикаментозного поражения печени возникли у 10-ти больных, лейкопения - у 3-х Нормализация функции печени показателей периферической крови у этих больных наступила только на 21-42-ой день после отмены рифампицина и изониазида Попытки повторного назначения этих препаратов сопровождались появлением признаков ухудшения функции печени

Таким образом, комбинированная противотуберкулезная 1ерапия, проводимая в сочетании с глутоксимом, реже сопровождается нежелательными явлениями, связанными с побочными эффектами противотуберкулезных препаратов Назначение глутоксима больным с уже развившимся медикаментозным поражением печени оказывает определенное лечебное действие и позволяет продолжать специфическую терапию в полном объеме, не прибегая к ее временной отмене

При оценке результатов хирургического лечения отмечено развитие послеоперационных осложнений у 10-ти из 54-х оперированных больных у 6-ти больных фиброзно-кавернозным туберкулезом и у 4-х больных казеозной пневмонией

Осложнения возникли у 8-ми (32%) больных 4-ой (контрольной) и у 2-х (6,9%) больных 3-ей (основной) группы, (р<0,05) Наибольшее число послеоперационных осложнений было после пневмонэктомии (у 6-ти больных) и лобэктомии (у 3-х больных) Данные о характере послеоперационных осложнений приведены в таблице 6

После операции бактериовыделение сохранилось у 2-х (6,9%) больных 3-ей группы с осложненным течением послеоперационного периода В 4-ой группе бактериовыделение после операции продолжалось у 4-х (16%) больных В целом прекращение бактериовыделения после операции отмечено у 93,1% больных 3-ей группы и 84% 4-ой группы

Таблица 6

Послеоперационные осложнения у больных в 3-ей и 4-ой группы

Вид осложнения Группа РЗ-4

3-я (основная), абс (%) 4-ая (контрольная), абс (%)

Эмпиема плевры 1 (3,45) 4(16) >0,05

11рогрессирование специфического процесса 0 3(12) >0,05

Неспецифическая пневмония 1(3,45) 1 (4) >0,05

ВСЕГО 2 (6,9) 8(32) <0,05

Характер репарации в оперированном легком оценивали по динамике пневматизации легочной ткани в соответствии с результатами рентгенографического и КТ исследования У больных 3-ей группы отмечалось более быстрое восстановление пневматизации легочной ткани Так, у 18-ти (82%) больных 3-ей группы к 21-м суткам послеоперационного периода наблюдалось полное восстановление пневматизации, в 4-ой группе в эти же сроки восстановление пневматизации отмечено у 6-ти (35%) больных К 35-м суткам послеоперационного периода у всех больных 3-ей группы отмечалось полное восстановление пневматизации, в 4-ой группе у 2-х больных нормализация рентгенологической картины в сроке до 35-ти суток не наступило

Быстрое восстановление пневматизации легочной ткани и нормализация рентгенологической картины у больных 3-ей группы может свидетельствовать о благоприятном влиянии глутоксима на репаративные процессы

Полный клинический эффект, с прекращением бактериовыделения и отсутствием полостей распада, наблюдался у 27-ми (93%) больных 3-ей группы и у 20-ти (80%) больных 4-ой контрольной группы Положительная динамика в виде улучшения течения туберкулезного процесса отмечена у одного больного (3,5%)

3-ей и у двух больных (8%) 4-ой группы Прогрессирование туберкулеза отмечено у одного больного (3,5%) 3-ей и у трех (12%) больных 4-ой группы

Лучшие результаты лечения при использовании для предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде глутоксима позволили существенно уменьшить сроки лечения больных в хирургическом стационаре Среднее пребывание больных 3-ей группы в стационаре составило 42,1 ±1,7 койко-дня, в

4-ой - 62,3±8,1 койко-день, (р < 0,05)

ВЫВОДЫ

1 Глутоксим уменьшает риск повреждения макрофагов и способствует сохранению их фагоцитарной активности в культуре легочной ткани, инфицированной ЛУ МБТ Прямого антимикробного действия на возбудителя туберкулеза глутоксим не оказывает

2 В культуре легочной ткани, инфицированной МЛУ МБТ, сочетание глутоксима с основными противотуберкулезными препаратами в 10 раз повышает антимикробный эффект изониазида и в 5 раз - рифампицина

3 В культуре легочной ткани, инфицированной устойчивыми к изониазиду, рифампицину и стрептомицину МБТ, при добавлении глутоксима антимикробный эффект комбинации циклосерин+рифабутин увеличивается в 3 раза, а комбинации циклосерин+протионамид в 5 раз

4 Сочетание комбинированной химиотерапии с введением глутоксима позволяет к окончанию интенсивной фазы химиотерапии в 3,9 раза увеличить число больных со значительным рассасыванием инфильтративных и очаговых изменений и в 1,2 увеличить число больных с закрытием полостей распада в легких

5 Включение глутоксима в схему индивидуализированной химиотерапии у больных с ЛУ МБТ создает принципиальную возможность прекращения бактериовыделения к окончанию первого месяца и закрытия полостей распада к окончанию второго месяца интенсивной фазы химиотерапии

6 Использование глутоксима во время предоперационной подготовки и после операции уменьшает угрозу развития послеоперационных осложнений, оказывает положительное влияние на процессы репарации в легочной ткани и в среднем на 20 дней сокращает пребывание оперированных больных туберкулезом легких в хирургическом стационаре

7 Назначение глутоксима минимизирует риск развития побочных реакций, связанных с приемом ПТП Включение глутоксима в схему лечения на фоне возникших нежелательных эффектов химиотерапии позволяет добиться их исчезновения, не прерывая прием ПТП

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Назначение глутоксима более показано у больных с МЛУ МБТ, большой протяженностью поражения и деструктивными изменениями в легких Курс лечения глутоксимом начинают в первые недели интенсивной фазы химиотерапии и заканчивают перед проведением первого контрольного обследования, т е через 2 месяца от начала химиотерапии Суточная доза глутоксима 60 мг

2 Включение глутоксима в комплексную предоперационную подготовку, а также его применение в послеоперационном периоде, показано у больных с МЛУ МБТ, необратимыми туберкулезными изменениями в легких и большим объемом планируемого хирургического вмешательства В этой ситуации глутоксим в суточной дозе 60 мг вводят в течение 2-х недель до операции и 3-х недель после ее проведения

3 Применение глутоксима целесообразно у больных туберкулезом легких с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом или медикаментозным поражением печени, а также при наличии в анамнезе указаний на плохую переносимость химиотерапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Г Б Соколова, М В Синицын, Л А Кожемякин, М И Перельман Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия -2002 - №2 - С 20-23

2 АД Куничан, Г Б Соколова, М В Синицын, С Е Бугаенко, Л А Кожемякин, МИ Перельман Влияние глутоксима на рост лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза и на активность основных противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани // Большой Целевой Журнал о туберкулезе - 2002 -№15 -С 22-24

3 АД Куничан, Г Б Соколова, М В Синицын, С Е Бугаенко, Л А Кожемякин, М И Перельман Влияние глутоксима на рост лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза и на активность основных противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани // IX Росс Нац Конгр "Человек и лекарство" сборник тезисов - М , 2002 - С 248

4 Г Б Соколова, МВ Синицын, МИ Перельман Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // IX Росс Нац Конгр "Человек и лекарство" сборник тезисов - М ,2002 - С 429

5 Г Б Соколова, А Д Куничан, М В Синицын Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза пособие для врачей/ ГОУВПО ММА им ИМ Сеченова, НИИ фтизиопульмонологии - М Гелла-принт, 2003 - 15с

6 М В Синицын, И В Богадельникова Применение глутоксима для профилактики послеоперационных осложнений у больных, оперированных по поводу туберкулеза легких // Всерос конф студентов и молодых ученых, посвящ Всемирному дню борьбы с туберкулезом Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии - М - 2006 - С 89 -92

7 МВ Синицын, ИВ Богадельникова, Г Б Соколова Тиопоэтины в комплексном лечении туберкулеза // Всерос конф студентов и молодых ученых, посвящ Всемирному дню борьбы с туберкулезом Актуальные вопросы фтизиатрии, пульмонологии и торакальной хирургии - М - 2006 - С 92 -94

Заказ № 344 Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул Палиха-2а, тел 250-92-06 www postator ru

Актуальность темы

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу остается напряженной, хотя показатели заболеваемости и смертности замедлили свой рост и в основном стабилизировались [72,148]. Важной причиной, способствующей сохранению угрозы распространения туберкулезной инфекции, является недостаточная эффективность лечения больных туберкулезом, связанная с поздней диагностикой туберкулеза [15,102]. Возможности современной химиотерапии существенно снижаются при формировании у МВТ устойчивости к противотуберкулезным препаратам [18,37,82].

В последние годы число больных, выделяющих МВТ с множественной лекарственной устойчивостью, значительно увеличилось и достигает в некоторых регионах России 18-61% [43,89].

Появление МВТ, устойчивых к действию лекарств, связывают с угнетением клеточного иммунитета, которое первоначально возникает под влиянием факторов риска, способствующих развитию туберкулеза у инфицированного МВТ человека. У больных туберкулезом недостаточность иммунитета приобретает еще более выраженный характер [120,164,171]. Это связано с повреждающим действием МВТ, а также с действием ферментов, попадающих в ткани при разрушении фагоцитов. Комбинированная химиотерапия и, неизбежные в этих условиях, дополнительные изменения в тканевом метаболизме, тоже влияют на функциональную активность клеток [29,30,121,122]. При развитии туберкулезного процесса число фагоцитов увеличивается, но фагоцитоз микобактерий в основном остается незавершенным. Популяция туберкулезных возбудителей растет, среди них появляются штаммы, устойчивые к действию противотуберкулезных препаратов. Неполноценность фагоцитарной реакции благоприятствует хроническому течению специфического воспаления с развитием грубых морфологических изменений [40]. У 80-84% больных, выделяющих МБТ, устойчивые к лекарствам, диагностируют казеозную пневмонию или фиброзно-кавернозный туберкулез [31,80]. Для лечения этих больных используют разнообразные комбинации из 7-ми и более специфических препаратов, применяют препараты резервного ряда, которые часто вызывают развитие побочных реакций [10,142]. При этом нередко возникают показания для использования хирургических методов лечения [107,139,211].

Своевременное хирургическое вмешательство позволяет улучшить общие результаты лечения больных, выделяющих устойчивые к лекарствам штаммы микобактерий, и остановить развитие распространение туберкулезной инфекции. Вместе с тем, операционная травма и стресс, избежать которых при оперативном вмешательстве невозможно, могут способствовать углублению метаболических нарушений и иммунологических расстройств [67,122]. В результате операционный риск и вероятность развития послеоперационных осложнений существенно увеличивается [38,211]. По данным литературы частота послеоперационных осложнений при сохранении чувствительности возбудителя туберкулеза к лекарствам в среднем составляет 3,1%, а при устойчивости микобактерий - от 17% до 40% [39,138,147,212].

Таким образом, изменения клеточного метаболизма и реактивности организма существенно влияют на динамику туберкулезного воспаления и его исходы. Применение в комплексном лечении больных средств, направленных на нормализацию функциональной активности фагоцитов, может способствовать повышению эффективности противотуберкулезной терапии и уменьшению риска хирургических вмешательств.

С этих позиций представляет интерес глутоксим - первый лекарственный препарат нового класса веществ - тиопоэтинов. Глутоксим повышает устойчивость клеток к различным токсическим факторам, нормализует клеточный метаболизм, положительно влияет на эффективность макрофагально-фагоцитарной реакции и инициирует элиминацию из организма генетически дефектных клеток [60,198].

Цель исследования: определить целесообразность применения и терапевтическую ценность глутоксима для повышения эффективности лечения больных туберкулезом легких.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние глутоксима на возбудителя туберкулеза и на антимикробную активность противотуберкулезных препаратов в культуре легочной ткани, инфицированной ЛУ МБТ.

2. Определить влияние глутоксима на эффективность интенсивной фазы химиотерапии больных туберкулезом легких.

4. Оценить влияние глутоксима на результаты хирургических вмешательств у больных туберкулезом легких.

3. Выяснить возможность применения глутоксима для профилактики и лечения медикаментозных поражений печени, обусловленных побочным действием противотуберкулезных препаратов.

Научная новизна

Доказана возможность усиления антимикробного эффекта изониазида, рифампицина, а также комбинации циклосерина и рифабутина, а также комбинации циклосерина и протионамида при одновременном введении глутоксима. Установлена эффективность глутоксима, как средства, улучшающего переносимость специфической химиотерапии. Обосновано использование метаболического иммунокорректора глутоксима у больных туберкулезом легких во время фазы интенсивной химиотерапии, а также в период предоперационной подготовки и после операции.

Практическая значимость

Установлена возможность повышения эффективности комбинированной химиотерапии путем использования глутоксима в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Определены показания для назначения глутоксима во время фазы интенсивной химиотерапии. В клинических условиях показана возможность профилактики и устранения побочных реакций, связанных с приемом основных и резервных противотуберкулезных препаратов, на основе сочетания специфической химиотерапии с введением глутоксима. Определены показания для применения глутоксима у больных туберкулезом при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Применение глутоксима создает лучшие условия для реализации антимикробного эффекта противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, циклосерина, протионамида, рифабутина.

2. Применение глутоксима у больных туберкулезом легких во время фазы интенсивной химиотерапии способствует повышению её эффективности.

3. Использование глутоксима в процессе предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде уменьшает риск развития послеоперационных осложнений и улучшает результаты хирургического вмешательства у больных туберкулезом легких.

4. Включение глутоксима в схему лечения предупреждает развитие побочных реакций и оказывает лечебное действие при поражениях печени, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2006). Диссертация прошла официальную апробацию на совместном заседании терапевтического и хирургического отделов НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова 26 декабря 2006г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 - в центральной печати.

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в терапевтических и хирургических отделениях НИИ фтизиопульмонологии ММА имени И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста, содержит 20 таблиц, 24 рисунка. Библиография включает 214 литературных источников, в том числе 151 отечественных и 63 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Глутоксим уменьшает риск повреждения макрофагов и способствует сохранению их фагоцитарной активности в культуре легочной ткани, инфицированной ЛУ МБТ. Прямого антимикробного действия на возбудителя туберкулеза глутоксим не оказывает.

2. В культуре легочной ткани, инфицированной МЛУ МБТ, сочетание глутоксима с основными противотуберкулезными препаратами в 10 раз повышает антимикробный эффект изониазида и в 5 раз - рифампицина.

3. В культуре легочной ткани, инфицированной устойчивыми к изониазиду, рифампицину и стрептомицину МБТ, при добавлении глутоксима антимикробный эффект комбинации циклосерин+ рифабутин увеличивается в 3 раза, а комбинации циклосерин+ протионамид в 5 раз.

4. Сочетание комбинированной химиотерапии с введением глутоксима позволяет к окончанию интенсивной фазы химиотерапии в 3,9 раза увеличить число больных со значительным рассасыванием инфильтративных и очаговых изменений и в 1,2 увеличить число больных с закрытием полостей распада в легких.

5. Включение глутоксима в схему индивидуализированной химиотерапии у больных с ЛУ МБТ создает принципиальную возможность прекращения бактериовыделения к окончанию первого месяца и закрытия полостей распада к окончанию второго месяца интенсивной фазы химиотерапии.

6. Использование глутоксима во время предоперационной подготовки и после операции уменьшает угрозу развития послеоперационных осложнений, оказывает положительное влияние на процессы репарации в легочной ткани и в среднем на 20 дней сокращает пребывание оперированных больных туберкулезом легких в хирургическом стационаре.

7. Назначение глутоксима минимизирует риск развития побочных реакций, связанных с приемом ПТП. Включение глутоксима в схему лечения на фоне возникших нежелательных эффектов химиотерапии позволяет добиться их исчезновения, не прерывая прием ПТП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Назначение глутоксима более показано у больных с МЛУ МБТ, большой протяженностью поражения и деструктивными изменениями в легких. Курс лечения глутоксимом начинают в первые недели интенсивной фазы химиотерапии и заканчивают перед проведением первого контрольного обследования, т.е. через 2 месяца от начала химиотерапии. Суточная доза глутоксима 60 мг.

2. Включение глутоксима в комплексную предоперационную подготовку, а также его применение в послеоперационном периоде, показано у больных с МЛУ МБТ, необратимыми туберкулезными изменениями в легких и большим объемом планируемого хирургического вмешательства. В этой ситуации глутоксим в суточной дозе 60 мг вводят в течение 2-х недель до операции и 3-х недель после её проведения.

3. Применение глутоксима целесообразно у больных туберкулезом легких с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом или медикаментозным поражением печени, а также при наличии в анамнезе указаний на плохую переносимость химиотерапии.