Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Экспериментально-морфологическое обоснование применения тамоксифена при кистозной мастопатии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.02
Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментально-морфологическое обоснование применения тамоксифена при кистозной мастопатии
На правах рукописи
□ □343 1878
донсков
Анатолий Константинович
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТАМОКСИФЕНА ПРИ КИСТОЗНОЙ МАСТОПАТИИ
14.03.02 - патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
- 4 ФЕ8 2010
Ульяновск-2010
003491878
' Работа выполнена на кафедре патологической анатомии с курсом судебной медицины и кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова».
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Чумаченко Петр Андреевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Хайруллин Радик Магзинурович
доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Милованов Андрей Петрович
Ведущая организация: ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ
s X?
Защита состоится ^^^^W^OlOr. в «'-^ » часов на заседании диссертационного совета Д при ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 701.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ульяновского государственного университета, с авторефератом на сайте университета http://www.uni.ulsu.ru
Отзывы на автореферат можно присылать по адресу: 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, Управление научных исследований.
I №
Автореферат разослан « LЖ» (А/ "0/<j2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н., доцент
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
По данным Всемирной организации здравоохранения на первом месте в структуре заболеваемости женщин опухолями находится рак молочной железы (далее — РМЖ), что составляет 18 % от общего числа злокачественных опухолей (Чиссов В.И. и соавт., 2007). В литературе вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения дисгормональных заболеваний молочной железы, как его потенциальным предикторам, уделяется сравнительно небольшое внимание (Зеленюк К.И. и соавт., 2000; Давыдов М.И., 2004; Летя-гин В.П., Высоцкая И.В., 2005; Доросевич А.Е., 2007; Ашрафян JI.A. и соавт., 2009). Для снижения заболеваемости РМЖ важно изучать способы воздействия на пролиферативные процессы в молочной железе, к которым, в частности, относится кистозная мастопатия. До сих пор ведутся споры относительно связи мастопатии и рака молочной железы. Актуальность этого вопроса обусловлена не только высокой частотой встречаемости мастопатии в разных популяции, которая иногда достигает 70% случаев, но и тем, что некоторые пролиферативные формы резко повышают риск возникновения рака молочной железы (Каневцов В.В., 2001; Зотов A.C., Велик Е.О., 2005; Ашрафян JI.A. и соавт., 2009).
Применение антиэстрогенных препаратов, в частности, тамоксифена, в лечении дисгормональной патологии молочных желез патогенетически обосновано. В то же время влияние таких препаратов на тканевые процессы, происходящие в молочной железе в условиях патологии, изучены слабо. Отсутствуют чёткие морфометрические критерии пролиферативных изменений молочной железы, позволяющие с высокой точностью и достоверностью судить о её структурно-функциональных изменениях (Автандилов Г.Г., 2002; Милованов А.П., 2006). Актуальность сравнительного анализа патоморфоло-гических изменений в молочной железе при воздействии на нее тамоксифена в норме и патологии обусловлена как клиническими, так и теоретическими аспектами этой научной задачи.
Цель исследования
патоморфологическое обоснование использования тамоксифена для лечения кистозной мастопатии в эксперименте
Задачи исследования
1., Установить влияние тамоксифена на структуру паренхимы и стромы молочной железы у интактных самок крыс при разных дозах и продолжительности введения.
2. Изучить морфологические изменения молочной железы самок крыс при различных дозах и продолжительности введения тамоксифена на модели синэстроловой гиперэсгрогении.
3. Определить особенности патоморфоза кистозной мастопатии на экспериментальной модели у самок крыс при различных дозах и продолжительности введения тамоксифена.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Терапевтические дозы тамоксифена у интактных крыс не вызывают патоморфологических изменений в молочных железах, а в условиях гиперэстрогенного состояния предотвращают развитие кистозного процесса.
2. При экспериментальной кистозной мастопатии у крыс тамоксифен вызывает регрессию кист молочных желёз.
Научная новизна
Впервые изучены патоморфологические изменения под влиянием тамоксифена в молочных железах интактных крыс и в условиях экспериментальной гиперэстрогении и кистозной мастопатии. Установлено, что эффективность применения тамоксифена зависит от продолжительности введения препарата, при этом наиболее эффективным является длительность Применения в течение не менее 8 недель. Под влиянием тамоксифена наблюдается обратное развитие кист с развитием выраженного перидукталь-ного склероза и образованием фиброзных муфт. Полученные эксперимен-
тальные данные позволяют обосновать эффективность доз и длительность применения тамоксифена при лечении кистозной мастопатии.
Научно-практическая значимость
Проведенные исследования характеризуют морфологическую структуру и морфометрические параметры интактных молочных желез и при дисгор-мональных патологических процессах под влиянием тамоксифена. Полученная морфологическая картина молочных желёз демонстрирует значительную роль относительного или абсолютного повышения уровня эстрогенов в патогенезе мастопатии. Это даёт патоморфологическое обоснование назначения антиэстрогенных препаратов при мастопатиях. Полученные данные позволяют прогнозировать изменения структуры молочных желёз на фоне лечения тамоксифеном и дифференцированно подходить к лечению больных кистозной мастопатией, а также вторичной профилактике рака молочной железы.
Апробация работы
Основные результаты и положения диссертации были представлены, доложены и обсуждены на ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной онкологии» (Рязань, 2005); ежегодной конференции молодых ученых РязГМУ (Рязань, 2005, 2007); Ш Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2006); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Рязанской области (Рязань, 2007); Межрегиональной научно-практической конференции «Возможности современной диагностики и лечения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы» (Рязань, 2008); межкафедральном совещании кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО, патологической анатомии с курсом судебной медицины, гистологии и биологии, фтизиопульмо-нологии с курсом лучевой диагностики, хирургических болезней с курсом урологии ГОУ ВПО РязГМУ Росздрава (Рязань, 2009г.).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО и кафедры патологической анатомии с курсом судебной медицины РязГМУ им. акад. И.П. Павлова, лечебно-диагностическую работу диспансерно-поликлинического отделения Рязанского областного клинического онкологического диспансера.
Публикации
По результатам диссертационного исследования опубликовано 7 научных работ, из них 1 в журнале, рекомендованном перечнем ВАК для опубликования результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, иллюстрирована 78 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель содержит 275 источников, из них 197 отечественных и 78 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Работа выполнялась в период с 2006 по 2009 гг. на базе кафедры патологической анатомии с курсом судебной медицины и кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики ФПДО. На проведение исследований было получено разрешение этического комитета при ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ, тема ПИР зарегистрирована во ВНТИЦ РФ (номер госрегистрации 01200602288). Экспериментальные исследования выполнены на белых беспородных половозрелых крысах-самках, содержащихся в условиях стандартного вивария. На всем
протяжении эксперимента животные содержались на стандартном питании при свободном доступе к пище и воде.
В работе использовано 185 самок крыс массой 150 - 180 г. Проведено 3 серии эксперимента, в каждой серии - 45 крыс опытных и 15 контрольных. Первая серия - интактные крысы, которым в течение 2, 4, и 8 недель в опытной группе вводили только тамоксифен, контрольные животные препарат не получали. Вторая серия, условно называемая «гиперэстрогения + тамоксифен», - животные, которые в течение 2, 4 и 8 недель в опытной группе одновременно получали синэстрол и тамоксифен, контрольным животным вводился только синэстрол. Третья серия - животные, которым была вызвана кистозная мастопатия, путём длительного внутримышечного введения синэ-строла, и которые затем в течение 2, 4 и 8 недель получали тамоксифен в опытной группе. Контрольным животным этой серии аналогично была вызвана кистозная мастопатия, затем часть их выводилась из опыта в сроки 2, 4 и 8 недель без получения тамоксифена, а часть животных была выведена из опыта сразу после создания модели кистозной мастопатии.
В каждой серии эксперимента, животные, получавшие тамоксифен, были разделены по срокам введения (2, 4, 8 недель) и получаемым дозам (минимальные, терапевтические, максимальные). Животные выводились из эксперимента согласно «Правилам проведения работы с использованием экспериментальных животных» (приказ Минвуза от 13.11.1984 г. № 724) и приказа № 755 от 12.08.1977 г. Минздрава СССР «О гуманном обращении с экспериментальными животными» под эфирным наркозом.
В соответствии с задачами в работе были использованы гистологические и морфометрические методы исследования. Иссечённые брюшные молочные железы фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина с последующей обработкой в спиртах возрастающей концентрации, заливкой в парафин и приготовлением срезов толщиной 5-7 мкм, согласно общепринятым методикам (Сапожников А.Г., Доросевич А.Е., 2000). Парафиновые срезы окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону, Суданом 1П
на липиды, резорцин-фуксином по Вейгерту, импрегнировали серебром ретикулярные волокон по Футу. Производили обзорную микроскопию гистологических препаратов, а также их морфометрический анализ (табл. 1). Как видно из табл. 1, морфофункциональное состояние паренхимы и стромы молочной железы крыс оценивали по 22 параметрам, предложенным П.А. Чу-маченко (1976).
Таблица 1
Морфометрические показатели оценки тканевых структур молочной железы
№ Морфо- Сущность показателя № Морфо- Сущность показателя
№ п/п метрический показатель № п/п метрический показатель
1 пгс Площадь гисготопографи-ческого среза 12 %ПС Процент площади стромы
2 к Общее количество протоков 13 пж Площадь паренхимы
3 ко Количество одиночных протоков 14 ПС Площадь стромы
4 кпг Количество протоков, входящих в состав групп 15 св Степень васкуляризации стромы
5 кг Количество групп протоков 16 РП Средний размер протоков
6 р Плотность железистого поля 17 КС Клеточность стромы
7 пг Плотность групп протоков 18 вэ Высота эпителия
8 вг Величина групп протоков 19 пэп Площадь эпителия протока в среднем
9 %0 Процент одиночных протоков 20 ппп Площадь просвета одного протока в среднем
10 %г Процент протоков, находящихся в группах 21 пэ Площадь эпителия в максимальном срезе
11 %пж Процент площади железистого поля 22 ппж Площадь просвета желез
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003 и лицензионной программы «Sta-tistica for Windows 6.0.» StatSoft Inc. (США). При нормальном распределении результатов все данные представлялись в виде М±ш, где M - среднее арифметическое значение, m - ошибка средней арифметической. Статистическая значимость различий результатов групп оценивалась при помощи параметрического критерия t-Стьюдента и непараметрических критериев Краскела-Уолисса и медианного теста.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Морфологическая структура интактных молочных желез крыс характеризуется спавшимися протоками, расположенными в жировой ткани, бедной сосудами и клетками (рис. 1). Эпителий протоков кубический с ярко окрашенными, в центре расположенными ядрами; с бледной гомогенной цитоплазмой, базальная мембрана тонкая, нежная, эластические волокна располагаются в стенках кровеносных сосудов. Просветы протоков едва различимы, вокруг местами имеются тонкие полоски фиброзной ткани с эластическими волокнами (рис. 2).
Рис. 1. Морфологическая структура Рис. 2. Фиброзная ткань вокруг прото-интактной молочной железы крысы токов молочной железы крысы (окр. (окр. гем.-эоз., ув.х 100). по Ван-Гизону, ув. * 240).
Морфологическая характеристика изменений интактной молочной железы под влиянием гамоксифена
При введении крысам в течение 2 недель минимальных доз тамоксифена существенных структурных изменений молочных желез не наблюдалось, отмечалось увеличение числа лимфоцитов в перидуктальной строме. При получении терапевтических доз изменения молочных желез характеризовались увеличением размера протоков, высоты эпителия по данным морфометрии (р<0,05), но увеличения пощади железистого поля не наблюдалось (р>0,05). При введении максимальных доз в течение 2 недель морфологическая картина не отличалась от картины интактных животных. Морфометрические пока-
затели свидетельствовали об увеличении среднего размера протока, высоты эпителия (р<0,05).
При введении животным минимальных доз тамоксифена в течение 4 недель структура молочных желез характеризовалась увеличением числа одиночных протоков, отмечалось увеличение их среднего размера и высоты эпителия. Тканевые структуры молочных желез сохраняют обычное строение. При введении тамоксифена в терапевтических дозах ткани молочной железы не претерпевают выраженных изменений. Протоки расположены преимущественно одиночно, эпителий кубический. Морфометрические показатели, также, как и в других сериях, характеризуются статистически значимым увеличением показателей среднего размера протоков и высоты эпителия (р<0,05). Максимальные дозы тамоксифена в течение четырех недель также не вызывают патологических состояний в молочной железе: увеличивается количество одиночных протоков, равно, как и высота их эпителия, статистически значимо в сравнении с контролем.
Структура молочных желез под воздействием минимальных доз тамоксифена в течение восьми недель характеризуется наличием преимущественно одиночных протоков с кубическим эпителием, увеличение высоты эпителия статистически значимо в сравнении с контролем. При получении терапевтических и максимальных доз препарата в течение восьми недель гистологическая структура молочных желез имеет сходное строение. Таким образом, в молочных железах крыс наблюдались изменения тканевых структур, обусловленные антиэстрогенными свойствами препарата.
Таким образом, изменения тканевых структур сопряжены с дозой и длительностью применения тамоксифена. Минимальные дозы в течение короткого времени (2 недели) не вызывают значимых изменений. Терапевтические и максимальные дозы в течение этого же периода времени увеличивают высоту эпителия, что свидетельствует о прогрессирующем влиянии прогестерона. Прием препарата в течение четырех недель в минимальных, терапевтических и максимальных дозах приводит к более выраженным антиэстрогенным
проявлением и нарастанием относительного влияния прогестерона, что на тканевом уровне выражается в преимущественно одиночном расположении протоков и увеличением высоты эпителия соответственно. Аналогичная картина наблюдается при применении препарата в течение восьми недель: увеличение высоты эпителия статистически значимо по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Однако статистически значимого изменения показателя процент площади железистого поля под влиянием минимальных, терапевтических и максимальных доз в течение 2, 4 и 8 недель не происходит (р>0,05).
Динамика и соотношение основных межгрупповых морфометрических показателей интактной серии крыс представлены на рис. 3 и рис. 4.
%
500,00 400,00 300,00 200,00 100,00 0,00
2 недели
4 недели
сроки наблюдения и РП ■ ВЭ
8 недель
л - достоверное различие показателей по отношению к контролю (р<0,05)
Рис. 3. Динамика морфометрических показателей паренхимы и стромы молочной железы интактной серии крыс (обозначения групп согл. списку сокращений на стр. 19, морфометрических параметров - согл. табл. 1 на стр. 8).
100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00
б
2 недели 4 недели
сроки наблюдения Н %ПЖ СП %ПС
8 недель
* - достоверное различие показателей по отношению к контролю (р<0,05)
Рис. 4. Динамика морфометрических показателей паренхимы и стромы молочной железы интактной серии крыс (обозначения групп согл. списку сокращений на стр. 19, морфометрических параметров — согл. табл. 1 на стр. 8).
Морфологическая характеристика изменений молочной железы под влиянием тамоксифена в условиях моделирования гиперэстрогении
В контрольных группах при введении крысам синэстрола в течение 2, 4 и
- : . • ..у-Г.,-
8 недель наблюдаете!) картина развивающейся кистозной мастопатии: протоки расположены преимущественно группами по 5-20 протоков в одной, или одиночно. Эпителий уплощенный, ядра базофильные, овальные, смещены к периферии клетки; цитоплазма клеток бледно-сиреневого цвета с признаками вакуолизации. Протоки резко расширены вплоть до кист больших размеров, в просветах содержатся белково-жировые массы и клетки слущенного эпителия, в строме преобладает жировая ткань, сосуды полнокровны. Введение животным тамоксифена в течение двух недель в минимальных, терапевтических и максимальных дозах на фоне экспериментальной гиперэстрогении приводит к формированию четко очерченных долек с кистозно расширенными протоками; отмечается статистически значимое увеличение процента железистого поля, высоты эпителия (р<0,05); значение показателя «средний
размер протока» значимо не изменяется. Это согласуется с данными других авторов о необходимости влияния на молочную железу эстрогенов и прогестерона. Относительное преобладание прогестерона в группе опыта приводит к увеличению высоты эпителия в сравнении с контролем, неполная блокада рецепторов морфологически проявляется кистами. Молочные железы имеют развитую структуру.
В группе опыта при одновременном введении синэстрола и тамоксифена в течение 4 и 8 недель на основании морфометрического исследования определено, что минимальные, терапевтические и максимальные дозы статистически значимо увеличивают значение ВЭ (р<0,05) и уменьшают значение РП, что также статистически значимо (р<0,05). В группе опыта при одновременном введении синэстрола и тамоксифена в течение 8 недель минимальные, терапевтические и максимальные дозы статистически значимо уменьшают значение % ПЖ (р<0,05). Динамика и соотношение основных межгрупповых морфометрических показателей серии «гиперэстрогения + тамоксифен» представлены на рис. 5 и рис. 6.
4 недели 8 недель
сроки наблюдения
га РП и вэ
'с - достоверное различие показателей по отношению к контролю (р<0,05)
Рис. 5. Динамика морфометрических показателей паренхимы и стромы молочной железы серии крыс «гиперэстрогения + тамоксифен» (обозначения групп согл. списку сокращений на стр. 19, морфометрических параметров - согл. табл. 1 на стр. 8).
2 недели
4 недели сроки наблюдения
Я %пж и %пс
8 недель
с - достоверное различие показателей по отношению к контролю (р<0,05)
Рис. 6. Динамика морфометрических показателей паренхимы и стромы молочной железы серии крыс «гиперэстрогения + тамоксифен» (обозначения групп согл. списку сокращений на стр. 19, морфометрических параметров-согл. табл. I на стр. 8).
Таким образом, в течение двух недель от начала приема препарата ан-тиэстрогенный эффект тамоксифена не успевает развиться. Все дозы не приводят к полной блокаде рецепторов, сохраняются хорошо видимые кисты, однако относительное влияние прогестерона хорошо заметно при приеме уже минимальных доз. Значительно выраженные изменения наблюдаются при воздействии тамоксифена в максимальной дозе в течение четырех недель, и при воздействии терапевтических и максимальных доз в течение восьми недель. Полного восстановления до структуры интактной молочной железы не происходит, сохраняются хорошо выраженные дольки, вокруг которых выражена фиброзная перидуктулярная строма с большим количеством фиброб-ластов, что свидетельствует о регрессии кистозного процесса. Однако морфологические показатели молочных желез группы опыта с применением максимальных доз в течение восьми недель наиболее приближены к показателям интактной молочной железы.
Морфологическая характеристика изменений молочной железы под влиянием тамоксифена при моделировании кистозной мастопатии
Изначально всем животным была вызвана модель кистозной мастопатии. Гистологически молочные железы имеют следующее строение: протоки расположены преимущественно группами по 5-14 протоков или одиночно. Эпителий протоков уплощенный, ядра бледно-базофильные, овальной формы, смещены от центра к периферии клетки; цитоплазма бледная, вакуолизи-рованная. Протоки резко расширены вплоть до кист разных размеров, в просветах белково-жировые массы и клетки слущенного эпителия. В строме преобладает жировая ткань, сосуды полнокровны. В эксперименте такая гистологическая картина нами расценивалась как контрольная. Через 2, 4 и 8 недель от момента получения модели кистозной мастопатии в контрольных группах морфологические признаки кистозной мастопатии не исчезают.
В группе опыта тамоксифен в течение 2 недель не оказывает существенного влияния на структуру молочной железы. Паренхима представлена кис-тозно расширенными протоками с уплощенным эпителием, которые содержат белково-липидные массы. Фиброзная ткань вокруг протоков не выражена. Однако при морфометрическом исследовании применение минимальных, терапевтических и максимальных доз статистически значимо увеличивают значение показателя ВЭ (р<0,05). В течение 4 недель выраженные морфологические изменения наблюдаются при использовании терапевтических и максимальных доз тамоксифена: отмечается статистически значимое увеличение значений основных показателей: % ПЖ, РП и ВЭ (р<0,05); отмечаются хорошо развитые дольки. Увеличение значений показателя % фибробла-стов в сравнении с контролем серии может свидетельствовать об активности регрессивных процессов, происходящих под влиянием тамоксифена, морфологически выражающихся в замещении железистой ткани фиброзной.
Аналогичными свойствами обладают минимальные, терапевтические и максимальные дозы тамоксифена в течение 8 недель: по сравнению с кон-
тролем кистозной мастопатии уменьшается показатель РП и увеличивается ВЭ (р<0,05), то есть тамоксифен способствует переходу эпителия из уплощенной формы в кубическую. Препарат в различных дозах практически одинаково воздействует на клеточный состав околопротоковой стромы: по сравнению с нормальными молочными железами контрольной группы крыс увеличивается % КС фибробластов и снижается % КС нейтрофилов и моноцитов; другие показатели % КС мало отличаются от контроля. Максимально к интактной структуру молочной железы приближают терапевтические дозы. Динамика и соотношение основных межгрупповых морфометрических показателей при моделировании кистозной мастопатии, представлены на рис. 7 и на рис. 8. Морфологическая картина молочной железы в условиях экспериментальной модели кистозной мастопатии и структура молочной железы при моделировании кистозной мастопатии и воздействии на нее терапевтических доз тамоксифена в течение восьми недель отражена на рис 9.
300
200
100
á: * § JIJ □ ¿l i\ i
II П I:
с О
я S с О
4 недели сроки наблюдения И РП Ш ВЭ
ti 5
с
I
с О
с О
8 недель
- достоверное различие показателей по отношению к контролю (р<0,05)
Рис. 7. Динамика морфометрических показателей паренхимы и стромы молочной железы крыс при моделировании кистозной мастопатии и воздействии тамоксифена (обозначения групп согл. списку сокращений на стр. 19, морфометрических параметров - согл. табл. 1 на стр. 8).
■ °/<лж □ °/<лс
* - достоверное различие показателей по отношению к контролю (р<0,05)
Рис. 8. Динамика морфометрических показателей паренхимы и стромы молочной железы крыс при моделировании кистозной мастопатии и воздействии тамоксифена (обозначения групп согл. списку сокращений на стр. 19, морфометрических параметров — согл. табл. 1 на стр. 8).
А Б
Рис. 9. Сравнительная гистологическая структура интактной молочной железы, и молочной железы при моделировании кистозной мастопатии и воздействии на нее терапевтических доз тамоксифена в течение восьми недель (окраска гематоксилином и эозином, х 100)
ВЫВОДЫ
1. Пероральное введение белым беспородным крысам препарата тамоксифе-на в сроки до 8 недель не вызывает развития патологических процессов, под его воздействием незначительно увеличиваются размеры протоков, высота эпителия, в целом сохраняется нормальная структура молочной железы.
2. В условиях гиперэстрогении, независимо от дозы введение тамоксифена в сроки до 4 недель сдерживает развитие кисгозного процесса, но не предотвращает их полностью; наиболее выраженные регрессивные изменения кист наблюдаются при применении максимальных доз в течение восьми недель.
3. При экспериментальной вызванной кистозной мастопатии после прекращения гиперэстрогении тамоксифен вызывает регрессию кисгозного процесса с развитием перидуктального склероза, наиболее оптимальным является применение терапевтических доз в течение восьми недель.
Практические рекомендации
1. Морфометрические признаки регрессии кистозной мастопатии, установленные на экспериментальной модели по динамике и морфологической картине, соответствуют аналогичным изменениям у больных диффузной мастопатией с преобладанием кисгозного компонента и могут служить критериями патоморфологической оценки эффективности лечения антиэстрогенными препаратами.
2. С учётом полученных результатов рекомендуется длительное использование антиэстрогенных препаратов, и, в частности, тамоксифена для восстановления структуры молочной железы при кистозной мастопатии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Донсков А.К. Тамоксифен в лечении диффузных форм мастопатии / А.К. Донсков, Е.П. Куликов, П.А. Чумаченко //Рос. медико-биол. вести, им. акад. И.П. Павлова.- 2009.- № 1- С. 52-57.
2. Донское А.К. Влияние тамоксифена на процессы маммогенеза в норме /П.А. Чумаченко, А.К. Донское // В кн.: Матер, науч. конф. РязГМУ им. акад. И.П. Павлова - 2005,- Ч. 1.- С. 57-59.
3. Донское А.К. Влияние тамоксифена на ткань молочной железы (экспериментальное исследование) /А.К. Донсков, Е.П. Куликов, П.А. Чумаченко //В кн.: III Росс, науч.- практ. онкол. конф. «Модниковские чтения»,-Ульяновск, 2006.- С. 61-63.
4. Донсков А.К. Морфологические особенности тканевых изменений в молочной железе при воздействии окиси кремния и синэстрола в эксперименте /М.В. Мнихович, П.А. Чумаченко, Е.С. Панкратова, А.К. Донсков //Там же - С. 89-91.
5. Донсков А.К. Тамоксифен: влияние на интактную молочную железу (экспериментальное исследование) /А.К. Донсков, Е.П. Куликов, П.А. Чумаченко, Е.М. Сафьянова //В кн.: Эндокринные нарушения в хирургии и урологии / под ред. проф. В.Г. Аристархова - Рязань, 2007 - С. 60-63.
6. Донсков А.К. Особенности морфологии молочных желез самок крыс при длительном применении тамоксифена /А.К. Донсков //В кн.: Матер, науч. - практ. конф. молодых ученых - Рязань, 2008 - С. 55-56.
7. Донсков А.К. Роль тамоксифена в лечении фиброзно-кистозной мастопатии /В кн.: Матер, науч.-практ. конф. молодых учёных. - Рязань, 2008-С. 57-58.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Кпд - контроль нормы интактных крыс в возрасте 2 недели Кп2 - контроль нормы интактных крыс в возрасте 4 недели Кп3 - контроль нормы интактных крыс в возрасте 8 недели Кк.тгконтроль кистозной мастопатии при введении синэстрола в течение 2 недель
Кк.т2-контроль кистозной мастопатии при введении синэстрола в течение 4 недель
Кк,т3-контроль кистозной мастопатии при введении синэстрола в течение 8 недель
К1-контроль - модель кистозной мастопатии К2-контроль - через 2 недели от момента получения К1 КЗ-контроль — через 4 недели от момента получения К1 К4-контроль - через 8 недель от момента получения К1 On min - минимальные дозы тамоксифена On ter - терапевтические дозы тамоксифена On max - максимальные дозы тамоксифена
Оглавление диссертации Донсков, Анатолий Константинович :: 2010 :: Ульяновск
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1 Эндокринные воздействия на процессы маммогенеза.
1.1.1 Молочные железы и половые гормоны.
1.1.2 Молочные железы и пролактин.
1.1.3 Молочные железы и гормоны щитовидной железы.
1.1.4 Молочные железы и гипоталамо-гипофизарная система.
1.2 Этиология и патогенез мастопатии.
1.3 Лечение и профилактика мастопатии.
1.3.1 Методы негормональной терапии.
1.3.2 Методы и возможности гормональной терапии.37'
1.3.3 Тамоксифен в лечении патологии молочной железы.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение.
3.1 Влияние тамоксифена на интактные молочные железы.
3.2 Влияние тамоксифена на молочные железы в условиях моделирования ги-перэстрогении.
3.3 Влияние тамоксифена на молочные железы при моделировании кистозной мастопатии.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Донсков, Анатолий Константинович, автореферат
По данным Всемирной организации здравоохранения на первом месте в структуре заболеваемости женщин опухолями находится рак молочной железы (далее — РМЖ), что составляет 18 % от общего числа злокачественных опухолей (Чиссов В.И. и соавт., 2007). В литературе вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения дисгормональных заболеваний молочной железы, как его потенциальным предикторам, уделяется сравнительно небольшое внимание (Зеленюк К.И. и соавт., 2000; Давыдов М.И., 2004; Летягин В.П., Высоцкая И.В., 2005; Доросевич А.Е., 2007; Ашрафян JI.A. и соавт., 2009). Для снижения заболеваемости РМЖ важно изучать способы воздействия на пролиферативные процессы в молочной железе, к которым, в частности, относится кистозная мастопатия. До сих пор ведутся споры относительно связи мастопатии и рака молочной железы. Актуальность этого вопроса обусловлена не только высокой частотой встречаемости мастопатии в разных популяции, которая иногда достигает 70% случаев, но и тем, что некоторые пролиферативные формы резко повышают риск возникновения рака молочной железы (Каневцов В.В., 2001; Зотов A.C., Велик Е.О., 2005; Ашрафян JLA. и соавт., 2009).
Применение антиэстрогенных препаратов в лечении дисгормональной патологии молочных желез патогенетически обосновано. В то же время влияние антиэстрогенов на процессы, происходящие в молочной железе в норме и патологии, изучены не достаточно. Особенно слабо изучены морфологические изменения молочной железы, поскольку патоморфологические исследования являются достаточно трудоёмкими (Автандилов Г.Г., 2002; Милованов А.П., 2006). Они позволяют с высокой точностью и достоверностью судить о структурно-функциональных изменениях в органе и ткани. Таким образом, актуальность сравнительного анализа патоморфологических изменений в молочной железе при воздействии на нее тамоксифена в норме и патологии обусловлена как клиническими, так и теоретическими аспектами этой научной задачи.
Цель исследования патоморфологически обосновать использование тамоксифена для лечения кистозной мастопатии в эксперименте Задачи исследования
1. Установить влияние тамоксифена на структуру паренхимы и стромы молочной железы у интактных самок крыс при разных дозах и продолжительности введения.
2. Изучить морфологические изменения молочной железы самок крыс при различных дозах и продолжительности введения тамоксифена на модели синэ-строловой гиперэстрогении.
3. Определить особенности патоморфоза кистозной мастопатии на экспериментальной модели у самок крыс при различных дозах и продолжительности введения тамоксифена.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Терапевтические дозы тамоксифена у интактных крыс не вызывают па-томорфологических изменений в молочных железах, а в условиях гипе-рэстрогенного состояния предотвращают развитие кистозного процесса.
2. При экспериментальной кистозной мастопатии у крыс тамоксифен вызывает регрессию кист молочных желёз.
Новизна работы.
Впервые изучены патоморфологические изменения под влиянием тамоксифена в молочных железах интактных крыс и в условиях экспериментальной гиперэстрогении и кистозной мастопатии. Установлено, что эффективность применения тамоксифена зависит от продолжительности введения препарата, при этом наиболее эффективным является длительность применения в течение не менее 8 недель. Под влиянием тамоксифена наблюдается обратное развитие кист с развитием выраженного перидуктального склероза и образованием фиброзных муфт. Полученные экспериментальные данные позволяют обосновать эффективность доз и длительность применения тамок-сифена при лечении кистозной мастопатии.
Научно-практическая значимость исследования
Проведенные исследования характеризуют морфологическую структуру и морфометрические параметры интактных молочных желез и при дисгормо-нальных патологических процессах под влиянием тамоксифена. Морфологическая картина молочных желёз демонстрирует значительную роль относительного или абсолютного повышения уровня эстрогенов в патогенезе мастопатии. Это даёт патоморфологическое обоснование назначения антиэстро-генных препаратов при мастопатиях. Полученные данные позволяют прогнозировать изменения структуры молочных желёз на фоне лечения тамоксифе-ном и дифференцированно подходить к лечению больных кистозной мастопатией, а также вторичной профилактике рака молочной железы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментально-морфологическое обоснование применения тамоксифена при кистозной мастопатии"
149 ВЫВОДЫ
1. Пероральное введение белым беспородным крысам препарата тамоксифена в сроки до 8 недель не вызывает развития патологических процессов, под его воздействием незначительно увеличиваются размеры протоков, высота эпителия, в целом сохраняется нормальная структура молочной железы.
2. В условиях гиперэстрогении, независимо от дозы введение тамоксифена в сроки до 4 недель сдерживает развитие кистозного процесса, но не предотвращает их полностью; наиболее выраженные регрессивные изменения кист наблюдаются при применении максимальных доз в течение восьми недель.
3. При экспериментальной вызванной кистозной мастопатии после прекращения гиперэстрогении тамоксифен вызывает регрессию кистозного процесса с развитием перидуктального склероза, наиболее оптимальным является применение терапевтических доз в течение восьми недель.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Морфометрические признаки регрессии кистозной мастопатии, установленные на экспериментальной модели по динамике и морфологической картине соответствуют аналогичным изменениям у больных диффузной мастопатией с преобладанием кистозного компонента и могут служить критериями патоморфологической оценки эффективности лечения анти-эстрогенными препаратами.
2. С учётом результатов полученных рекомендуется длительное использование антиэстрогенных препаратов, и, в частности, тамоксифена для восстановления структуры молочной железы при кистозной мастопатии.
150
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Донсков, Анатолий Константинович
1. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии / Г.Г.Автандилов.- М.,1984.- С.112.
2. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов.- М.: РМАПО, 2002. С. 4-24.
3. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство / Г.Г. Автандилов.- М.: Медицина, 1990.
4. Агапова H.A. Лечебно-диагностическая программа ведения больных с доброкачественными дисплазиями молочных желез / H.A. Агапова, Л.Д. Бело-церковская, Н.В. Климова // Тез. докл. Всерос. Науч.-практ. конф.- Сургут, 2000.- С. 37-39.
5. Алешин Б.В. Гистофизиология гипоталамо-гипофизарной системы /Б.В.Алешин.- М.,1971.-С. 424.
6. Андреева Е.И. Опыт применения современного низкодозированного перо-рального контрацептива Новинет у пациенток с диффузными формами фиб-розно-кистозной мастопатии / Е.И. Андреева, Е.В. Леднева // Акушерство и гинекология.- 2005.- №3.- С. 42-44.
7. Андреева Е.И. Основные аспекты этиологии и патогенеза фиброзно-кистозной мастопатии / Е.И. Андреева, Е.В. Леднева // Акушерство и гинекология.- 2002.- №6.- С. 7-9.
8. Анисимова С.А. Влияние тиреоидина на патоморфоз кистозной мастопатии в эксперименте / С.А. Анисимова, Ж.А. Огольцова // Диагностика и реабилитация физического состояния человека. Рязань, 1997.- Т.З.- С.58.
9. Ахмедова Ш.А. Мастопатия у женщин с тиреотоксикозом / Т.Х. Хашаева, Ш.А. Ахмедова // Диагностика и лечение узлового зоба: материалы III Всерос. тиреодологического конгр.- М., 2004.- С.83.
10. Ахмедова Ш.А. Влияние некоторых медико-биологических факторов на развитие мастопатии / Т.Х. Хашаева, Ш.А. Ахмедова, С.Ш. Какваева // Медицина. Наука и практика (Махачкала).- 2005.- №1.- С. 38-40.
11. Ахмедова Ш.А. Состояние молочных желез у женщин после 40 лет с нарушениями функции щитовидной железы: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ш.А. Ахмедова.- Ростов н/Д., 2006.- 25 с.
12. Ашрафян Л.А. Некоторые особенности воздействия тамоксифена на эндометрий у пациенток в постменопаузе / Л.А.Ашрафян и др. // Вопр. онкологии.- 2005.- Т.51, №2.- С. 200-205.
13. Ашрафян Л.А. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Е.Л. Муйженек. М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2009. - 176 с.
14. И.Балтиня Д., Сребный А. Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии) / Д. Балтиня, А. Сребный // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. №3. - С. 9-12.
15. Баранов В.Г. Руководство по клинической эндокринологии /В.Г.Баранов.-Л.,1997.
16. Беспалов В.Г. Лечение мастопатии и первичная профилактика рака молочной железы / В.Г. Беспалов // Лечащий врач.- 2007.- №5.- С. 88 89.
17. Беспалов В.Г. Новое в лечении мастопатии / В.Г. Беспалов // Лечащий врач.-2007.-№3.-С. 92.
18. Бубликов И.Д. Некоторые показатели функции яичников у больних мастопатией / И.Д.Бубликов, Е.П.Куликов, Б.М.Варенов //Актуальные вопросы хирургии и организации здравоохранения. Рязань, 1997. - С.228 — 232.
19. Бубликов И.Д. Методические рекомендации для самостоятельной подготовки студентов 4 курса лечебного факультета по теме: "консервативное лечение мастопатии"/ И.Д. Бубликов // под ред. Е.П.Куликова. Рязань: РязГМУ, 2001.
20. Бурдина Л.М. Основные принципы лечения диффузных доброкачественных патологических изменений молочных желез / Л.М.Бурдина // Маммология. -1996.-№4.-С.9- 19.
21. Бурдина Л.М. Диагностика и лечение доброкачественных изменений молочных желез: лекция / Л.М.Бурдина // Терапевт, арх.- 1998. №10. - С.37 - 41.
22. Бурдина Л.М. Мастодинон и его роль в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез. / Л.М.Бурдина, И.И.Бардина // Маммология. — 1998.- №4. С.28 - 30.
23. Бурдина Л.М. Применение системной энзимотерапии в лечении фиброзно-кистозной болезни. / Л.М.Бурдина, Т.Т.Сухих, Н.Г.Наумкина // Маммология.- 1998. №2. - С.51 - 55.
24. Бурдина Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном / Л.М. Бурдина // Лечащий врач. 1999. - №8. - С.13 - 15.
25. Вартанян К.Ф. Вопросы лечения мастопатии в период перименопаузы / К.Ф. Вартанян, Ч.К. Мустафин // Новые лекарственные препараты.- 2006.- №11.-С. 59-61.
26. Вартанян К.Ф. Терапевтические подходы к лечению фиброзно-кистозных мастопатий / К.Ф. Вартанян, Ч.К. Мустафин // Новые лекарственные препараты.- 2006.- №3.- С. 38 42.
27. Веденина О.М. Фиброзно-кистозная мастопатия и ее отношение к раку: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / О.М. Веденина. Свердловск, 1948.
28. Габуния М.С. Состояние молочных желез при гормональной контрацепции / М.С.Габуния, Т.А.Лобова, Э.А.Чепелевская // Акушерство и гинекология. — 1999.-№6.- С. 26-30.
29. Гарин A.M. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли / А.М.Гарин // М.: Тверь.- 2005.- 240 с.
30. Гачечиладзе Л.Ф. Структурные и гистохимические изменения молочных желез и яичников при введении синэстрола / Л.Ф.Гачечиладзе // Экспериментальное исследование. Тбилиси, 1967. - С.22 - 25.
31. Гилязутдинова З.Ш. Дисгормональные заболевания молочных желез центрального генеза / З.Ш. Гилязутдинова, Л.М.Тухватулина // Казан, мед. журн. 1998. - №2. - С.109 - 113.
32. Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство. / А.Г. Сапожников, А.Е. Доросевич. — Смоленск: САУ, 2000. — 476 с.
33. Глухов И.В. Фиброзно-кистозная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента как проявление метаболического синдрома / И.В. Глухов // Эфферентная терапия.- 2007.- Т.13, №1.- С. 14-17.
34. Голубев O.A. Взаимоотношения сосудистого компонента коммуникационных систем и внутритканевых регуляторов при раке молочной железы: Ав-тореф. . дис. д-ра мед. наук / О.А.Голубев. СПб. - 2002. -36 с.
35. Гольдберг А.П. Можно ли избежать заболеваний молочной железы? / А.П. Гольдберг // Сестринское дело.- 2007.- №2.- С. 24-26.
36. Гольберт З.В. К морфологии предракового состояния молочной железы / З.В.Гольберт // Вопросы клинической и экспериментальной окологии. — М., 1953.-С. 226-234.
37. Горюшина О.Г. Тиреоидные гормоны в лечении больных диффузной мастопатией / О.Г. Горюшина // Вестн. Рос. АМН.- 2004.- №12.- С. 49-51.
38. Горячева Л. Фитотерапия при заболеваниях молочных желез / Л. Горячева // Врач.- 1994.- №4.- С. 22-24.
39. Гришевич Ю.А. Системные нарушения иммунитета при предраковых состояниях молочной железы / Ю.А.Гришевич // Иммунология. 1981. - №2. — С. 73.
40. Гуркин Ю.А. Современный взгляд на лечение девочек и девушек, страдающих патологией молочных желез / Ю.А. Гуркин // Ж-л «Акушерства и женских болезней». 2000. - Т.ХЫХ, вып.З. - С.-Пб.
41. Гусаров Ю. Лечим мастопатию консервативно / Ю.Гусаров // Мед. газета. -1999. №6. - С.10.
42. Давыдов А.И. Пути снижения риска заболеваний молочных желез у женщин старше 40 лет / А.И.Давыдов, П.В.Буданов // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2006.- №2.- С. 59-63.
43. Диагностика и лечение кист молочных желез/ П.С.Ветшев, Н.С.Кузнецов, Д.Г.Бельцевич, С.К.Озегов // Хирургия. 1998. - №7. - с.7 - 12.
44. Диагностика и лечение фиброзно-кистозной мастопатии: метод. Пособие для врачей / Е.Ф.Кира и др..- СПб.: BMA, 1999.- 32 с.
45. Дифференцированные подходы к лечению диффузной мастопатии / B.C. Кириллов и др. // Маммология.- 1994.- № 1-2.- С.4-8.
46. Доросевич А.Е. Коммуникационные системы и опухолевый рост: актовая речь / А.Е. Доросевич.- Смоленск, 2007.- 44 с.
47. Доброкачественные заболевания и рак молочной железы / К.И. Зеленюк и др. // Высокие технологии в онкологии.- Ростов н/Д., 2000.- С.80.
48. Доброкачественные процессы молочных желез: методические рекомендации / под ред. М.И. Давыдова.- М., 2004.
49. Ефимова В. Преодоление мастопатии / В.Ефимова // Будь здоров! 1999. -№9. - С.26 -30.
50. Журавлев Г.В. Новые методы в лечении диффузной мастопатии / Г.В. Журавлев, Ю.Е. Куликова // Эндокрин. нарушения в хирургии и урологии.- Рязань, 2007.- С. 78-81.
51. Зотов A.C. Мастопатия и рак молочной железы / A.C. Зотов, Е.О. Велик.- М., 2005.- 111с.
52. Измайлов А.Х. Дисгормональные заболевания молочной железы / А.Х. Измайлов // Хирургия. 1978. - №11. - С.115 - 118.
53. Ильин А.Б. Дисгормональные гиперплазии молочных желез у больных миомой матки: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Б. Ильин.- М., 1998.-20 с.
54. Ирд Е.А. Влияние экспериментального гипотиреоза на развитие мастопатии и опухолей молочных желез у крыс / Е.А. Ирд // Проб, эндокринологии. — 1966.-№1.-С.99-102.
55. Ирд Е.А. О роли печени в развитии дисгормональных заболеваний молочных желез у крыс / Е.А. Ирд, И.О. Смирнова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1978. - №12. - С. 713.
56. Использование лекарственных растений в реабилитации больных раком молочной железы / Е.П. Куликов, А.М. Лебедев, Б.М. Варенов, В.А. Глазунов // Вопросы охраны здоровья населения и состояния окружающей среды. Рязань, 1995.-С. 170- 172.
57. Казакова С.Б. Влияние тамоксифена на тревожность у интактных и оварио-эктомированных самок крыс / С.Б. Казакова, Ю.О. Федотова, Н.С. Сапронов // Эксперим. и клинич. фармакология,- 2007.- Т.70, №5.- С. 3-8.
58. Кайшаури H.JI. Сопоставление возрастных и структурных изменений яичников и молочных желез: Автореф. дис. . канд. мед. наук / H.JI. Кайшаури. — Л., 1962.
59. Каневцов В.В. Оптимизация подходов к диагностике и лечению заболеваний молочной железы /В.В. Каневцов // Уч.-метод. пособие, М. 2001. - 46 с.
60. Канцалиев А.П. Эффективность препаратов мастодинон Н и ветерон в схемах лечения дисгормональной патологии молочных желез / А.П. Канцалиев // Маммология. 1998. - №4. - С. 35 - 39.о
61. Карева Е.И. Анализ связывания Н-тамоксифена с плазматическими мембранами клеток матки крыс / Е.И. Карева, Е.В. Соловьева, И.В. Кирпиченко-. ва и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2000.- Т.63, №2.- С. 51-53.
62. Карева Е.И. Взаимодействие тамоксифена с цитозольными рецепторами эст-радиола миомы матки и гистологически неизмененного миометрия / Е.И. Карева, О.И. Костылева // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1993.1. Т.115, №3.- С. 264-265.
63. Кириллов B.C. Диагностика и лечение диффузной мастопатии / B.C. Кириллов, В.М. Щербаков // Медицинская помощь. 1994. - № 6. - С. 28 - 31.
64. Кириллов B.C. Патогенетический подход к лечению различных вариантов мастопатии / B.C. Кириллов // Лечащий врач.- 2005.- №1.- С. 69-71.
65. Клиническая маммология: современное состояние проблемы / под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистякова.- М.: ГЭОТАР-Мед., 2006.- 511 с.
66. Клюев Б. Осторожно: мастопатия / Б. Клюев // Будь здоров. 1997. - №5. -С. 33-36.
67. Комаров Е.К. Состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной функции у больных с гиперандрогенемией в процессе лечения верошпироном / Е.К. Комаров // Акушерство и гинекология. 1985. - №9. - С. 60 - 61.
68. Кузнецова Н.М. Железистая ткань молочной железы человека и некоторых животных: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.М. Кузнецова. — Харьков, 1955.-С. 25.
69. Куликов Е.П. Использование продуктов пчеловодства в повышении резистентности больных раком молочной железы / Е.П. Куликов // Пути формирования и коррекции физического состояния организма. Рязань, 1995. -Т.З.- С. 121-123. •
70. Куликов Е.П. Маммопластика как элемент реабилитации больных с онкопа-тологией молочных желез / Е.П. Куликов // Актуальные вопросы здоровья населения на рубеже XXI века. Рязань, 1996. - С. 73 - 75.
71. Куликов Е.П. Содержание пролактина в сыворотке крови больных мастопатией / Е.П. Куликов, И.Д. Бубликов // Физические и психические аспекты здоровья человека. Рязань, 1996. - С. 32 - 34.
72. Куликов Е.П. Состояние функции щитовидной железы у больных мастопатией / Е.П. Куликов // Физические и психические аспекты здоровья человека. -Рязань, 1996.-С. 30-32.
73. Куликов Е.П. Патология щитовидной железы у больных мастопатией / Е.П. Куликов, И.Д. Бубликов, A.M. Лебедев // Современные вопросы медицины: Межвуз. сб. науч. тр. Рязань, 1998. - Т.2. - С. 257 - 260.
74. Лагучев С.С. Стимуляция процессов пролиферации эпителия молочных желез фолликулином у мышей с удаленным гипофизом и яичниками / С.С. Ла-гучев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1960. — Т.2. - С. 109 — 112.
75. Лагучев С.С. Гормональная регуляция пролиферации эпителия матки, влагалища и молочной железы / С.С. Лагучев. М., 1970.
76. Лазарев Н.И. Теоретические основы гормональной терапии рака молочных желез / Н.И. Лазарев // Арх. Патологии. 1960. - Т.2. - С. 3 - 18.
77. Лазарев Н.И. Гормонотерапия злокачественных опухолей / Н.И. Лазарев. — М., 1968.
78. Летягин В.П. Лечение диффузной фиброзно-кистозной болезни / В.П. Летя-гин, И.В. Высоцкая // Опухоли женской репродуктивной системы.- 2005.-№1-2.- С. 47-49.
79. Летягин В.П. Мастопатия / В.П. Летягин // Русский медицинский журнал. -2000. Т.8, №11.- С.468 - 472.
80. Летягин В.П. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы у мужчин / В.П. Летягин // Терапевт, арх. 1984. - №9. - С. 122 - 124.
81. Летягин В.П. Факторы риска развития рака молочной железы / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, Е.А. Ким // Маммология.- 2006.- №4.- С. 10-13.
82. Лечение мастопатии (фиброаденоматоза) молочных желез у женщин биорезонансной терапией / П.П. Носа и др. // Маммология.- 1996.- №1.- С.12-18.
83. Ли JI.А. Задачи и возможности лекарственного лечения и диспансеризации больных мастопатией / Л.А. Ли, В.В. Мартынюк, A.A. Соболев // Вопр. онкологии. 1998. - Т.44, №4. - С. 452 - 454.
84. Ли Л.А. Излечивает ли секторальная резекция молочной железы узловую мастопатию / Л.А. Ли, В.В. Мартынюк // Вестн. хирургии им. Грекова. -1998. №6.-С. 77-80.
85. Ли Л.А. Размышления онколога о смысле и содержании лекарственного лечения мастопатии / Л.А. Ли // Рос. онкол. журн. — 2003. №4. - С. 35 - 38.
86. Макаренко Н.П. Мастопатия / Н.П. Макаренко // Рус. мед. журн.- 1999,-Т.7, №10.- С. 451-454.
87. Макаренко Н.П. Фиброзно-кистозная болезнь / Н.П. Макаренко // Рус. мед. журн.- 2005.- Т. 13, №13.- С. 875-877.
88. Малыгин С.Е. Профилактика рака молочной железы и лечение мастопатии: новые перспективы решения старых проблем / С.Е. Малыгин и др. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2006.- №4.- С. 77 80.
89. Манушарова P.A. Лечение диффузной фиброзно-кистозной мастопатии / Р.А.Манушарова, Э.И. Черкезова // Лечащий врач.- 2006.- №3. С. 44-47.
90. Манушарова Р.А. Фиброзно-кистозная мастопатия: клиника, диагностика и лечение / Р.А.Манушарова, Э.И.Черкезова // Лечащий врач.- 2004.- №10. -С.19-23.
91. Марова Е.И. Нейроэндокринология / Е.И. Марова. Ярославль, 1999. — 505 с.
92. Матюшин А.И. Антиагрегационные и антиоксидантные свойства эстра-диола и тамоксифена / А.И. Матюшин, Н.Л. Шимановский, A.B. Чеканов // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2004.- Т.67, №5,- С. 19-22.
93. Мезинова H.H. Методы гормонального обследования и лечения больных с мастопатией / H.H. Мезинова // Здравоохранение Казахстана. — 1978. №9. -С. 15-21.
94. Милованов А.П. Внутриутробное развитие человека. Руководство для врачей / под ред. проф. А.П. Милованова, проф. C.B. Савельева. М: МДВ, 2006.-384 с.
95. Модифицированное пероральное применение тиреоидина в эксперименте / П.А. Чумаченко, С.А. Анисимова, Г.П. Казанцева, Ж.А. Огольцова // Общая патология: на пороге третьего тысячелетия. — Рязань, 2001. — С. 75 — 78.
96. Морозова М.Г. Изменения женской молочной железы в периоде полового созревания / М.Г. Морозова // Тез. докл. науч. конф., посвящ. изучению морфологии нервной системы. Воронеж, 1953. - С. 29 - 30.
97. Морозова М.Г. К морфологии чувствительной иннервации молочной железы женщины / М.Г. Морзова // Арх. патологии. 1954. - Т.1. - С. 50 - 55.
98. Морозова М.Г. К вопросу о значении недостаточности функции молочной железы для возникновения в ней мастопатии и фиброаденомы / М.Г. Морозова // Тез. докл. 2-й Всесоюз. онколог, конф. JL, 1958. - С. 96.
99. Морозова М.Г. Материалы к вопросу о морфогенезе мастопатии и фиброаденомы женской молочной железы (промежуточные структуры в норме и патологии): Дис. . д-ра мед. наук / М.Г. Морозова. Воронеж, 1958.
100. Морозова М.Г. Основные варианты гистологического строения молочных желез / М.Г. Морозова // Тр. Воронеж, мед. ин-та. Воронеж, 1960. - С. 172-176.
101. Морозова М.Г. О значении недоразвития ткани грудной железы для возникновения так называемой гипогалактии / М.Г. Морозова // Акушерство и гинекология. 1961. - №1. - С.43 - 50.
102. Морозова М.Г. К морфологии фиброаденом молочной железы девочек в период полового созревания / М.Г. Морозова // Тр. Воронеж, мед. ин-та. -Воронеж, 1961.-Т.1.-С. 189- 195.
103. Морозова М.Г. Вопросы морфологии начальных стадий развития фиброаденомы женской молочной железы / М.Г. Морозова // Тр. науч. конф., по-свящ. памяти проф. Г.М. Иосифова. Воронеж, 1965. - С.553 - 559.
104. Мустафин Ч.К. Вопросы диагностики и лечения диффузной мастопатии / Ч.К. Мустафин // Доктор Ру.- 2005. №5.- С. 17-20.
105. Нейштадт Э.Л. Патология молочной железы / Э.Л. Нейштадт, O.A. Воробьева. — СПб.: Фолиант, 2003. 205 с.
106. Новые медицинские технологии в лечении больных дисгормональными гиперплазиями молочных желез / Е.Ф. Кира и др. / Малоинвазивная хирургия в гинекологии: материалы науч.-практ. конф.- М., 1998.- С. 37-40.
107. О морфологии молочной железы детей и подростков мужского пола / П. А. Чумаченко, Е.С. Панкратова, С.А. Анисимова, Ж.А. Огольцова // Сб. науч., тр. РязГМУ. Рязань, 2001. - С.127 - 129.
108. Огнерубов H.A. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы / H.A. Огнерубов, Н.Е. Кушковский, И.А. Ткачева.- Воронеж: ВГУ.- 1998.- 224 с.
109. Огнерубов H.A. Мастопатия / H.A. Огнерубов.- Воронеж, 2001.
110. Огольцова Ж.А. Клинико-морфометрическое исследование щитовидной железы у грудных детей / Ж.А. Огольцова // Проблемы медицинской науки: Сб. науч. тр. молодых исследователей. Рязань, 1999. - С.86 - 87.
111. Огольцова Ж.А. Сравнительная характеристика влияния тиреоидина, алоэ, верошпирона на патоморфоз кистозной мастопатии / Ж.А. Огольцова // Проблемы медицинской науки: Сб. науч. тр. молодых исследователей. — Рязань, 2000. С.12 - 13.
112. Огольцова Ж.А. Влияние верошпирона на патоморфоз кистозной мастопатии в эксперименте / Ж.А. Огольцова // Актуальные вопросы клиническойи экспериментальной медицины: Сб. тез. науч.-практ. конф. молодых ученых. СПб, 2002. - С.225.
113. Опухолевые маркеры рака молочной железы / И.В.Высоцкая и др. // Маммология.- 2005.- №1.- С.61-65.
114. Пальмина Н.П. Антиокислительная активность ткани молочной железы при фиброаденозе, фиброзно-кистозной мастопатии и раке / Н.П. Пальмина // Вопр. онкологии. 1978. - №10. - С.70 - 76.
115. Панкратова Е.С. Морфофункциональные отношения между молочной и щитовидными железами в зрелом и увядающем женском организме: авто-реф. дис. . канд. мед. наук / Е.С. Панкратова.- Л., 1990.
116. Пересада O.A. Роль тиреоидной патологии в развитии диффузной фиброзно-кистозной мастопатии / O.A. Пересада, Т.В. Колотко // Рецепт.- 2006.-№6.- С. 47-53.
117. Пивоварова А.И. Влияние овариоэктомии, адреналэктомии и гипофизэк-томии на митотическую активность эпителия молочных железы крыс / А.И. Пивоварова // Тез. матер, конф. мол. ученых. Ин-т эксперим. биологии.-М., 1967. С.92 - 95.
118. Пинхосевич Е.Г., Бурдина Л.М., Горячева Л.А. и др. Фитотерапия при заболеваниях молочных желез и клинико-рентгенологическая оценка результатов лечения / Е.Г. Пинхосевич, Л.М. Бурдина, Л.А. Горячева // Маммология. 1996. - №4. - С. 15 - 19.
119. Путырская И.П. Реализация антиэстрогенного эффекта тамоксифена при аденоматозе эндометрия у женщин репродуктивного возраста / И.П. Путырская, Г.Е. Чернуха// Акушерство и гинекология.- 1993.- №6.- С.43-46.
120. Радзинский В.Е. Лечение фиброзно-кистозной мастопатии / В.Е. Радзин-ский, И.М. Ордиянц, В.И. Зубкин, Т.Н. Иванова // Ж-л «Фарматека». -2003. -№11.-с.46-49.
121. Раммер Е. Энзимотерапия в лечении мастопатии, рандомизированный двойной слепой клинический опыт / Е. Раммер // Маммология. 1997. -№3. - С.13 - 17.
122. Рачев P.P. Тиреоидные гормоны и субклеточные структуры / P.P. Рачев, Н.Д. Ещенко. М., 1975.
123. Романов В.И. Клеточный состав передней доли гипофиза при пониженном и повышенном содержании эстрогнов в организме / В.И. Романов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1967. - T.l. - С.75 - 76.
124. Самойлов В.И. К вопросу о роли гормонов гипофиза в гиперплазии молочной железы / В.И. Самойлов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1963.-Т.1.-С.104- 107.
125. Самойлова Т.Е. Современные представления о фиброзно-кистозной мастопатии / Т.Е. Самойлова // Акушерство и гинекология. — 1988. №2. — С.З -6.
126. Свирина Ж.А. Влияние верошпирона на процессы маммогенеза в норме, в условиях гиперэстрогении и при кистозной мастопатии в эксперименте: ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / Ж.А. Свирина.- Рязань, 2002.- 24 с.
127. Секреция кортизола у больных диффузной мастопатией / И.Д. Бубликов, Е.П. Куликов, A.M. Лебедев, Б.М. Варенов // Диагностика и реабилитация физического состояния человека. Рязань, 1997. - С.З - 4.
128. Сергеева И.И. Участие пролактина в формировании фиброзно-кистозной мастопатии. Пролактин и нормопролактинемическая галакторея / И.И. Сергеева, Л.К. Дзеранова, Е.В. Меских и др. // Акушерство и гинекология.- 2005.- №2.- С. 13-15.
129. Серова О.Ф. Современный подход к гормональной коррекции диффузной фиброзно-кистозной мастопатии у женщин репродуктивного возраста / О.Ф.Серова, Е.Г. Антонова, Т.Н. Шабанова // Рус. Мед. Журн. 2005. -Т13, №10. - С. 706-709.
130. СикорскаяЯ.В. О гормональном статусе больных женщин с заболеваниями молочных желез / Я.В. Сикорская, Т.К. Зайсакова // Вопр. клинич. и эксперим. онкологии. Фрунзе, 1977. - Т.1. - С. 102- 106.
131. Сметник В.Н., Тумилович Л.Г. // Неоперативная гинекология: руководство для врачей. — ФПпСОТИС, 1995. — 224 с.
132. Сметник В.П. Лечение аденоматоза эндометрия тамоксифеном у больных репродуктивного возраста / В.П.Сметник, Г.Е. Чернуха, Н.Е. Кушлинский //Бюл. Эксперим. Биологии и медицины.- 1998.- Т.125, №1.- С. 93-97.
133. Состояние гепатобилиарной сферы у больных мастопатией / И.Д. Бубликов, Е.П. Куликов, A.M. Лебедев, Б.М. Варенов // Диагностика и реабилитация физического состояния человека. — Рязань, 1998. Т.З. — С.21 — 23.
134. Состояние молочных желез при заместительной гормонотерапии / М.С. Габуния и др. // Акушерство и гинекология.- 2001.- №2.- С. 50-53.
135. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 г. / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена, 2007. 252 с.
136. Сочетанная дисгормональная и опухолевая патология молочной и щитовидной желез в условиях зобной эндемии / И.С. Агеев, А.Н. Великолуг, Т.Р. Жданова, В.М. Жукова // Рос. онкол. журн. 1997. - №3. - С.41 - 42.
137. Стариков В.И. Фиброзно-кистозная мастопатия / В.И. Стариков // Между-нар. мед. журн.- 2002.- №1-2.- С. 144-148.
138. СтуруаН.Т. Эндокринные аспекты фиброзно-кистозной мастопатии: авто-реф. дис. . канд. мед. наук / Н.Т. Стуруа.- М., 1983.- 20 с.
139. Сургери С. Влияние диеты, не содержащей кофеина, на доброкачественные заболевания молочных желез / С. Сургери // Маммология. 1982. -Т.41. - С.263 - 267.
140. Тагиева Т.Т. Мастопатия: негормональные средства лечения / Т.Т. Тагиева //Гинекология.- 2004.- №6.- С. 12-16.
141. Тагиева Т.Т. Фиброзно-кистозная мастопатия / Т.Т. Тагиева // Гинекология.- 2005.- Т.7, №3.- С. 141 144.
142. Тихомиров A.JI. Местные гормональные препараты в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы, сопровождающихся масталгией / A.JI. Тихомиров, Д.М. Лубнин //Рус. мед. журнал.- 2000.- Т.8, № 18.- С. 768-771.
143. Трофимова Т.П. Возможности эхографии в диагностике диффузной фиб-розно-кистозной мастопатии / Т.П. Трофимова, И.А. Солнцева // Sono Асе International. 2000.- Вып.6.- С.79-84.
144. Филатов A.A. Гормональные нарушения при мастопатии и их коррекция / A.A. Филатов // Сов. медицина. 1978. - №6. - С.107 - 110.
145. Фолли С. Физиология и биохимия лактации / С. Фолли. -М., 1962.
146. Харченко В.П. Новые технологии в диагностике и консервативном лечении кист молочной железы / В.П. Харченко, Н.И. Рожкова, С.П. Прокопенко // Маммология. 1998. - №4. - С.19 - 27.
147. Харченко В.П. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация / В.П. Харченко, Н.И. Рожкова // Лучевая синдромная диагностика заболеваний молочной железы. — М., 2000. — Вып.З. — С. 166.
148. Хасханова Л.Х. Мастопатия и гинекологические заболевания / Л.Х. Хасха-нова, М.И. Пиддубный, Т.Д. Гурнев // Акушерство и гинекология. — 1998. -№1. С.57 - 61.
149. Хашаева Т.Х. Молочные железы при различных нозологических формах тиреоидной патологии / Т.Х.Хашаева, Ш.А.Ахмедова // Мать и дитя: материалы IV Рос. форума.- М., 2002.- 4.1. С. 444-445.
150. Хемасуридзе А.Г. Применение пролонгированных контрацептивов при лечении мастопатии / А.Г. Хемасуридзе // Пробл. Эндокринологии. 1994. -№5. - С.29 - 30.
151. Хохлов С.Е. Изменение субмикроскопического строения молочных желез у белых крыс под влиянием высоких доз синэстрола / С.Е. Хохлов // Тр. Ленингр. науч. о-ва патанатомов. Л., 1972. - Т. 13. - С. 168 - 170.
152. Хурасев Б.Ф. Дисгормональная гиперплазия и рак молочной железы / Б.Ф. Хурасев // Человек и его здоровье.- Курск, 1998.- С.171-173.
153. Цвелев Ю.В. Диагностика и лечение дисгормональных гиперплазий молочных желез у больных миомой матки /Ю.В. Цвелев, А.Б. Ильин // Акушерство и гинекология. 1999. - №2. - С.30 - 34.
154. Цвелев Ю.В. Патология молочных желез в гинекологической практике / Ю.В. Цвелев, А.Б. Ильин // Акушерство и гинекология. 1999. - №1. -С.63-71.
155. Чагунава О.Л. Мастопатия: диагностика, лечение / О.Л. Чагунава // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2005.- №2.- С. 57-61.
156. Черевко М.А. Возможности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии / М.А. Черевко, Е.М. Слонимская, В.В. Окунев // Маммология,- 1998.- №4.- С. 40-43.
157. Чистяков С.С. Комплексное лечение фиброзно-кистозной болезни / С.С. Чистяков, О.П. Гребенникова, В.Е. Шикина // Рус. мед. журн.- 2003.- Т.11, №11.-С. 666-669.
158. Чичигин A.A. Конрацепция при диффузных доброкачественных заболеваниях молочной железы / A.A. Чичигин // Маммология. 1997. - №1. - С.З -8.
159. Чумакова С.С. Обоснование и применение заместительной гормональной терапии для профилактики постменопаузального остеопороза у женщин при дисгормональных заболеваниях молочных желез / С.С. Чумакова // Маммология. 1997. - №3. - С.18 - 22.
160. Чумаченко П.А. Молочная железа и яичник в развивающемся женском организме / П.А. Чумаченко // Акушерство и гинекология. 1979. - №5.1. С.58 59.
161. Чумаченко П.А. Особенности развития женской молочной железы в молодом возрасте / П.А. Чумаченко, И.П. Шлыков, М.А. Анохина // Арх. патологии. 1983. - №10. - С. 54 - 59.
162. Чумаченко П.А. Методика обработки молочной железы при тотальном гистологическом исследовании / П.А. Чумаченко, Е.С. Панкратова, И.В. Васин // Арх. патологии. 1986. - №7. - С. 80 - 82.
163. Чумаченко П А. Молочная железа и эндокринный гомеостаз / П.А. Чумаченко, O.K. Хмельницкий, И.П. Шлыков. — Воронеж, 1987.
164. Чумаченко П.А. Морфометрическая оценка состояния молочной железы / П.А. Чумаченко, Е.С. Панкратова, И.В. Васин. Рязань, 1990. Деп. в ВИНИТИ 15.11.90 № 5788-В90.
165. Чумаченко П.А. Молочная железа (морфометрический анализ) / П.А. Чумаченко, И.П. Шлыков. Воронеж, 1991.
166. Чумаченко П.А. Дисгормональная патология молочных желез у женщин зрелого и пожилого возраста / П.А. Чумаченко, Е.С. Панкратова // Сб. материалов конф. онкослужбы Рязан. обл. Рязань, 1996. - С. 153.
167. Чумаченко П.А. Молочная железа и щитовидная железа (морфофункциональные отношения) / П.А. Чумаченко, Е.С. Панкратова. — Рязань, 1997. Деп. в ВИНИТИ МЗ РФ 16.12.97, № 3095-В97.
168. Чумаченко П А. Влияние тиреоидина на патоморфоз кистозной мастопатии в эксперименте / П.А. Чумаченко, С.А. Анисимова, Ж.А. Огольцова // Сб. науч. тр. РязГМУ. Рязань, 1997. - С. 58 - 60.
169. Чумаченко П.А. Молочная железа и гипофиз (морфофункциональные отношения) / П.А. Чумаченко // Ряз. гос. мед. ун-т.- Рязань, 2005.- 365 с.
170. Чумаченко П.А. Молочная железа и яичник (морфофункциональные отношения) / П.А. Чумаченко. Рязань, 1998. Деп. в ВИНИТИ МЗ РФ 15.10.97, №3054-В97.
171. Чумаченко П.А. Молочная железа и надпочечник (морфофункциональные отношения) / П.А. Чумаченко // Ряз. гос. мед. ун-т.- Рязань, 2001.-245 с.
172. Чумаченко П.А. Молочная железа и эндокринный комплекс (морфофункциональные отношения) / П.А. Чумаченко // Ряз. гос. мед. ун-т.- Рязань, 2007.- 172 с.
173. Шабад JI.M. Некоторые экспериментальные данные к этиологии и патогенезу опухолей / JI.M. Шабад // Вестн. хирургии. 1954. - Т.74. - №3. - С. 6 -17.
174. Шегорцова И.И. Диагностика и лечение кистозного фиброаденоматоза и его связь с карциномой молочных желез / И.И. Шегорцова // Вопр. онкологии. 1979. - №7. - С.109 - 115.
175. Этиология, клиника мастопатии и роль витаминов в их профилактике и лечении / JI.A. Путырский и др. // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: сб. науч. работ.- Минск, 1998.- С. 128-140.
176. Ярыцин С.С. Патогенетическая терапия мастопатии и профилактика рака молочной железы / С.С. Ярыцин, JI.H. Сидоренко // Вопр. онкологии. -1979. №3. - С.52 - 55.
177. Ader D.N. Cyclical mastalgia: premenstrual syndrome or recurrent pain disorder? / D.N. Ader, C.D. Shriver, M.V. Browne // J. Of Psychosomatic obstetrics and gynaecology.- 1999.- Vol.20, №4.- P. 198-202.
178. Akt is frequenrently activated in HER2/neu-positive breast cancers and associated with poor prognosis amony hormone treated patients / E. Tokunaga et al. // Int J Cancer.- 2006.- Vol.118, №2.- P. 284-289.
179. Aprospective study of benign breast disease and the risk of breast cancer / S. London et al. // JAMA.- 1992.- Vol.3, №1.- p. 45-52.
180. Are solitary breast papillomas entirely benign? / U. Gutman et al. // Arch. Surg.- 2003.- Vol.138, №12.- P. 1330-1333.
181. Attamadal A. Cellular locatisation of estradiol in the hypophysis (An autoredio-graphie study in male and female rate) / A. Attamadal // Zellforsch. 1970. -Vol.104.-P.597-614.
182. Baldwin R.L. Effects of endocrinectomi and hormone replacement therapies upon RNA syntesis in isolated lactating mammary gland nuclei / R.L. Baldwin,
183. G.C. Korsrud, R.J. Martin // Biol. Reprod. 1969. - Vol.1. - P.31 - 40.
184. Ber A. The effect of oestradiol benzocete en body, uterine, pituitary and adrenal weights in ovariectomised infantile and mature rats / A. Ber // Endokr.- 1972. — Vol.60.-P.218-229.
185. Bern H.A. Effect of hormones on organ cultures of mouse mammary tissues /
186. H.A. Bern, E.M. Rivera // Proc. Amer. Assoc.Cancer Res. 1961. - P.49 - 94.
187. Breast cancer (prognosis, treatment and prevention) / ed.: R. Jorge Pasqualini.-New York, 2002.
188. Chadwick A. Lactogenesis in pseudopregnant rabbits treated with adrenocorti-cotrophin and adrenal corticosteroids / A. Chadwick // Endoer. 1971. - Vol.49. -P. 1-8.
189. Chen C.L. Effect of estrogen and progesterone on serum and pituitary prolaction levels in ovariectomised rats / C.L. Chen, S. Meites // Endocr. 1970. - Vol.86. -P.503 - 505.
190. Cowie A.T. The relative growth of the mammary gland in normal, gonadecto-mised and adrenalectomised rats / A.T. Cowie // Endocr. 1949. - Vol.6, №2. -P. 145-157.
191. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer / S.K. McDonnel et al. // S. Clin. Oncol.- 2001.-Vol.19, №19.- P. 3938-3943.
192. Eskin B.A. Mammary gland dysplasia in iodine deficiency / B.A. Eskin, D.G. Bartuska, M.R. Dunno // JAMA 1967. - Vol.200, №8. - P.691 - 695.
193. False positive breast lesions clas-sitied as higliy suggestive of malignancy in mammography / A.J.M.Vaiayandre et al. // Eur Radiol.- 1999.- Vol.9 (Suppl.l).- P. 405.
194. Fibroadenomas of the breast: is there any association breast cancer / C. Marco-poulus et al. // Eue J. Gynaecol. Oncol.- 2004.- Vol.25, №4.- P. 495-497.
195. Flux D.S. Growth of the mammary ducts system in intaet and ovariectomized mice of the CHJ strain / D.S. Flux // Endocr. 1954. - Vol.2. - P.283.
196. Folley S .J. Endocrine control of the mammary gland / S.J. Folley // Erit. med. Bull. 1947. - Vol.5, №3. - P.130 - 133.
197. Folley S.J. In the physiology and biochemistry of lactation / S.J. Folley London, 1956.
198. Gardner W.U. Mammary growth in male mice fed desiccoted thyroid / W.U. Gardner // Endocr. 1942. - Vol.31. - P. 124 - 127.
199. Gay V.L. Plasma and pituitary LN and FSH in the castrated rat following short-term steriod treatment / V.L. Gay, E.M. Bondanove // Endocr. — 1969. Vol.84. -P.l 132-1142.
200. Gnodde H.P. The pituitary response te continuous infusions of synthetic LH-RH in the ovariectomized rat. Effect of oestradiol and progesterone / H.P. Gnodde, G.A. Schuiling // Acta endocr. 1975. - Vol.80. - P.197 - 199.
201. Gradient and texture analysis for the classification of mammografic masses / J.E. Desauteis et al. // Leo IEEE Trans Med I mag.- 2000.- Vol.19, №10.- P. 243.
202. Herland M. La localisation des activités gonadotropes au niveau du lobe anterieur de l'hypophise / M. Herland // Arch. Anat. Micr. Morph. Exp. — 1967. -Vol.56.-P.424-445.
203. Hirsch G. Die brustdruse in ihrer bezichung zur inneren secretion / G. Hirsch. — Leipzig, 1955. -P.531 -557.
204. Hohn E.C. The effect of oesterone on the gland of adrenalectomized quines pigs / E.C. Hohn // Endoer. 1957. - Vol.16, №2. - P.227 - 230.
205. Holmes R.L. Gonadotrophic and thyreotrophie cells of the pituitary gland of the ferret / R.L. Holmes // Endocr. 1963. - Vol.25, №4. - P.495 - 503.
206. Houdebine L. Controle hormonal du développement et de l'activité de la glande mammaire / L. Houdebine // Reprod. Nutr. Dev. 1986. - Vol.26, №2. - P. 15 -20.
207. Houdebine L. Regulations endocrine, autocrine et paracrine du développement de la glande mammaire / L. Houdebine // Contracept.-fertil. sex. 1990. -Vol.18, №12.-P.l 14.
208. Intraductal biopsy for diagnosis and treatment of intradurtrilesions of the breast / T. Matsunaga et al. // Am. J. Surg. Pathol.- 2004.- Vol.101, №10.- P. 21642169.
209. Jacobson D. Mammary gland growth in relation to hormones with metabolic actions / D. Jacobson // Proc. Rey Soc. Med. 1958. - Vol.149. - P.325 - 330.
210. Jacobson D. Effects of thyroxine on growth of mammary glands, whole body, hert and liver in hypophysectomized rats treated with insulin, orbisone and ovarium Steroides / D. Jacobson // Acta endocrinol. 1960. - Vol.35. - P.107 - 134.
211. Jacquemicr J. Relationshps between steroid receptor and epithelial cell proliferation in benign fibrocystic disease of the breast / J. Jacquemicr // Cancer. 1982, №12. — P.123.
212. Jwamura K. Gynecomastia and hepatic diseases / K. Jwamura // Asian Med. -1990. №4.-P. 165.
213. Kato I. The role of hypothalamis and hypophyseal dihydrotestosterone, estradiol and progesterone receptors in the mechanism of feedback action /1. Kato // J.Steroid. Biochem. 1975. - Vol.6, №6. - P.979 - 987.
214. Lasfarques E.X. Concerning the role of insulin in the differentiation and functional activity of mouse mammary tissues / E.X. Lasfarques // Exp. Cell Res. -1962. Vol.28. - P.531 - 549.
215. Lawrence S. Neinsten Breast disease in adolescents and young women / S. Lawrence // Pediatric Clinics of North America.- 1999.- Vol.46, №3.- P. 607-629.
216. Lyons W.R. Hormonal synergism in mammary growth / W.R. Lyons // Proc. Roy. Soc. 1958. - Vol.149. -P.303.
217. Mac Grogan G. Central atypical papillomas of the breast: a clinicopathological study of 119 caces / G. Mac Grogan, F.A. Tavassoli // Virchovs Arch.- 2003.-Vol.443, №5.- P.609-617.
218. Meissner J. Der Nachweis von Steroidhormon receptoren bei Patientinnen mit Mastopathien und Fibroadenomen / J. Meissner // Zbl. Gynacol. - 1989. - №23. -P.103.
219. Miller William R. Endocrine Therapy in Breast Cancer / R. William Miller, James N. Ingle.- New York; Basel, 2002.
220. Mittra J. Potency of thyroid hormone analogues in suppressing prolactin me-diatud mammary growth in thyroidectomised rats / J. Mittra // Experientia. -1975. - Vol.31, №10. - P.1218 - 1221.
221. Monaghan P. Peripubertal human development / P. Monaghan // Anat. Rec. -1990. №4. - P. 104.
222. Moriarty G.C. Adenohypophys ultrastructural cytochemistry / G.C. Moriarty // J. Histochem. Cytochem. - 1973. - Vol.21. -P.855 - 894.
223. Nass Sharyl J. The biology of breast cancer / J. Sharyl Nass, E. Nancy Davidson // Hematology/oncology Clinics of North America.- 1999.- Vol.98.- P. 111.
224. Nilson A. Studies on mammary reapiratori metabolism and mammary development after thyroidectomy in the rabbit / A. Nilson // Acta physiol. Scand. -1970. -Vol.80. -P.4151.
225. Norgen A. Insulin and thyroid hormones in relation te mammary development in hypophysectomized rabbit / A. Norgen // Acta Univ. Lund. 1967. - Vol.34, №2. - P. 17.
226. Nussdorfer G. Cytophysiology of the adrenal cortex. Orlando e. a.: International Review of Cytology / G. Nussdorfer // Acad. Press. 1986. - Vol.98. - P.l 11.
227. Porter J.C. Proceedings: hormonal regulation of breast development and activity / J.C. Porter // J. Jnvest. Dermat. 1974. - Vol.63. - P.85 - 92.
228. Prechtel K. Microscopic morphological chanqes of the mammary gland during the biphasic ovari cycle / K. Prechtel // Geburtshilfe Frauenheilkd. 1973. -Vol.33.-P.370-376.
229. Presl J. Hypofyzectomie a aktivita 3-hydrozy steroidni dehydrogenazy u krysy / J. Presl // Ces. Gynekol. 1970. - Vol.35. - P.493 - 500.
230. Prop E.J. Development of alveoly organ cultures of total mammary glands of sixweeks old virgin mice / E.J. Prop // Exptl. Cell. Research. 1960. - Vol.20. -P.256.
231. Richardson K.C. The relative growth of the mammary glands in normal, ova-riectomized and adrenalectomized femall mice / K.C. Richardson // Anat. Record. 1955. - Vol.123, №3. - P.279 - 289.
232. Rivera E.M. Influence of insulin en maintenance and secretory stimulation of mouse mammary tissues byhormones in organ culture / E.M. Rivera // Endocr. — 1961. Vol.69. - P.340 - 353.
233. Robinson J.A. Estrogen related changes in auterior pituitary RNA levels / J.A. Robinson // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1972. - Vol.139. - P.471 - 475.
234. Schreiber V. Hypertrofie adenohypofyzy u krys po estrogenu interakceste S. Testosteronen / V. Schreiber // Sb. Lek. - 1971. - Vol.73. - P.49 - 56.
235. Schubert G. Nórmale und pathologische Anatomie der Brustdruse / G. Schubert // Klin, radiol. Semin. 1982. - №12. - P.l 12.
236. Shousha S. Mammary ductectasia and pituitary adenomas / S. Shousha// Am. J. Surg. Pathol. 1988. - №12. - P. 123.
237. Silva J. Menstrual cycle — dependent variations of breast cyst fluid proteins and sex steroid receptors in the normal human breast / J. Silva // Cancer. 1983. -№7. - P.24.
238. Silver M. A quntitalive analysis of the role of oestrogen in mammary develop-mens in the rat / M. Silver // Endocr. 1953. - Vol.10, №17. - P.17 - 34.
239. Silviano B. Incidencia de displasia mammaria (mastopatia fibrocistica): I-Em 1000 biopsias mamarias consecutivas II-Em 3000 mamas assintomaticas (mamaplas tias redutoras) / B. Silviano // J. Bras ginecol. 1986. - №6. — P. 107.
240. Smith T.C. The effect of estrogen and progesterone on mammary gland growth in the rat / T.C. Smith // Endocr. 1955. - Vol.57. - P.33 - 46.
241. Strange R. Apoptosis in mouse mammary gland development / R. Strange // Ex-perientia. -1991.- №47. P. 105.
242. Tonutti E. Steroid hormone forming tissue Steroidhormonbidende Geweble / E. Tonutti // Dtsch. Med. 1970. -№21. - S.125.
243. Van Bogaert L. Anatomic de la gland mammaire / L. Van Bogaert // Rev. fr. gy-necol. et abstet. 1984. - №3. - P.67.
244. Velicky J. Morphology of the parafollucular bells and their relationship to the other endocrine tissues of the thyroid. Experimental administration of 4-methyl
245. Vizoso F. Evidence of correlation between CA 15.3 and prolactin Serum levels after TRH administration in women with gross cystic breast disease / F. Vizoso // Int. J. Biol. Markers. 1991. - №1. - P.49.
246. Walker N. Cell death by apoptosis during involution of the lactating breast in mice and rats / N. Walker // Am. J. Anat. 1989. - №1. - P.29.
247. Wang D.X. A biochemical comparison of the lactogenic effect of prolactin and growth hormone on mouse mammary gland in organ culture / D.X. Wang // En-docr. 1972. - Vol.52, №2. - P.349 - 358.
248. Weiss M. Gonadotrophin induced development of the "special zone" in the adrenal cortex of immature female possums (Trichosurus Vulpécula) with concomitant activation of steroid reductases / M. Weiss // Comp. Biochem. and Physiol. 1984. - №2. - P.145.
249. Wenner R. Mammary glands and lactation / R. Wenner // Sandorama. 1980. -№4. -P.98.
250. Wood B.G. Hormonal regulation of lobulo-alveolar growth, functional differentiations and regression of whone mouse mammary gland in organ culture / B.G. Wood // Endocr. 1975. - Vol.65, №1. - P.l - 6.
251. Yoshimura F. Functionale differentionic anterior pituitary cells / F. Yoshimura // Clin. Endocr. (Tokyo). 1973. - Vol.21. - P.107 - 120.
252. Zumoff B. Hormonal profiles in women with breast cancer (review) / B. Zumoff // Anticancer. Res. 1988. - №4. - P.234.