Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое обоснование эффективности антиферментной терапии при гиповолемическом шоке

На правах рукописи

Для служебного пользования

Экземпляр №

ЧИСТЯКОВ Сергей Иванович

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИФЕРМЕНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ГИПОВОЛЕМИЧЕСКОМ ШОКЕ

14.00.25 -фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Купавна, 2001 г.

Работа выполнена в Мордовском государственном университете имени Н.П. Огарева

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Л. Н. Сернов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор И. Е. Ковалев

доктор медицинских наук профессор А. Г. Муляр

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Р. Д. Сейфулла

Ведущая организация — Российский государственный медицинский университет. ^

Защита состоится чЯ^ ъЯ-гуииМЛ' 2001 года в « № » часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 по адресу: 142450, Московская обл., лос. Старая Купавна, ул. Кирова, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ.

Автореферат разослан » сг/^З^Ш" 2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук профессор

Л. В. Корольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Лечение гиповолемнческого шока при травмах и острой кровопотере представляет серьезную проблему для современной медицины, так как травма является главной причиной смерти vi потери трудоспособности в первые 40 лет жизни человека (В. Оз и соавт., 1990; С.П. Ермаков, 1996). В последние годы актуальность этой проблемы значительно возросла в связи с участившимися техногенными катастрофами, стихийными бедствиями и военными действиями. Особенностью травмы в этом случае является возникновение большого числа пострадавших с высоким процентом комбинированных и сочетанных поражений, осложненных гипо-волемическим шоком (А.И. Потапов и соавт., 1990; А.Ф. Поляков и соавт., 1998; Ю.С. Полушин, С.В. Гаврилин, 2000).

Несмотря на то, что в области оказания медицинской помощи при экс-тремальйых ситуациях накоплен богатый опыт, многие аспекты лечения больных с тяжелыми травмами, осложненными шоком, мало изучены, а летальность больных остается очень высокой (И.А. Мовшович, М.Б. Каплан, 1989; Э.А. Нечаев и соавт., 1990; В.Н. Семенов, 1992; С.Б. Куликов и соавт., 1998). Терапия гиповолемического шока, несмотря на многочисленные исследования, и в настоящее время имеет много нерешенных проблем. Они связаны, в частности, с оценкой адекватности и уменьшением осложнений инфузионной терапии и разработкой более эффективных методов и средств печения (Г.А. Рябов и соавт., 1991; С.И. Емельянов и соавт., 1999).

Следует отметить, что применение новых препаратов и методов заметно повысило стоимость лечения, которая достигла такого уровня, что основная часть населения не в состоянии ее оплатить. Причем использование дорогостоящих методов и препаратов не обязательно сопровождается улучшением исходов лечения (В.А. Руднов, 2000). С учетом изложенного совершенствование фармакотерапии шока является одной из актуальных проблем здравоохранения. Она решается как путем создания новых препаратов, так и в результате использования уже известных, но не применявшихся при шоке.

Резервом поиска новых подходов к лечению шока является целенаправленное воздействие на такое его ключевое звено как панкреатическая ферментемия, которая играет важную роль в формировании респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и синдрома диссеминированного внут-рисосудистого свертывания (ДВС). Одной из основных причин данных изменений является нарушение динамического равновесия в системе протеолиз - антипротеолиз (В.В. Кирковский и соавт., 1994).

В клинической практике ограничено количество лекарственных средств для целенаправленной коррекции и профилактики РДСВ и нарушений гемостаза в неотложных случаях, а сообщения об эффективности некоторых препаратов для профилактики РДСВ и ДВС-синдрома в раннем по-

травматическом периоде носят чаще всего эмпирический характер и очень разноречивы (Баркаган З.С., 1992; Кильдюшов А.Н.,1994; И.В. Саушев, 1995).

В связи с этим значительный теоретический и практический интерес представляет изучение влияния антнферментной терапии с применением ингибитора протеиназ контрикала и антиметаболита 5-фторурацила на фоне инфузионной терапии на активность панкреатических ферментов в крови и формирование РДСВ и ДВС-синдрома при гиповолемическом шоке.

Цель работы: Патогенетическое обоснование взаимосвязи между панкреатической ферментемией и нарушениями легочной гемодинамики, транскапиллярного обмена жидкости в легких и гемостаза, формирующими основные признаки респираторного дистресс-синдрома и ДВС-синдрома при гиповолемическом шоке, а также решение проблемы патогенетически обоснованной медикаментозной профилактики и лечения ДВС-синдрома и респираторного дистресс-синдрома при гиповолемическом шоке путем раннегс использования антиферментных препаратов.

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследований по тематике Мордовского университета имени Н.П. Огарев; «Разработка новых методов реанимации и интенсивной терапии при комби нированной травме (ожог на фоне обескровливания)» (Ы государственно! регистрации 0188.0010425).

Задачи исследования. Исходя из цели исследования были поставлень следующие задачи.

1. В эксперименте изучить влияние препаратов с антиферментныь действием на возникающие при гиповолемическом шоке патофизиологиче ские, биохимические, патоморфологические сдвиги в организме.

2. Исследовать влияние инфузии полипиокина на формирование ос новных компонентов синдрома шокового легкого при гиповолемическо; шоке.

3. Изучить влияние инфузии полиглюкина на характер нарушеки гемостаза при гиповолемическом шоке.

4. Дать сравнительную оценку антиферментной эффективности ш гибитора протеиназ контрикала и антиметаболита 5-фторурацила на систе\ ные нарушения при шоке.

5. Определить эффективность контрикала и 5-фторурацила для прс филактики повреждения сурфактантной системы легких при гиповолемич! ском шоке на фоне тяжелой травмы и острой кровопотери.

6. Дать оценку целесообразности использования препаратов с ант] ферментным действием для коррекции нарушений коагуляционного и тро,1 боцитарного гемостаза в условиях гиповолемического шока.

7. Оценить клинический эффект применения ангиферментных пр паратов у больных при гиповолемическом шоке.

Научная новизна. Показано, что контрикал и 5-фторурацил в эксперименте и клинике при гиповолемическом шоке предупреждают развитие необратимых изменений в организме,'повышают эффективность противошоковой терапии, способствуют благоприятному течению посттравматического периода и снижают летальность.

Впервые изучено влияние антиметаболита 5-фторурацила в сравнении с контрикалом на панкреатическую ферментемию и эндотоксемию при шоке. Показано, что антиферментная активность 5-фторурацила при шоке не уступает контрикалу. Причем 5-фторурацил блокирует процессы аутолиза поджелудочной железы и выброс из него ферментов в системный кровоток. Поэтому он оказывает более стойкий эффект при однократном введении, а также снижает активность панкреатической липазы в крови, препятствуя активации процессов липолиза.

Доказана эффективность ингибитора протеиназ контрикала и антиметаболита 5-фторурацила для профилактики повреждения сурфактантной системы легких при шоке.

Показано, что при шоке на фоне комбинированного поражения возникают нарушения гемостаза, характерные для острой формы ДВС-синдрома, отличающиеся отсутствием вторичной активации фибринолиза, глубокими функциональными нарушениями коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, деструктивными изменениями в тромбоцитах.

Приоритетными являются данные о цитостабилизирующей способности 5-фторурацила при экспериментальном гиповолемическом шоке, характеризующейся уменьшением процессов гемолиза и улучшением морфофунк-ционального состояния тромбоцитов.

Практическая ценность работы. В экспериментальных и клинических исследованиях показана взаимосвязь развития РДСВ и ДВС-синдрома с активацией ферментативных процессов в результате ишемического повреждения поджелудочной железы при гиповолемическом шоке.

Выявленная закономерность формирования основных компонентов ДВС-синдрома и РДСВ при шоке нацеливает клиницистов на раннюю профилактику этих грозных осложнений. Установлено, что инфузия полиглю-кина в больших объемах без коррекции активности протеолиза в условиях гиповолемического шока приводит к углублению нарушений гемостаза.

Данные о выраженных протекторных свойствах контрикала и 5-фторурацила в отношении развития РДСВ и ДВС-синдрома при тяжелой травме, осложненной шоком, могут быть использованы в работе отделений экстренной хирургии, травматологии, реанимации и интенсивной терапии.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику работы Республиканского ожогового центра, больницы N 1, больницы скорой медицинской помощи и 4-й городской клинической больницы г. Саранска, НИИ травматологии и ортопедии г. Н. Новгорода, ЦНИИ медицинского факульте-

та Мордовского университета, включены в программу обучения студентов на кафедре общей хирургии и анестезиологии Мордовского университета. По теме работы получено авторское свидетельство на изобретение (А.с. N1708346 от01.10.1991 г), 6 рационализаторских предложений.

Положения, выносимые на защиту.

1. Фармакологическая коррекция ферментативных нарушений в результате ишемического повреждения поджелудочной железы является перспективным направлением совершенствования профилактики и терапии РДСВ и ДВС-синдрома при гиповолемическом шоке.

2. Коррекция гиповолемии полиглюкином в объеме кровопотери усиливает развивающиеся при шоке нарушения гемостаза и транскапиллярного обмена жидкости в легких.

3. Коктрикал и 5-фторурацил в раннем посттравматическом периоде при гиповолемическом шоке оказывают положительное влияние на кардио-респираТорные и метаболические функции организма.

4. 5-фторурацил наряду с контрикалом может быть использован с профилактической и лечебной целью для предупреждения таких тяжелых осложнений шока, как РДСВ и ДВС-синдром. Причем применение 5-фторурацила значительно снижает стоимость антиферментной терапии, а профилактика вышеуказанных осложнений улучшает результаты лечения шока.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Международном симпозиуме "Центральная нервная система и постреанимационная патология организма" (Москва, 1989), IV Европейском конгрессе по ожоговой патологии (Барселона, 1991), VIII Европейском- конгрессе по интенсивной терапии (Афины, 1995), Всесоюзной конференции "Современные средства первой помощи и методы лечения ожоговой болезни" (Москва, 1986), Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы современной хирургии" (Москва, 1987), Всесоюзной научно-практической конференции "Применение ультрафиолетового облучения крови в медицине и ветеринарии" (Ленинград, 1989), Всесоюзном симпозиуме "Эффекты оздоровительного действия фотомодифицированной крови" (Сухуми, 1990), II Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы клинической лимфоло-гии" (Андижан, 1991), Всероссийской научно-практической конференции "Инфузионно-трансфузионная терапия в клинической медицине" (Киров, 1988), Всероссийской школе-семинаре молодых ученых и врачей анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1993), IV Всероссийском пленуме анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1994), VI Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), VII Всероссийском съезде анестезиологов и.реаниматологов (Санкт-Петербург, 2000), VI Республиканской научной конференции "Патогенез и лечение термических поражений и их последствий у детей" (Харьков, 1988), I Республиканской конференции ком-

бустнологов "Актуальные вопросы лечения ожогов" (Ташкент, 1992), ХХХУШ-ХХХ1Х научных конференциях Ужгородского университета (Ужгород, 1985; 1986), XXVIII научной конференции Петрозаводского университета (Петрозаводск, 1986), областном научном обществе травматологов (Н. Новгород, 1991), XIV - XXIV Огаревских чтениях - научно-практических конференциях Мордовского университета (Саранск, 1985 - 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 научные работы.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 302 страницах машинописного текста, документирована 36 таблицами и иллюстрирована 37 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-7), заключения и библиографического списка, включающего 547 источников, в том числе 393 отечественных и 154 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Эксперименты выполнены на 196 беспородных собаках обоего пола массой от 6,9 до 25,0 кг в возрасте от 14 месяцев до 5 лет, получавших тио-пентал-натриевый наркоз в дозе 0,04 г/кг массы (табл. 1). С целью изучения антиферментной активности контрикала, 5-фторурацила и полипиокина при гиповолемическом шоке нами была использована модель комбинированного поражения (ожог Шб-1У ст. 5% поверхности тела + острая кровопотеря 42% ОЦК).

Таблица 1

Краткая характеристика экспериментального материала

№ серии Инфузионная среда Препарат Число животных в серии

1 Без лечения - 41

2 Полиглюкин - 49

3 Полиглюкин 5-фторурацил 10 мг/кг 48

4 Полиглюкин Контрикал 1000 АТрЕ/кг 58

Всего 196

В контрольной серии лечение не проводилось. В опытных сериях ин-фузия полиглюкина осуществлялась струйно до достижения безопасных цифр АД, а затем оставшийся объем вводился капельно, причем во 2-й серии без антиферментных препаратов, в 3-й - полиглюкин и 5-фторурацил, в 4-й -полиглюкин и контрикал. 5-фторурацил и контрикал вводили внутривенно сразу после начала инфузии в дозах соответственно 10 мг/кг и 1000 АТрЕ/кг.

Эффективность терапии оценивалась по следующим параметрам: сердечный выброс (СВ), ударный объем сердца (УОС), сердечный индекс (СИ), объем внесосудистой жидкости легких (ОВСЖЛ), которые определяли методом двойной регистрации кривой разведения термоиндикатора на отрезке правый желудочек - дуга аорты с регистрацией данных электроплетизмографом ЭПГ-2 (Н.Е. Хорохордин и соавт., 1994). Использование диффундирующих и недиффундирующих растворов позволило определять объемы ин-терстициальной (ОИЖП) и внутриклеточной (ОКЖЛ) фракций ОВСЖЛ (Н.М. Кривицкий и соавт., 1989); легочный объем крови (ЛОК) (Е.С. Лебедева, 1978); доступный кислород (Д02) (Ю.Я. Зайковский, В.Н. Ивченко, 1987): поверхностную активность бронхоальвеолярного смыва (ПА БАС) (В.А. Березовский, 1983). Показатели обмена жидкости в легких и сурфактантно? системы легких определялись в совместных исследованиях с И. В. Сауше-вым.

САД в бедренной артерии определяли тензодатчиком "Elema Shonander" на приборе "MINGOGRAF-34"; центральное и периферическо« венозное давление (ЦВД и ПВД) - аппаратом Вальдмана; объем циркули рующей крови (ОЦК) методом разведения красителя T-I824 (Горбашко А.И. 1982) с расчетом объема циркулирующей плазмы (ОЦП) и глобулярной объема (ГО); гематокрит микрометодом (Тодоров И., 1961); ЧСС - по ЭКГ.

Для оценки ферментативных процессов исследовали следующие пока затели: общую протеолитическую активность (ОПА) крови (Т.С. Пасхина i Г.А. Яровая, 1970), ссгингибитор прогенназ (ИП) крови (В.Ф. Нартиковг Т.С.Пасхина, 1979), а-амилазу крови - амилокластическим методом (В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982), панкреатическую липазу - по Титц; (М.М. Богер, 1982), средние молекулы (СМн - неароматические и СМа ■ ароматические фракции) (Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова, 1984), ингиби руюший коэффициент крови (ИКК) - частное от деления ИП на ОПА; амн ноазот по методу Г.А. Узбекова (В.Г. Колб, B.C. Камышников, 1982), глюке зу по реакции с ортотолуидином, фосфолипазу А2 (ФЛА2) - по методу Г./' Безруковой с соавт. (1989), общие липиды - по реакции с сульфофосфоват линовым реактивом, общий белок - рефрактометрически (И. Тодоров, 1968 ч белковые фракции - электрофорезом на агаре (Й. Тодоров, 1968), альбум! но-глобулиновый коэффициент (АГК) - как частное от деления альбумине и глобулинов, гемоглобин крови и свободный гемоглобин плазмы - гем< глобинцианидным методом в модификации О.Н. Савельева с соавт. (1990).

Гемокоагуляцию оценивали по следующим данным: тромбоэластогр фия с анализом показателей: R, К, R+K, Т, t, S, J, MA, Е, ТПС, MA/R+K, а, а (В.П. Балуда и соавт., 1980; А.Д. Макацария, Т.Б. Очан, 1983); тромбин вое время (ТВ) - по R.M. Biggs, R.G. Macfarlane (В.П. Балуда и соавт., 198С активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) реактива»

фирмы "Reanal"; протромбиновое время (ПВ) - по A.J. Quick (В.П. Бапуда и соавт., 1980); каолиновое время богатой тромбоцитами плазмы (КВБТП) (В.П. Балуда и соавт., 1980); то же - бедной тромбоцитами плазмы (КВБедТП)(В.П. Бапуда и соавт., 1980); фибриноген - по P.A. Рутберг (В.П. Балуда и соавт., 1980); фибриноген - по M.W. Rampling, P.Y. Jaffney (В.П. Балуда и соавт., 1980); ПДФ - по Nanniga Guest (В.П. Балуда и соавт., 1980); активность фактора 3 тромбоцитов (ТФ-3) - no S.F. Rabiner, K.O.Hrodek (В.П. Бапуда и соавт., 1980) и фактора 4 тромбоцитов (ТФ-4) - по В.Г. Лыче-ву (В.П. Балуда и соавт., 1980); уровень серотонина (В.П. Балуда и соавт., 1980); индекс тромбоцитарной активации (ИТА) - по Г.Ф. Еремину и соавт. (В.П. Батуда и соавт., 1980). Кроме того изучалась морфология поджелудочной железы при световой микроскопии с увеличением в 480 и 960 раз; электронная микроскопия тромбоцитов с окраской четырехокисью осмия и контрастированием цитратом свинца по Рейнольдсу с увеличение в 20000 раз; люминесцентно-гистохимическое исследование тромбоцитов на серотонин в мазках крови по В. Falk. е.а. (1962). Показатели гемостаза определялись совместно с А.Н. Кильдюшовым.

В клиническое исследование включены 118 больных обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет с гиповолемическим шоком на фоне острой крово-потери и тяжелых травм различной этиологии (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных по полу, возрасту и характеру травмы

Раздел исследования Число больных Средний возраст

мужчины женщины всего

Колото - резаные ранения 30 15 45 31,5±0,8

Огнестрельные ранения 22 6 28 29,5±1,2

Множеств, и сочет. травмы 22 11 33 27,4±1,1

Острые внутр.кровотечения 8 4 12 48,4±3,1

Итого 82 36 118

В первой группе больных проводилась традиционная противошоковая терапия, включающая мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови, обезболивание, стабилизацию параметров гемодинамики, улучшение оксигенации и микроциркуляции и т.д. Во второй группе пострадавших дополнительно к проводимой традиционной терапии сразу после начала инфу-зии вводили контрикал внутривенно в дозе 1000 АТрЕ/кг, в третьей группе -на фоне традиционной противошоковой терапии вводили 5-фторурацил внутривенно в дозе 10 мг/кг (табл.3)

Таблица 3

Распределение больных по характеру проводимой терапии

Вид терапии Число •больных Пострадавшие с травмами, ранениями и кровотечениями

огнестрельными внутрен. кровотечения колото-резаными множеств, и сочетанными

Традиционная терапия (ТТ) 41 10 4 .16 11

ТТ + контри-кал 44 12 5 16 11

ТТ+5-фторурацил 33 6 3 13 И

Всего 118 28 12 45 33

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью метода "хи-квадрат", 1-критерия и парного С-критерия Стьюдента при 5% уровне значимости (Н. Бейли, 1962).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенных нами экспериментов выявлены следующие патологические реакции организма. Сразу после травмы резко снижались артериальное давление, сердечный выброс, минутный объем кровообращения, сопровождающиеся выраженным ростом панкреатической ферментемии, увеличением эндогенной интоксикации средними молекулами, выраженной гипергликемией, повышением уровня азота аминокислот и снижением инги-бирующей активности крови.

Указанные выше патологические процессы в раннем посггравматиче-ском периоде быстро прогрессировали, что приводило к летальному исходу большинства животных после первого часа наблюдения на фоне резкого ухудшения гемодинамических и респираторных показателей организма. Важную роль в формировании указанных нарушений играет рост активности панкреатических ферментов, в частности, протеолитических, основным источником которых при гиповолемическом шоке является поджелудочная железа. Выброс в системный кровоток панкреатических протеиназ сопровождается активацией всех систем эндогенного протеолиза, нарушение равновесия которых быстро приводит к тяжелым функциональным и метаболическим нарушениям и значительному повышению токсичности внутренней среды организма (В.В. Кирковский и соавт., 1994).

При острой массивной кровопотере на фоне ожога наблюдался пятикратный рост протеолитической активности крови, которая через 1 час продолжала увеличиваться более чем в 17 раз, что являлось следствием выраженного ишемического повреждения поджелудочной железы (В.А. Процен-ко, 1985; И.И. Дерябин, О.С. Насонкин, 1987). Одновременно снижались активность cti-ингибитора протеиназ до 59,6% от исходной и ингибирующий коэффициент крови, что свидетельствует о тяжести и необратимости шока (Т.В. Казуева и соавт., 1971). Отмечен прогрессивный рост активности фос-фолипазы А2 в процессе наблюдения. Так как в организме имеются два основных вида фосфолипаз: панкреатическая (неактивная форма) (В .П. Михайлов, 1991; F. Hirata е.а., 1980) и внутриклеточная, то некоторая инертность роста фосфолипазной активности крови связана с активацией сначала панкреатической фосфолипазы под действием трипсина, а затем выброса в кровоток внутриклеточной в результате термического и ишемического факторов, способствующих выходу фосфолипазы А? в кровоток (J. Yano е.а., 1987).

Рост активности процессов эндогенного протеолиза усугублял явления циспротеинемии при шоке, характеризующиеся снижением уровня общего оелка на 19% и альбуминов на 17.5% (р<0.05). Уровень а^-глобулинов, наоборот, увеличивался на 34.3% (р<0.05), что отражало динамику роста активности ai-ингибитора протеиназ, соответствующую изменениям уровня ai-глобулинов при травме и шоке, так как активность с^-ингибитора протеиназ обнаруживается в данной фракции глобулинов (К.Н. Веремеенко, 1967). Изменения уровня р- и у-глобулинов были статистически незначимыми в течение всего периода наблюдения.

Показатели обеих фракций средних молекул (СМн и СМа) на высоте поражения на 34.5 и 26.7% превышали исходные (р<0.05) с последующим ростом. Одновременно повышалось содержание азота свободных аминокислот на 89.7% (р<0.05).

Выраженная ишемия поджелудочной железы, приводящая к дистрофическим изменениям и некрозу ацинарного аппарата органа, сопровождаюсь прогрессивным ростом активности a-амилазы и панкреатической липазы, которые на высоте травмы увеличивались соответственно на 38.9 и 77.8% (р<0.05), а через 3 часа возрастали на 67.3 и 237% (р<0.05). Увеличение активности панкреатической липазы сопровождалось одновременным снижением содержания общих липидов в крови.Значительная гипергликемическая реакция в раннем посттравматическом периоде (показатель глюкозы был вдвое выше исходного) являлась, следствием как симпатических реакций при шоке, так и присоединившейся инсулярной недостаточностью из-за повреждения поджелудочной железы (табл. 4).

Таблица'

Гемодинамические и биохимические показатели при шоке (М±т)

Показатели • Этапы исследования

Исходое значение 30 мин после травмы 1 час после травмы 3 часа после травмы

п 18 18 17 5

АД, мм рт.ст. 123,5±5,8 39,812,1* 50,4+5,2* 36,1+4,1*

ЦВД, см вд.ст. 32,3 ±3,6 6,7+1,5* 5,4+1,1* 4,9±1,0*

ПВД, см вд.ст. 70,6±7,1 43,5+5,3* .•36,9±4,5* 32,8±5,2*

Минутный объем сердца, мл/мин/кг 147,8±7,0 5 9,1 ±8,3* 67,419,7* 48,819,5*

Ударный объем сердца, мл/кг 1,18+0,06 0,4110,07* 0,4710,07* 0,29±0,05*

Легочный объем кровообращ., мл/кг 5,36+1,15 1,83 ±0,54* 4,2010,92* 6,83+1,56*

Протеолит. активность, ммоль/ч л 2,52+0,15 16,24+0,76* 44,04+6,30* 55,62+8,48*

агингибитор про-теиназ, ИЕ/мл 14,31+1,81 16,39+1,93 10,24+0,54* 8,53+0,16*

Фосфолипаза А2, у.е. 0,47+0,05 0,67+0,11 0,78+0,14* 0,90+0,09*

Средн. молекулы неароматичес., у.е. 0,29+0,03 0,39+0,005* 0,44+0,02* •0,52+0,03*

Средн. молекулы ароматические, у.е. 0,30+0,03 0,38+0,005* 0,48+0,03* 0,53+0,03*

Липаза, у.е. 1,08+8,18 1,92+0,26* 2,87+0,34* 3,64+0,40*

Амилаза, г/ч-л 72,88+3,72 101,23+4,11* 116,92+5,98* 121,71+6,3*

Общие липиды, г/л 4,83+0,25 4,08+0,21* 3,36+0,17* 2,60+0,27*

Глюкоза, г/л 4,8+0,3 9,6+0,6* 16,9+0,7* 13,5+0,4*

Примечание: здесь и далее *- достоверность отличия показателей исходных в серии при 5% уровне значимости (р<0,05).

При микроскопическом исследовании структуры поджелудочной > лезы выявлено значительное нарушение ее ацинарного строения с множе вом очагов кровоизлияний, стазом крови и выраженным периваскулярн отеком.

Гиповолемический шок сопровождался выраженными нарушениями гемодинамики в малом круге кровообращения. При однонаправленных изменениях минутного и легочного объема кровообращения на высоте шока (37,2% и 34,14% от исходных; р<0.05), к 3-му часу легочный объем увеличивался до 127,4% (р<0.05), несмотря на дефицит объема циркулирующей крови и низкую производительность миокарда. Увеличение объема внесосуди-стой жидкости легких (ОВСЖЛ) более чем втрое перед гибелью животных свидетельствовало о нарушении транскапиллярного обмена жидкости в легких (ТОЖЛ) и резком увеличении проницаемости легочных капилляров в результате выброса в кровоток протеиназ из поджелудочной железы и разрушенных форменных элементов крови, интенсивность разрушения которых характеризовалась ростом содержания свободного НЬ плазмы, уровень которого через 1 час после травмы увеличивался в 4,5 раза (р<0.05).

Анализ изменений легочного кровотока и объема внесосудистой жидкости в "легких показал, что шоковая реакция малого круга характеризовалась уменьшением влияния симпатико-адреналовой системы на прекапил-лярные сфинктеры и ростом выходного сопротивления посткапиллярных под влиянием биологически активных веществ ишемического генеза, что приводило к росту легочного кровотока (B.JI. Кожура и соавт., 1989). Кроме того, есть мнение (C.B. Толова и соавт., 1986), что увеличение легочного кровотока является защитно-приспособительной реакцией для улучшения оксигенации организма при снижении объема циркулирующей крови.

• Исследование ОВСЖЛ и ее компонентов - внутриклеточного (ОКЖЛ) и интерстициального (ОИЖЛ)) показало, что рост ОВСЖЛ происходил в основном за счет интерстициального, тогда как внутриклеточный объем был более стабилен и его увеличение зарегистрировано лишь спустя 1 час после травмы.

При изучении активности сурфактанта легких обнаруживались изменения, свидетельствующие о процессах его деструкции под воздействием фосфолипазы А2 (В.А. Березовский, 1983; Е.Я. Панков, 1989). Наиболее достоверно изменения поверхностной активности бронхоальвеолярного смыва (ПА БАС) отражал показатель DITHmin, который превышал первоначальный более, чем в 1,5 раза (р<0.05). Изменения остальных показателей активности бронхоальвеолярного смыва, отражающих активность сурфактантной системы легких, были более инертными.

При исследовании корреляции между показателями активности фосфолипазы А; и поверхностной активностью бронхоальвеолярного смыва выявлена четкая взаимосвязь между изменениями данных показателей. Причем с увеличением времени от момента поражения до исследуемого этапа достоверность корреляции возрастает.

На основании вышеизложенного можно полагать, что при шоке выраженное нарушение обмена жидкости между внутрисосудистым, внутри- и

внеклеточными пространствами происходит, в первую очередь за счет роста объема интерстициальнои жидкости в легких, тогда как внутриклеточный объем увеличивался в меньшей степени. В результате этого резко снижалась способность легких к оксигенации в результате интерстициального отека и формирования нарушений по механизму «шокового легкого».

Динамика гемокоагуляции под действием протеолитических ферментов, в частности трипсина, объясняют двухфазностью его действия, который в малых количествах вызывает гиперкоагулемию, а в больших усиление фибринолиза в результате ускорения образования плазмина. Эти нарушения некоторые авторы также связывают с поступлением в кровоток панкреатических ферментов и нарушением обмена липидов (А.Г.Крючок, В.И.Дружинин, 1988). Однако есть данные, что активация панкреатического протеолиза повышает проницаемость сосудов, способствуя выделению гемо-коагулянтов в кровоток. Совместное влияние трипсина и тромбопластина поджелудочной железы вызывает нарушения гемостаза по механизму ДВС-синдрома (В.П. Скипетров, 1978).

Анализ гемостаза показал, что на высоте шока развивалась гипокоагу-ляция с ростом временных показателей тромбоэластограммы (ТЭГ) (табл 5).

Таблица 5

Показатели тромбоэластограммы при гиповолемическом шоке (М±ш)

Показатель Этапы наблюдения

Исходное значение После травмы

М М М т Р

Я, с 213,3 5,8 225,7 п,з >0,05

К, с 224,2 11,7 354,6 20,6 <0,001

Я+К, с 437,5 13,2 553,1 31,9 <0,01

961,2 15,7 1161,4 25,5 <0,001

Т,с 1350,3 15,8 1590 26,6 <0,001

5, с 1141,9 15,8 1430,3 25,9 <0,001

а, л 16,5 0,2 п,з 0,3 <0,001

МА, мм 51,9 0,4 43,8 0,7 <0,001

Е, усл.ед. 114,6 1,3 84,4 1,7 <0,001

ТПС 0,054 0,0007 0,035 0,0005 <0,001

МА/Я+К, мм/с 0,184 0,004 0,128 0,005 <0,001

.1, ед. ' 0,59 0,05 0,31 0,03 <0,001

а 0,303 0,005 0,202 0,006 <0,001

Данные изменения показателей тромбоэластограммы наряду с замедлением образования фибрина и ухудшением качества образовавшегося сгустка рассматриваются как признаки коагулопатии потребления.

Недостоверные изменения показателей продуктов деградации фибрина и фибриногена свидетельствовали об отсутствии процессов активации фиб-ринолиза. Изменения коагуляционного звена гемостаза отражены в табл. 6.

Таблица 6

Показатели коагуляционного звена гемостаза и фракций фибриногена при гиповолемическом шоке (контроль; М±ш)

Показатель Этапы наблюдения

Исходное значение После травмы

М ш М М Р

Тромбиновое время, с 13,4 0,2 22,8 0,7 <0,001

Протромбиновое время, с 15,7 0,2 26,5 1,8 <0,001

Коалиновое время богатой тромбоцитами плазмы, с 34,3 1,2 69,8 9,9 <0,01

Коалиновое время бедной тромбоцитами плазмы, с 55,3 1,8 53,3 3,2 >0,05

Активированное парциальное тромбопластиновое время, с 19,5 0,4 33,6 1,2 <0,001

Фибриноген (суховоздушный метод определения), г/л 3,2 0,13 2,3 0,12 <0,001

Фибриноген (метод осаждения), г/л 6,51 0,67 3,1 0,75 <0,01

Фибриноген заблокированный, г/л 3,31 0,8 0,83 0,09 <0,02

Продукты деградации фибрина и фибриногена, мкг/мл 9,14 0,51 8,04 0,68 >0,05

Нарушения тромбоцитарного гемостаза проявлялись внутрисосуди-стой агрегацией тромбоцитов, снижением их тромбопластической активности, выбросом серотонина и тромбоцитарных факторов свертывания в кровоток, что сопровождалось блокадой микроциркуляции.

Если при исследовании мазков крови в норме при люминесцентной микроскопии обнаруживали небольшое число тромбоцитов, люминесци-рующих бело-желтым светом, то на высоте шока одиночные тромбоциты в мазках не встречались. Единичные пластинки светились слабым белым светом, что говорило о низкой концентрации в них серотонина. Плазма же интенсивно люминесцировала участками по всему мазку.

На электронограммах тромбоциты в норме имели округлую или овальную форму, что соответствовало их физиологическому состоянию. После травмы тромбоциты претерпевали выраженные изменения. Появлялись псевдоподии, свидетельствующие о начале агрегации тромбоцитов. Следовательно, гиповолемический шок сопровождался глубокими нарушениями свертывания крови, затрагивающими как коагуляционное, так и тромбоци-тарное звенья гемостаза с выраженным нарушением структуры тромбоцитов.

Таким образом, изменения при шоке затрагивают основные компоненты, формирующие РДСВ и ДВС-синдром. Причем рост активности панкреатических ферментов в крови совпадал по времени с ухудшением гемодина-мических, респираторных и биохимических показателей. Поэтому с учетом времени появления нарушений их коррекция должна начинаться не позднее 30 - 35 минут от момента получения травмы, т.е. до начала срыва компенсаторных механизмов.

Анализ полученных данных показал, что гемодинамические наруше ния после инфузии полиглюкина с контрикалом и 5-фторурацилом были ме нее выраженными, чем при инфузии одного полиглюкина, причем улучше ние показателей гемодинамики совпадало по времени со снижением актив ности изучаемых панкреатических ферментов в крови (табл. 7).

Таблица'

Показатели гемодинамики при использовании контрикала и 5-фторурацила при гиповолемическом шоке (2 серия - полиглюкин; 3 серия - 5-фторурацил 4 серия - контрикал; М±т)

Показатель Серия Исходное значение Этапы исследования

Лечен. 0,5 ч Лечение 1ч Лечение 3 ч Лечение 5 1

АД, мм рт.ст. 2 123,5+5,8 62,4±4,3* 90,1 ±8,8* 87,9+6,2* 70,8+4,1*

3 66,5+5,4* 96,7±6,8* 107,1+5,1* 107,5±6,6

4 85,7+6,4* 100,4+7,9* 112,615,9 105,6±8,4

мое, мл/мин/ кг 2 147,8±7,0 81,614,5* 103,4±5,7* 80,4+8,6* 56,3+13,4*

3 86,715,0* 116,6+6,4* 101,9+4,6* 71,118,8*

4 94,9±4,1* 126,4±7,9 108,6+7,5* 85,6+8,3*

УОС, мл/кг 2 1,18+0,06 0,5710,06* 0,7910,09* 0,62±0,07* 0,5010,12*

3 0,5610,08* 0,89+0,08* 0,76+0,09* 0,6110,и*

4 0,61+0,05* 1,0±0,05 0,82±0,14* 0,6510,08"

При этом отмечено снижение активности панкреатических фермент< и повышение ингибирующей способности крови. Следует отметить, что до товерное снижение активности панкреатической липазы отмечалось толы после введения 5-фторурацила, тогда как при использовании контрикала о:

статистически значимо не отличалась от показателя при инфузии полиглю-кина без антиферментных препаратов (табл. 8).

Таблица 8

Изменения активности панкреатических ферментов на фоне введения кон-трикала и 5-фторурацила(2 серия - полнглюкин; 3 серия - 5-фторурацил; 4 серия - контрикал; М±ш)

Показатели Серия п Исходное значение Этапы исследования

Лечение 1 ч Лечение 3 ч Лечение 5 ч

ОПА, ммоль/ч-л 2,16 2,5110,32 18,6410,32* 18,9410,32* 19,7210,72*

3, 15 8,5510,89* 8,4910,72* 7,5810,45*

4, 14 7,7210,37* 8,3910,29* 9,0210,22*

си-ингибитор протеиназ, ИЕ/мл 2, 16 14,8311,85 12,9912,55 10,9 211,27 9,7610,97

3, 15 13,1411,15 14,6510,95 18,8811,00*

4, 14 23,7611,06* 23,44+1,33* 2,0910,88*

Активность а-амилазы, г/ч-л 2, 16 73,4215,16 69,71+3,52 76,82+3,84 90,24+6,43

3, 15 45,1015,21* 63,6314,05 70,5416,85

4, 14 57,37+3,82* 54,8416,32* 60,6518,00

Активность липазы, у.е. 2, 16 1,1310,12 2,0610,13* 2,4410,09* 2,6610,22*

3, 15 1,7810,16* 1,6410,13* 1,5010,12*

4, 14 2,0410,36* 2,3010,27* 2,6910,31*

Активность фосфолипазы Аг, у.е. 2, 16 0,4710,05 0,7410,12* 0,8810,11* 0,8910,16*

3, 15 0,6210,11* 0,6810,08* 0,7610,11*

4, 14 0,5410,08 0,6410,10 0,7810,18*

Введение антиферментных препаратов сопровождалось уменьшением интоксикации организма и к 1-му часу показатели неароматических и ароматических фракций средних молекул были ниже исходных после инфузии по-лиглюкина соответственно, на 17.2 и 26.7%, полиглюкина с 5-фторурацилом - на 20.7 и 24.1%, полиглюкина с контрикалом - на 31 и 27.6% (р<0.05).

При использовании контрикала и 5-фторурацила для достижения безопасных показателей АД при лечении шока требовались меньшие объемы струйного введения полиглюкина. При этом снижалась опасность перегрузки правых отделов сердца при быстром введении больших объемов кровезаменителя (рис. 1).

Увеличение числа выживших животных в опытных сериях по сравнению с контрольной свидетельствовало об эффективности инфузионной терапии полиглюкином в комплексе с антиферментными препаратами (рис. 2).

полиглюкин 5-фторурацил контрикал □ струйно Ш капепьно -

Рис.1. Соотношение струйного и капельного ведения полиглюкина до стабилизации АД выше критического на фоне антиферментной терапии

мин

% 400 -1

контроль полиглюкин 5-фторурацил контрикал

И дол я выживших в серии Ппродолжительн.жизни

Рис. 2. Продолжительность жизни и процент выживших животных на фоне антиферментной терапии шока

Анализ показателей легочного кровообращения и обмена жидкости в легких позволил сделать вывод о быстром выходе полиглюкина во внесосу-цистое пространство легких. Рост объема жидкости в интерстиции и во внутриклеточном пространстве приводил к отеку легких и возникновению признаков РДСВ.

Для их профилактики использованы контрикал и 5-фторурацил, существенно снижающие проницаемость эндотелия легочных капилляров и рост объема интерстициальной жидкости в легких. При этом неблагоприятное воздействие шока на процессы транскапиллярного обмена жидкости в легких было значительно меньшим. Зарегистрированное восьмикратное увеличение объема интерстициальной жидкости после инфузии полиглюкина свидетельствовало о проникновении осмотически активного полиглюкина в ин-терстиций легких. Причем вдвое более низкие показатели интерстициальной жидкости легких при использовании антиферментных препаратов говорят об уменьшении проницаемости легочных капилляров на фоне введения контри-кала и 5-фторурацила (табл. 9).

Таблица 9

Влияние антиферментной терапии на показатели ЛОК и ОИЖЛ (2-я серия -полиглюкин; 3-я серия - 5-фтороурацил; 4-я серия - контрикал; Mim).

Этапы исследования

Серия Исходное значение Лечение 0,5 ч Лечение 1 ч Лечение 3 ч Лечение 5 ч

Легочный объем кровообращения

2 2,9410,13* 3,54±0,21* 3,4610,33* 3,89+1,23*

5,36±1,15 2,9910,28* 3,80+0,64* 5,09±0,65 6,4812,49

4 3,17+0,27* 4,6310,26* 4,2510,52* 5,86+1,64

Объем интерстициальной жидкости в легких

2 11,90+3,56* 18,91 ±3,90* 20,8214,84* 26,3415,52*

j 3,15±0,44 10,56+2,78* 13,1112,35* 13,9614,41* 15,2414,89*

4 7,98+1,59* 8,96+1,84* 13,6411,80* 13,1511,37*

Следовательно контрикал и 5-фторурацил, снижая панкреатическую ферментемию, оказывали положительное влияние на системную и легочную гемодинамику и транскапиллярный обмен жидкости в легких. Интенсивность накопления жидкости в интерстиции заметно снизилась, и за весь период наблюдения ее прирост составил лишь около 50% при пропорциональных изменениях в жидкостных секторах (рис. 3).

Поэтому при своевременной коррекции дисбаланса протеиназ-ингибиторной системы снижалась вероятность перегрузки правых отделов сердца и отека легких на фоне массивной инфузиониой терапии.

полигпюкин

100% 80 60 40 20 О

100% 80 60 40 2С

■ 1 1 ■ 1 1

1 ¡г;--:. ■ 1 в к « '

■ I 8? 1 Ь- в ч Л

исход травма леч. 0,5 ч леч. 1 ч леч. 3 ч леч. 5 ч 5-фторурацил

исход травма леч. 0,5 ч леч. 1 ч леч. 3 ч леч. 5 ч контрикал

I I I I

исход травма леч. 0,5 ч леч. 1 ч леч. 3 ч леч. 5 ч

■ ОИЖЛ ПОКЖЛ

Рис. 3. Соотношение внутриклеточной и интерстиальной жидкости в легких на фоне антиферментной терапии шока

При этом в малом круге замедлялся рост гидростатического давления -одного из основных компонентов патогенеза отека легких. Антиферментные препараты также снижали интенсивность разрушения форменных элементов крови, что характеризовалось значительно более низкими показателями свободного гемоглобина плазмы. Однако достоверным его снижение по отношению к показателям в серии с одним полиглюкиком было только при использовании 5-фторурацила.

Проведенная коррекция ферментативной активности крови 'существенным образом сказалась на состоянии сурфактантной системы легких. Об этом свидетельствовали изменения БПНтт, наиболее динамичного показателя активности бронхоальвеолярного смыва, которые вплоть до 3-го часа в 3-4-й сериях были статистически незначимыми и существенно ниже чем в серии с инфузией одного полиглюкина (р>0.05; р1<0.05; р2<0.05) (табл. 10).

Таблица 10

Влияние контрикала и 5-фторурацила на фоне инфузии полиглюкина на ОПНпип и уровень свободного НЬ плазмы (2-я серия - полиглюкин;

3-я серия - 5-фторурацил; 4-я серия - контрикап; М±ш)

Этапы наблюдения

Показатель Серия Исходное значение Лечение 1 ч Лечение 3 ч Лечение 5 ч

Свободный Hb, г/л 2 0,58±0,07* 0,69+0,09* 0,78±0,10*

3 0,083+0,017 0,32+0,04* 0,44±0,08* 0,50±0,08*

4 0,50±0,08* 0,55±0,10* 0,61±0,07*

DITHmin, mN/м 2 22,3±3,1 * 30,5±4,9* 33,8±6,4*

3 9,73+1,9 16,1 ±3,0 16,9±3,7 29,9+5,1*

4 10,7±2,4 13,6±2,8 28,2±2,6*

Это подтверждает значительную роль процессов протеолиза в нарушениях сурфактантной системы легких при гиповолемическом шоке на фоне тяжелой травмы. Однако эффект контрикала при однократном введении в дозе 1000 АТрЕ/кг после 1 часа становился менее выраженным. При использовании 5-фторурацила в дозе 10 мг/'кг антиферментный эффект сохранялся более 3 часов. Полиглюкин, несмотря на описанные в литературе антипроте-азные его свойства (E.H. Мешалкин и соавт., 1982), не оказывал выраженного влияния на активность панкреатических ферментов в крови при гиповолемическом шоке.

Изучение параметров свертывания крови после инфузии полиглюкина показало, что они характеризовались замедлением I и И фаз свертывания и

начала этапа формирования сгустка, что нашло отражение в увеличении показателей II, К, Я+К тромбоэластограммы (табл. 11).

Таблица 11

Изменения свертывания крови после инфузии полиглюкина по данным тромбоэластографии (М±ш)

Показатель Этапы исследования

Исходное значение Лечение 0,5 ч Лечение 1 ч Лечение 3 ч

Я, с 213,3±5,8 397,5129,1* 324,4118,3* 271,8113,7*

К., с 224,2111,7 705,01 56,5* 384,8122,1* 1108,81194,1*

Я-+К, с 437,5+13,2 953,1+50,7* 670,8133,2* 1391,41251,1*

с 961,2115,7 1057,3143,2* 1148,7140,0* 1646,8163,2*

МА,'мм 51,910,4 26,711,0* 25,810,9* 21,412,8*

Т, с 1350,3+15,8 1868,1169,0* 1750,0162,1* 3238,2198,1*

Б, с 1141,9115,8 1621,0184,4* 1464,0184,4* 3046,8147,5*

Е 114,611,3 38,711,8* 34,7+1,7* 27,213,8*

МА/Я+К мм/с 0,18410,004 0,03910,003* 0,03810,003* 0,01510,004*

Т§, ал 0,30310,005 0,07410,004* 0,08610,004* 0,10610,002*

Ал 16,5+0,2 4,710,2* 5,4510,2* 6,7511,0*

.1 0,5910,05 1,8810,26* 1,3410,08* 3,9110,20*

ТПС 0,05410,0007 0,01710,0012* 0,017610,0008* 0,007010,0014*

Показатели, характеризующие завершение формирования, стабилизации и начала ретракции сгустка, а также тотальное время свертывания отклонялись в сторону гипокоагуляции. Показатели коагуляционного звена гемостаза к 1-му часу проявляли тенденцию к улучшению, что можно расценить как проявление компенсаторно-приспособительной реакции в ответ нг имевшую место гипокоагуляцию.

К 3-му часу после окончания инфузии тромбиновое, протромбиновое активированное парциальное тромбопластиновое время, коалиновое врем; бедной и богатой тромбоцитами плазмы вновь увеличивались, отражая от четливые сдвиги в сторону нарушения конечного этапа свертывания и уг лубления дефицита плазменных факторов свертывания.

Поэтому при инфузии полиглюкина в больших объемах необходим« использовать препараты, корригирующие нарушения гемостаза. В 3-й и 4-1 сериях изучены изменения гемостаза у животных, которым на фоне инфузи! полиглюкина с целью коррекции нарушений гемостаза вводили 5 фторурацил и контрикал. Полученные показатели сравнивали со 2-й серпе] (полиглюкин), данные которой приняты за 100% (табл. 12).

Таблица 12

Изменения показателей плазменных факторов свертывания после инфузии полиглкжина (М+т)

Показатель Этапы исследования

Исходное значение Лечение 1 ч Лечение 3 ч

Тромбиновое время, с 13,4+0,2 32,4+1,6* 40,8+2,9*

Протромбиновое время, с 15,7±0,2 28,5±3,4* 82,5±5,2*

Активированное парциальное тромбо-пластиновое время, с 19,5+0,4 38,0±3,9* 91,9±9,8*

Коалиновое время богатой тромбоцитами плазмы, с 34,3±1,2 64,5±4,9* 107,7±4,5*

Коалицовое время бедной тромбоцитами плазмы, с 55,3±1,8 118,9±9,7* 161,0±13,2*

Продукты деградации фибрина, мкг/мл 9,14±0,51 6,87+1,25* 5,52+1,13*

При оценке тромбоэластограмм отмечено укорочение I и II фаз свертывания, что подтверждалось недостоверными изменениями Я в 3-й и 4-й сериях (р>0.05), против 27.2% (р<0.05) во 2-й серии. Образование сгустка происходило быстрее, о чем говорило укорочение К в 3-й и 4-й сериях в среднем в 1.7 раза (р<0.05) и увеличение времени завершения образования сгустка в 3-й и 4-й сериях соответственно лишь в 1.3 и 1.5 раза, в то время как во 2-й серии оно возрастало в 2.7 раз.

При использовании 5-фторурацила отмечали меньшую гипокоагуля-цию, чем во 2-й серии. Это касалось конечного этапа свертывания, где все показатели были ниже (ТВ - в 2.6 раза), и внешнего механизма образования протромбиназы (уменьшение ПВ на 45.9%), АПТВ и КВБТП достоверно не изменялись, что можно отнести на счет антигепариновой активности тромбоцитов, так как в плазме, не содержащей тромбоцитов, КВБедТП было укорочено на 19.2% (р<0.05). Далее гипокоагуляция уменьшалась и наблюдалась тенденция к нормализации. Быстрее всего восстанавливался конечный этап свертывания. К 1-му часу раннего восстановительного периода тромбиновое время не отличалось от исходного и было ниже показателя 2-й серии на 33.5% (р<0.05), протромбиновое время, АПТВ и КВБедТП изменялись недостоверно. Через 3 часа тромбиновое время было ниже по сравнению с исходным на 14.2% и в 3.5 раза ниже показателя 2-й серии, что свидетельствовало об ускорении образования фибрина. Применение 5-фторурацила уменьшало дефицит факторов протромбинового комплекса (ПВ было ниже в 3.4 раза), АПТВ снижалось втрое, что говорило о восстановлении плазмен-

ных факторов свертывания. Это подтверждалось и более низкими цифрами КВБТП и КВБедТП (табл. 13).

Таблица 13

Показатели коагуляционного гемостаза при шоке на фоне введения контри-кала и 5-фторурацила (3-я серия-5-фторурацил; 4-я серия-контрикал; М±ш)

Этапы исследования

Показатель Серия Исходое значение Лечение 0,5 ч Лечение 1 ч Лечение 3 ч

Р> <0,05 <0,05 <0,05

Тромбиновое О 15,3± 1,1 14,9±0,8 11,5+0,3*

время, с Р: 13,4±0,2 <0,05 <0,05 <0,05

4 21,0±1,2* 13,2+0,7 10,3±0,6*

Р( <0,05 >0,05 <0,05

Протромбиновое 3 29,3+3,1* 27,6+0,9* 24,4±1,2*

время, с Р- 15,7±0,2 <0,05 >0,05 <0,05

4 31,5±2,4* 23,3±0,4* 21,0+0,5*

Активированное Р| >0,05 >0,05 <0,05

парциальное .) 53,8±4,1* 47,6±3,5* 30,2+1,4*

тромбопласти- Р- 19,5±0,4 >0,05 >0,05 <0,05

новое время, с 4 66,5±5,3* 34,5+1,2* 33,0±2,2*

Коалиновое вре- Р1 >0,05 >0,05 <0,05

мя богатой 3 84,2+1,5* 56,5+4,1* 40,3±2,5*

тромбоцитами Рг 34,3±1,2 >0,05 >0,05 <0,05

плазмы, с 4 99,0+3,3* 54,6±1,9* 47,8±2,1*

Коалиновое вре- Р| <0,05 >0,05 <0,05

мя бедной тром- 3 98,9±5,4* 101,5±8,1* 60,3±0,9*

боцитами плаз- Рз 55,3±1,8 <0,05 <0,05 <0,05

мы, с 4 140,6±3,3* 89,2+5,0* 51,8+2,0*

* - достоверность отличия показателей от исходных в серии; р(- между 2 и 3 сериями; р2 - между 2 и 4 сериями при 5% уровне значимости.

Следовательно, 5-фторурацил уменьшал явления гипокоагуляции з; счет ускорения конечного этапа и восстановления плазменных факторо1 свертывания и гипофибриногенемию: фибриноген, определенный суховоз душным методом, возрастал на 145.5%, заблокированный - в 2.7 раза, ПД<1 был почти вдвое выше, чем в сравниваемой серии (р1<0.05). Через 3 часа на блюдали отчетливую тенденцию к нормализации содержания фибриногена чего не было отмечено у животных 2-й серии. Уровень фибриногена, опре

деленного сульфитным методом, возрос в 2.8 раза, а гравиметрическим - в 5 раз. Концентрация ПДФ не отличалась от исходной (р>0.05).

Контрикал также улучшал гемостатические показатели сгустка: (МА была увеличена на 22.1% (р;<0.05), а Е - на 39.8% (р2<0.05). Скорость перехода фибриногена в фибрин существенно не отличалась от показателей полученных во 2-й серии.

Существенно уменьшалась длительность конечного этапа свертывания, что нашло отражение в укорочении тромбинового времени сразу после окончания инфузии на 46.5% (р2< 0.05), протромбиновое время составило 58% (рз<0.05). Рост активированного парциального тромбопластинового и коалинового времени богатой тромбоцитами плазмы был недостоверным, а коалиновое время бедной тромбоцитами плазмы было выше на 14.9% по сравнению со 2-й серией (р3<0.05).

По завершении наблюдения хронологическая гипокоагуляция в 4-й серии уменьшалась, в отличие от 2-й серии, где отмечалось ее значительное усиление, в отдельных случаях вплоть до полной несвертываемости крови. Тромбиновое время к 3-му часу было ниже исходного. Значения других показателей были существенно ниже, чем во 2-й серии: ПВ - в 3.9 раза, АПТВ

- в 2.8, КВБТП - в 2.3 раза и КВБедТП - в 3.1 раза. Это объясняется прерывающим действием контрикала на патологическую внутрисосудистую коагуляцию, после чего коагуляционный потенциал имел тенденцию к восстановлению.

При использовании контрикала содержание фибриногена, определенного суховоздушным методом, составило 67.6% (р2<0.05), существенно увеличивался осажденный фибриноген - на 82.1% (р:<0.05), а заблокированный

- на 183.8% (р2<0.05). К 3-му часу уровень коагулирующего фибриногена возрастал на 60%, а заблокированного - на 153.5%. Влияние контрикала на показатели ПДФ было несущественным.

Активирующее воздействие фосфолипидного компонента мембран тромбоцитов, характеризуемое показателями индекса тромбоцитарной активности и активности фактора 3 тромбоцитов, при использовании контрикала увеличивалось в 1.5 раза. Активность тромбоцитарного фактора 4 была ниже на 28% (рл<0.05), в то время как антигепариновая активность плазмы практически не изменялась. Через 3 часа отмечались признаки декомпенсации тромбоцитарного гемостаза, проявившиеся в дальнейшем снижении индекса тромбоцитарной активности, активности фактора 3 и 4 тромбоцитов.

При использовании 5-фторурацила картина отличалась тем, что индекс тромбоцитарной активности был выше в 2.2 раза (р1<0.05), активность фактора 3 тромбоцитов - в 1.5 раза. Активность тромбоцитарного фактора 4 не изменялась, а общая антигепариновая активность плазмы была на 23.9% (р,<0.05) ниже показателя 2-й серии. Эти изменения сохранялись на протя-

жении всего 3-х часового периода наблюдения, что позволяет думать об усилении тромбопластической активности тромбоцитов.

Содержание общего серотонина к 1-му часу во 2-й (полиглюкин) и 4-й (контрикал) сериях превышало исходное соответственно в 3 и 2.6 раза (р<0.05), в то время как в 3-й серии (5-фторурацил) его изменения были недостоверными. Содержание серотонина в тромбоцитах после введения кон-трикала увеличивалось с 40 до 52% (р<0.05). Без использования антиферментных препаратов отмечали снижение тромбоцитарного серотонина соответственно с 30 до 14% (р<0.05). Содержание серотонина в тромбоцитах собак, получавших 5-фторурацил, по сравнению с 2 серией через 3 часа было выше в 4 раза. Это свидетельствует о том, что 5-фторурацил снижает выброс серотонина из тромбоцитов, о чем говорило и уменьшение свободного серотонина в плазме на 49% (р|<0.05). Напротив, в 2-й и 4-й сериях свободный серотонин плазмы значительно превышал исходные данные, а также показатели 3-й серии экспериментов (р<0.05).

По данным проведенного люминесцентно-гистохимического исследования мазков крови отмечено уменьшение агрегации тромбоцитов и интенсивности люминесценции плазмы. При электронно-микроскопическом исследовании установлено, что число кровяных пластинок в агрегатах уменьшалось, и они были меньшего размера, чем у собак, которым контрикал и 5-фторурацил не применяли. Меньше было фибриновых нитей, армирующих имеющиеся единичные тромбоцитарные тромбы. Тромбоциты после введения контрикала и 5-фторурацила сохраняли большее число гранул.

Клинические исследования у больных в состоянии гиповолемическо-го шока на фоне различных травм и острой кровопотери показали, что у пострадавших при поступлении в стационар (через 50 - 60 минут после получения травмы) общая протеолитическая активность крови более чем вдвое превышала нормальные показатели.

На фоне традиционной противошоковой терапии, несмотря на лечение, она продолжала возрастать и через 6 часов составила 329.5 ± 26.7 ммоль/ч-л (р<0.05). Аналогичные изменения отмечены в динамике активности фосфо-липазы А:, которая при поступлении составляла 0.62 ±0.15 у.е. и далее в течение 6 часов возрастав в 1.5 раза (р<0.05). Активность ссгингибитора про-теиназ в течение 6 часов недостоверно снижалась. На фоне роста общей про-теолитической активности крови отмечалось повышение фракций СМн и СМа к 6-му часу соответственно на 12.5 и 20% (р<0.05).

Следовательно, несмотря на многокомпонентную терапию шока, активность панкреатической ферментемии и эндогенная интоксикация средними молекулами возрастали, снижалась ингибирующая активность крови, что сопровождалось ухудшением исследованных биохимических показателей крови.

Введение контрикала позволило замедлить рост активности панкреатических ферментов, в результате чего протеолитическая и фосфолипазная активность крови, а также активность агингибитора протеиназ в течение 6 часов не отличалась (р>0.05) от показателей при поступлении (табл. 14).

Таблица 14

Некоторые показатели протеолиза у больных на фоне антиферментной терапии (1-я группа - контроль, п=14; 2-я группа - контрикал, п=12; 3-я группа -5-фторурацил, п= 16; М±т)

Этапы исследования

Показатель Группа Исходное значение Лечение 3 ч Лечение 6 ч

агингиоитор 1 21,7412,52 20,0512,11

протеиназ, 2 23,25+0,87 26,4311,76 21,1011,79

ИЕ/мл л ^ 25,0911,49 28,0611,33*

Средние моле- 1 0,4110,08 0,4510,03*

кулы (неаромат. 2 0,40+0,02 0,3610,05 0,3910,06

фракции), у.е. 3 0,3810,03 0,3510,01*

Средние моле- 1 0,4310,06 0,4810,03*

кулы (аромат. 2 0,40±0,02 0,3510,05 0,3710,06

фракции), у.е 3 0,3810,02 0,3510,01*

Ингибируюший 1 0,0810,01 0,0610,01

коэффициент 2 0,0910,02 0,1210,02 0,0810,01

крови, у.е. 3 0,1110,02 0,1410,03

Использование 5-фторурацила также сопровождалось снижением про-теолитической активности крови на 14% к 6-му часу лечения и она достоверно не отличалась от исходной (р>0.05). Зарегистрирован рост активности а.|-ингибитора протеиназ к б-му часу на 20.7% (р<0.05). Показатели эндогенной интоксикации, характеризующиеся ростом содержания средних молекул в крови, снижались в среднем на 12.5% к моменту окончания наблюдения (р<0.05), что свидетельствовало о выраженном антиферментном эффекте 5-фторурацила у больных в состоянии шока.

Показатели а-амилазы крови при поступлении вдвое превышали норму. В течение изученного периода в контрольной группе они оставались высокими, а после введения контрикала и 5-фторурацила отмечено снижение соответственно на 29.7 и 35.3% (р<0.05). Причем при исследовании ферментативной активности крови показано, что динамика протеолитической и фосфолипазной активности на фоне антиферментной терапии была однонаправленной в сравниваемых группах (рис. 4).

Исход 3 часа 6 часов

11223 контроль-ФЛА ШИ контрикал-ФЛА г*~1 фторурацил-ФЛА !—*—контроль-ОПА —♦—контрикал-ОПА -Д~фторурацил-ОПА|

Рис. 4. Сравнительная динамика общей протеолитической активност1 (ОПА) и активности фосфолипазы А2 (ФЛА) крови у больных на фон! антиферментной терапии

Анализ гемодинамики у больных в состоянии гиповолемического шока выявил следующие изменения. САД через 3 часа после начала интенсивной терапии в контрольной группе достоверно не изменялось, во 2-й (контрикал) возрастало на 41.7% (р<0.05), в 3-й (5-фторурацил) - на 37.8 % (р<0.05). Спустя 6 часов в раннем восстановительном периоде САД в 1-3-й группах возрастало соответственно на 22, 36.4 и 42.8% (р<0.05). Положительная динамика САД в группах больных после введения контрикала и 5-фторурацила характеризовалась большей стабильностью на.протяжении всего периода наблюдения.

Инфузионная терапия на фоне применения антиферментных препаратов в комплексной терапии шока сопровождалась более быстрой нормализацией ЦВД, чем в контрольной группе больных. Через 3 часа после начала терапии во 2-й группе оно было в 2.7 раза, а в 3-й - в 2.6 раза выше первоначального (р<0.05; рь р2>0.05). Спустя 6 часов после начала интенсивной терапии шока разница в значениях ЦВД у больных с использованием ингибиторов и без них была более еще выраженной (р, р|, р2<0.05).

ЧСС на фоне проводимой терапии на протяжении 6 часов наблюдения в изучаемых группах не отличалась между собой и от исходных (р>0.05). Через 1 сутки ЧСС у больных во 2-й и 3-й группах была ниже исходной соответственно на 26.8 и 30.3% (р; р^ р2<0.05), в то время как в контрольной ■ группе она не отличалась от показателей при поступлении в стационар.

При изучении изменений клинико-биохимических показателей крови при лечении шока традиционными методами и с использованием антиферментных препаратов отмечено, что достоверных различий между показателями эритроцитов, гемоглобина, цветного показателя и лейкоцитов в исследуемых группах больных не было. В контрольной группе больных отмечена тенденция к снижению уровня общего белка в крови к 6-му часу исследования, где он был ниже показателей 2-й и 3-й групп соответственно на 16 и 18% (рь р2<0.05). На остальных этапах исследования достоверных отличий содержания общего белка от исходного и между группами не было.

Уровень аминоазота через 6 часов в контрольной группе больных не отличатся от исходного, в то время как во 2-й и 3-й он был ниже соответственно на 11 и 9.3% (р<0.05). Через 1 сутки азот аминокислот в 3-й группе был ниже первоначального (при поступлении в стационар), а в 1-й и 2-й группах не отличался от показателя на высоте поражения (р<0.05).

Выраженная гипергликемическая реакция у пострадавших при поступлении (9.6 ± 1.0 ммоль/л) сохранялась в контрольной группе в течение 6 часов, превышая исходную на 42% (р<0.05). Во 2-й и 3-й группах больных показатели глюкозы через 6 часов от начала терапии не отличались от исходных (р>0.05) и были ниже показателей контрольной группы больных (р|; р2<0.05). Через 1 сутки показатели глюкозы во всех трех группах больных были в пределах нормальных значений.

Снижение активности панкреатической липазы зарегистрировано только у больных при использовании 5-фторурацила. Через 6 часов она была ниже исходной на 25%, а через сутки на - 38% (р<0.05). В 2-й и 4-й группах больных достоверного снижения активности липазы не отмечено, что подтверждает экспериментальные и литературные данные об избирательном действии 5-фторурацила на панкреатическую липазу (F. Philips е.а., 1959). Положительные сдвиги в протеиназ-ингибиторной системе после введения антиферментных препаратов сопровождались признаками улучшения общего состояния пострадавших, более ранней стабилизацией гемодинамических, респираторных и биохимических показателей.

Исследование поверхностной активности бронхоальвеолярного смыва показало, что значения DnHmin и БПНтах во 2-й и 3-й группах достоверно не изменялись, тогда как в контрольной произошло снижение поверхностной активности на 72% (р<0.05) за счет увеличения DnHmin. Дальнейшее наблюдение показало, что к 6 часам нарушения активности сурфактанта легких в контрольной группе прогрессировали: DnHmin возрастал вдвое в сравнении с показателями при поступлении, тогда как после введения контрикала и 5-фторурацила DnHmin возрастал соответственно только на 37.5 и 39.5% (р<0.05). Изменения DITHmax во всех группах пострадавших были недостоверными (р>0.05).

Следовательно своевременная коррекция панкреатической ферменте-мии положительно сказывалась на состоянии сурфактанта легких, предотвращая его деструкцию и нарушение функции, обусловленные воздействием активированной фосфолипазы Aj.

Анализ показателей свободного НЬ показал, что процессы гемолиза на фоне традиционной терапии продолжались. У контрольной группы пострадавших его уровень в плазме вдвое превышал нормальный (р<0.05). Свободный НЬ во 2-й и 3-й группах больных увеличивался менее значимо. После введения контрикала уровень свободного НЬ через 3 часа после начала терапии возрастал всего на 35% (р<0.05), а через 6 часов имел тенденцию к снижению, достоверно не отличаясь от исходного. При использовании 5-фторурацила изменения показателей свободного НЬ в течение всего исследуемого периода были недостоверными.

Таким образом, антиферментные препараты в комплексе противошоковой терапии снижают панкреатическую ферментемию и эндогенную интоксикацию, оказывая выраженный положительный эффект на системную i легочную гемодинамику и протекторное действие на сурфактантную систем) легких. В результате уменьшения проницаемости легочных капилляров антиферментная терапия препятствует прогрессированию нарушений транска пиллярного обмена жидкости в легких и возникновению признаков РДСВ н; фоне шока и инфузионной терапии, а также предупреждает и корригируе: нарушения гемостаза и развитие признаков ДВС-синдрома при шоке.

ВЫВОДЫ

1. Использование препаратов с антиферментными свойствами кон-грикала и 5-фторурацила позволяет проводить патогенетически обоснованную профилактику и лечение панкреатической ферментемии при шоке, предотвращая необратимые и труднокорригируемые изменения в организме в результате развития РДСВ и ДВС-синдрома.

2. Панкреатическая ферментемия при гиповолемическом шоке в результате ишемического повреждения поджелудочной железы приводит к нарушению обмена жидкости в легких и деструкции сурфактанта, способствуя развитию признаков респираторного дистресс-синдрома, потенциирует нарушения гемостаза, характеризующиеся коагулопатией потребления, приводящей к истощению коагуляционного потенциала с развитием признаков ЦВС-синдрома.

3". Применение полиглюкина для коррекции гиповолемии при шоке на фоне повышенной проницаемости эндотелия сосудов, поврежденного протеолитическими ферментами, усиливает интерстициальный отек легких в результате дисбаланса жидкости во вне - и внутриклеточном пространствах.

4. Инфузия полиглюкина в объеме кровопотери, оказывая хороший гемодинамический эффект при шоке, вместе с тем неблагоприятно воздействует на гемостаз, усиливая признаки ДВС-синдрома, проявляющиеся в виде гипокоагуляции, нарушения конечного этапа свертывания крови и снижения концентрации фибриногена.

5. Использование контрикала в дозе 1000 АТрЕ/кг в раннем посттравматическом периоде при гиповолемическом шоке уменьшает нарушения в свертывающей системе крови, сурфактантной системе легких, улучшает показатели системной и легочной гемодинамики.

6. 5-фторурацил, снижая выброс панкреатических ферментов в кровоток при шоке, предотвращает нарушения гемостаза, транскапиллярного обмена жидкости и активности сурфактантной системы легких, стабилизирует мембраны эритроцитов и тромбоцитов, препятствуя гемолизу и выбросу из этих клеток факторов свертывания крови и биологически активных веществ.

7. Контрикал в дозе 1000 АтрЕ/кг и 5-фторурацил в дозе 10 мг/кг при гиповолемическом шоке сопоставимы по эффективности действия на панкреатическую ферментемию, гемостаз, гемодинамику и респираторные показатели, предотвращая отрицательное влияние полиглюкина на гемостаз, транскапиллярный обмен жидкости и сурфактантную систему легких.

8. Применение контрикала и 5-фторурацила на фоне инфузии полиглюкина при гиповолемическом шоке в эксперименте способствует более благоприятному течению шока и существенно снижает летальность животных.

9. Введение контрикала и 5-фторурацила при шоке в результате снижения активности протеолитических процессов уменьшает эндогенную интоксикацию организма средними молекулами, а применение антиферментных препаратов у больных повышает эффективность и безопасность проводимой инфузионной терапии, сопровождается более ранней стабилизацией гемодинамических, респираторных и биохимических показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При оказании помощи в раннем посттравматическом периоде и на догоспитальном этапе однократное внутривенное введение контрикала в дозе 1000 АТрЕ/кг и 5-фторурацила в дозе 10 мг/кг при шоке является эффективным для коррекции панкреатической ферментемии в целях профилактики ДЕГС-синдрома и РДСВ, нарушений системной и легочной гемодинамики.

2. Инфузионную терапию при шоке необходимо проводить на фоне коррекции повышенной проницаемости эндотелия сосудов антиферментными препаратами во избежание развития интерстициального отека легких нг фоне массивной инфузии кровезаменителей.

3. Применение контрикала и 5-фторурацила для ранней профилак тики ДВС-синдрома при травмах и шоке возможно на догоспитальном этап! при неостановленном кровотечении, когда применение гепарина противопо казано.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменение гомеостаза при ожоге, сочетающемся с острой массивно! кровопотерей И Тез.докл. III Всесоюз. конф. "Современные средства перво помощи и методы лечения ожоговой болезни".- М., 1986. - С. 282-284 (с сс авт. Атясовым Н.И., Махровым В.И., Окуневым H.A., Машинным А.В Кильдюшовым А.Н., Абудеевым А.К., Кулдыркаевым А.И.).

2. Способ записи реовазограммы у наркотизированных животны //Тез. докл. I науч.-практ. Конф. "Изобретательство и рационатизация на сс временном этапе развития здравоохранения". -Киев, 1988. - С. 66 (с соав Кильдюшовым А.Н., Атясовым Н.И.).

3. Активность некоторых ферментов поджелудочной железы и токси1 ность крови при ожоге, осложненном острой кровопотерей// Тез.докл. IV н; уч.конф. "Патогенез и лечение термических поражений и их последствий детей".- Харьков, 1988.- С. 140-141 (с соавт. Атясовым Н.И., Кильдюшовы А.И., Котловым И.С.).

4. Некоторые аспекты оказания неотложной помощи при ожоге, осложненном острой кровопотерей//Тез. докл. IV науч. конф. "Патогенез и лечение термических поражений и их последствий у детей".- Харьков. 1988. -С. 146-147 (с соавт. Кильдюшовым А.И., Бегоуловым И.В., Мурашкнным A.B.).

5. Нарушения сердечного ритма при терминальных состояниях и реа-нимации//Межвуз. сб. науч. тр. «Патология миокарда и аритмии сердца».-Саранск. -1989. - С. 51-55 (с соавт. Атясовым Н.И., Храмовым В.В., Кильдюшовым А.Н.).

6. Изменения ЦНС и органная патология в постреанимационном периоде после комбинированной травмы//Материалы Междунар. симпоз. «Центральная нервная система и постреанимационная патология организма». М., -1989. -С. 116 (с соавт. Атясовым Н.И., Козловым С.А., Акуловым М.С., Машинным A.B., Кильдюшовым А.Н. и др.).

7. Значение процессов протеолиза в организме при ожоге инфракрасным излучением, осложненным острой кровопотерей// Межвуз. сб. науч. тр. «Применение оптического излучения для профилактики и лечения заболеваний». - Саранск, -1989. - С.28-33 (с соавт. Атясовым Н.И., Котловым И.С., Бегоуловым И.В.).

8. Влияние внутривенного нагнетания полиглюкина на протеолитиче-скую активность, уровень С(|-ингибитора протеиназ и токсичность сыворотки крови при ожоге ИК-лучами, осложненном острой кровопотерей// Межвуз. сб. науч. тр. «Воздействие физических и химических факторов на метаболизм и структуру мембран». - Саранск, - 1989. - С. 87-90 (с соавт. Атясовым Н.И., Акуловым М.С.).

9. Влияние интенсивного инфракрасного излучения на отдельные патологические процессы организма// Межвуз. сб. науч. тр. «Воздействие физических и химических факторов на метаболизм и структуру мембран». -Саранск, - 1989. - С.78-87 (с соавт. Демидовой Т.В., Ламбиной С.А., Кильдюшовым А.Н.).

10. Применение полиглюкина в комплексе с ингибиторами протеиназ при комбинированной травме//Множественная и сочетанная травма, сопровождающаяся шоком. - Л., - 1990. — С. 115-121.

11. Органная патология и метаболические сдвиги при комбинированной травме//Материалы III Респ. конф. анестезиологов и реаниматологов Грузии. -Тбилиси, 1990. - С. 33-34 ( с соавт. Акуловым М.С.).

12. Динамика показателей липидного обмена при острой кровопотере и в постреанимационном периоде//Тез. Всесоюз. конф. «Актуальные проблемы клинической лимфологии».-Андижан, 1991. - С.11-12. (с соавт. Атясовым Н.И., Черняевым И.И., Махровым В.И., Котловым И.С., Саушевым И.В.).

13. A.c. N - 1708346(CCCP). А 61 К 333/16. Способ лечения шока. За-явл. 14.06.89. Опубл. в Б.И. 30.01.92. - N 4. (с соавт. Акуловым М.С.).

14. Лечение эндогенной интоксикации при ожоге на фоне кровопоте-ри//Тез.докл. I Респ. конф. комбустиологов «Акутуальные вопросы лечения ожогов». -Ташкент, 1992. - С. 74-75 (с соавт. Атясовым Н.И., Саушевым И.В., Кильдюшовьш А.Н.).

15. Легочный объем крови и динамика доступного кислорода при лечении шока в экспериментеУ/Применение ультрафиолетового облучения крови в медицине: Межвуз. сб. науч. тр. - Саранск, 1992. - С. 26-30 (с соавт. Атясовым Н.И., Саушевым И.В., Рязанцевым Е.В.).

16. Влияние изменений протеолитической активности крови при шоке на развитие респираторного дистресс-синдрома легкихУ/Материалы IV Все-рос.пленума анестезиологов и реаниматологов. - М., 1994. - С. 263-264 (с соавт. Саушевым И.В.).

17. Коррекция протеолитической активности крови при ожоге, осложненном кровопотерей//Материалы IV Всерос. пленума анестезиологов и реаниматологов. -М., 1994. - С. 264-265 (с соавт. Котловым И.С., Саушевым И.В., Чистяковой И.В.).

18. Эффекты антифосфолипазной терапии в раннем периоде шо-ка//Материалы IV Всерос. пленума анестезиологов и реаниматологов. - М., 1994. - С. 34 (с соавт. Беляевым А.Н.,Саушевым И.В.).

19. Антиферментная терапия при ожоге, осложненном кровопоте-рей//Материалы VIII Европейского конгресса по интенсивной медицине. -Афины, 1995. - С. 161 (с соавт. Саушевым И.В., Шикуновой Л.Г., Кильдю-шовым А.Н.).

20. Применение ингибиторов протеиназ при шоке//Тез.У1 Всерос. съезда анестезиологов и реаниматологов. - М., 1998. - С. 256 (с соавт. Саушевым И.В., Кильдюшовым А.Н., Якушевым Д.Б.).

21. Острые нарушения баланса жидкостных секторов малого круга кровообращения в раннем постшоковом периоде//ТезЛЧ Всерос. съезда анестезиологов и реаниматологов. -М, 1998. - С. 224 (с соавт. Саушевым И.В.).

22. Профилактическое применение непрямых ингибиторов фосфоли-

паз

в раннем периоде шока/Яез. III конф. молодых ученых Морд.ун-та. -Саранск,1998. - С. 152 (с соавт. Саушевым И.В., Пятаевым H.A.).

23. Влияние ингибиторов протеиназ на уровень серотонина в крови при шоке//Вестн. Морд, ун-та. - 2001. - N1. - С. 62-67 (с соавт. Балашовым В.П., Кильдюшовым А.Н., Чистяковой И.В.)

24. Correction of Blood Proteolitic activity with Burns Complicated by Bloodshed // Academic thesis IV European Bums Congress. - Barselona, 1991. -P. 56.