Экспериментально-клиническое исследование эффективности неотона и карнитина при нарушениях сердечного ритма

Гагарина, Ольга Владимировна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое исследование эффективности неотона и карнитина при нарушениях сердечного ритма

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гагарина, Ольга Владимировна 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментально-клиническое исследование эффективности неотона и карнитина при нарушениях сердечного ритма

На правах рукописи

ГАГАРИНА Ольга Владимировна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО - КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОТОНА И КАРНИТИНА ПРИ НАРУШЕНИЯХ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003060846 7

Саранск - 2007

003060846

Работа выполнена на кафедрах педиатрии и цитологии, гистологии, эмбриологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева»

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор В.П. Балашов; доктор медицинских наук, профессор Л.А. Балыкова

доктор медицинских наук, профессор И. Я. Моисеева; доктор медицинских наук, профессор М.Я. Ледяев

Ведущая организация: ГУ «НИИ фармакологии им В В Закусова» РАМН

Защита диссертации состоится «03» июля 2007г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212 117 08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, д 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, д 68)

Автореферат разослан «01» июня 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

С.А. Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождают значительную часть заболеваний сердечнососудистой системы, существенно снижают качество жизни и являются ведущей причиной внезапной смерти больных (Мазур H А., 1995, Голицын С П, 2001; Кушаковский M С, 2004, Ардашев В H , Ардашев А В, 2005; Li J et al, 2003, Wang L X., 2003) В настоящее время они занимают одно из лидирующих мест в структуре кардиологической патологии в детском возрасте (Школьникова M А , 1999, Мутафьян О А , 2003, Gillett P., Garson А., 1999, Кшк В , 2001) Наиболее доступным и приемлемым способом лечения и профилактики нарушений ритма в детском возрасте является лекарственная терапия (Белоконь H А , Кубергер M Б, 1987; Школьникова M А., 1999, 2001, Макаров JI M , 2005, Dovrikovic L et al , 1995, Villain E , 1998, Silka M , 1998, Knick В, 2001) Однако, учитывая высокую токсичность противоаритмиче-ских средств, их применение в педиатрии ограничено ургентными ситуациями и профилактикой жизнеугрожающих аритмий (Макаров JI M, Термосесов С А , 2005, Макаров Л M, 2006)

Учитывая, что воздействие различных причинных факторов, в том числе, нейровегетативного дисбаланса, вирусных инфекций, стрессов и др. (имеющих основное значение в детском возрасте) приводит к серьезным нарушениям обменных процессов в миокарде, обосновано применение при лечении нарушений ритма метаболических препаратов (Школьникова M А, Леонтьева И В , 1997, Перепеч H В , 1997; Вахляев В Д и др., 2000; Макаров Л M , 2000, 2005, Школьникова M А , 2001, Мутафьян О M , 2003, БальГкова Л А и др , 2006)

Ведущими детскими кардиологами России рекомендовано использование некоторых препаратов данной группы в составе комплексной нейромета-болической терапии (Школьникова MA, 1999, Макаров Л.М, 2000, 2006) Однако эффективность стандартной схемы терапии при большинстве вариантов аритмий не превышает 50%, что диктует необходимость дальнейшего поиска и внедрения в педиатрическую аритмологию новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Принимая во внимание данные литературы о высоком энергообеспечи-вакицем эффекте карнитина (Кременецкая ТВ и др, 2001; Eaton S et al, 1996, Bartlett К, Pourfarzam M, 1997) и положительный опыт его использования в детской кардиологии (Белозеров ЮМ., 1996, Мутафьян ОМ , 2003, Савирова Т Ю и др, 2003, Басаргина Е Н. и др, 2004, Гнусаев С Ф. и др, 2004, Котлукова H П. и др, 2004, Ледяев M Я и др., 2004; Леонтьева И.В., 2004, 2006; Петров В И и др , 2004, Campos Y et al, 1993, Helton E et al, 2000), обоснована необходимость целенаправленного изучения его антиаритмического эффекта

Имеющиеся данные экспериментальных и клинических исследований о выраженном кардиопротекторном эффекте креатинфосфата (неотона) (Кры-жановский С.А, и др., 1988, Перепеч Н.Б. и др., 2001; Fagbemi О. et al., 1982, Hearse D J et al, 1986, Saks V A, 1987), наличие у него собственной антиаритмической активности (Розенштраух JIВ и др , 1990, Крыжановский С А и др, 1991, Татарский Б А, 1995, Перепеч Н Б и др., 2001, Corragio F et al, 1989, Ryabinin V A et al, 1989, Tomaczewski A. et al, 1994), а также некоторый опыт использования неотона в детской кардиологии (Воронцов И М и др, 2002; Егоров Д Ф и др, 2006) представляет несомненный интерес изучение эффективности препарата в комплексной терапии нарушений ритма у детей.

Цель работы, сравнительное исследование противоаритмической активности и безопасности неотона и карнитина в эксперименте и оценка их эффективности в комплексной терапии нарушений сердечного ритма и проводимости у детей.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить противоаритмическую активность и гемодинамические эффекты неотона и карнитина в сравнении с мексидолом и некоторыми классическими противоаритмическими средствами (ПАС) при острой окклюзии коронарной артерии у кошек

2 Исследовать предполагаемые механизмы антиаритмического и карди-опротекторного действия неотона и карнитина

3. Оценить противоаритмическую активность неотона и карнитина в составе базисной терапии при экстрасистолии у детей и подростков

4. Изучить эффективность неотона и карнитина в комплексной терапии синдрома слабости синусового узла у детей

Научная новизна. Проведена комплексная экспериментальная оценка противоаритмической эффективности и гемодинамической безопасности неотона и карнитина, а также исследованы некоторые не известные ранее аспекты реализации их противоаритмического действия Установлено, что выраженность антиаритмического эффекта препаратов при острых коронаро-генных аритмиях у кошек сопоставима с эффективностью анаприлина и кор-дарона в изученных дозах, но несколько уступают эффективности новокаи-намида Приоритетными являются данные о благоприятном влиянии неотона на адренергический контроль и содержание оксида азота в миокарде, что может частично объяснить кардиопротекторные свойства препарата

Показана способность неотона и карнитина при курсовом введении в дозе 50,0 мг/кг/сут повышать общую эффективность традиционной нейромета-болической терапии I—II клинико-электрокардиографических вариантов синдрома слабости синусового узла соответственно на 40-36% (для карнитина) и на 14%-56% (для неотона), обеспечивая достижение не только клинического, но и электрокардиографического улучшения у большинства детей Доказана способность неотона улучшать общие результаты базисного лечения экстрасистолии на 24% и увеличивать число детей с полным противовоаритмиче-

ским эффектом Параллельно выявлено благоприятное влияние исследуемых препаратов на сократительную способность миокарда левого желудочка и размеры полостей сердца

Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости неотона и карнитина при нарушениях ритма и проводимости у детей и подтверждают перспективу их использования в составе комплексной нейро-метаболической терапии I - II вариантов синдрома слабости синусового узла и экстрасистолии (прежде всего функционального генеза) у детей Полученные экспериментальные данные о гемодинамическом профиле неотона позволяют рекомендовать его к использованию при аритмиях, сопровождающихся нарушением сократительной способности миокарда

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии Мордовского государственного университета им. Н П Огарева и в лечебной работе отделений кардиологии ДРКБ № 2 г. Саранска и патологии детей раннего возраста ГУЗ ДРКБ № 1.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неотон и карнитин в дозах 50,0 и 100,0 мг/кг при острых ишемиче-ских аритмиях оказывают профилактическое противоаритмическое действие, сопоставимое с эффектом анаприлина, кордарона и мексидола, не угнетая при этом гемодинамических показателей.

2. Неотон и карнитин в модельной системе не проявляют прямых и непрямых антиоксидантных свойств, неотон благоприятно влияет на адренер-гический контроль и содержание оксида азота в миокарде

3 Курсовое введение неотона и карнитина (в дозе 50,0 мг/кг/сут) улучшает результаты базисного лечения экстрасистолии и синдрома слабости синусового узла у детей.

Апробация работы. Материалы исследования были доложены на IV республиканской научно - практической конференции «Наука и инновации в республике Мордовия» (Саранск, 2004), I Всероссийском конгрессе аритмо-логов (Москва, 2005), X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва 2005), VII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и' клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт - Петербург, 2006), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), на Конференции молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 2007), на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано десять работ, в том числе одна статья в центральном журнале, входящем в перечень ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 154 страницах компьютерного набора, документирована 19 таблицами и иллюстрирована 19 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения, выводов, практических рекомендаций и

библиографического указателя, включающего 356 источников, в том числе 268 отечественных и 88 иностранных

Работа выполнена по плану НИР Мордовского госуниверситета в соответствии с темой «Факторы риска заболеваемости и детской смертности» (номер государственной регистрации 01200104122)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе исследовали противоаритмическую активность препаратов «Неотон» (фосфокреатин), производитель фирма Альфа Вассерман, Италия, во флаконах по 1,0 гр лиофилизированного порошка и «Карнитина хлорид» -(0,Ь-№(3-карбокси-2-гидроксипропил), производитель ГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс», в ампулах по 5,0 мл 10% раствора

Экспериментальная часть работы была выполнена на 117 половозрелых кошках обоего пола и беспородных белых мышах (п=41) Все эксперименты, сопровождавшиеся причинением подопытным животным боли, в обязательном порядке проводили под наркозом (тиопентал-натрия 50,0 мг/кг, внутри-брюшинно) Оценку антиаритмического эффекта исследуемых препаратов и препаратов сравнения проводили на модели острых окклюзионных и репер-фузионных аритмий у 87 кошек (Литвицкий П.Ф, 1982, Сторожук Б Г, 1985, Manning А, 1986), при этом расчет общей вероятности развития фибрилляции желудочков и суммарного терапевтического индекса осуществляли по методу В П. Балашова и соавт (2007) Параметры гемодинамики изучали на 30 кошках с острой ишемией миокарда (оценивали инотропную функцию левого желудочка по тесту dP/dtmax и уровень артериального) Влияние препаратов на содержание катехоламинов (адреналина и норадреналина) в миокарде в условиях длительного имобилизационного стресса определяли по методике У. Эшлер и Ф. Лишайко в модификации Э.Ш Матлиной (1967), оксида азота по методу Kasem Nithípatekom et. al (1996) с применением реактива Грисса. Для оценки антирадикальных и антиокислительных свойств испытуемых веществ использовали моносомальную желтковую систему и плазму крови детей с функциональной кардиопатией (Клебанов Г И и др, 1988, Владимиров Ю А и др, 1992).

В клиническое исследование, проведенное с одобрения Локального этического комитета при Мордовском государственном университете им НП Огарева были включены 135 детей с нарушением сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия II-IVa классов по Лауну) и I - II вариантами синдрома слабости синусового узла Среди них 73 мальчика 62 девочки в возрасте от 5 до 16 лет (средний возраст 12,3+0,86 лет), находившихся на лечении в кардиоревматологическом отделении Мордовской

детской республиканской клинической больницы №2 г. Саранска в период с 2004-2006 год

Больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту и клинико-электрокардиографическому варианту аритмии. Пациенты первой группы получали базисную нейрометаболическую терапию, рекомендованную Федеральным Детским центром диагностики и лечения аритмий, в качестве кардиотрофического препарата в данной группе был использован рибоксин в дозе 1,0 мл/год жизни, пациенты 2 группы в качестве кардиотрофика получали неотон в дозе 50,0 мг/кг/сут, пациенты 3 группы - карнитин в дозе 50,0 мг/кг/сут В дальнейшем все пациенты продолжили прием препаратов стандартной схемы, получая в качестве кардиотрофического препарата рибоксин внутрь в дозе 10,0-15,0 мг/кг/сут. Оценку эффективности лечения проводили с учетом общепринятых в педиатрии критериев полного и частичного противоаритмического эффекта и критериев эффективности лечения СССУ, предложенных М А Школьниковой М А (1999) через 1 месяц

Все дети были обследованы по общепринятой схеме: жалобы, история настоящего заболевания, история жизни, объективный статус, лабораторно-инструментальные методы диагностики. Для определения функционального класса аритмии и варианта СССУ использовали ЭКГ в 12 стандартных отведениях и фоновое холтеровское ЭКГ-мониторирование на аппаратно - компьютерном комплексе «Кардиотехника-4000». При анализе электрокардиографических показателей определяли ритм, частоту сердечных сокращений (ЧСС) в различные периоды суток, наличие эктопических комплексов и нарушения проводимости, частоту и длительность пауз ритма, кроме того рассчитывали циркадный индекс (ЦИ), как отношение средней дневной к средней ночной ЧСС (Макаров JIМ., 2000). Противоаритмическое действие исследуемых соединений оценивали по результатам повторного холтеровского мониторирования ЭКГ после проведенного курса лечения (на 30 день). Эхо-кардиографическое исследование проводили больным до и по окончанию курса лечения на аппарате Pro Sound «Aloka SSD - 5500» с определением размеров полостей сердца и показателей центральной гемодинамики, в том числе конечного диастолического и систолического размеров (КДР и КСР), ударного объема (УО) и фракции выброса (ФЙ) левого желудочка, размеров правого желудочка и левого предсердия.

Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов исследований проводили с помощью метода "хи-квадрат", t - критерия и парного t - критерия Стьюдента (Сергиенко В.И., Бондарева И Б , 2001) В работе использовали персональный компьютер «At-lon - 3000» и пакет программ по статистике «STAT».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования мы проводили сравнительную оценку антиаритмической активности и гемодинамической безопасности метаболи-

ческих препаратов в эксперименте, а также исследовали некоторые механизмы их антиаритмического действия.

Для тестирования противоаритмической активности метаболических средств более адекватными являются модели, в патогенезе которых имеет место ишемический фактор (Балашов В П , 1994, 1996), в частности - модель ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек Основными аргументами в пользу выбора данной модели послужили ее адекватность клинической патологии и мультифакториальность патогенеза аритмий, что создает условия для выявления противоаритмического эффекта соединений с различными механизмами действия. Эффективность тестируемых соединений сравнивали с эффективностью классических противоаритмических средств новокаинамида, анаприлина, кордарона, а также эффективностью препарата метаболического действия с доказанной противоаритмической активностью - мексидола Исследуемые препараты неотон и карнитин были изучены в дозах 50,0 и 100,0 мг/кг каждый

Анализ полученных данных проводили с помощью расчета суммарного индекса терапевтической активности (СИТА), что позволяет учесть всю совокупность полученных эффектов и представить их в виде одной цифровой величины (Балыкова Л А , 1999, Балашов В П. и др , 2007) В качестве критерия эффективности тестируемых соединений принимали уменьшение величины СИТА в два раза относительно контрольных значений (табл 1)

Таблица 1

Противоаритмическая активность неотона, карнитина и препаратов сравнения на модели окклюзионных и реперфузионных аритмий

у кошек

Вещество доза мг/кг Количество животных СИТА

в опыте с окклюзией в опыте с реперфузией

с аритмией с ФЖ с аритмией с ФЖ

Контроль - 31 31 (100%) 9 (29%) 23 23 (100%) 15 (65%) 4

Мексвдол 20,0 6 2(33%)* 0(0%) 6 4(67%)* 3(50%) 1,77

Новокаи-намид 5,0 5 1(20%)* 0(0%) 5 3(60%)* 0(0%)* 0,8

Анапршшн 1,0 6 2(33%)* 0(0%) 6 5(83%) 3(50%) 1,93

Кордарон 5,0 8 3 (37%)* 0 (0%) 8 6 (75%)* 3(37%) 1,68

Неотон 50,0 7 3(43%)* 0(0%) 7 4 (57%)* 2(29%) 1,45

Неотон 100,0 8 5(63%)* 2(25%) 6 3(50%)* 2(33%) 2,49

Карнитин 50,0 7 2(29%)* 1(14%) 7 4(67%)* 2(33%) 1,94

Карнитин 100,0 9 4(44%)* 0(0%) 9 6(67%)* 3(33%) 1,61

Примечание: СИТА — суммарный индекс терапевтической активности, ФЖ - фибрилляция желудочков, * - отличия от соответствующего контрольного значения достоверны при р<0,05

Противоаритмическая активность неотона выражалась в его способности статистически значимо (до 43% в дозе 50,0 мг/кг и до 63% в дозе 100,0 мг/кг) уменьшать вероятность развития постокклюзионных желудочковых аритмий, а также наиболее эффективно из всех изученных препаратов снижать вероятность появления реперфузионных нарушений ритма (р<0,05) Однако нами отмечен обратный дозозависимый характер противоаритмиче-ского и противофибрилляторного эффектов препарата при окклюзионных нарушениях ритма, что отразилось и на увеличении показателя СИТА при увеличении дозы неотона Следует подчеркнуть, что фибрилляция желудочков при восстановлении коронарного кровотока на фоне терапии неотоном имела тенденцию к снижению (до 29 - 33% случаев, против 65% в контроле)

На фоне карнитина в дозе 50,0 мг/кг и 100,0 мп/кг достоверно снижался процент развития нарушений ритма, как при окклюзии, так и при реперфузии коронарной артерии (р<0,05) Противоаритмическая активность препарата проявлялась в большей степени в отношении постокклюзионных аритмий.

Проводя сравнительный анализ противоаритмической активности исследуемых препаратов с традиционными антиаритмическими и метаболическими средствами, можно сделать заключение, что неотон и карнитин проявляют противоаритмическую активность в отношении ишемически-опосредованных аритмий, сопоставимую с активностью препаратов сравнения (таб. 1) При этом ни неотон, ни карнитин не оказывают противофибрилляторного эффекта, что сближает их с антиоксидантом мексидолом Полученные результаты согласуются с данными Кузьминой И А. (1998), показавшей наличие у карнитина противоаритмической активности при изадрин-питуитриновом повреждении миокарда и результатами доклинического изучения антиаритмических свойств креатинфосфата (Розенштраух Л В и др, 1985,1990, Крыжановский С.А. и др., 1991). Следовательно, неотон и карнитин являются достаточно перспективными лекарственными средствами для более детального изучения их противоаритмических свойств и последующего внедрения в клиническую практику в качестве ценных компонентов противоаритмической терапии.

Важным этапом доклинического изучения противоаритмических средств является оценка их гемодинамического профиля, в связи с чем, следующим этапом работы явилось изучение влияния неотона и карнитина на инотропную функцию левого желудочка и уровень артериального давления при острой ишемии миокарда В качестве препаратов сравнения при проведении данного раздела работы служили верапамил и мексидол Результаты исследований представлены на рисунке 1

Неотон в дозе 50,0 мг/кг (однократное одномоментное введение) оказывал положительный инотропный эффект, который был кратковременным и регистрировался лишь с 15 по 25 минуты наблюдения В дозе 100,0 мг/кг (дробное введение в течение 30 минут) неотон подобно препарату сравнения мексидолу надежно (с 15 по 75 минуту эксперимента) устранял ишемически-опосредованную депрессию инотропной функции левого желудочка Неотон

уменьшал выраженность артериальной гипотонии в конце периода наблюдения

Р и с 1 Сократимость левого желудочка крыс (по тесту dP/dt шах) при экспериментальном инфаркте миокарда Темный фон символа - отличия от контрольных значений не достоверны, светлый - достоверны при р<0,05

При использовании карнитина в дозе 100,0 мг/кг отмечали лишь тенденцию к поддержанию инотропной функции левого желудочка, а показатели артериального давления на протяжении всего эксперимента были сопоставимы с контрольной группой. Таким образом, ни неотон, ни карнитин не проявляли негативных кардиогемодинамических эффектов, а применение неотона надежно устраняло ишемически-опосредованную депрессию инотропной функции сердца и предупреждало падение артериального давления

Доказав наличие у исследуемых соединений выраженной активности в отношении острых коронарогенных аритмий, представляло интерес исследование некоторых аспектов механизма их фармакологического действия, в частности, изучение наличия у неотона и карнитина антиоксидантных свойств, упоминавшихся в отдельных публикациях (Кузьмина И А., 1998, Белай И М и др, 2001, Быков ИЛ и др, 2004, Быков И Л., 2006, Харабадзе М Н и др, 2003, Rybinin V А , 1989)

Антирадикальная активность неотона и карнитина исследована нами в модельной системе методом хемилюминесценции Испьггумые препараты, в отличие от мексидола, ни в одной из использованных концентраций (0,025 -0,125 - 0,25 мг/мл) ни оказывали антиоксидантного действия, что свидетельствует об отсутствии у них прямых антирадикальных свойств При тестировании у препаратов антиокислительных свойств неотон и карнитин также не проявили статистически значимого эффекта Следовательно, оба тестируемых соединения не обладают прямыми и непрямыми антиоксидантными свойствами. Очевидно, кардиопротекторное и антиаритмическое действие неотона и карнитина объясняются другими механизмами В этом плане следует учесть данные литературы об их энергообеспечивающем эффекте (Ро-зенштраух Л В и др , 1985; Крыжановский С А и др , 1988, Кременецкая ТВ и др , 2001, Fagbemi О et а!., 1982, Hearse D J , et al, 1986, Saks V A ,

1987; Eaton S. et al., 19%; Bartlett K., Pourfarzam M, 1997). Кроме того, эффект многих кардиотропных средств опосредован молу лирован нем симпато-адреналовой системы и продукцией э мдотел и ал ьно го расслабляющего фактора (N0) (Корсаков Б.И, 2007; Zucchi К. ei al,, 1989), поэтому на следующем этапе работы представляло интерес оценить влияние неотона, как наиболее эффективного из изученных препаратов, на содержание катехоламинов (рис. 2) и выработку оксида азота (рис, 3) и миокарде мышей, подвергнутых длительному им мобилизационному стрессу.

Адреналин, н моль/г

Норадренелинн . моль/г

Р и с. 2. Влияние креатинфосфата и мексидола на содержание адреналина и норадреналина в миокарде мышей, подвергнутых длительному имо-билизационному стрессу. Примечания: а - отличия от животных интактяюго контроля достоверны при р<0,05; * - отличия от животных стресс-контроля достоверны при р<0,05.

Препарат сравнения - мексндол проявлял лишь некоторую тенденцию к снижению стрсссопосредованной гиперадреналиногистии. Неотон в дозе 100,0 мг/кг оказывал выраженный протекторный эффект. Под его влиянием содержание гормона мозгового слоя надпочечников в миокарде животных уменьшилось. Содержание норадреналина не подвергалось статистически значимым колебаниям ни в контрольной группе, ни на фоне экспериментальной терапии. Как известно, кагехоламины существенно повышают потребность миокарда в кислороде и выступают как мощный аритмогенный фактор (Meredith I.T. et.a]., 1991), поэтому антиадренергический и стресс протекторный эффекты неотон а необходимо учитывать как компоненты его нротиво-ишеЙических и протнвоаритмических свойств.

Крёатинфосфат нормализовал содержание в миокарде оксида азота, сниженное при стрессе. Возможно, данный эффект лежит в основе регуляции

коронарного кровотока и, отчасти, обуславливает фармакологические свойства препарата (Преображенский А.Н, и др., ¡986; вЬагоу У.£г., ее а)., I986; ХиссЫ Я.. е1 а1., 1989). По способности нормализовать содержание оксида азота в миокарде подопытных животных креатинфосфат примерно соответствовал препарату сравнения - мексидолу.

Оксид азота, нмоль/г

Р и с. 3. Влияние креатинфосфата и мексидола на содержание оксида азота в миокарде мышей, подвергнутых длительному И мобилизационному стрессу. Примечания: а — отличия от животных интакткого контроля достоверны при р<0,05; * - отличия от животных стресс-контр сига достоверны при

Таким образом, результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том, что основу протекторного эффекта тестируемых метаболических срсдств при ишемических и реперфузионных аритмиях составляет энерго-обеспечивающее действие (Розен Штраух Л.В. и др., 1985, КрыжановскиЙ С.А. и др., 1988; Кременсцкая Т.В. и др„ 2001; Перепсч Н.К., 2001; Fagbemi О. et al, 1982; Eaton S. et al., 1996; Heaise D.J., 1996; Bartlett K., Pourfarzam M., 1997). В случае с неотоном нужно учитывать и его благоприятное влияние на адренергический контроль миокарда и содержание оксида азота.

Положительные результаты доклинических исследований определили перспективу использования данных препаратов в аритмологии в инициировали проведение целенаправленных клинических исследований эффективности неотона и карнитина у детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости, поскольку именно в детском возрасте при функциональных аритмиях получен наибольший эффект от использования нейройегаболических средств (Школьникова М.А,, 1999).

В протокол открытого, клинического исследования было включено П5 детей с I и II вариантами синдрома слабости синусного узла и нарушением ритма типа желудочковой и наджелудочковой экетрасистолии.

При 1 Варианте синдрома слабости синусного узла по данным ХМ ЭКГ терапия неотоном привела к статистически достоверному (при сравнении парным £ - критерием Стыодента) увеличению средпеночной на 8% и среднесуточной ЧСС па 5% (р<0,05) от исходного уровня. При И варианте достигнуты схожие результаты: срелненичная ЧСС увеличилась на 9%, максимальная ЧСС днем - на 7%, а минимальная ЧСС ночью возросла на 9% (р<0,05) по сравнению с исходными данными. На фоне терапии неотоном

отмечена тенденция к сокращению длительности асистолии у пациентов с 1 вариантом синдрома слабости синусного узла с 1496,1±37,61мсек. до 1386,2+68,08 мсек и достоверное ее снижение при II варианте с 1766,0+54,84 мсек до 1590,6+78,88 мсек (р<0,01) Параллельно снижение циркадного индекса (в пределах нормальных значений) 136,0+2,73 до 131,0 ±1,41 при I варианте и с 137,0+4,28 до 133,0+4,32 при II варианте синдрома слабости синусного узла, что косвенно отражает снижение повышенной чувствительности синусового узла к катехоламинам и улучшение вагосимпатического баланса Применение неотона сопровождалось статистически значимым снижением представленности эктопических ритмов в общем объеме кардиоцик-лов

Результаты оценки эффективности метаболических средств в комплексном лечении синдрома слабости синусного узла с использованием критериев М.А Школьниковой (1999) представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица2

Эффективность неотона в сравнении со стандартной схемой (рибоксин)

при лечении больных с синдромом слабости синусного узла

Эффект терапии I вариант И вариант

стандартная схема п= 15 Неотон п=10 стандартна схемап=15 Неотон п=9

Положительный 2 (14%) 4 (40%) 1 (7%) 5 (56%)*

Удовлетворительный 5 (32%) 2 (20%) 4 (26%) 3 (33%)

Условно-положительный 8 (54%) 4 (40%) 9 (60%) 1 (11%)*

Отрицательный - - 1 (7%) -

Примечание *- отличия от соответствующего показателя детей, получавших стандартную терапию достоверно при р<0,05

При использовании неотона в составе комплексной нейрометаболиче-ской терапии лечебный эффект (положительный, удовлетворительный и условно-положительный) получен у всех больных с I и II вариантами синдрома слабости синусного узла Однако при II варианте использование неотона было предпочтительным и способствовало развитию существенного электрокардиографического улучшения (положительный эффект) статистически значимо чаще, чем на фоне стандартной схемы, при параллельном существенном уменьшении количества больных с условно - положительным эффектом

Терапия карнитином при I варианте заболевания привела к снижению ЦИ с 140,0±2,46 до 134,9+3,19 (р<0,05) и длительности асистолии с 1479,5+19,05 мсек до 1357,1+36,01 мсек (р<0,001), не оказав достоверного влияния на динамику ЧСС При II варианте также отмечено существенное влияние карнитина на продолжительность асистолии в виде сокращения последней на 12% (р<0,05) Применение карнитина у пациентов с обоими вариантами синдрома слабости синусного узла сопровождалось достоверным снижением представленности эктопического ритма (р<0,05)

Включение карнитина в комплекс лечения привело к развитию терапевтического эффекта у всех больных (табл 3) и увеличению числа детей с

клинико-электрокардиографическим улучшением (положительный и удовлетворительный эффекты) по сравнению со стандартной схемой до 86% против 46% при I варианте (р<0,05) и до 69% против 33% при II варианте (р<0,05)

Табл и цаЗ

Эффективность карнитина в сравнении со стандартной схемой (рибоксин) при лечении больных с синдромом слабости синусного узла

Эффект терапии I вариант И вариант

стандартная схема п=15 карнитин п=14 стандартная схема п=15 карнитин п=13

Положительный 2 (14%) 3 (22%) 1 (7%) 2(15%)

Удовлетворительный 5 (32%) 9(64%) 4 (26%) 7 (54%)

Условно-положительный 8 (54%) 2 (14%)* 9 (60%) 4(31%)

Отрицательный - - 1 (7%) -

По данным М А. Школьниковой (1999), признаки улучшения при стандартной нейрометаболической терапии синдрома слабости синусного узла обнаруживают лишь через полгода от ее начала Следовательно, применение неотона и карнитина в комплексной терапии данной патологии не только улучшает качество, но и ускоряет развитие лечебного эффекта.

Исследование противоаритмической активности неотона и карнитина в условиях клиники проведено у 39 пациентов, среди которых 20 детей с желудочковой и 19 - с наджелудочковой экстрасистолией Результаты сравнительной оценки эффективности терапии наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии представлены в таблице 4

Таблица4

Эффективность метаболических средств в терапии наджелудочковой и __желудочковой экстрасистолии_

Варианты терапии Количество больных с экстрасистолией

наджелудочковой желудочковой

всего с противоаритми-ческим эффектом без эффекта всего с противоарит-мическим эффектом без эффекта

Стандартная схема 12 5 (42%) 7(58%) 8 3 (37%) 5(63%)

Карнитин 10 5 (50%) 5(50%) 10 4 (40%) 6(60%)

Неотон 9 6 (67%) 3(33%) 10 6 (60%) 4(40%)

Как видно из приведенных данным исследуемые препараты оказывали различное влияние на результаты лечения экстр асистолии. У детей на фоне использования карнитина общий гтротивоаритмический эффект комплексной терапии был лишь на 8% выше стандартной схемы при наджелудочковой экстрасистолиИ и на 3% - при желудочковой экстр асистолии. Применение неотона, напротив, оказывало выраженный противоари тми чески й эффект. Его назначение на 25% повышало эффект стандартной нейромегаболической терапии у детей с наджелудочковой экстр асистолией и на 23% - с желудочковой экстрасистолией. При чем, при желудочковой экстрасистолни весь полученный противоарнтмический эффект (60%) был расценен как полный (Р<0,05).

Однако следует заметить, что несмотря на то, что карнитнн не оказывал существенного влияния на общую эффективность лечения экстрасисто-лии, препарат на 20% (р>0,05) увеличивал число больных, с полным проти-воаритмичееким эффектом (рисунок 4) и нормализовал функцию синусового узла у детей с ее исходным нарушением.

Стандартная схема (рибоксин) Карнитин

17*

■ полный И частичный Оба! эффекта |

Р и с. 4. Сравнительная эффективность терапии экстрасистол и и у детей, Примечание: *- отличия от соответствующего показателя детей, получавших стандартную терапию достоверно при р<О,05.

Как следует из данных, представленных на рисунке, более эффективным при обои?; вариантах экстр ас и стол и и было использование неотона, которое улучшало общие результаты лечения экстрасистол и и на 24% (р>0,05), и существенно (в четыре с половиной раза) увеличивало процент достижения полного противоаритмического эффекта (р<0,05), что объясняется не только наличием у препарата выраженного кардиотрофичеекого эффекта, но и его

непосредственным или ян и ем на состояние медленных натриевых и кальциевых каналов (Крыжановскнй С.Л. и др., 1991).

Гемодинамические эффекты неотона и карнитина в условиях клиники изучены нами при анализе данных эхо кардиографического обследования у детей с нарушениями ритма и проводимости (рис,5). На фоне использования обоих метаболических средств отмечена явная тенденция к уменьшению ко-нечно-диастолического размера левого желудочка и размеров правого желудочка, а также некоторое увеличение сократительной способности миокард.а в пределах нормальных значений (р>0,05). У детей с некоторым снижением фракции выброса отмечалась ее нормализация.

ЛП ФВ ПЖ КДР

□ Исход Пнеотон Ш карнитин

Р и с. 5. Динамика некоторых ЭХОКГ показателей (в % от исхода)

Очевидно, отсутствие выраженной динамики регистрируемых показателей объясняется тем, что в исследование (в основном} были включены пациенты со структурно неизмененным сердцем и практически нормальной сократительной способностью миокарда. Тогда как максимально кардиотони-чсский эффект препаратов метаболического типа действия, как показано в предыдущих работах и условиях клиники и эксперимента (Валыкова Л.А.,1999); Альмяшева М.И., 200i; Артюков О.П., 1997; Коннова СЛ., 1998; Леонтьева И.В., 2002), проявляется в условиях исходной депрессии сократимости миокарда или у пациентов с генетически детерминированным дефицитом карнитина(Николаева Е. А., 2005).

Таким образом, изученные метаболические средства с энергообеенечи-вающим эффектом являются важным резервом совершенствования лекарственной терапии сердечных аритмий. Благодаря способности карнитина и неотона улучшать обменные процессы в миокарде, благоприятно влиять на состояние центральной гемодинамики, оказывать (как свидетельствуют экспериментальные данные) собственное противоаритмическОв действие, потен-циировать эффект нейрометаболической терапии, на наш Взгляд целесообразно включение данных препаратов в комплекс базисного лечения нарушений ритма и проводимости у детей.

ВЫВОДЫ

1. Неотон и карнитин в дозах 50,0 и 100,0 мг/кг обладают профилактическим антиаритмическим эффектом на моделях острых окклюзионных и ре-перфузионных аритмии у кошек, сопоставимым с эффектом анаприлина и кордарона, при этом изучаемые препараты, как и антиоксидант мексидол, не проявляют противофибриляторных свойств.

2. Неотон и карнитин не проявляют негативных кардиогемодинамиче-ских эффектов в условиях острой ишемии миокарда, более того, использование неотона надежно устраняет ишемически-опосредованиую депрессию инотропной функции сердца и гипотонию

3 Одним из компонентов механизма противоаритмического и проти-воишемического действия неотона является его благоприятное влияние на адренергический контроль и содержание оксида азота в миокарде

4 Исследуемые препараты при курсовом введении (в дозе 50,0 мг/кг/сут) повышают эффективность традиционной нейрометаболической терапии I - II вариантов синдрома слабости синусового узла соответственно на 40 - 36% (для карнитина) и на 14% и 57% (для неотона), и проявляют тенденцию к увеличению функциональной способности миокарда левого желудочка в пределах нормальных значений

5 При лечении детей с наджелудочковой и желудочковой экстрасисто-лией неотон и карнитин увеличивают число пациентов с полным противо-аритмическим эффектом, при этом неотон в отличие от карнитина улучшает общие результаты базисного лечения экстрасистолии на 24% против 6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Целесообразно использование неотона в качестве кардиотрофиче-ского препарата в составе базисной нейрометаболической терапии в дозе 50,0 мг/кг/сут (внутривенное капельное введение препарата 1раз в сутки, предварительно растворив порошок в 100,0-200,0 мл 0,9% раствора ШС1 № 10, с последующим продолжением приема рибоксина в дозе 10,0-15,0 мг/кг/сут не менее 1 месяца) при II клинико-электрокардиографическом варианте синдрома слабости синусного узла, а также при нарушениях ритма типа экстрасистолии, особенно сопровождающихся снижением сократительной способности миокарда.

2 Рекомендовано использование карнитина в составе базисной нейрометаболической терапии (внутривенно капельно 1 раз в сутки в дозе 50,0 мг/кг, предварительно растворив препарат в 100,0-200,0 мл. 0,9% раствора ЫаС1 № 10, с переходом на пероральный прием рибоксина в дозе 10,0-15,0 мг/кг/сут не менее 1 месяца) при I -II вариантах синдрома слабости синусного узла у детей и нарушениях ритма типа экстрасистолии (особенно функционального генеза)

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ

1 Аль-Азаки Джамаль Х.Ш. Новые возможности фармакотерапии нарушений ритма сердца у детей / X Ш. Аль-Азаки Джамаль, Л.А. Балыкова, О.В. Гагарина, Л.М Макаров // Актуальные вопросы педиатрии, перинатоло-гии и репродукгологии- сборник научных работ под ред. проф А В Прахова, проф. С.Б. Артифексова, вып. 2 - Н. Новгород, 2004. - С, 37-40.

2. Балыкова Л А Диагностическая и лечебная ценность холтеров-ского мониторирования при сердечно-сосудистых заболеваниях у детей Мордовии / Л.А. Балыкова, Ю.О. Солдатов, И А. Горбунова, О В Гагарина, С.А. Ивянский // Наука и инновации в республике Мордовия, материалы IV Республиканской научно-практической конференции. — Саранск, 2004 - С 389-392.

3. Гагарина О. В. Функциональные методы исследования сердечно - сосудистой системы в диагностике и контроле эффективности лечения синдрома слабости синусового узла у детей / О.В Гагарина, Л. А. Балыкова, Т.И. Корнилова, Ю.О Солдатов // Функциональная диагностика. - 2004. - № 3. -С. 16-20.

4. Балыкова Л.А. Оценка эффективности метаболических средств в комплексном лечении аритмий / Л А. Балыкова, В П. Балашов, О.В. Гагарина, С В. Гарина// Пути повышения эффективности медицинской помощи детям: сборник матер X съезда педиатров России. - М., 2005. — С. 31.

5. Балыкова Л. А. Метаболическая терапия аритмий у детей / Л. А. Балыкова, О.М. Солдаггов, С.В, Гарина, О.В. Гагарина, О.Н. Учеваткина // Человек, общество, лекарство: материалы Всеросс. научно - практической конференции, посвещенная памяти профессора Я В Костина. - Саранск, 20 -21 октября 2005. - С. 109 -110.

6. Ивянский С.А. Нарушения ритма и роводимости сердца у детей -спортсменов / С А. Ивянский, Л А. Балыкова, H В. Ивянская, О В Гагарина, Т.И. Корнилова // Анналы аритмологии № 2. (приложение)- материалы I Всероссийского съезда аритмологов. - М., 2005. - С. 158.

7. Балыкова Л.А. Противоаритмическая эффективность фенкорола в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами / Л.А Балыкова, Л.М Макаров, О Н. Учеваткина, О.В. Гагарина, Т И. Корнилова, А Ш. Аль-Азаки Джамаль // Вестник аритмологии: Тез VII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической элекрофизиологии сердца «Кардиостим». - С-Пб., 2006. - С. 141.

8. Балыкова Л А Эффективность «Кудесана» при нарушениях сердечного ритма и проводимости у детей И Л.А Балыкова, О М. Солдатов, Т.И. Корнилова, О.В. Гагарина, С А. Ивянский, С А. Аржадеев // Детские болезни сердца и сосудов. - 2006. - № 3. - С. 21 - 24

9. Гагарина О В. Противоаритмический и кардиопротекторный эффект неотона, мексидола, карнитина, кудесана в эксперименте и клинике / О.В Гагарина, Л.А. Балыкова, Т.И. Корнилова, Т.А. Зайнутдинов, М.И. Аль-

мяшева, С В Гарина // V Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: тез докл. - M , 2006. - С. 125.

10 Ивянский С А Эффективность препаратов метаболического типа действия в комплексном лечении нарушений ритма и проводимости у детей / С А Ивянский, JI А Балыкова, И А Маркелова, В П Балашов, О В Гагарина, Т А Зайнутдинов // Актуальные проблемы педиатрии материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского гос университета им. H П. Огарева -Саранск, 17-18 мая 2007.-С 61-64.

Бумага офсетная Формат 60x84 1/16 Гарнитура Тайме Печать способом ризографии Уел печ л 1,16 Ун - изд л 1,7 Тираж 100 экз Заказ № 523

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт» 430000, г Саранск, пр Ленина, 21 тел (8342)48-25-33

Оглавление диссертации Гагарина, Ольга Владимировна :: 0 ::

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СРЕДСТВ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ЦЕЛЬЮ ПОВЫШЕНИЯ v v

ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ АРИТМИИ У ДЕТЕЙ обзор литературы).

1.1. Этиология и патогенез нарушений сердечного ритма.

1.2. Особенности возникновения и клинические варианты течения нарушений ритма и проводимости сердца у детей.

1.3. Современные подходы к лечению нарушений ритма и проводимости у детей и взрослых.

1.4. Метаболические средства в лечении нарушений сердечного ритма.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Краткая характеристика исследуемых препаратов.

2.2. Характеристика подопытных животных.

2.3. Экспериментальные методы воспроизведения нарушений ритма сердечной деятельности.

2.4. Методы исследования гемодинамики.

2.5. Оценка влияния неотона и карнитина на содержание катехолами-нов и оксида азота в миокарде при хроническом стрессе.

2.6. Определение влияния испытуемых веществ на интенсивность ПОЛ в моносомальной желтковой системе и АОА плазмы крови.

2.7. Общая характеристика больных.

2.8.Клинические и лабораторно-инструментальные методы исследования.

2.9. Критерии эффективности проводимой терапии.

2.10. Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОТРОПНЫХ СВОЙСТВ НЕОТОНА И КАРНИТИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ.

3.1. Изучение противоаритмической активности неотона и карнитина на модели острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек.

3.2. Исследование влияния неотона и карнитина на некоторые параметры кардиогемодинамики кошек с экспериментальным инфарктом миокарда.

3.3; Исследование некоторых механизмов антиаритмического действия неотона и карнитина.

Глава IV. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОТОНА И КАРНИТИНА ПРИ СИНДРОМЕ СЛАБОСТИ СИНУСОВОГО УЗЛА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.

4.1. Оценка эффективности стандартной схемы лечения.

4.2. Исследование эффективности неотона.

4.3. Исследование эффективности карнитина.

Глава V. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОТОНА И КАРНИТИНА ПРИ ЭКСТРАСИСТОЛИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.

5.1. Оценка эффективности стандартного комплекса препаратов.

5.2. Оценка эффективности неотона.;.

5.3. Оценка эффективности карнитина.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Гагарина, Ольга Владимировна, автореферат

Актуальность исследования. Нарушения сердечного ритма и проводимости сопровождают значительную часть заболеваний сердечнососудистой системы, существенно снижают качество жизни и являются ведущей причиной внезапной смерти больных (Мазур Н.А., 1995; Голицын С.П., 2001; Кушаковский М.С., 2004; Ардашев В.Н., Ардашев А.В., 2005; Li J. et.al., 2003; Wang L.X., 2003). В настоящее время они занимают одно из лидирующих мест в структуре кардиологической патологии в детском возрасте (Школьникова М.А., 1999; Мутафьян О.А., 2003; Gillett P., Garson А., 1999; Knik В., 2001). Наиболее доступным и приемлемым способом лечения и профилактики нарушений ритма в детском возрасте является лекарственная терапия (Белоконь Н.А., Кубергер М.Б., 1987; Школьникова М.А., 1999, 2001; Макаров Л.М., 2005, 2006; Dovrikovic L. et al., 1995; Villain E., 1998; Silka M., 1998; Клюк В., 2001). Однако, учитывая высокую токсичность противоарит-мических средств, их применение в педиатрии ограничено ургентными ситуациями и профилактикой жизнеугрожающих аритмий (Макаров Л.М., Тер-мосесов С.А., 2005; Макаров Л.М., 2006).

Учитывая, что воздействие различных причинных факторов, в том числе, нейровегетативного дисбаланса, вирусных инфекций, стрессов и др. (имеющих основное значение в детском возрасте) приводит к серьезным нарушениям обменных процессов в миокарде, обосновано применение при лечении нарушений ритма метаболических препаратов (Школьникова М.А., Леонтьева И.В., 1997; Перепеч Н.В., 1997; Вахляев В.Д. и др., 2000; Макаров Л.М., 2000, 2005; Школьникова М.А., 2001; Мутафьян О.М., 2003; Балыкова Л.А. и др., 2006).

Ведущими детскими кардиологами России рекомендовано использование некоторых препаратов данной группы в составе комплексной нейромета-болической терапии (Школьникова М.А., 1999; Макаров Л.М., 2000, 2006). Однако эффективность стандартной схемы терапии при большинстве вариантов аритмий не превышает 50%, что диктует необходимость дальнейшего поиска и внедрения в педиатрическую аритмологию новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Принимая во внимание данные литературы о высоком энергообеспечи-вающем эффекте карнитина (Кременецкая Т.В. и др., 2001; Eaton S. et al., 1996; Bartlett К., Pourfarzam M., 1997) и положительный опыт его использования в детской кардиологии (Белозеров Ю.М., 1996; Мутафьян О.М., 2003; Савирова Т.Ю. и др., 2003; Басаргина Е.Н. и др., 2004; Гнусаев С.Ф. и др., 2004; Котлукова Н.П. и др., 2004; Ледяев М.Я. и др., 2004; Леонтьева И.В., 2004, 2006; Петров В.И. и др., 2004; Campos Y.et al., 1993; Helton E. et al., 2000), обоснована необходимость целеноправленного изучения его антиаритмического эффекта.

Имеющиеся данные экспериментальных и клинических исследований о выраженном кардиопротекторном эффекте неотона (Крыжановский С.А. и др., 1988; Перепеч Н.Б. и др., 2001; Fagbemi О. et al., 1982; Hearse D.J. et.al, 1986; Saks V.A., 1987), наличие у него собственной антиаритмической активности (Розенштраух Л.В. и др., 1990; Крыжановский С.А. и др., 1991; Татарский Б.А., 1995; Перепеч Н.Б. и др., 2001; Corragio F. et al., 1989; Ryabinin V.A. et al., 1989; Tomaczewski A. et al, 1994), а также некоторый опыт использования неотона в детской кардиологии (Воронцов И.М. и др., 2002; Егоров Д.Ф. и др., 2006) представляет несомненный интерес изучение эффективности препарата в комплексной терапии нарушений ритма у детей.

Цель работы: провести сравнительное исследование противоаритми-ческой активности и безопасности неотона и карнитина в эксперименте и оценка их эффективности в комплексной терапии нарушений сердечного ритма и проводимости у детей.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

2. Исследовать предполагаемые механизмы антиаритмического и карди-опротекторного действия неотона и карнитина.

3. Изучить эффективность неотона и карнитина в комплексной терапии синдрома слабости синусового узла у детей.

4. Оценить противоартмическую активность неотона и карнитина в составе базисной терапии при экстрасистолии у детей и подростков.

Научная новизна. Проведена комплексная экспериментальная оценка противоаритмической эффективности и гемодинамической безопасности неотона и карнитина, а также исследованы некоторые, не известные ранее, аспекты реализации их противоаритмического действия. Установлено, что выраженность антиаритмического эффекта препаратов при острых коронаро-генных аритмиях у кошек сопоставима с эффективностью анаприлина и кор-дарона в оптимальных дозах, но несколько уступают эффективности ново-каинамида. Приоритетными являются данные о благоприятном влиянии неотона на адренергический контроль и содержание оксида азота в миокарде, что может частично объяснить кардиопротекторные свойства препарата.

Показана способность неотона и карнитина при курсовом введении в дозе 50,0 мг/кг/сут повышать общую эффективность традиционной нейромета-болической терапии I-II клинико-электрокардиографических вариантов синдрома слабости синусового узла соответственно на 40-36% (для карнитина) и на 14%-56% (для неотона), обеспечивая достижение не только клинического, но и электрокардиографического улучшения у большинства детей. Доказана способность неотона улучшать общие результаты базисного лечения экстрасистолии на 24% и увеличивать число детей с полным противовоаритмиче-ским эффектом. Параллельно выявлено благоприятное влияние исследуемых препаратов на сократительную способность миокарда левого желудочка и размеры полостей сердца.

Практическая ценность работы Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости неотона и карнитина при нарушениях ритма и проводимости у детей и подтверждают перспективу их использования в составе комплексной нейро-метаболической терапии I - II вариантов синдрома слабости синусового узла и экстрасистолии (прежде всего функционального генеза) у детей. Полученные экспериментальные данные о гемодинамическом профиле неотона позволяют рекомендовать его к использованию при аритмиях, сопровождающихся нарушением сократительной способности миокарда.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева и в лечебной работе отделений кардиологии ДРКБ № 2 г. Саранска и патологии детей раннего возраста ГУЗ ДРКБ № 1.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Курсовое введение неотона и карнитина (в дозе 50,0 мг/кг/сут) улучшает результаты базисного лечения экстрасистолии и синдрома слабости синусового узла у детей.

Основные сведения об апробации работы.

Материалы данного исследования были доложены на IV республиканской научно - практической конференции «Наука и инновации в республике Мордовия» (Саранск, 2004), I Всероссийском конгрессе аритмологов (Москва, 2005), X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва 2005 г.), VII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (Санкт - Петербург, 2006), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), на Конференции молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 2007г), на Научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007).

По теме диссертации опубликовано десять работ, в том числе одна статья в центральном журнале, входящем в перечнь ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 154 страницах компьютерного набора, документирована 19 таблицами и иллюстрирована 19 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения и библиографического указателя, включающего 356 источников, в том числе 268 отечественных и 88 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментально-клиническое исследование эффективности неотона и карнитина при нарушениях сердечного ритма"

109 ВЫВОДЫ

1. Неотон й карнитин в дозах 50,0 и 100,0 мг/кг обладают профилактическим антиаритмическим эффектом на моделях острых окклюзионных и ре-перфузионных аритмии у кошек, сопоставимым с эффектом анаприлина и кордарона, при этом изучаемые препараты, как и антиоксидант мексидол, не проявляют противофибрилляторных свойств.

2. Неотон и карнитин не проявляют негативных кардиогемодинамиче-ских эффектов в условиях острой ишемии миокарда, более того, использование неотона надежно устраняет ишемически-опосредованную депрессию инотропной функции сердца и гипотонию.

3. Одним из компонентов механизма противоаритмического и проти-воишемического действия неотона является его благоприятное влияние на адренергический контроль и содержание оксида азота в миокарде.

4. Исследуемые препараты при курсовом введении (в дозе 50,0 мг/кг/сут) повышают эффективность традиционной нейрометаболической терапии I - II вариантов синдрома слабости синусового узла соответственно на 40 - 36% (для карнитина) и на 14% -57% (для неотона), и проявляют тенденцию к увеличению функциональной способности миокарда левого желудочка в пределах нормальных значений.

5. При лечении детей с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией неотон и карнитин увеличивают число пациентов с полным противо-аритмическим эффектом, при этом неотон в отличие от карнитина улучшает общие результаты базисного лечения экстрасистолии на 24% против 6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно использование неотона в качестве кардиотрофиче-ского препарата в составе базисной нейрометаболической терапии в дозе 50,0 мг/кг/сут (внутривенное капельное введение препарата 1раз в сутки, предварительно растворив порошок в 100,0-200,0 мл 0,9% раствора NaCl № 10, с последующим продолжением приема рибоксина в дозе 10,0-15,0 мг/кг/сут не менее 1 месяца) при II клинико-электрокардиографическом варианте синдрома слабости синусного узла, а также при нарушениях ритма типа экстра-си столии, особенно сопровождающихся снижением сократительной способности миокарда.

2. Рекомендовано использование карнитина в составе базисной нейрометаболической терапии (внутривенно капельно 1 раз в сутки в дозе 50,0 мг/кг, предварительно растворив препарат в 100,0-200,0 мл. 0,9% раствора NaCl № 10, с переходом на пероральный прием рибоксина в дозе 10,0-15,0 мг/кг/сут не менее 1 месяца) при I -II вариантах синдрома слабости синусного узла у детей и нарушениях ритма типа экстрасистолии (особенно функционального генеза).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Гагарина, Ольга Владимировна

1. Адрианов А.В. Результаты применения милдроната у детей с нарушениями ритма сердца / А.В. Адрианов, Д.Ф. Егоров, Е.С. Анцупова, О.Л. Гордеев, Е.С. Васичкина // Всеросийский конгресс «Детская кардиология»: тез докл. М., 2004.-С. 112.

2. Александров А.А. Предпосылки ранней первичной профилактики сердечно сосудистых заболеваний / А.А. Александров, В.Б. Розанов // Вестн. Аритмологии: тез. докл. конгр. «Детская кардиология». - М., 2000. -№ 18.-С. 48-49.

3. Алперт Д. Лечение инфаркта миокарда, практическое руководство / Д. Алперт, Г. Френсис // Пер с англ. М.: Практика, 1994. - 255 с.

4. Альмяшева М.И. Экспериментально-клиническое исследование ге-модинамических эффектов димефосфона: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Саранск, 2001. 18 с.

5. Аляветдинов Р.И. Лечение вегетативно-сосудистой дистонии у детей димефосфоном / Р.И. Аляветдинов // Фарм. и токе, фосфорорганических и других биол. акт. веществ: тез. докл. Росс. конф. 1996. - Вып 3. - С. 16.

6. Ангелуца П.А. Неблагоприятное действие лекарственных средств на коронарное кровообращение / П.А. Ангелуца, А.П. Викторов, В.Р. Грицюк // Кардиология. 1992. - № 7 - 8. - С. 99 - 105.

7. Ардашев В.Н. Лечение нарушений ритма сердца / В.Н. Ардашев, А.В. Ардашев, В.И. Стеклов // (2-е изд.) М.: Медпрактика, 2005. - 228 с.

8. Артюков О.П. Противоаритмическая активность мексидола в сочетании с некоторыми традиционными антиаритмиками: автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск, 1997. - 16 с.

9. Балашов В.П. Влияние фруктозо-1,6-дифосфата и фосфоенолпиру-вата на течение ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс /

10. В.П. Балашов, Я.В. Костин, Д.Г. Седова и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993.-N6.-С. 629-633.

11. Балашов В.П. Противоаритмическая активность соединений метаболического типа действия и их комбинаций с традиционными противоарит-мическими средствами: автореф. дисс. . докт. биол. наук. Купавна, 1994. — 37 с.

12. Балашов В.П. Роль гликолиза в генезе ранних постокклюзионных аритмий / В.П. Балашов, JI.H. Сернов, Я.В. Костин и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. 1994. - N 6. - С. 625-627.

13. Балашов В.П. Противоаритмическая активность некоторых энер-гообеспечивающих и электронакцепторных соединений / В.П. Балашов, Я.В. Костин, JI.A. Балыкова, Л.Н.Сернов // Эксперим. и клин, фармакол. 1996. -№2.-С. 17-19.

14. Балашов В.П. Характеристика противоаритмической активности димефосфона / В.П. Балашов, Р.С. Гараев, Л.А. Балыкова, B.C. Верещагина, Я.В. Костин, В.Н. Подеров // Казан, мед. журн.- 2004. № 3. - С. 200-203.

15. Балашов В.П. Препараты метаболического типа действия в лечении аритмий сердца / В.П. Балашов, И.А. Маркелова, Л.А. Балыкова, М.И. Альмяшева // Саранск: «Референт», 2007 134 с.

16. Балыкова Л.А. Исследование противоаритмической активности некоторых энергообеспечивающих и дегидрирующих соединений : автореф. дисс. . канд. мед. наук. Казань, 1992. - 16 с.

17. Балыкова Л.А. Влияние цитохрома с биотехнологического производства на течение ранних постокклюзионных и реперфузионных аритмий

18. JI.A. Балыкова, В.П. Балашов, Я.В. Костин, JI.H. Сернов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1999. - Т. 127, № 1. - С. 89-91.

19. Балыкова JI.A. Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца: автореф. дисс. . док. мед. наук.-Казань, 1999.-40 с.

20. Балыкова JI.A. Эффективность димефосфона при нарушении ритма сердца у детей / JI.A. Балыкова, В.П. Балашов, М.А. Школьникова, Н.Н. Кемаева // Росс, вестник перинатол. и педиатр. 1999. - Т.44, № 2. - С. 35-38.

21. Балыкова JI.A. Методы сравнительной оценки противоаритмиче-ской активности лекарственных средств / JI.A. Балыкова, В.П. Балашов // Межвузовский сборник научных трудов: Современные аспекты теоритиче-ской и клинической медицины. Саранск, 2000. - С. 31.

22. Балыкова JI.A. Эффективность димефосфона, цитохрома с и мек-сидола в лечении нарушений сердечного ритма у детей / JI.A. Балыкова, М.И. Альмяшева//Казан, мед. журн. 2001.-№1.-С. 15-17.

23. Балыкова JI.A. Опыт применения антиоксидантов для лечения синдрома слабости синусового узла удетей / JI.A. Балыкова, В.П.Балашов, Т. И. Корнилова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - № 6.-С. 60-61.

24. Балыкова Л.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т. 66, №5. - С. 25-27.

25. Балыкова JI.А. Комплексная терапия синдрома слабости синусового узла у подростков/ Л.А. Балыкова, Т.И. Корнилова, В.П. Балашов // Вестник педиатр, фармакол. и нутрициол. 2005. - Т. 2, № 1. - С. 33-35.

26. Басаргина Е. Н. Особенности диагностики и течения рестректив-ной кардиомиопатии у детей / Е. Н. Басаргина, Н. Р. Белова, А. П. Иванов, О.О. Куприянова // Детские болезни сердца и сосудов. 2004.- № 1.- С. 82 -86.

27. Баженова Л.К. Лечение постгипоксической кардиопатии у новорожденных на втором этапе выхаживания / Л.К. Баженова, А. Букейр, М.В. Нароган // Педиатрическая фармакология. 2003. - Т. 1, № 3. - С. 57-59.

28. Батурова Е.А. Значение круглосуточного холтеровского монито-рирования в диагностике нарушений ритма и проводимости сердца у детей в амбулаторных условиях / Е.А. Батурова, Т.Н. Смирнова, В.Е. Поляков // Педиатрия.- 1998. N6. - С.12-18.

29. Безбородько Б.Н. Цитохром с в лечении больных острым инфарктом миокарда / Б.Н. Безбородько, И.А. Шехунова // Врачебное дело.-1990.-№8.-С. 8-9.

30. Белай И.М. Исследование гиполипидемических и антиоксидант-ных свойств пикамилона и карнитина хлорида / И.М. Белай, В.В. Дунаев, B.C. Тишкин // Украинская ревматология. 2001. - № 1 - С. 55-57.

31. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький // Рига. 1963. - 130 с.

32. Белозеров Ю.М. Недостаточность карнитина у детей / Ю.М. Бе-лозеров // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - № 4. - С. 42-47.

33. Белова JI.A. Антифибрилляторная активность некоторых четвертичных производных тримекаина, анаприлина и электронакцепторных соединений: автореф. дис. . канд. мед. наук Купавна, 1995.

34. Белоконь Н.А. Болезни сердца и сосудов у детей / Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер. М.: Медицина, 1987. - Т.1. - С. 448.

35. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин // Руководство для врачей. Москва, "Универсум", 1997. - 398 с.

36. Бершова Т.В. Динамика содержания вторичных мессенджеров в крови и эритроцитах при лазертерапии детей с экстрасистолией и парасисто-лией / Т.В. Бершова, М.И. Баканов, В.И. Сербии и др. // Педиатрия. 1998. -№ 6. - С. 23-25.

37. Бокерия JI.A. Диагностика и лечение желудочковых тахиаритмии у детей / JI.A. Бокерия, Е.З. Голухова // Педиатрия. 1988. - № 9. - С. 76 - 83.

38. Бокерия JI.A. Клинико-функциональные особенности желудочковых аритмий у больных ИБС / JI.A. Бокерия, Е.З. Голухова, М.Г. Адамян и др.//Кардиология. 1998.-№ 10. - С. 17 - 25.

39. Бокерия JI.A. Креативная кардиология / JI.A. Бокерия, Е.З. Голухова // Медицинская кафедра. 2004. - №2 - С. 35-42.

40. Бокерия JI.A. Эктопическая предсердная тахикардия у детей / JI.A. Бокерия, А.Ш. Ревишвили // Анналы Аритмологии №2 (приложение): матер. I Всероссийский съезд аритмологов. М., 2005. - С. 493.

41. Бокерия О. Л.Современные подходы к лечению остро развившихся аритмий у детей / O.JI. Бокерия // Детские болезни сердца и сосудов. -2004.- №1.- С. 5-13.

42. Бояринов Г.А. Влияние цитохрома С на миокард во время ре-перфузии / Г.А. Бояринов, А.Ю. Яковлев, С.А. Тезяеваи др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1999. - № 4. - С. 20-25.

43. Брин И. Л. Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития у детей с последствиями перинатальных поражений мозга / И. JI. Брин, М. JI. Дунайкин, О.Г. Шейнкман // Вопросы современной педиатрии. 2005. - Т. 4, № 1.- С 32-9.

44. Брин И. JI. Особенности действия элькара у детей / И. JL Брин, М. JI. Дунайкин, О.Г. Шейнкман // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тез. докл. Москва, 2005. - С. 330-1.

45. Быков И.Л. Биохимические основы токсичности вальпроевой кислоты: роль окислительного стресса и эффекты L-карнитина / И.Л. Быков, Н. Мальцев, В.А. Гуринович, Л.И. Нефёдов // Биомедицинская химия. 2004. -Т. 50, №4.-С. 384-389.

46. Быков И.Л. Молекулярные механизмы и патогенетическая роль нарушений обмена Л- карнитина: автореф. дисс. . док. мед. наук. -Новосибирск, 2006. 32 с.

47. Ванькова Л.В.Метаболическая терапия этилметилгидроксипири-дина сукцинатом при желудочковых нарушениях ритма сердца: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 2005.

48. Вахляев В.Д. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца / В.Д. Вахляев, А.В. Недоступ, Д.А., Церегородцев, М.Ю.Мазинг // Российский медицинский журнал. 2000. - № 2. - С. 54 - 56, № 4. - С. 47 -50.

49. Владимиров Ю.А. Оценка антиокислительной и антирадикальной активности веществ и биологических объектов с помощью хемолюминисци-рования / Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев, Т.К. Азимбаев // Биофизика. -1992. Т. 37, №6.-С. 1041.

50. Воронцова И.М. Результаты применения неотона в лечении детей с нарушениями ритма и проводимости сердца / И.М. Воронцова, А.В. Андрианов, Д.Ф. Егоров и др. // Вестник аритмологии. 2002. - № 25. - С. 106.

51. Вудли М. Нарушение ритма сердца / М. Вудли, А. Уэлан // В кн.: Терапевтический справочник Вашингтоского университета. М.: Практика, 1995. -С. 186-235.

52. Галенко-Ярошевский П.А. Сравнительная противоаритмическая активность рихлокаина и лидокаина / П.А. Галенко-Ярошевский, Ю.Р.Шейх-Зазе, А.Ю. Резников и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1996. -№ 11. -С. 517-520.

53. Гарина С.В. Использование кудесана и карнитина в терапии аритмий у детей / С.В. Гарина, АбдулкавиАлави Мохаммед Хусиен, JI.A. Балыкова, Ю.Л. Рубинова // Анналы Аритмологии: Первый всероссийский съезд аритмологов: тез. докл. Москва, 2005. - С. 441.

54. Гацура В.В. Коронарогенный метаболический ацидоз и проблема его фармакологической коррекции / В.В. Гацура, А.Ф. Сидоренко // Успехи физиол. наук. 1986. - Т. 17, № 4. - С. 38 - 56.

55. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция ишемизированного миокарда / В.В. Гацура М.: «Антекс», 1993 - 254с.

56. Гнусаев С. Ф. Раннее выявление и профилактика осложнений со стороны сердечно сосудистой системы у детей с сахарным диабетом (пособие для врачей) / С.Ф. Гнусаев, Д.А. Иванов // Тверь. - 2002. - 33 с.

57. Гнусаев С.Ф. Клиническое значение малых аномалий сердца; Вестник аритмологии. СПб., 2006. - С. 457.

58. Голиков А.П. Перекисное окисление липидов и основные факторы его активации у больных с инфарктом миокарда /А.П. Голиков, В.Ю. Полумисков, Б.В: Давыдов и др. // Кардиология. 1989. - № 7 - С. 53 - 59.

59. Голицин С.П. Лечение злокачественных желудочковых аритмий (вторичная профилактика внезапной аритмической смерти) / С.П. Голицин // Consilium medicum. 2002. - Т.4, Ж 11. - С. 578-584

60. Гончарова О.В.Применение препарата элькар у детей с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы / О.В. Гончарова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. -№3.- С. 36-41.

61. Горячева Т.В. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте: автореф. дисс.канд. мед. наук. Саранск, 2003.

62. Горячкина Л.А. Элькар в выхаживании недоношеннх детей / Л.А. Горячкина, Т.А. Суранова, Г.Ф. Султанова // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. Москва, 2004. — С. 650.

63. Гуранова Н.Н. Комплексное исследование противоишемической активности мексидола: автореф. дисс. канд. мед. наук. Саранск, 1998.

64. Гусель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии /В.А. Гусель, И.В. Маркова// Ленинград: Медицина, 1990. .260 с.

65. Дощицин B.JI. Лечение больных с желудочковыми аритмиями // Русский медицинский журнал. М. - 2001. - Т. 9, № 18.

66. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // М.: Изд-во инст. биомед. химии РАМН, 1995. 272 с.

67. Егоров Д.Ф. Синдром слабости синусового узла / Д.Е. Егоров // С.-Пб.: Гиппократ, 1994. 380 с.

68. Закс JI. Статистическое оценивание / JI. Закс М., Статистика, 1976.-598 с.

69. Замотаев И.П. Современные представления о патогенезе, прогнозировании и лечении пароксизмальной формы мерцательной аритмии 7 И.П. Замотаев, Л.Г. Лозинский, Р.Э. Керимова // Кардиология. 1990. - Т.30, № 5. -С. 105 - 109.

70. Зенков Н.К; Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Менщиков // Москва: Наука. Интерпериодика, 2001. - 340с.

71. Зиганшина Л.Е. Участие димефосфона в регуляции активности перекисного окисления липидов и превращений глутатиона / Л.Е. Зиганшина, А.У. Зиганшин, И.А. Студенцова, Н.Н. Демакова // Тез. докл. Российской науч. конф. М., 1992 - С. 88 - 89.

72. Зорькина А.В. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизационного стресс-синдрома: автореф. дисс. .докт. мед. наук. -Старая Купавна, 1997.

73. Ибрагимова Е.И. Перекисное окисление липидов: роль в аритмо-генезе / Е.И. Ибрагимова, Л.М. Василец // Вест, аритм. 1995. - № 4. - С. 95 -96.

74. Иванов Д.А. Способ профилактики и лечения диабетической кар-диопатии у детей / Д.А. Иванов, С.В. Гнусаев, О.А. Дианов, Б.Н. Яковлев,

75. Т.А. Белякова // V Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: тез. докл. М., 2006. - С. 95 - 96.

76. Каверина Н.В. Методологические аспекты поиска и фармакологического изучения новых сердечно-сосудистых средств / Н.В. Каверина, С.Ю. Бердяев // В сб.: Методологические вопросы современной фармакологии. М., 1985. С. 66-71.

77. Кемаева Н.Н. Экспериментально-клиническое исследовании противоаритмической активности комбинаций димефосфона с традиционными антиаритмическими средствами: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск, 2000.

78. Кешишян Е.С. Перспективы применения L- карнитина у недоношенных маловестных детей / Е.С. Кешишян, Г.А. Алямовская //1 Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: тез. докл. М., 2002. - С.178-9.

79. Клебанов Г.И. Оценка антиокислительных свойств плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О.Теселкина // Лаб. Дел. 1988. - № 3. - С. 59-69.

80. Коган А.Х. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ИБС и перспективность применения антиоксиданта убихинона для их коррекции / А.Х. Коган, А.Л. Сыркин, С.В. Дривицина, А.Б. Кузнецов // Кардиология. 1997.-№ 12.

81. Комолятова В.Н. Циркадные типы экстрасистолии у детей /В.Н Комолятова, Л.М. Макаров, М.А. Школьникова // Вестн. аритмологии : тез. докл. конгр. «Детская кардиология». 2000. - №18. - С.41-42.

82. Коннова С.А. Влияние цитохрома с на противоаритмическую активность традиционных антиаритмиков: автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Саранск, 1998.

83. Корнилова Т.И. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности эмоксипина: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск, 2002. - 18 с.

84. Котлукова Н.П. Кардиоваскулярная патология у новорожденных и детей раннего возраста: автореф. дисс. . докт. мед. наук. Москва, 2001.

85. Кравцова Л.А. Нормативные параметры циркадной вариабельности ритма сердца у детей первого года жизни / Л.А. Кравцова, Л.М. Макаров, М.А. Школьникова // Вестн. Аритмологии: тез. докл. конгр. «Детская кардиология». 2000. - № 18. - С. 43-44.

86. Кравцова Л.А. Роль кардиальных механизмов в генезе синдрома внезапной смерти детей грудного возраста / Л.А. Кравцова, М.А. Школьнинова // Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2004»: тез докл. Москва, 2004. - С. 165.

87. Кременецкая Т.В. К вопросу об участии карнитина в регуляции обменных процессов в клетке: современный аспект / Т.В. Кременецкая, В.А. Строев, В.Г. Макарова, Д.Д. Песков // Российский медицинско биологический вестник. - 2001.-№ 1 - С. 142-154.

88. Крыжановский С.А. Особенности антиаритмической активности фосфокреатина в острой стадии экспериментального инфаркта миокарда / С.А. Крыжановский, М.Б. Витинова, Н.В. Каверина и др. // Кардиология. -1988.-Т. 28, № 11.-С. 100.

89. Крыжановский С.А. Электрофизиологическое исследование механизмов аритмического действия фосфокреатина при острой ишемии и реперфузии миокарда / С.А. Крыжановский, В.Г. Качарова, Р. Марко и др. // Кардиология. 1991. - № 11. - С. 66-770.

90. Кузьмина И.А. Сравнительная оценка эффективности средств метаболической коррекции, применяемых в комбинированной терапии острого инфаркта миокарда (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дисс. .канд. мед. наук. Саранск, 1998

91. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес Гэотар. Медицина. - М., 1999. - 518 с.

92. Куприянова О.О. Круглосуточное мониторивание ЭКГ в диагностике НРС у детей / О.О. Куприянова, Т.И. Тернова, М.К. Осколкова // Педиатрия. 1988. -№ 12. - С. 36-38.

93. Куприянова О.О. Суточный ритм сердца у детей: автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1995.

94. Курылева Т.А. Идиопатическая желудочковая тахикардия у детей / Т.А.Курылева, JI.M. Макаров, JI.A. Калинин, В.В. Березницкая, М.А. Школьникова // Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2004»: тез. докл. Москва, 2004 .- С. 126.

95. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение) / М.С. Кушаковский СПб.: Фолиант, 2004. - 672 с.

96. Ланкин В.3. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Биленков // Кардиология. 2000.-№ 7. - С. 49-61.

97. Лапачева И.Б. Нарушения сердечного ритма у детей и подростков с пролапсом митрального клапана / И.Б. Лапачева, С.Е. Лебедькова, Н.Н. Каган, В.Н. Сафронов // I Всероссийский съезд аритмологов: тез. докл. М., 2005.-С. 22.

98. Латфуллин И.А. Изменения гипоталамо гипофизарно - надпо-чечниковой системы при инфаркте миокарда и их коррекция препаратом ди-мефосфон: автореф. дисс. докт. мед. наук. - М., 1985

99. Лебедькова С.Е. Распространенность факторов риска нарушений сердечного ритма у детей / С.Е. Лебедькова, И.Б. Лапачева, С. Береговая // Вест, аритм. 1998. - № 8. - С. 82.

100. Левина Л.И. Нарушения ритма сердца у подростков / Л.И. Левина, ЛВ. Щеглова // Вест, аритм. 1995. - № 4.- С. 146.

101. Ледяев М.Я. Метаболическая терапия гипербилирубинемии новорожденных / М.Я. Ледяев, Т.Е. Заячникова // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: тез. докл. М., -2002.-С. 83-4.

102. Ледяев М.Я. Общие вопросы неонатологии и перинатологии / М.Я. Ледяев, Л.К. Гавриков, Т.Е.Заячникова, С.И. Ергиева // Учебное пособие. ВолГМУ. Волгоград, 2003. - 56 с.

103. Ледяев М.Я. Постгипоксическая кардиопатия у новорожденных: клиническая характеристика и этапная терапия / М.Я. Ледяев, Т.Е. Заячнико-ва, Б.Б. Леденев, Я.А. Ананьева // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2004. - Т. 1, № 2. - С. 15-22.

104. Леонтьева И. В. Роль Л карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца / И.В. Леонтьева // Научный обзор. - Москва.- 2002. - 32 с.

105. Леонтьева И. В. Кардиомиопатии при первичной митохондриальной патологии. Подходы к лечению / И.В. Леонтьева // Лечащий врач. -2002. 7-8 - С. 58- 66.

106. Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца / И.В. Леонтьева//М., 2002. 32с.

107. Леонтьева И. В. Лечение сердечной недостаточности у детей / И.В. Леонтьева //Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. -2004.- 1 (2). С. 72-80.

108. Леонтьева И.В.Лекции по кардиологии детского возраста / И.В. Леонтьева М.: Медпрактика, 2005. - 536с.

109. Леонтьева И.В. Значение метаболических нарушений в генезе кардиомиопатий и возможности применения Л-карнитина для терапевтической коррекции / И.В.Леонтьева, В.С.Сухоруков // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006.- 3(2). - С. 52-61.

110. Литвицкий П.Ф. Способ моделирования острой транзиторной недостаточности у крыс // Бюлл. эксперим. биологи и мед. 1982.- № 8.- С. 120 - 121.

111. Логачева И.В. Использование антиоксидантов и триметазидина при подготовке больных ишемической болезнью сердца к коронароангио-графии / И.В. Логачева, Л.А. Лещинский, З.Д. Романова и др. // Клиническая медицина. 2001. -№ 1. - С. 30-33.

112. Лукушкина Е. Ф. Синдром тахи-брадикардии у детей. Трудности и результаты терапии / Е. Ф.Лукушкина, Е. В., Колбасова, Э. А. Белякова, Е. В. Ткаченко, Е. А. Хрусталева, А. Я. Косоногов, К. Г. Горшенин // Вест.

113. Аритм.: тез. VII Межд. славян, конгресса по электростим. и клинич. электро-физ. сердца. С.Ш., 2006. - С. 415.

114. Мазур Н.А. Внезапная сердечная смерть / Н.А. Мазур // Русский мед. журнал.- 1995.- № 1. С. 7-8.

115. Мазур Н.А. Фармакотерапия аритмий / Н.А. Мазур, А. Абдалла // М.: Оверлей. 1995. - 244 с.

116. Макаров Л.М. Фармакотерапия нарушений ритма сердца у детей / Л.М. Макаров // Лечащий врач (The Practitioner). 2000. - № 10. - С. 48-51.

117. Макаров Л.М. Ритм сердца у детей с органическим поражением миокарда / Л.М. Макаров // Нижегородский медицинский журнал. 2001.-С. 128-132.

118. Макаров Л.М. Клинико электрокардиографические особенности синдрома Бругада / Л.М. Макаров, П. Бругада, С. Н. Чупрова и др. // Кардиология. - 2002. - №11. - С. 94-100.

119. Макаров Л. М. Характеристика циркадных типов экстрасистолии у детей / Л. М. Макаров, О. В. Горлицкая, С. Е. Задорожная, С. Е. Кондры-кинский // Матер. Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002». -Москва, 2002. С. 38

120. Макаров Л. М. Особенности циркадного ритма сердца при синдроме Бругада / Л. М. Макаров, С. Н. Чупрова, Р. Ш. Гарипов // Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2002». Москва, 2002 - С. 39.

121. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование (2-е издание) / Л.М. Макаров. М.: Медпрактика, 2003. - 340 с.

122. Макаров Л. М. Турбулентность ритма сердца у больных с неко-ронарогенными желудочковыми тахиаритмиями / Л. М. Макаров, В. Н. Комолятова, О. В.Горлицкая, М. А. Казанцева // Кардиология. 2005. - 45 (4).-С. 21-26.

123. Макаров Л.М. Экстренная терапия аритмий (лекция) / Л.М. Макаров, С.А. Термосесов // Вестник педиатр, фармакол. и нутрициол. 2005. -Т.2, № 1. - С. 27-32.

124. Макаров Л.М. Длительная фармакотерапия нарушений ритма сердца у детей / Л.М. Макаров // Вестник педиатр, фармакол. и нутрициол. 2005. -Т. 2, №4.-С. 24-32.

125. Макаров Л.М. Экстренная медикаментозная терапия нарушений ритма сердца у детей / Л.М. Макаров // Медицина критических состояний. -№ 3.-2006.- С. 13-18.

126. Малая Л.Т. Ритмы сердца / Л.Т. Малая, И.К. Латогуз, И.Ю. Микляев, А.Д. Визир Харьков: Изд-во "Основа", 1993. - 656 с.

127. Машковский М.Д. Лекарственные средства (XIV издание) / М.Д. Машковский М.: Медицина, 2001.

128. Медведев М.М. Аденозинтрифосфат в диагностике и лечении нарушений ритма сердца / М.М. Медведев, Л.В. Чирейкин // Вестник аритмоло-гии: тез. докл. 3-го Международного славянского конгресса по электрофизиологии и электростимуляции сердца.- 1998.- С.42.

129. Медведев М.М. Адениновые нуклеотиды в современной клинической аритмологии / М.М. Медведев, А.Б. Вайнштейн, О. Лондоно, Л.В. Чирейкин // Вестник аритмологии. 2003. - № 31. - С. 72-79.

130. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова // Совр. проблемы кардиологии.- М.: "Союзмединформ", 1989.- B.N3.

131. Меерсон Ф.З. Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердца / Ф.З. Меерсон // Кардиология. 1993. - № 5. -С. 58-64.

132. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно- сосудистых лекарственных средств / В.И. Метелица М.; С.Пб.: БИНОМ, Невский Диалект, 2002. - 978с.

133. Мингазетдинова JI.H. Перекиси липидов и система гемостаза при инфаркте миокарда, осложненном нарушениями ритма сердца / JI.H. Мингазетдинова, А.Н. Закирова // Кардиология. 1993. - №2. - С. 24-26.

134. Мутафьян О.А. Аритмии сердца,у детей и подростков (клиника, диагностика и лечение) / О.А. Мутафьян С.-Пб.: Невский Диалект, 2003. -224с.

135. Мутафьян О.А. Кардиомиопатии у детей и подростков / О.А. Мутафьян СПб.: Издательство Диалект, - 2003. - 272с.

136. Мухина Л. Ю. Влияние терапевтического обучения и различных схем инсулинотерапии на некоторые показатели здоровья детей с сахарным диабетом I типа: автореферат, дис. . кандидата мед. наук. Н. Новгород, 2004. - 16с.

137. Науменко Е.И. Клинико-инструментальная характеристика экст-расистолий у детей / Е.И.Науменко, Т.И. Корнилова, А.Н. Лежнева // Сборник научных трудов ученых Мордовского государственного университета имени Н.П.Огарева. Часть II., 1998. - С. 83-84.

138. Недоступ А.В. Роль гуморальных факторов в патогенеза аритмий сердца / А.В. Недоступ, Д.А. Царегородцев, М. Ю. Мазинг // Рос-сийск. медицинск. журнал. 2000. - № 2. - С. 54-56.-№4.-С. 47-50.

139. Недошивин О.А. Применение неотона (экзогенного фосфокреа-тина) в комплексной терапии ХСН / О.А. Недошивин, Н.Б. Перепеч // Клиническая медицина. 1996. - 74 (9). - С. 45-48.

140. Николаева Е.А. Недостаточность карнитина и ее коррекция у детей с генетически детерминированной патологией / Е.А. Николаева, А.Н. Семячкина, Е.С. Воздвиженская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. - 50(1). - С. 14-17.

141. Ольбинская JI.H. Коронарная и миокардиальная недостаточность / JI.H. Ольбинская, П.Ф. Литвицкий // М.: Медицина, 1986. 272 с.

142. Перепеч Н.Б. Неотон. Механизмы действия и клиническое применение /Н.Б. Перепеч.- С.-Петербург: "Прогресс-погода", 1997. 88 с.

143. Перепеч Н.Б. Неотон и тромболитическая терапия при инфаркте миокарда / Н.Б. Перепеч, А.О. Недошивин, И.В. Нестерова // Терапевтический архив. 2001. - №9. - С. 50-55.

144. Пивоварова А. М. Митохондриальнные нарушения при эпилепсии у детей / А. М. Пивоварова, B.C. Сухоруков, Е.Д. Белоусова, М.Ю. Дорофеева, С. А. Селина // II Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2003. С. 169.

145. Поляков В.П. Кардиологическая практика / В.П. Поляков, Б.П. Мовшович, Г.Г. Савельева // Самара, 1994.- Т.2.- С. 60-72.

146. Поротиков В.И. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных анти-аритмиков / В.И Поротиков, А.В. Лазарев, Р.А. Глезер // Успехи физиол. наук.- 1984.-№3.-С. 42-62.

147. Преображенский А.Н. Исследование возможного механизма защитного действия фосфокреатина на ишемический миокард / А.Н. Преображенский, С.А. Джавадов, В.А. Сакс // Биохимия. 1986. - 51 (4). - С. 675 -683.

148. Райскина М.Е. Биоэлектрические механизмы фибрилляции желудочков при нарушении коронарного кровообращения / М.Е. Райскина, Б.Н. Фельд / Успехи физиологических наук. 1984. - Т.15, №3. - С. 108-135.

149. Рейнгардене Д. И. Клинические данные о побочном действии амиодарона на кожу / Д. И. Рейнгардене, В.И. Жилене // Кардиология. 2005. - 45 (4). - С. 27-28.

150. Репин А.Н. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда / А.Н. Репин, И.В. Максимов, В.А. Марков и др. // Кардиология. 1994. - №3-4. - С. 4-7.

151. Розенштраух JI.B. О механизмах антиаритмического действия фосфокреатина при острой ишемии миокарда / JI.B. Розенштраух, В.А. Сакс, Е.П. Анюховский и др. // Кардиология. 1985. - № 4. - С. 80-85.

152. Розенштраух JI.B. Электрофизиологические аспекты действия креатинфосфата на клеточную активность миокарда в нормальных условиях и при ишемии / JI.B. Розенштраух, Р. Витт, Г. Розанский // Кардиология. -1990.-№ 11.-G. 97-102.

153. Савинкова С.Д. Экстрасистолия у детей / С.Д. Савинкова, Л.И. Мельник, Е.А. Ивановская // Вестн. Аритмологии: тез. докл. конгр. «Детская кардиология». 2000. - №18. - С. 118.

154. Семячкина А.Н. Нарушения процессов клеточной биоэнергетики и методы их терапевтической коррекции у детей с мукополисахаридозами /

155. A.Н. Семячкина, B.C. Сухоруков // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2005.- №1. - С. 18-21.

156. Сербии В.И. Эффективность кордарона при лечении нарушений ритма сердца у детей с кардиомиопатиями / В.И. Сербии, О.О. Куприянова,

157. B.О. Климова, Н.Д. Белова // Российск. вестник перинатологии и педиатрии. -1995.-№2. -С. 53.

158. Сернов JI.H. Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и органические зоны некроза при острой ишемии миокарда. Автореф. дисс. докт. мед. наук.- Купавна, 1991. 39с.

159. Сернов Л.Н. Энергообеспечивающие и электронакцепторные соединения как потенциальные противоаритмические средства / Л.Н. Сернов, Я.В. Костин, В.П. Балашов и др. // Бюлл. ВНЦ по безопасности БАВ, г. Ст. Купавна, 1993.-№ 1. С. 4-16.

160. Сернов Л.Н. Анализ механизмов антиангинального кардиопро-тектерного действия 3-оксипиридина // Тез. докл. II Нац. Конгресса «Человек и лекарство».-М., 1995. С. 328.

161. Сернов Л.Н. Биотехнологический цитохром с (Химия. Фармакология) /Л.Н. Сернов, В.В. Береговых, Е.П. Давидов, В.В. Гацура М.:Антекс, 1997.-239с.

162. Сернов Л.Н. Клиникоэкспериментальное исследование противо-ишемической и гиполипидемической активности мексикора / Л.Н. Сернов, Л.Д. Смирнов, Г.И. Шапошникова, Н.Н. Гуранова // Клин, исслед. лекарств, средств в России. 2004. - № 1. - С. 24-28.

163. Све'тликова И.В. Противоишемическая активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты: автореф. на со-иск. уч. степени канд. мед. наук, Купавна, 1994.

164. Сидоренко Б.А. Антогонисты кальция / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. М.: АОЗТ "Информатик", 1997. - 176с.

165. Слепухина И.Ю. Особенности формирования нарушений ритма сердца у детей с гастроэнорологической патологией. / И.Ю. Слепухина, Л.А. Минаева, И.Г. Яковлева // Вестн. Аритмологии: тез. докл. конгр. «Детская кардиология». 2000. - №18. - С. 120-121.

166. Смирнов Л.Д. Структура, фармакологические свойства и медицинское применение гетероароматических антиоксидантов. в кн. Химическаяи биологическая кинетика. Новые горизонты. Москва: Изд. «Химия», 2005. -С. 102-129.

167. Солдатов О.М. Исследование противоаритмической активности димефосфона: автореф. дисс. . канд. мед. наук. Саранск, 1998. - 16 с.

168. Соломатина О.Г. Синдром слабости синусового узла у детей. М.,- 1993.

169. Сторожук Б.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек / Б.Г. Сторожук // Фармакол. и токсикол.У1985.-№3.-С. 47-49.

170. Студенцова И.А. Изучение антиацидотической активности димефосфона / И.А. Студенцова, И.В. Заиконнихова, А.О. Визель, Р.С. Гараев // Каз. мед. журн. 1989.-. №2. - С 118 - 120

171. Сулимов В.А. Субстратный энергетический метаболизм миокарда как один из факторов патогенеза пароксизмальных тахикардий./ В.А. Сулимов, М.Г. Полтавская, В.Ю. Преображенский // Кардиология. 1996. - №4.- С. 28-36.

172. Сурменков А.А. Влияние цитохрома С и НАДФ на кровоснабжение и метаболизм ишемизированного миокарда: автореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук.-Курск, 1975.

173. Сухоруков B.C. Митохондриальная природа кардиомиопатий у детей (анализ биоптатов скелетных мышц) / B.C. Сухоруков, А.И. Клембов-ский, В.В. Невструева, И.В. Леонтьева, Ю.М. Белозеров, И.А. Себелева // Архив патологии. 59 (5) .- 1997. - С. 12-18.

174. Сухотина Н. К. Опыт применения ноотропов при пограничных психических расстройствах у детей / Н. К. Сухотина, И. Л. Крыжановская, В.В. Коновалова, Т. А. Куприянова // Психиатрия и психофармакотерапия. -2004.-6 (6).-С. 298-301.

175. Татарский Б.А. Влияние экзогенного фосфокреатина на проводя-щуюю систему сердца больных с пароксизмальными наджелудочковыми та-хикардиями / Б.А. Татарский // Вестн. аритмол. 1995. - №5. - С. 25-28.

176. Тернова Т.И; Нарушение ритма сердца у детей: вопросы этиологии, патогенеза, клиники и лечения: автореф. диссер. доктора мед. наук. — Москва, 1987.-38 с.

177. Тихазе А.К. (3 каротинсодержащие препараты увеличивают антиоксидантный потенциал печени и миокарда / А.К. Тихазе, Г.Г. Коновалова, В.З. Ланкин // Бюллетень эксперементальной биологии и медицины. -1999. - Том 128, №9. - С. 325-326.

178. Тишкин B.C. Клинико-экспериментальное исследование эффективности средств метаболической коррекции в комбинированной терапии острого инфаркта миокарда: дис.докт. мед. наук. Запорожье, 1998. -402с.

179. Томов Л. Нарушения ритма сердца. Клиническая картина и лечение / Л. Томов, И. Томов // София: Медицина и физкультура, 1979. 422с.

180. Третьякова О.С. Коррелятивная клинико-морфологическая оценка нарушений проводимости и ритма сердца при перинатальной гипоксии /

181. О.С. Третьякова, И.В. Заднипряный // Вестн. Аритмологии: тез. докл. конгр. «Детская кардиология».- 2000. №18 - С. 125.

182. Тюряхина Н.А. Влияние традиционных антигипертензионных средств и их комбинаций с мексидолом и демифосфоном на массу сердца, ПОЛ, биоэлектрическую активность миокарда / Н.А. Тюряхина: автореферат дис.канд. мед. наук. Саранск, 2000 - 19с.

183. Хафизьянова Р.Х. Экспериментальное обоснование применения димефосфона в терапии инсультов / Р.Х. Хафизьянова // Тез. докл. III Росс. Национ. Конгр. «Человек и лекарство». М., 1996. - С. 230.

184. Чазов Е.И. Руководство по кардиологии / Е.И. Чазов М.: Медицина, 1982,- Т.1, С. 358-362.

185. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов / Е.И. Чазов М.: Медицина, 1992.-Т.З.

186. Чичканов Г.Г. Брадикардические препараты новый класс анти-ангинальных средств / Г.Г. Чичканов, И.Б. Цорин, Г.Ю. Кирсанова // Эксперим. и клин, фармакология. - 1993. - № 2. - С. 66-69.

187. Чичко A.M. Вегетативный гомеостаз у детей с экстрасистолиями / A.M. Чичко, А.Г. Каледа, М.В. Чичко, О.В. Зародова, Г.В. Комарова // Вест. Аритм.: тез. V Межд.славян.конгресса по электростим. и клинич. электрофиз. сердца. 2002. № 25. - С. 96.

188. Чернышева Ю.А. Оценка эффективности предуктала в лечении диабетической кардиопатии у детей / Ю.А. Чернышева // Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2002»: матер, конгр. Москва, 2002. - С. 109.

189. Шеворакова Т.И. Фармакологические эффекты препаратов с про-тивоаритмической активностью при длительном применении: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 1998.

190. Шевченко Н.М. Нарушения ритма сердца / Н.М. Шевченко, А.А. Гросу// М.: НПП "Контимед", 1992. 144 с.

191. Школьникова М.А. Критерии риска внезапной смерти и жизнеуг-рожаемых состояний при аритмиях у детей / М.А. Школьникова // Росс, вестн. перинатол. и педиатр. 1994. - № 5. - С. 13-18.

192. Школьникова М.А. Аритмология детского возраста как важнейшее направление педиатрической кардиологии / М.А. Школьникова // Росс, вестн. перинатол. и педиатр. 1995. - № 2. - С. 4-8.

193. Школьникова М.А. Показания к хирургическому лечению хронических тахиаритмий у детей / М. А. Школьникова // Росс, вестн. перинатол. и педиатр. 1996. - №3. - С. 41-45.

194. Школьникова М.А. Патофизиологические механизмы суправен-трикулярных тахиаритмий в детском возрасте. Эффективность ноотропной терапии / М.А. Школьникова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. -№ 2. - С. 35-41.

195. Школьникова М.А. Синкопальные состояния при жизнеугро-жающих аритмиях у детей / М.А. Школьникова // В кн: Диагностика и лечение эпилепсии у детей.-М., 1997. С.512-548.

196. Школьникова М.А. Современная структура сердечно-сосудистых заболеваний у детей, лечение и профилактика / М.А. Школьникова, И.В. Леонтьева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997. - № 6. - С. 14-20.

197. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии и внезапная сердечная смерть у детей / М.А. Школьникова, Л.М. Макаров, В.В. Березницкая, Л.А. Калинин // Вестн. Аритмологии: тез. докл. Конгр. «Детская кардиология».-2000. №18. - С. 57-58.

198. Школьникова М.А. Детская кардиология в России на рубеже столетий // Вестн. Аритмологии: тез; докл. конгр. «Детская кардиология». -2000.-№18.-С. 15-19.

199. Школьникова М.А. Значение метаболической терапии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в детском возрасте / М.А. Школьникова,

200. В.В. Березницкая, JI.A. Калинин // Нижегородский медицинский журнал. -2001.-№2.-С. 69 73.

201. Школьникова М.А. Современные сердечно-сосудистые лекарственные средства в детской кардиологии / М.А. Школьникова, JI.M. Макаров, В.В. Березницкая и др. // Росс, вестн. перинатол. и педиат. 2001. - № 2. — С. 16-23.

202. Школьникова М.А. Диагностика и лечение жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма в детском возрасте. Лекция для врачей. М.2001.- 86 с.

203. Bajaj B.R. Amiodarone indused torsades de pointes: the possible fajcilitory role of digoxyn / B.R. Bajaj, M.W. Baing, E.I.Perrims // Int. J. Cardiol. -1991.-№33.-P. 335-338.

204. Bartlett K. Inherited disorders of mitochondrial fatty acid oxidation / K. Bartlett, M. Pourfarzam // Curr Pediatr. 1997. - №7. - P. 118-122.

205. Benson D.W.Jr. Mechanisms of regular wide QRS tachycardia in infants and children / D.W.Jr. Benson, W.M. Smith, A. Dunnigan et al. // Am. J. Cardiol. 1982. - Vol. 49. - P. 1778-1780.

206. Cairns J.A. The problem of asymptomatic ventricular arrhythmias among survivos of acute myocardial infarction: Role Amiodarona / J.A. Cairns, S.J. Connoly // ACC Curr. J. Review. 1995. - V.4. - P. 32-34.

207. Cairns J. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT / J. Cairns, S. Connolly, R. Roberts et al. // Lancet. 1997. - № 349. - P. 675-682.

208. Campbell R.W.F. Assessment of the risk benefit ratio for antiarhitmic drug use / R.W.F Campbell // Drugs. 1998. - № 5. - P. 616-632.

209. Campos Y. Plasma carnitine insufficiency and effectiveness of L -carnitine therapy in petients with mitochondrial myopaty / Y. Campos, R. Huertas, G. Lorenzo et al. // Muscle Nerve. - 1993.- 16 (2). - P. 150 -153.

210. Celiker A. Sotalol in treatment of pediatric cardiac arrhythmias / A. Celiker, C. Ayabakan, S. Ozer, S. Ozme // Pediatr Int. 2001. - Vol. 43. - № 6. -P. 624-30.

211. Cisowski M. The use of exogenous creatin phosphate for myocardial protection in patients undergoing coronary artery bypass surgery / M. Cisowski, A. Bochenec, E. Kucewicz et al. // J Cardiovasc Surg (Torino). 1996. - Dec.- 37(6 Suppl l) -P. 75-80.

212. De Leiris J. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischemia-reperfusion syndrome / J. De Leiris, F. Boucher // Eur Heart J. 1993. -№ 14. - G 34 - G40.

213. Eaton S. Mammalian mitochondrial b-oxidation / S. Eaton, K. Bartlett, M. Pourfarzam // Biochem J. 1996. - P. 320. - P. 345-357.

214. Echt D.S. Mortality and morbidity in pacients receving encainide, fle-cainide, or placebo / D.S. Echt, P.R. Liebson, L.B. Mitchell et al. // The Cardiac Arrhythmia Supression Trail. N Engl. J. 1991. - Vol. 324. - P. 781-788.

215. El.Sherif N. The pro-arrgytmic mechanism of drugs, that prolong repolarization. Role of early afterdepolarizations //New Trends Arrhythm. 1992. -Vol. 8. - №4. - P. 617-626.

216. El.Sherif N. The Long QT Syndrome and Torsade De Pointes / N. El.Sherif, Turitto. Gioia //PACE. 1999. - Vol. 22 - №.1. - P. 91-109.

217. Etheridge SP. Amiodarone is safe and highly effective therapy for supraventricular tachycardia in infants / SP. Etheridge, JE. Craig, SJ. Compton // Am. Heart J.-2001.-Vol. 141. № l.-P. 105-10.

218. Fabiani J.N. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery / J.N. Fabiani, O. Ponzio, I. Emerit et al. // J. Cardiovasc. Surg. 1992.-V.4.-P. 486-491.

219. Fagbemi О., Kane K.A., Parratt J.R. Creatin Phoshate Suppresses Ventricular Arrhythmias Resulting from Coronary Artery Ligation / O. Fagbemi, K.A. Kane, J.R. Parratt // J. of Cardiovasc. Pharmakol. 1982. - Vol. 4. - №1. - P. 53-58.

220. Fantini E. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocites during hypoxia and reoxygenation / E. Fantini, L. Demaison, E. Sentex, A. Grynberg, P. Athias // J. Moll. Cell. Cardiol. 1994. -№26. -P. 949-958.

221. Flaker G.C. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrialfibrillation / G.C. Flaker, J.L. Blackshear, R. McBride et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1992 - V.20. - P. 527-532.

222. Frumin H. Classificati- ons of antiarrhythmic drugs / H. Frumin, N. Kerin, R. DeSanctis et al. // J. Clin. Pharrmacol. 1989. - Vol. № 5. - P. 387-394.

223. Furberg C.D. Nifedipin: Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease / C.D. Furberg, B.M. Psaly, J.V. Meyer // Circul. -1995.-Vol. 92.-P. 326-331.

224. Furberg C.D. The unnecessary controversy / C.D. Furberg, M. Pahor, B.M. Psaty // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - P. 1142-1147.

225. Garson A. Venticular arrhythmia after repair of congenital heart disease: who needs treatment? // Cardiol Yong. 1991. - Vol. 1. - P. 177-181.

226. Gilbert-Barness E. Review: Metabolic cardiomyopathy and conduction system defects in children // Ann. Clin. Lab. Sci. 2004. - Vol. 34. - № 1. - P. 1534.

227. Gillett P. Clinical pediatric arrhythmias / P. Gillett, A. Garson // W.B. Saundars Company. 1999.-P. 306-319.

228. Gmeiner R. Zur Wirkung von insulin and den Glucosestoffwechsel und die Haemodyname des isolirten Ratten Herzen bie Hypoxie / R. Gmeiner, E. Knapp, F. Dienste // Bassic. Res. Cardiol. 1973. - Vol. 68. - № 6. - P. 614-618.

229. Goodwin J.F. Cardiomyopaties and specific heart muscle disease Definitions, terminology classifications and new and old approaches / J.F. Goodwin // Postgrad med J. 1992. - Vol. 68. - P. 3-6.

230. Grossman P. Parasympathetic cardiac control, heart-rate variability and psychological stress in coronary artery disease / P. Grossman, L. Watkins, B. Low// Circulation. 1995. - Vol. 92. - Suppl.l. - № 0689.

231. Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 7-22,

232. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 23-33.

233. Hearse D J. Miocardial protection in ischemia and reperfusion (principles, problems, and prospects) / D.J. Hearse // Medicographia. 1996. - Vol.18. -P. 22-29.

234. Helton E. Metabolic Aspects of Myocardial Disease and a Role for Lt

235. Carnitine in the Treatment of Childhood Cardiomyopathy / E. Helton, R. Darragh et al. // Pediatrics. Vol. 2000. - 6. - P. 1260-1270.

236. Hennekens C.H. Lack of effect of long term supplementation with beta-carotene on the incidens of malignant, neoplasms and cardiovascular disease / C.H. Hennekens, J.E. Buring, J.F. Manson et al. // N. Ingl. J. Med. 1996. - Vol. 334.-P. 1145-1149.

237. Horowitz L.N. Drugs and Proarrhythmia / L.N Horowitz // Progr. Cardiol. 1988.-№1.-P. 109.

238. Jenning RB. Development of cell injury in sustained acute ischemia / RB Jenning, CE Murry, С Steenberger, KA. Reimer // Circulation. 1990. - V.82. -P.II-2-II-12.

239. Julian D. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT / D. Julian, A. Camm, G. Frangin et al. // Lancet, 1997, 349^ 667-674.

240. Kasem Nithipatekom, Phillip F.Pratt. Eur J Clin Biochem 1996, № 34, P. 133-137.

241. Katrisis D. New class; III antiarrhythmic drugs / D. Katrisis, A.L. Camm//E. Heart J. 1993. - Vol.14. - P. 93-99.

242. Knick, B. Immediate arrhythmia management / B: Knick, Ph. Saul // Practical management of pediatric cardiac arrhythmias; Eds. V. Zeigler, P. Gilette. -NY.: FuturaPbl. Co, 2001. P. 161-220.

243. Kobayshi F. Oxygen-derived free radicals related injiry in the heart during ischemia and reperfusion / F. Kobayshi, H. Watanable, K. Ozawa et al. // Jpn. Circ. J. 1989. - Vol. 53. - № 9. - P. 1122-1131.

244. Levy M.N. Neural Mechanisms in cardiac arrhythmias // J. Lab. clin. Med. 1977. - Vol. 90. - № 4. - P. 589 - 591.

245. Li J.Video-assisted thoracoscopic sympathectomy for congenital long QT syndromes / J; Li, L.X. Wang, J. Wang // Pacing Clin Electrophysiol. 2003. -№ 26. - P. 870-873.

246. Martin MA et al. Myocardial carnitine and carnitine palmitoyltransferase deficiencies in patients with severe heart failure. Biochimica et Biophysica Acta61975.-(2000).-P. 1-7.

247. Meredith I.T. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patients with sustained ventricular arythmias / I.T.Meredith, A

248. Broughton, G.L. Jenning, M.D. Esler // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325, № 9. -P. 618-624.

249. Mc Alister F.T. Antiarrhythmic therapies for the prevention of sudden cardiac death / F.T. Mc Alister, K.K. Teo // Drugs. 1997. - V. 54. - № 2 - P. 235 -252.

250. Opie L.H. Обмен веществ и энергии в миокарде // Физиология и патофизиология сердца. М.: Медицина, 1990. - Р. 7-63.

251. Opie L.H. Cardiac metabolism emergense, decline and resurgense. Part 1/ L.H Opie // Cardiovasc Res. - 1992. - Vol. 26. - P. 721-733.

252. Osada M. The role of oxygen free radicals and extracellular calcium ions in reperfusion-induced arrhythmias / M. Osada, T. Sato, S.Komori, K. Tamura //Jpn.Circ. J. 1991. - Vol. 55, № 6. - P. 609 - 616.

253. Qido J.H. An experimental study on the additional myocardial protective effect of adenosine triphosphate and nifedepine in cardioplegig solution / J.H. Qido, K. Afaka et al. // Kobe J. Med. Sci. 1988. - Vol. 34. - №6. - P. 285-302.

254. Parrat J.R. Myocardial Response to Acute Injuty / J.R. Parrat // London. 1992.

255. Piacenza G.Creatine phosphate effects on red blood cells / G.Piacenza, E.Strumia, E.Lorenzi et al. // Creatine phosphate; Biochemistry,Pharmacology and Clinical Efficiency. Torino, 1987. - P. 177-184.

256. Podrid P.J. Role of the symathetic nervous system in the genesis of ventricular arrrhythmic / PJ. Podrid, T.Fuchs, R. Candinos // Circulation. 1990. -Vol. 82 (Suppl. 2). - P. 1103-1113.

257. Rosenshtraukh L.V. Electrophysiologic effects of exogenous phos-phocreatine in cardiac tissue Potential antiarrhythmic actions / L.V. Rosenshtraukh, R.C. Witt, P.N. Nance, G.J. Rosanski // Am.Heart J. 1990. -Vol.120.-№ 5.- P. 1111-1119.

258. Rozen M.R. et al. The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their action on arrhythmogenic mechanisms / M.R. Rozen et al. // Circulation. 1991. - № 84. - P. 1831 - 1856.

259. Rowland E. Antiarrhytmic drugs.class V / E. Rowland // Europ. Heart.1. 1987. - 8. - Suppl.A. - P. 61 - 63

260. Ryabinin V.A. / Cardioprotection with Phosphocreatine in Cardiologi fnd Cardiac / V.A Ryabinin // Surgery. Pavia, 1989. - P. 163-172.

261. Saks V.A. Phosphocreatine pathway for intracellular energy transport: current state of study / V.A Saks // Creatine Phosphate: Biochemistri, Pharmacology and Clinical Efficiency. Torino, 1987. - P. 3-7.

262. Samarenko M.B. Clinical trial of phosphocreatine in patients with acute myocardial infarction: effects on ischemic and reperfiision induced arrhythmias / M.B. Samarenko, M.Ya. Ruba, N.I. Afonskaya et al. // Pliva.-1988. P. 149154.

263. Scattolini G. Phosphocreatine in acute myocardial infarction / G. Scat-tolini, A.Gambino, F. Bellotto et al.// In:Saks V.A, Bobkov Y., Strumia E.,eds. Creatine phosphate: biochemistry, pharmacology and clinical efficiency. Torino; 1987.-P. 199-205.

264. Schwartz PJ. Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias / P.J. Schwartz, S.G. Priori // Cardiac electrophysiology. From cell to bedside-Philadelphia. 1990. - P. 330-343.

265. Silka, M. Emergency management of arrhythmias / M. Silka // Current concepts in diagnosis and management of arrhythmias in infants and children; Eds. B. Deal, G. Wolf, H. Gelband Armonk, NY: Futura Pbl. Co, 1998. - P. 309-328.

266. Sodi-Pallares D. Effects of intravenous infusion of potassium-glucose-solution on the electrocardiographic sings of myocardial infarction / D.Sodi-Pallares, M.R. Testelli, B.L. Fishleder et al. // Am. J. Car diol. - 1962. - Vol. 9. -P. 166-168.

267. Steja M. The effect of creatine phosphate (Neoton) in acute myocardial infarct (a prospective multicenter pilot stady) / M. Steja, K. Zeman, L. Groch et al. // Vnitr. Lek. 1993. - 39. - P. 136-142.

268. Stephens N.G. A randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease; the Cambridge Heart Antioxidant Stady (CHAOS) / N.G. Stephens, A. Parson, P.M. Schofield et al. // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 781786.

269. Stramba-Badiale M. Development of cardiac innervation, ventricular fibrillation, and sudden infant death syndrome / M. Stramba-Badiale, M. Laz-zarotti, P.J. Schwartz // Am. J.Physyol. 1992. - Vol. 263. - №5 (Pt. 2) P. 15141522.

270. Susan C.W. et ol. Cardiomyopathy in childhood, mitochondrial dysfunction, and the role of L-carnitine / C.W. Susan et ol. // American Heart J. -2000.-№2.-P. 563-569.

271. Susan C.W. L-carnitine for treatment of cardiomyopathies / C.W. Susan, E. Zorn, L. Birek, Ту. Walker, L.S. Linn, J.P. Roque, MJ. Chandler, C. Field, J. Prochazka, K. Jue // Cardiologia. 1998. - 43 (Suppl 2). - P. 685-686.

272. Szwed H. et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine in combination with a convencional antianginal drug in patient's with stable efort angina / H. Szwed et al. // Diagnosis and Treatment in Cardiology. 1997. - 4. - P. 237 -247.

273. Tomaczewski A. Evaluation of arrhythmia in patients with acute myocardial infarction receiving neoton / A. Tomaczewski, M. Markiewicz, P. Dab-rowski et al. // Wiad. Lek. 1994. - № 47. - P. 570-573.

274. Vaughan Williams E.A. Subgroups of class I antiarrythmic drugs // Europ. Heart. J. 1984.- Vol.5.- №2. - P. 96 - 98

275. Vaughan Willams E.A. Classifying antiarrhythmic action: By facts or speculation // J. Clin. Pharmacol. 1992 - Vol. 32 -P. 964- 977

276. Victor T. Myocardial tissue free fatty acids / T. Victor, C. la Cock, H. Lochner // J.molec.Cell.Cardiol. 1984. - Vol.16. - № 8. - P. 709 - 721.

277. Villain E. Recommendations for the treatment of recurrent supraventricular tachycardia in infants / E. Villain, D. Bonnet, P. Acar et al. // Arch Pediatr. 1998. - Vol. 5, № 2. - P. 133-8.

278. Wang L.X. Congenital Long QT syndrome: 50 years of electrophysiological research from cell to bedside / L.X. Wang // Acta Cardiol. 2003. - №58. -P. 133-138.

279. Wit A.L. Afterdepolarizations and triggered activity: Distinction from automaticity as an arrhythmogenic mechanisms / A.Wit, M. Rosen // The heart and cardiovascular system, New york 1992. P. 2113-2163.

280. Yellon D.M. Myocardial reperfusion and reperfiision injury: current views / D.M. Yellon D // Bratisl. Lek. Listy. 1991. - Vol. 92. - №2. - P. 66 - 67.

281. Zahorec R. Protective effect of Neoton during cardiovascular surgery .Hemodynamic and biochemical aspects / R. Zahorec, H. Holoman, E. Bilik-ova et al. // Vnitr Lek. 1993. - Feb. - 39(2). - P. 143-152.

282. P. Gillet//NY: FuturaPBL Co. 2001.- P.422

283. Zucchi R. J.molec.cell. / R. Zucchi, R.Podding he, M. Mariani et al. // Cardiol. 1989 - Vol. 21. - P. 67 - 73.