Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца

На правах рукописи

РГБ ОД

1 б ОКТ 1399

БАЛЫ КОВ А ЛАРИСА АЛЕКСАНДРОВНА

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

14.00.25 - фармакология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Казань, 1999 г.

Работа выполнена в Мордовском государственном университете имени Н.П.Огарева

Научные консулы анты: - доктор медицинских наук,

профессор Я.В. Коснш - доктор биологических наук, профессор В.П.Балашов.

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Ю.Ф. Крылов -доктор медицинских наук, профессор P.C. Гараев доктор медицинских наук, профессор О.И. Пикуза.

Ведущая организация: - институт фармакологии РАМН.

Защита диссертации состоится « _» ¿.-¿-¿/РА/сЯ-_1999 г

В '¿^час- на заседании диссертационного совета Д 084.29.03 Казанского Медицинского университета по адресу: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, Д. 49.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского медицинского университета (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, корп. Б

Автореферат разослан

_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор А.У.Зиганшин

/¿/О. Гоз-Со

Актуальность исследования: На сегодняшний день Россия занимает одно из первых мост с миро по смертности населения от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Демографический ежегодник ...,1996). Для последних лет характерно значительное увеличение данного показателя среди лиц трудоспособного возраста, что коррелирует с ростом числа детей, страдающих сердечно-сосудистой патологией (Население России____ 1996; Школьникова М.А., Леонтьева

И. В. ,1997; Баранов A.A., 1998). По данным ведущих кардиологических клиник более 70-80% детей госпитализируются в стационар по поводу, нарушений сердечного ритма и проводимости. Поскольку аритмии сердца весьма часто оказываются непосредственной причиной ухудшения качества жизни, инвалидности и смертности кардиологических больных, понятен интерес клиницистов и фармакологов к проблеме совершенствования терапии аритмий (Дощицын В. Л., 1993; Сметнев А. С. и др., 1993; Каверина Н. В., 1994; МазурН. А., Абдал-ла А. ,1995; Сербии В. И. и др., 1995; Розен М. Р., 1996; Голицын С. П. ,1997; Розенштраух Л. В. и др., 1997; Капущак 0. В. и др., 1998; Школьникова М. А. и др., 1998; Frumin Н. et al., 1989; Wit A.L., Rosen M.R., 1992; Campbell R. W., 1994; Buckingliam T. et al., 1996).

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области немедикаментозной коррекции нарушений сердечного ритма, наиболее массовым и доступным способом лечения продолжает оставаться фармакотерапия (Шевченко Н. М., ГросуА. А., 1992; ГлейзерМ. Г., Глейзер Г. А., 1996; Дощицын В. Л., 1997; Бокерия Л. А. и др.. 1998; Куша-ковский М.С., 1998; Rosen et al., 1991; Мс Allster F.Т., Teo К.К., 1997) . Современная кардиологическая клиника располагает солидным арсеналом противоаритмических средств, однако они нередко оказываются либо недостаточно эффективны, либо проявляют опасные побочные эффекты кардиального и экстракардиального характера (Замо-таев И. П., 1989; Метелица В. И., 1996; Сидоренко Б. А.. Преображенский Д. В, 1997; Спасов А. А. и др., 1997; Шварц Ю. Т. и др., 1997; Trip Mieke Р. et al., 1991; Mc Neil К.D., 1992). Большинство известных антиаритмиков могут сами провоцировать возникновение нарушений сердечного ритма (Абдалла А. и др., 1990; Дядых A.M., 1994; Денискж В.И. и др., 1997; Чигинева В.В., Мазур H.A., 1998; Horowitz I.N., 1988; Bajaj В.R. et ai., 1991; Hallstrom А. P., 1991; Morganroth J., 1992; Reiffel J. A. et al.. 1994).

- г -

Известно, что возможным вариантом совершенствования фармакологической коррекции аритмий является использование препаратов, воздействующих на метаболические процессы в миокарде (Меерсон Ф.З. и др., 1984, 1989; Райскина М. Е. , ФсльдБ.Н., 1984; Пороти-ков В.И. и др., 1984; ГацураВ.В., 1993; Сернов Л. Н. и др., 1993; Балашов В. П. и др., 1994, 1996; Чичканов Г. Г., 1994; Костин Я. В., 1995; Галснко-Ярошевский А. П. и др., 1998). В ряде экспериментальных работ показана эффективность лекарственных средств, вмешивающихся в патогенетически первичные звенья аритмогенеза, такие как чрезмерная активация процессов ПОЛ, дефицит энергопродукции и жесткий метаболический ацидоз (Ольбинская Л.И., Литвицкий П. Ф., 1986; Руднев Д.В. и др., 1988; Сернов Л.Н. и др., 1989; Меерсон Ф.З. и др., 1993; Балашов В. П., 1994; Майкова Т. Г., 1994; Светли-коваИ.В., 1994; Белова Л. А., 1995; Артюков 0. П., 1997; Коннова С. А., 1998; Тогок В., 1987; Conorev Е. A. etal., 1990; Y. Derek М. ,1991; Meerson F., 1994). Однако, исследования противоаритми-ческой активности данной группы препаратов в условиях клиники носят поверхностный, отрывочный и бессистемный характер (Андрианова М.Г., Сидорова Н. Д., 1974; Яковлев Г. М., Ардашев В.Н., 1990; Гор-гаслидзе А. Г. и др., 1993; Лазебник Л. Б. и др., 1994; Вечерский Ю.Ю. и др., 1998).

Между тем, именно в педиатрической практике показана эффективность комплексной метаболической терапии аритмий, использование которой тем не менее не всегда приносит желаемые результаты (Школьникова М. А., 1995, 1996; Лукушкина Е. Ф., 1998). Важным резервом в этом плане могут служить препараты, оказывающие энергоо-беспечивающее, антиацидотическое и антиоксидантное действие. В связи с этим, изучение особенностей их антиаритмической активности и разработка патогенетически обоснованных принципов эффективного клинического применения являются весьма актуальными для современной кардиофармакологии.

Цель работы: Целенаправленный поиск эффективных корректоров нарушений сердечного ритма среди соединений метаболического типа действия, изучение особенностей их фармакодинамики и разработка патогенетически обоснованных принципов применения метаболических средств в педиатрической практике как нового подхода к проблеме совершенствования фармакологической коррекции аритмий.

Работа выполнена в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского университета "Фармакологическая коррек-

ция ритма сордсчной деятельности" (номер государственной регистрации 01860049307).

В соответствии с целью нами решались следующие задачи:

1) В сравнительном аспекте с современнными противоаритмичес-кими средствами исследовать эффективность метаболических соединений различного типа действия на модели острых окклюзионных и ре-перфузионных аритмий, имеющей в основе наиболее универсальные и значимые механизмы аритмогенеза.

2) Выявить особенности антиаритмической активности наиболее эффективных препаратов на моделях сердечных аритмий различного генеза.

3) На базе данных о влиянии препаратов метаболического действия и традиционных антиаритмических соединений на различные звенья аритмогенеза определить подходы к их рациональному комбинированию и провести экспериментальную апробацию сочетаний цитох-рома С, мексидола и димефосфона с антиаритмиками-блокаторами ионных каналов.

4) Выявить ведущие механизмы антиаритмического действия энергообеспечивающих, антиацидотических и антиоксидантных соединений.

5) Оценить эффективность и безопасность метаболической терапии при различных вариантах нарушений сердечного ритма у детей.

6) Определить место данной группы лекарственных средств в комплексной терапии различных вариантов нарушений сердечного ритма и проводимости в педиатрической практике.

Научная новизна: Впервые проведено комплексное экспериментально-клиническое исследование антиаритмической активности препаратов метаболического типа действия как нового подхода к фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма. Приоритетными являются данные о высокой эффективности димефосфона и мексидола при суправентрикулярных нарушениях сердечного ритма и синдрома слабости синусового узла у детей. При желудочковых нарушениях ритма наиболее перспективным является сочетание димефосфона и мексидола с кордароном и обзиданом.

Впервые проведено изучение ведущих механизмов противоаритми-чоского действия некоторых метаболических средств. Показано, что сочетание фармакологических эффектов является оптимальным для димефосфона, что определяет более высокую активность препарата по сравнению с другими исследуемыми соединениями.

Оригинальным является комплекс экспериментально-клинических данных, подтверждающих высокую безопасность метаболической терапии аритмий, о чем свидетельствуют впервые полученные результаты о позитивном влиянии димефосфона, цитохрома С и моксидола на сократительную активность миокарда по данным двухмерной эхокардиог-рафии (Эхо-КГ) и благоприятном воздействии препаратов на липидный спектр крови.

Совокупность полученных данных является обоснованием для клинического применения цитохрома С, мексидола и димефосфона по новым показаниям - в качестве средств для лечения нарушений сердечного ритма и проводимости у детей.

Практическая значимость заключается в первую очередь в том, что предложены новые пути фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма у детей с помощью соединений, обладающих энерго-обсспсчивающими, антиацидотическими и антиоксидантными свойствами.

Результаты экспериментального изучения противоаритмической активности цитохрома С биотехнологического производства и мексидола включены в отчеты, представленные в Фармакологический Комитет Министерства Здравоохранения Российской Федерации с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний этих соединений.

На основании результатов наших исследований димефосфон рекомендован Федеральным Детским Научно-практическим Центром диагностики и лечения нарушений сердечного ритма в качестве средства комплексной терапии синдрома слабости синусового узла у детей. Разработанные способы лечения различных видов нарушения сердечного ритма внедрены в практику работы учреждений здравоохранения Республики Мордовия. Основные положения диссертации используются в преподавании курсов фармакологии, клинической фармакологии и педиатрии Мордовского госуниверситета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) На модели острых окклюзионных нарушений ритма установлено, что среди препаратов метаболического типа действия максимальным эффектом обладают димефосфон, мексидол и цитохром С. Спектр противоаритмической активности данных препаратов включает экспериментальные аритмии, в патогенезе которых присутствует ишемический фактор.

2) При клиническом исследовании выявлено наличие у димефосфона, цитохрома С и мексидола противоаритмической активности при

наджелудочковых и желудочковых нарушениях сердечного ритма у детой. Терапевтический эффект димефосфона был наиболее выражен и проявлялся в большей степени при суправентрикулярных тахиаритмиях и синдроме слабости синусового узла.

3) Знсргообеспечивающие, ан.тиацидотические и антиоксидантныс соединения потенцируют протиооаритмическую активность традиционных антиаритмических средств. При желудочковых аритмиях у детей при сочетании димефосфона и мексидола с кордароном и обзиданом был достигнуг синергизм.

4) По данным стандартной и динамической ЭКГ и Зхо-КГ метаболические препараты в отличие от классических антиаритмических средств не оказывают отрицательного хроно-, дроно- и инотропного действия и не увеличивают степень электрической нестабильности миокарда. Безопасность метаболической терапии подтверждается отсутствием негативных изменений биохимического состава крови.

5) В отличие от цитохрома С и мексидола димефосфон не только вмешивается в биохимические звенья возникновения аритмий, но и проявляет свойства блокатора натриевых каналов, по силе эффекта приближаясь к эффектам лидокаина и тримекаина, что вероятно определяет его более выраженные антиаритмические свойства.

Основные сведения об апробации работы: материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на II и IV конференциях молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, 1997, 1999 гг.), симпозиуме-совещании "Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и б эксперименте" (Винница, 1991 г.). Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992 г.), симпозиуме-совещании "Экспериментальная фармакология - медицине" (Винница, 1992 г.), I и III международных славянских конгрессах "Электростимуляция и электрофизиология сердца" (Санкт-Петербург, 1993, 1998 гг.), I Всероссийской конференции "Организация лечебно-профилактической помощи детям с нарушениями ритма сердца" (Москва, 1998), V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.). Международном симпозиуме "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий" (Москва, 1999).

По теме диссертации опубликованы 33 работы.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 391 странице машинного текста, документирована 61 таблицей и иллюстрирована 28 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы

(глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-7 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 633 источника, в том числе 420 отечественных и 213 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 26 беспородных собаках обоего пола массой 5-20 кг, 160 кошках массой 1,5-3,5 кг, 682 крысах линии Вистар массой 160-360 г, 20 морских свинках массой 200-400 г, 712 белых мышах массой 16-25 г, наркотизированных этаминал- или тио-пентап-натрием, в ряде опытов использовали уретан.

В работе изучена противоаритмическая активность 20 энергоо-беспечивающих, электронакцепторных и антиоксидантных соединений: D-глюкозы (Реахим), глюкозо-1-фосфата (ГФ, Reanal), фрукто-зо-1,6-дифосфата (ФДФ, Serva), фосфоенолпирувата (ФЕП, Sifírna), пирувата (Reanal), малата и сукцината натрия, АТФ и креатинфосфа-та (КФ, Reanal), аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот (ДАК, синтезированной Гладких С.П., 1970), цитохрома С биотехнологического производства (Береговых В.В. и др. ,1990) и его тетрадека-пептида (ТДП), окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (НАД), а также трех производных 3-оксипиридина, содержащих сукци-нат (мексидол), малат (ЛБК-50) и аскорбат (ХТ0С-867), оксиникоти-новой кислоты (ОНК), эмоксипина и представителя группы малотоксичных фосфорорганических соединений - димефосфона (раствор в ампулах по 1 мл, содержащих 1 г препарата). В клинической части работы исследовали димефосфон, мексидол (в виде препарата "Мскси-кор" в капсулах, содержащих по 0,1 г порошка и официнальный 5% раствор в ампулах по 2 мл), а также новогапенов препарат цитохрома С во флаконах по 4 мл .(ПО "Ленмясокомбинат").

Из представителей традиционных противоаритмических средств нами исследованы хинидина сульфат, лидокаин, тримекаин, новокаи-намид, этмозин, анаприлин ("обзидан"), амиодарон ("кордарон"), вераламила гидрохлорид ("финоптин"). Лекарственные средства вводили внутривенно медленно, непосредственно перед применением аритмогенного фактора. В качестве препаратов сравнения в педиатрической практике изучен комплекс лекарственных средств, условно обозначаемый как "стандартная схема нейро-метаболической терапии". Последняя включала в себя: пирацетам, рибоксин, кальция

- 7 -

пангомат, липоевуп кислоту и трснтал.

В экспериментальной части работы все исследуемые соединения вводили внутривенно. При необходимости терапевтическую концентрацию веществ в плазме крови поддерживали титрованием с помощью микродозаторов ДВЛ-3 или Syringe pump. В клиническом разделе исследования дозы вводимых лекарственных препаратов для детей рассчитывали с учетом возраста и массы тела.

При изучении противоаритмической активности комбинаций метаболических средств с антиаритмиками-блокаторами ионных каналов, последние назначали в малоэффективных дозах, используя тот же режим введения, что и при монотерапии.

Острую токсичность исследуемых соединений определяли на белых мышах при внутрибрюшинном введении и расчитывали ЛД50 методом Миллера и Тейнтера. Скрининг противоаритмической активности проводили на моделях острых постокклюзионных аритмий у крыс (Оль-бинская Л. И., Литвицкий П.Ф., 1986) и окклюзионно-реперфузионных аритмий у кошек (Сторожук Б.Г., 1985). Для углубленного изучения спектра противоаритмической активности наиболее эффективных соединений использовали следующие модели сердечных аритмий:

1. Нарушения сердечного ритма, возникающие в результате интоксикации подопытных животных строфантином К (Генденштейн 3. И., Лемкина С. М., 1987).

2. Желудочковая аритмия в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда у собак (Harris A.S., 1950).

3. Нарушения сердечного ритма, вызванные внутривенным введением адреналина гидрохлорида (Moore E.N., Spear J. F. , 1984 ).

4. Предсердно-желудочковые нарушения ритма, возникающие в результате внутривенного введения раствора нитрата аконитина (Каверина Н.В.. СеноваЗ.П., 1981; Елисеев В. В. и соавт., 1998).

5. Фибрилляция желудочков (ФЮ, моделированная внутривенной инъекцией раствора хлорида кальция (Malinov et al., 1953).

Влияние исследуемых соединений на параметры гемодинамики [ударный объем (УО), среднее артериальное давление (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС)] исследовали в два этапа: на ин-тактных животных и животных с экспериментальным инфарктом миокарда. Исследование гемодинамики в опытах на кошках проводили методом электромагнитной флоуметрии с помощью отечественного расходомера крови РКЗ-2. В опытах на крысах оценивали влияние исследуемых соединений на максимальную скорость сокращения левого желу-

дочка (dP/dT) с помощью датчиков "Бентли" с регистрацией на самописце "Уго-Базиль".

С целью изучения мембранных механизмов противоаритмического действия метаболических соединений определяли их влияние на скорость деполяризации (Vmax), амплитуду и длительность потенциала действия (ПД) папиллярных мышц правого желудочка сердца крыс и морских свинок при частоте стимуляции 1 и 3 Гц. Внутриклеточный потенциал отводили "плавающими" стеклянными микроэлектродами на усилитель фирмы "Micromed" (Венгрия) с последующей регистрацией сигнала на экране осциллографа С1-118 или на компьютере через аналогоцифровой преобразователь.

Определение интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокислительной активности (АОА) миокарда в различных участках сердечной мышцы выполняли на наркотизированных кошках с окклюзией коронарной артерии хемкпюминисцентным методом на приборе ("Erailite EL-1105"). Содержание катехоламинов в образцах тканей, изъятых из интактной и ишемизированной зон, определяли флуориметрическим методом У.Эйлера и Ф.Лишайко, в модификации Э.М. Матлиной (1990). Распределение норадреналина в адренергичес-ких волокнах ишемизированной и интактной зон миокарда изучали методом флюоресцентной микроскопии (Швапев В.П., 1979).

Для изучения безопасности длительной метаболической терапии нами была предложена оригинальная хроническая модель с периодическим стрессорным воздействием. Оценивали смертность белых мышей в течение 1,5 мес наблюдения при обычном двигательном режиме и в условиях иммобилизационного стресса, который моделировали по Hecht et al. (1971) в модификации Коломейцевой И.А. (1988).

В клиническое исследование были включены 330 детей с различными вариантами нарушений сердечного ритма и синдрома слабости синусового узла (СССУ). .Среди них 166 мальчиков и 164 девочки в возрасте от 2 до 15 лет, находившихся на лечении в кардиоревмато-логическом отделении детской республиканской больницы N 2 (г. Саранск, Республика Мордовия) с 1996 по 1999 г.

Эффективность различных вариантов фармакотерапии желудочковых аритмий изучена у детей с желудочковой экстрасистолией (ЖЗ) II - V классов по Lown. В группу больных с наджелудочковыми нарушениями ритма были включены пациенты с предсердной и атрио-вент-рикулярной экстрасистолией (одиночной, парной, групповой, с пробежками тахикардии), пароксизмальной и непароксизмальной наджелу-

дочкооой тахикардией. Эффективность метаболической терапии СССУ изучали в зависимости от клинико-электрокардиографического варианта заболевания (Школьникова М. А., 1994, 1998; Бокерия Л. А. и др., 1998).

Противоаритмическое действие исследуемых соединений оценивали по результатам парного холтеровского мониторирования (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) на алпаратно-компьютерном комплексе "Кардиотехника-4000" до начала и по окончании курса лечения (на 10-14 день). С целью уточнения электрофизиологического механизма аритмии и ее топической диагностики по показаниям использовали чрезпищеводное электрофизиологическое исследование сердца. Карди-огемодинамические эффекты цитохрома С, мексидола и димефосфона оценивали в клинике методом двухмерной эхокардиографии на аппарате АЬОКА-Р1ЕХ1!5-2000 с определением коночного систолического и конечного диастолического размеров (КСР и КДР) левого желудочка с последующим расчетом ударного объема (У0) и фракции выброса (ФВ) по общепринятым формулам. Лабораторными методами определяли содержание малонового диальдегида (МДА), общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови с последующим расчетом индекса атерогенности (ИА).

Сравнительное исследование антиаритмической активности цитохрома С, мексидола и димефосфона проводили с учетом общепринятых критериев полного и частичного противоаритмического эффекта (Школьникова М. А., 1996,1997; Кушаковский М. С., 1998). Для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов с СССУ пользовались рекомендациями Федерального Детского Научно-практического Центра диагностики и лечения нарушений сердечного ритма.

Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов проводили с помощью метода "хи-квад-рат", (^-критерия и парного Ь-критерия Стьюдента (Беленький М.Л., 1959; Закс Л., 1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с поставленными задачами, на первом этапе исследования на модели коронарогенных аритмий у крыс и кошек нами была изучена эффективность ряда интермедиатов гликолиза, цикла Кребса, электронакцепторных соединений и антиоксидантов. Учитывая разнообразие регистрируемых параметров аритмии для сравнительного

анализа эффективности тестируемых соединений мы разработали оригинальный метод комплексной оценки противоаритмического действия, основанный на вычислении суммарного индекса терапевтической активности (ИТА), который представляет собой сумму отношений каждого регистрируемого показателя в опыте к аналогичному показателю в контроле. Величина суммарного ИТА обратно пропорциональна степени активности вещества. Противоаритмическую активность соединений исследовали в диапазоне доз, составляющих 5-10% от ЛД50 предварительно установленной нами по результатам определения острой токсичности веществ в опытах на белых мышах при внутрибрюшинном введении.

Первый этап скрининга провели на модели острых окклюзионных аритмий у крыс, по итогам которого круг препаратов для дальнейшего изучения был сужен до 9 (рис. 1). Максимальную противоаритмическую активность оказал препарат сравнения - тримекаин. Эффективность средств метаболического типа действия также была достаточно высока, хотя в целом несколько уступала традиционным антиа-ритмикам.

Поскольку фибрилляция желудочков относится к наиболее тяжелым нарушениям сердечного ритма и часто является причиной внезапной смерти (МазурН. А., 1988, 1989; Голицыне. П., 1997), окончательный отбор наиболее перспективных для дальнейшего исследования метаболических средств был осуществлен по результатам испытания на моделях острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек, которые позволяют надежно обнаружить противофибрилляторные свойства тестируемых соединений, Результаты проведенных исследований также обобщены на рисунке 1.

В ряду 9 энергообеспечивающих, электронакцепторных и антиок-сидантных соединений лишь 6 (фосфоенолпируват, дегидроаскорбино-вая кислота, цитохром С, его тетрадекапептид, димефосфон и мекси-дол) уменьшали суммарный ИТА на 50%. Однако среди перечисленных средств только цитохром С, мексидол и димефосфон разрешены Фармакологическим Комитетом к клиническому применению в качестве лекарственных средств, регулирующих метаболические процессы. Это обстоятельство и предопределило выбор для дальнейшего углубленного клинико-экспериментального исследования противоаритмической активности именно этих препаратов.

На модели хлоридкальциевой ФЖ у крыс димефосфон в дозах, близких к токсическим (500-600 мг/кг), предупреждал развитие ФЖ у

С£

Рис 1. Величины суммарных терапевтических индексов препаратов сравнения и метаболических средств (в дозе 5% от 1.0>о) на модели острых окклю.чионных аритмий у крыс (верхние маленькие панелн) и модели острых окк.шушоинмх и реперфузиоиных аритмий у кошек.

Черным цвеюм выделены метаболические средства, удовлепюряю-тие кртериям отбора.

62-70% животных, тогда как для цитохрома С и мексидола зарегистрирована лишь способность несколько задерживать возникновение смертельной ФЖ соответственно до 9,3+0,8 и 12,5+2,8 с против 2,6+0,4 с в контроле. Как в целом, так и в условиях данной экспериментальной патологии, метаболические средства по своей противо-фибрилляторной активности уступали традиционному антиаритмику -тримекаину.

Учитывая, что в клинической практике часто встречаются разнообразные нарушения сердечного ритма, обусловленные гиперкатехо-ламинсмией, в частности при ИБС, пролапсе митрального клапана, гиперфункции щитовидной железы (Алиев М. А., 1989; Вишневский A.A. с др., 1995; Недоступ A.B., 1996) в спектр моделей для углубленного изучения противоаритмической активности цитохрома С, мексидола и димефосфона мы сочли необходимым включить модель адреналиновых аритмий. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что цитохром С (4 мг/кг) и мексидол (20 мг/кг), в отличие от димефосфона (100 мг/кг) статистически достоверно предупреждали развитие ЖТ, возникающей после инъекции адреналина. Можно предположить, что эффективность метаболических средств в данном случае определяется их способностью уменьшать проишемическое кар-диотоксическое действие катехоламинов (Маркова В. М., Калиничева Т. И., 1987).

Не менее важную проблему составляют и нарушения ритма, возникающие при лечении сердечными гликозидами. Нередко эти аритмии являются первым и единственным симптомом интоксикации и затрудняют проведение полноценной инотропной| терапии (Лемкина С. М., 1992; Бударина Л.И. и др., 1995; Дж.Мандел, 1996). В связи с этим, нам представлялось весьма интересным оценить влияние тестируемых препаратов на толерантность подопытных животных к аритмогенному и кардиотоксическому действии строфантина К, которые оценивали соответственно по величине минимальной аритмогенной (МАД) и летальной (ЛД) доз сердечного гликозида.

Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о том, что в условиях гликозидной интоксикации профилактическое защитное действие метаболических средств проявляется лишь в том случае, если модель воспроизводится на животных с экспериментальным инфарктом миокарда. В таких условиях цитохром С (8 мг/кг) в 2,2-1,6 раза повышал толерантность подопытных животных к аритмогенному и общетоксическому действию строфантина К, причем

его эффект был даже несколько более выраженным, чем у препарата сравнения лидокаина. Мексидол в дозе 22 мг/кг также статистически достоверно, соответственно на 52, 5 и 24, 4 У повысил МАД и ЛД сердечного гликозида. Инфузия димсфосфона (200 мг/кг) приводила лишь к повышению МАД строфантина К до 5,3+0.21 мг/кг (р<0,05), не оказывая достоверного влияния на величину ЛД. Высокая эффективность препаратов метаболического действия в данных экспериментальных условиях объясняется, по-видимому, их способностью уменьшать степень ишсмической альтерации миокарда, которая и определяет гиперчувствительность миокарда к токсическому действию сердечных гли-козидов (Печорская М. Б., 1975; Генденштейн Э. И., Сернов Л. Н., 1982, 1984; Метелица В. И., 1996).

На модели желудочковых аритмий в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда, которая безусловно являются наиболее надежной для изучения длительности противоаритмического действия различных соединений, было показано, что в целом эффективность метаболических средств в условиях данной патологии была относительно невысока и значительно уступала эффективности традиционных антиаритмиков - блокаторов натриевых каналов. Однако димефосфон, в отличии от цитохрома С и мексидола, в 80% опытов вызывал частичное подавление эктопической импульсации длительностью 20-40 минут, что выгодно отличает его от других соединений метаболического типа действия и позволяет предположить наличие у препарата некоторых мембраностабилизирующих свойств.

Это предположение частично подтвердили результаты экспериментов на модели аконитиновой аритмии у крыс, генез которой связан с непосредственной модификацией быстрых натриевых каналов мембран кардиомиоцитов (Юрявичус И. А., Розенштраух Л. В., 1980; Winslow Е., 1984). Надежный противоаритмический эффект проявили лишь препараты сравнения - тримекаин и в большей степени хинидин. При этом, в отличие от цитохрома С и мексидола, димефосфон в дозе 100 мг/кг, предотвратил гибель более чем половины подопытных животных. Данный эффект был статистически достоверным, хотя и выражен в несколько меньшей степени, чем это свойственно тримекаину.

Учитывая результаты комплекса собственных экспериментальных исследований, можно утверждать, что применение соединений метаболического типа действия может явиться патогенетически обоснованным способом фармакологической коррекции некоторых вариантов аритмий. Согласно распространенной точке зрения в общем виде ме-

ханизм антиаритмичсского действия исследуемых лекарственных средств объясняется их вмешательством в метаболические процессы в миокарде. В частности, хорошо изучены антиацидотическио и энерго-обеспечивающие свойства цитохрома С, димефосфона, мексидола и ряда интермедиатов гликолиза и цикла Кребса (Студенцова И.А. и др., 1988, 1989; Анчикова Л. И. и др., 1990; Гацура В. В. и др., 1990; Гацура В. В., Смирнов Л.Д., 1992; Сернов Л. Н., 1991, 1995, 1997). Однако нам хотелось бы уточнить другие важные, на наш взгляд, но мало изученные аспекты реализации терапевтических эффектов цитохрома С, мексидола и димефосфона.

На следующем этапе исследований представляло несомненный интерес выявить наличие или отсутствие у этой группы веществ традиционных мембранных механизмов антиаритмической активности. Цитох-ром С и мексидол не оказывали угнетающего действия на амплитуду и максимальную скорость деполяризации (Ушах) ПД папиллярных мышц, что позволяет предположить наличие у них нетрадиционных механизмов противоаритмического действия и отсутствие кардиодепрессивных свойств.

Димефосфон в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мг/л оказывал статистически достоверное действие на параметры, являющиеся функцией быстрого натриевого тока, уменьшая амплитуду электрического спайка папиллярных мышц крыс на 8% и скорость быстрой деполяризации - на 36-39%. При этом на фоне препарата на 23%-25% увеличивалась длительность ПД на уровне 90% реполяризации. Следовательно можно предположить, что противоаритмическая активность этого препарата частично объясняется мембраностабилизирующим эффектом. Причем на наш взгляд определяющей является способность димефосфона блокировать быстрые натриевые каналы. По выраженности данного эффекта, димефосфон приближается к тримекаину.

Следовательно, по сравнению с мексидолом и цитохромом С, которые не угнетали передний фронт ПД, димефосфон имеет преимущество, по-скольку, вмешивается не только в первичные - патобиохими-ческие стадии развития аритмий, но и, очевидно, способен непосредственно влиять на электрофизиологические свойства миокарда.

В настоящее время общепризнанным является факт участия чрезмерной активации свободнорадикальных процессов в формировании ишемического и реперфузионного повреждения миокарда и развитии сопутствующих этому процессу сердечных аритмий (Бурлакова Е. Б., 1980; БиленкоМ. В., 1986; Ольбинская Л. И., Литвицкий П. Ф., 1986;

Месрсон Ф.З., 1984, 1993; Оо Ьсппз Л. сП а1., 1993). В связи с этим, важное значение приобретает исследование антиоксидантной активности цитохрома С, мексидола и димефосфона. Следует отметить, что способность данных соединений гасить окислительный клеточный стресс при различных патологических состояниях изучена большой группой исследователей (Ельчева 0.В., 1997; Кудашкин С.С., 1997; Гераськина И. А., 1997; Зорькина А. В., 1997; Калинин Н. Н.,1998). Однако участие антиоксидантных свойств метаболических средств в реализации их противоаритмических эффектов в конкретных условиях эксперимента но исследовано. До сих пор утверждения об участии этого компонента в механизме противоаритмичсского дейевия мексидола и димефосфона, в общем то являются не более, чем теоретическими апроксимациями.

В связи с этим, нам представлялось важным провести сравнительное изучение влияния мексидола и димефосфона (наиболее эффективных из исследованных нами препаратов) в сравнении с обзиданом на опосредованную лигированием нисходящей ветви левой коронарной артерии у кошек вспышку ПОЛ и АОА миокарда в зоне ишемии и участках левого желудочка, удаленных от повреждения. Результаты экспериментов представлены в таблице 1.

Полученные данные, с одной стороны, подтвердили усиление свободно-радикальных процессов при ишемии миокарда, а с другой стороны свидетельствовали о способности мексидола и димефосфона ослаблять интенсивность этого важного патогенетического звена ишемического повреждения сердца и сопутствующего ему аритмогене-за. Наиболее эффективным препаратом, удачно сочетающим в себе свойства прямого и непрямого антиоксиданта, и при этом оказывающим свое действие в любых участках миокарда, является димефосфон. Мексидол, при данной экспериментальной патологии, проявлял лишь свойства непрямого антиоксиданта. Следовательно, механизм противоаритмичсского действия димефосфона при экспериментальном инфаркте миокарда, очевидно, во многом определяется его антиокси-дантными свойствами, тогда как.эффект мексидола и, особенно, препарата сравнения обзидана, о большей степени опосредован другими механизмами.

В доступной литературе механизм антиаритмического действия метаболических средств объясняют, главным образом, их противоише-мической активностью (СернооЛ.Н., 5991; Гацура В. В., 1993). При этом, о противоишемических свойствах препаратов судят, в основ-

Таблица 1.

Влияние некоторых лекарственных средств на антиоксидантную

и антиокислительную активность миокарда и содержание катехоламинов при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек

Препарат Доза, Адреналин, Норадрена- ПОЛ. АОА.

мг/кг нмоль/г лин,нмоль/г имп/сек ед/мин

Контроль

Обзидан 1,0

Мексидол 44,0 Димефосфон 200,0

Контроль

Обзидан 1,0 Мексидол 44,0 Димефосфон 200, 0

УЧАСТКИ МИОКАРДА, УДАЛЕННЫЕ ОТ ЗОНЫ ИШЕМИИ

а)

2,39+0,18 1,53+0,04

1,80+0,04 1,80+0,05 * *

4,87+0,19 1,12+0,04

2,54+0,16 1,51+0,03 ЗОНА ИШЕМИИ а) а)

7,11+0,37 1,36+0,05 * *

5,21+0,30 1,09+0,04

4,44+0,13 4,39+0,21 * *

5,03+0,27 6,70+0,18

3, 35+0, 30 6, 04+0, 54 8. 40+0, 23

5, 62+0, 34 *

4 16

3,31+0,33 11,

46+0,16

92+0, 75 * ♦ *

43+0. 33

а)

5, 49+0, 16 8, 03+0, 29

6, 45+0,41 7

5.75+0,46 И, ***

3,09+0,27 15,

44+0,23 ** *

89+0, 49 * ♦ ♦

77+0, 63

Примечания: ПОЛ - перекисное окисление липидов; АОА - антиокислительная активность; * - отличия от соответствующего контроля достоверны при р<0,05; *** - отличия от соответствующего контроля достоверны при - р<0,001; а)- отличия от интактного контроля достоверны при р<0,05.

ном, по их влиянию на отдельные биохимические процессы в миокарде (содержание макроэргов, рН, уровень лактата и пирувата, ПОЛ и т.д.), тогда как изменение адренергического звена регуляции сердца, обычно не учитывается. В связи с этим, значительный интерес представляло изучение влияния метаболических средств на адренер-гический контроль миокарда. Результаты биохимических тестов по определению содержания катехоламинов в интактной и ишемизирован-ной зонах сердца кошек представлены в таблице 1.

Мексидол оказал противоречивое влияние на регистрируемые биохимические параметры. В частности, препарат статистически достоверно устранял избыток адреналина и повышал запасы норадреналина в зоне ишемии, но при этом в отдаленных участках оказывал прямо противоположное действие. В частности, почти в 2 раза увеличивал содержание адреналина, а содержание норадреналина. напротив, сни-

жал до 1,12+0,04 нмоль/г (р<0,05). Защитное действие димефосфона было более однозначным. Препарат статистически достоверно уменьшал содержание адреналина с зоне ишемии с 7,11+0,37 до 5,03+0,27 нмоль/г и существенно увеличивал в ней содержание норадреналина -до 6,70+0,18 против 1,36+0,05 нмоль/г в контрольной серии опытов. На концентрацию катехоламинов в участках, отдаленных от зоны ишемии, димефософон влияния не оказал.

Параллельно методом флуоресцентной микроскопии было показано, что введение испытуемых соединений и препарата сравнения обзидана существенно не изменяло интенсивности свечения адренергических терминалей в участках миокарда, отдаленных от зоны ишемии, что в целом согласуется с описанными выше результатами биохимических исследований, по-скольку наиболее ярко защитное действие препаратов проявлялось именно в ишемизированной ткани. В контрольной серии опытов в зоне повреждения наблюдали ослабление флуоресценции адренергических терминалей, тогда как интенсивность их свечения на фоне введения мексидола (44 мг/кг) и особенно димефосфона (200 мг/кг) заметно увеличивается. Такая картина, вероятно, объясняется повышенным накоплением норадреналина (возможно за счет угнетения обратного нейронального захвата) или задержкой его выброса.

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют, что одним из аспектов механизма противоаритмического действия мексидола и димефосфона при нарушениях ритма ишемического генеза, является их способность защищать сердечную мышцу от кардиотокси-ческого действия эндогенных катехоламинов.

Важнейшим этапом доклинического исследования веществ, обладающих противоаритмической активностью является изучение их влияния на гемодинамику. В опытах на интактных животных, ведение мексидола в дозе 20 мг/кг не сопровождалось измененим инотропной функции сердца, САД и ЧСС. Цитохром С (20 мг/кг), напротив, повышал сократительную способность миокарда на 11-1755 по сравнению с исходными данными (р<0,05). Кардиотоничсское действие препарата проявлялось в первые 15 минут наблюдения и сопровождалось некоторым повышением САД. Изучаемый энзим оказал также кратковременное (в первые 5-10 минут) брадикардитическое действие.

Димефосфон (200 мг/кг), в отличие от цитохрома С и мексидола, проявил умеренный гипотензивный эффект, который был отчетливо выражен, начиная с 40 минуты опыта. Так, на фоне препарата САД к 40 минуте наблюдения снижалось на 23+17,0/. и к 60 минуте - на

26+12,О/, тогда как в контрольной серии эти показатели составили соответственно -10+5,0/. и -13+4, ОХ (р<0,05). Сила и частота сердечных сокращений под влиянием димефосфона не претерпевали статистически значимых изменений. При этом препараты сравнения хини-дин и анаприлин вызывали прогрессивное снижение сократимости миокарда, достигавшее -17-21% к концу периода наблюдения, которое развивалось на фоне выраженной гипотонии и брадикардии (р<0,05).

Учитывая, что наиболее ярко противоаритмическая активность испытуемых соединений проявляется на моделях, в этиопатогенезе которых имеет место фактор ишемии, представляло несомненный интерес изучение их влияния на гемодинамические параметры в опытах на животных с острой коронарной недостаточностью. Влияние тестируемых соединений на сократительную способность миокарда подопытных животных представлено на рисунке 2. Наглядно видно, что в контрольной серии опытов окклюзия коронарной артерии у крыс и кошек вызывала заметное прогрессирующее ухудшение инотропной функции сердца и падение уровня САД, при этом ЧСС практически не изменялась. В таких экспериментальных условиях кардиодепрессивное действие аналрилина было более выраженным, чем у интактных животных: на 30 минуте наблюдения величина dp/dt шах уменьшалась до 69+3,5%, тогда как при контрольной ишемии в аналогичный интервал времени этот показатель составил 87+2,8% (р<0,05).

Цитохром С (20 мг/кг) и димефосфон (100 мг/кг) препятствовали депрессии инотропной функции левого желудочка крыс и кошек в условиях экспериментального инфаркта миокарда, приближая ее к уровню интактных животных (р<0, 05). Так, в контрольной серии опытов У0 на 40 и 60 минутах после ОКА составил 87+4,1 и 80+6,0%, тогда как на фоне димефосфона эти показатели соответствовали 97+3,7 и 95+4,2% (р<0,05). Мексидол в дозе 22 мг/кг не изменял сократимость миокарда подопытных, животных.

Таким образом, в отличие от традиционных противоаритмических средств, в частности хинидина и аналрилина, соединения метаболического типа действия не оказывали кардиодепрессивного действия ни в опытах на интактных животных, ни в опытах на животных с экспериментальным инфарктом миокарда. Более того, у животных с окклюзией коронарной артерии метаболические средства в целом позитивно влияли на параметры гемодинамики, но при этом направленность и выраженность их эффектов были во многом индивидуальны. Мексидол проявлял заметное антигипотензивное действие, не влияя

с1Р|с1Т, крысы

—контроль - обзидан

цитохром - а- мексидол

Ударный объем, кошки

-♦-интактные -»-контроль -♦-димефосфон

Рис. 2. Влияние обзидана, цитохрома С, мексидола на с1Р/с1Т левого желудочка сердца крыс (левая панель) и дцмефосфона на ударный объем левого желудочка кошек (правая панель) при экспериментальном инфаркте миокарда. Показатели даны в процентах к соответствующим исходным значениям.

на силу и частоту сердечных сокращений. Димефосфон, напротив, обнаруживал существенный кардиотонический эффект, не изменяя ЧСС и величину САД. Цитохром С удачно сочетал кардиотонический и антигипотензивный эффекты, однако они были весьма кратковременны и развивались на фоне усугубляющейся брадикардии.

Еще одним необходимым моментом комплекса доклинических исследований препаратов с антиаритмической активностью является изучение острой и хронической токсичности данных соединений. Полученные данные убедительно свидетельствуют, что острая токсичность большинства метаболических соединений находилась в диапазоне 400-3000 мг/кг, тогда как ЛДЬ0 традиционных антиаритмиков колебалась в пределах 25-368 мг/кг. При длительном применении (1,5 месяца наблюдения) ни тестируемые метаболические средства, ни традиционные антиаритмики I и III классов этмозин и кватернидин, выбранные нами в качестве препаратов сравнения, не повышали смертность подопытных животных. Однако и в клинических условиях, в крупных рандомизированных исследованиях, профилактическое назначение противоаритмических препаратов различных классов по систематике V.Williams приводило к достоверному повышению частоты внезапной смерти лишь у больных ИБС (CAST I..., 1989, CAST II..., 1992; Flaker G.C. et al., 1992; Teo К. et al., 1993; Waldo A. et al., 1996). В связи с этим, мы несколько изменили технику эксперимента, применив к животным периодическое стрессорное воздействие.

Результаты проведенных исследований, отраженные на рисунке 3, свидетельствуют о том, что длительное применение классических антиаритмиков, в частности этмозина, повышало вероятность гибели белых мышей в условиях иммобилизационного стресса, тогда как смертность животных на фоне терапии метаболическими средствами не изменялась. И хотя целенаправленного клинического исследования влияния цитохрома С, мексидола и димефосфона на так называемые "конечные точки": общую смертность и внезапную смерть больных до настоящего времени не проводилось, наши наблюдения позволяют предположить относительную безопасность длительного использования данных препаратов. В целом, полученные нами данные, в совокупности с положительными результатами исследования гемодинамических эффектов метаболических средств, в определенной мерс свидетельствуют о безопасности их применения.

Завершая рассмотрение вопросов, касающихся фармакологических

Рис. 3. Влияние длительного применения метаболических средств п препаратов сравнения на смертность белых мышеи при иммобилнзацн-онном арессе.

1 - контроль (0,9% раствор хлорида натрия),

2 - пмо'лш 2 чг/кг,

3 - кватернидин 2 мг/кг,

4 - цитохром С 20 мг/кг,

5 - мексидол 20 мг/кг,

6 - днмсфосфон 100 мг/кг

* - отличия ог контроля достоверны при р<0,05.

эффектов исследуемых метаболических средств можно резюмировать. что:

1) наибольший противоаритмический эффект они проявляют на тех экспериментальных моделях, в этиопатогенезе которых присутствует ишемический фактор;

2) максимальная терапевтическая активность препаратов метаболического типа действия проявляется в острых опытах;

3) из трех отобранных нами соединений, наиболее широкий спектр антиаритмического действия характерен для димефосфона;

4) некоторые протекторные свойства димефосфона, обнаруженные нами на моделях хронических желудочковых нарушений ритма у собак по Harris (1950), а также хлоридкальциевых и аконитиновых аритмий, позволяют предположить наличие у препарата определенных мембраностабилизирующих свойств.

5) положительным моментом метаболической терапии является отсутствие у цитохрома С, мексидола и димефосфона кардиодепрессив-ного действия при острой ишемии миокарда и безопасность при длительном применении в условиях хронического экспериментального стресса.

6) механизм противоаритмического действия цитохрома С и мексидола опосредован, главным образом, их вмешательством в метаболические процессы ишемизировашого миокарда, тогда как димефосфон способен также непосредственно влиять на электрофизиологические параметры сердечной мышцы за счет некоторого натрий-блокирующего эффекта.

7) несомненно, что определенный вклад в реализацию противоаритмического действия исследуемых лекарственных средств вносит их антиоксидантньм эффект и способность защищать сердце от адренер-гического повреждения.

Положительные результаты доклинического исследования проти-воаритмической активности цитохрома С, мексидола и димефосфона, а также литературные данные об их успешном применении при различной клинической патологии в качестве малотоксичных противоишемичес-ких, антиоксидантных, антигипоксантных и антиацидотических средств (Булатова Т. В. , 1997; Вельтищев Ю. Е., 1981, 1997; Вайнберг М.М., 1987; Мороз Т. Б., 1990; Мрасова В. К., 1991; Сернов Л.Н. и др., 1997; Гуранова Н. Н.. 1998; Костычева Т. В., 1999) явились обоснованием для оценки клинической эффективности цитохрома С. мексидола и димефосфона при различных вариантах нарушений ритма и

проводимости сердца.

По-скольку в литературе ужо имеются отдельные указания на антиаритмическое действие цитохрома С и мексидола у больных с некоторыми формами ИБС (Андрианова М. Г., Сидорова Н.Д., 1974; Яковлев Г.М., АрдашевВ.Н., 1990; Гуранова Н. Н., 1998), мы поставили своей задачей исследование противоаритмической активности метаболических соединений у детей. Учитывая нетрадиционный механизм действия метаболических средств, их применение представляется нам наиболее рациональным именно в педиатрической практике, где использование классических антиаритмиков существенно ограничено присущими последним побочных эффектов и, напротив, наглядно продемонстрирована эффективность нейро-метаболической схемы лечения (Школьникова М. А., 1995, 1996, 1998; Березницкая В. В. и др. ,1998; Лукушкина Е.Ф. и др., 1998).

Сравнительная противоаритмическая активность цитохрома С, мексидола и димефосфона при желудочковых аритмиях II-V функционального классов по Lown изучена нами у 80 детей в возрасте от 2 до 15 лет. В соответствии с задачами исследования было сформировано 4 группы больных, рандомизированных по основным поло-возрастным и клинико-электрокардиографическим показателям.

Результаты проведенных исследований, обобщенные в таблице 2, свидетельствуют о том, что при желудочковых аритмиях у детей препараты метаболического типа действия по эффективности в целом уступали кордарону, который полностью подавил или значительно уменьшил выраженность аритмии у 80% больных. Эффективность стандартной схемы лечения, цитохрома С и мексидола была примерно равнозначна, однако лечение мексидолом сопровождалось более высоким процентом достижения как полного, так и общего противоаритмичес-кого эффекта.

Среди исследуемых метаболических средств наибольшую противо-аритмическую активность при желудочковых аритмиях у детей проявил димефосфон. Формально препарат уступал кордарону в общей эффективности. Однако, если терапия кордароном сопровождалась выраженными побочными эффектами кардиального (20%) и эксгракардиального характера (20%), которые в ряде случаев привели к его вынужденной отмене, лечение димефосфоном, с одной стороны, была безопасной в отношении влияния на внутренние органы и, с другой стороны, сопровождалась благоприятным влиянием на основные функции сердечной мышцы. Не исключено, что определенный вклад в реализацию терапев-

тического действия препарата при островозникших желудочковых нарушениях ритма вносят его противовоспалительные свойства (Зиган-шинаЛ. Е., 1990, 1995; Крешетов Е. В., 1992; Амерханова H.H. и др., 1995) обнаруженная нами способность блокировать быстрый натриевый ток.

Таблица 2.

Сравнительная эффективность различных вариантов фармакотерапии при желудочковых аритмиях у детей

Препарат Количество больных

в исследовании с антиаритмическим эффектом без эффекта

полным частичным общим

Кордарон 15 9 (60%) 3 (20%) 8 (80%) 3 (20%)

Схема 15 0 №) 5 (33/,) 5 (33%) 10 (67%)

Цитохром С 15 0 (0%) 7 (47%) 7 (47%) 8 (53%)

Мексидол 15 1 (6%) 7 (47%.) 8 (53%) 7 (47%)

Димефосфон 20 4 (20%) 9 (45/.) 13 (65%) 7 (35%)

Эффективность исследуемых метаболических средств при надже-лудочковых нарушениях ритма изучена у 75 детей, средний возраст которых составил 11,7+0,8 лет. В зависимости от характера назначаемой терапии, пациенты также были распределены на 4 рандомизированные группы (по 15 человек в каждой).

Анализ полученных данных, суммированных в таблице 3, убеждает нас в том, что при наджелудочковых аритмиях у детей эффективность препаратов "метаболического типа действия в целом была заметно выше, чем при желудочковых нарушениях ритма. Наиболее выраженным терапевтическим эффектом при суправентрикулярных аритмиях обладал димефосфон, который оказал противоаритмический эффект у подавляющего большинства пациентов - 947.. По частоте достижения положительных результатов лечения димефосфону значительно уступали другие метаболические сродства, комплекс стандартного лечения и препарат сравнения - финоптин, терапия которым у части больных сопровождалась кардиодепрессивным действием. Цитохром С проявил наименьшую антиаритмическую активность при данной патологии. Эффективность мексидола была несколько выше и в целом сопоставима с действием стандартной схемы.

Таблица 3.

Противоаритмическая активность метаболических средств и препаратов сравнения при наджелудочковых аритмиях у детей

Препарат Количество больных

в исследовании с антиаритмическим эффектом без эффекта

полным частичным общим

Финоптин 15 0 (07,) 7 (477.) 7 (477,) 8 (53%)

Схема 15 1 (67,) 7 (47%) 8 (537.) 7 (47%)

Цитохром С 15 0 (0/,) 4 (267,) 4 (267) 11 (74%)

Мексидол 15 5 (337,) 5 (337) 10 (64%) 5 (33%)

Димефосфон 15 9 (617,) 5 (337.) 14 (94%) 1 (6%)

Несомненным положительным моментом лечения димефосфоном были отсутствие нежелательных реакций со стороны внутренних органов и благоприятное влияние на вегетативный статус больных, а также хроно- и дромотропную функции сердечной мышцы. Следовательно, можно признать, что димефосфон в виде монотерапии является эффективным и безопасным средством лечения наджелудочковых аритмий у детей.

Принимая во внимание возросший интерес кардиологов и педиатров к проблеме дисфункции синусового узла у детей (Егоров Д.Ф., 1996; Школьникова М. А., 1990, 1993, 1998), полученные нами на предыдущем этапе работы сведения о благоприятном воздействии метаболических средств на функцию синусового узла, а также литературные данные о выраженной нейротропной активности димсфосфона и мексидола (Хафизьянова Р. X., 1991, 1993, 1995; Спасенников Б. к., 1992; Дюмаев K.M. и др., 1995; Мирошниченко И. И., Смирнов Л.Д.,1997), задачей очередного этапа нашего исследования было изучение эффективности препаратов метаболического типа действия при различных клинико-электрокардиографичсских вариантах СССУ у детей.

В данный раздел исследования включены 130 детей с I-III вариантами СССУ в возрасте от 3 до 15 лет, среди которых 74 мальчика и 56 девочек. Из них 80 больных (по 40 пациентов) получали стандартный нейро-метаболический комплекс лечения и димефосфон, а оставшиеся 50 детей (по 25 пациентов) лечились цитохромом С и

мсксидолом.

На основании проведенных исследований можно сделать вывод о благоприятном влиянии метаболических средств на течение синдрома слабости синусового узла у детей, хотя их эффективность при данной патологии проявлялась в разной степени (рисунок 4). Наименее выраженным эффектом обладал цитохром С, по-скольку по частоте достижения положительных результатов при различных клинико-элект-рокардиографических вариантах СССУ, он даже несколько уступал стандартной схеме лечения. Эффективность мсксидола в целом была сопоставима с действием стандартного комплекса препаратов, а у больных с I и III вариантами СССУ даже превосходила его, вероятно, за счет собственно противоаритмического действия.

Максимальную активность при СССУ у детей проявил димсфосфон, который оказал наибольший положительный эффект у пациентов со всеми вариантами заболевания и, в отличие от других препаратов метаболического типа действия и стандартной схемы лечения, существенно сокращал длительность пауз ритма и надежно предупреждал возникновение сопутствующих наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма. Более высокая активность димефосфона, по-видимому, связана с наличием у него выраженных вегетотропных и мембранопро-тскторных свойств (Амявстдинов Р. И., 5985, 1995; Исмагилов М. Ф., 1986; Басова E.H., 1992.).

Оценивая перспективу метаболической терапии синдрома слабости синусового узла у детей, нам хотелось бы высказать мнение о целесообразности более широкого включения цитохрома С и мексидола в комплекс лечения подобных больных, а при I варианте СССУ мекси-дол, на наш взгляд, может стать реальной альтернативой стандартной схеме лечения. Димсфосфон же, благодаря уникальной совокупности фармакологических свойств, и, особенно в связи с наличием вегетотропной активности, может использоваться в виде монотералии для быстрого достижения терапевтического эффекта у детей с любым вариантом СССУ.

Анализ гемодинамических эффектов метаболических средств методом двухмерной эхокардиографии свидетельствует, что в отличие от традиционных антиаритмических препаратов и стандартной схемы лечения, они в равной степени способствовали статистически достоверному повышению функциональной способности миокарда, причем особенно ярко этот эффект проявлялся у больных с исходно сниженным УО и ФВ. Лечение димсфосфоном, ирома того, приводило к норма-

I Вариант СССУ

ст. схема цитохром мексидол димефосфон

I I I 1 7

1 -и

Г - _,_ - ■.■__,:■-Iе- —0

-«-!-1-!--

—^-—У V

0%

20%

40%

60%

80%

100%

о хороший □удовлетворительный

□условно-положительный Обез эффекта

ст. схема цитохром мексидол димефосфон

II Вариант СССУ

100%

в хороший □ удовлетворительный

□условно-положительный ЕЗбез эффекта

ст. схема цитохром мексидол димефосфон

Т.

III Вариант СССУ

£

т.

2

£

=2=

Г21

£

3»

Г71

0%

20%

40%

60%

80%

100%

■ хороший □ удовлетворительный

□ условно-положительный ЕЗбез эффекта

Рис 4. Эффективность метаболических средств и стандартной схемы лечения при различных клинико-электрокардиографических вариантах синдрома слабости синусового узла у детей.

лизации размеров полости левого желудочка сердца. Так, КСР и КДР по окончанию курса терапии димефосфоном составили соответственно ¿6,6+0,6 и 41,6+1,1 мм, тогда как в контроле они были равны соответственно 29,6+0,9 и 43,6+1,3 мм (р<0,05).

На следующем этапе исследования мы сделали попытку изучить влияние исследуемых препаратов на некоторые биохимические маркеры аритмии (липидный спектр крови и содержание конечных продуктов ПОЛ). Полученные данные убедительно свидетельствуют, что метаболические средства, в отличие от препаратов сравнения, кордарона и обзидана, которые вызывали незначительное, но статистически достоверное возрастание уровня ИА и рост концентрации малонового ди-альдегида относительно исходного уровня, оказали благоприятное влияние на липидный спектр крови. Димефосфон и мексидол снижали уровень бета-липопротеидов с 44+2,8 и 37+2, 7 ед соответственно до 32+2,8 и 30+2,0 ед Одновременно на фоне терапии указанными средствами отмечалось заметное (на 33-50/0 уменьшение ИА (р<0.05). Кроме того, димефосфон способствовал статистически достоверному повышению фракции ЛПВП, а мексидол на 28% уменьшал содержание общего холестерина.

Анализируя частоту возникновения побочных эффектов при различных вариантах терапии нарушений сердечного ритма и проводимости у детей, представленную в табл. 4, мы отметили, что в целом вероятность развития нежелательных реакций при приеме препаратов метаболического типа действия была на порядок ниже, чем при использовании "классических" антиаритмиков. Среди исследуемых лекарственных средств наиболее часто экстракардиальные побочные эффекты отмечались при назначении цитохрома С (3, 6%) и проявлялись острыми аллергическими реакциями. На фоне лечения димефосфоном зарегистрирован единичный случай артериальной гипотензии (1,3%). Однако ни один из метаболических препаратов но оказал аритмоген-ного действия, тогда как в группе больных, получавших антиаритми-ки-блокаторы ионных каналов (75 детей), частота его возникновения составила 20%. Наболее безопасным из тестируемых средств оказался мексидол, который не вызвал нежелательных реакций ни у одного пациента.

Однако монотерапия нарушений сердечного ритма, как метаболическими средствами, так и традиционными антиаритмиками типа кордарона и финоптина, не приводит к достижению терапевтического эффекта у всех больных. Кроме того, самостоятельную проблему преде-

Таблица 4.

Частота возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и других систем при различных вариантах фармакотерапии аритмий у детой

Препараты Число детей Побочные эффекты

со стороны сердечно- сосудистой системы, в т.ч. проаритмогенное действие со стороны других органов и систем

Стандартный комплекс 70

Традиционные антиаритмики 75 Цитохром С 0, 5 мг/кг сут 55 Мексидол

10 мг/кг сут 55

Димефосфон

100 мг/кг сут 75

0 (0%) О

17 (22, 7%) 15

0 (ОХ) 0

0 (0Х) 0

1 (1,ЗХ) 0

(ОХ) 3 (4,3%)

(20%) 10 (13,3%) (0X0 2 (3,6%)

(0Х) 0 (0%)

(0Х) О (0%)

тавляют побочные эффекты, возникающие в ходе терапии классическими противоаритмическими средствами (Замотаев И.П., 1989; Лукошя-вичюте А. И., 1991; Пфенингсдорф Г., 1992; Метелица В. И., 1996; Спасов A.A. и соавт., 1997; Шварц Ю. Т. и соавт., 1997). Причем частота их возникновения у детей в нашем исследовании была существенно выше, чем это характерно для больных более старшего возраста.

Возможным методом повышения эффективности и безопасности антиаритмической терапии может быть комбинированное назначение традиционных антиаритмиков и препаратов метаболического действия (Балашов В. П., 1994; Седова Д. Г., 1995; Артюков 0. П.. 1997, Гален-ко-Ярошевский П. А. и др., 1998; КонноваС.А., 1998). Рекомендуя использование в качестве средств метаболической терапии цитохрома С, мексидола и димсфосфона, как заметно превосходящих по активности традиционно применяемые рибоксин, АТФ, креатинфосфат, витамины и панангин, представляло несомненный интерес оценить их влияние на эффективность классических антиаритмиков.

Скрининг противоаритмической активности комбинаций классических антиаритмиков и метаболических средств, осуществляли на модели острых окклюзионных и реперфузионных нарушений сердечного ритма у кошек. При этом комбинирование препаратов проводили в ма-

лоэффективных дозах (Балашов В. П., 1989; Генденштейн Э.И. и др., 1990, 1991). Для оценки характера взаимодействия компонентов комбинации (потенцирование, суммация или антагонизм) использовали разработанную совместно с С. А.Конновой (1998) методику расчета индекса взаимодействия:

(К-С) х к

ИВ = - , где:

(K-B,) + (K-Bz)

ИВ - индекс взаимодействия препаратов.

К - частота возникновения вида аритмии в контрольной серии опытов;

С - вероятность развития аритмии на фоне сочетания двух веществ;

Bt и Вг - частота возникновения этого вида аритмии соответственно на фоне первого и второго компонентов комбинации;

к- коэффициент поправки для случаев когда (К-В, ЖК-В?) >100%, если указанная сумма меньше или равна 100/, его принимается за 1.

При этом следует отметить, что индекс ИВ может быть меньше, равен или больше 1. Если ИВ равен 1, то имеет место суммация эффектов двух веществ. В том случае, когда ИВ превышает 1, по-видимому, речь идет о потенцировании. Значения ИВ меньше 0,5 свидетельствуют о наличии антагонизма между компонентами комбинаций, тогда как, если выполняется условие О,5<ИВ<1 - взаимодействие между веществами отсутствует.

Результаты исследований противоаритмической активности тестируемых лекарственных сочетаний на основе цитохрома С, мексидола и димефосфона суммированы на рисунке 5. На рисунке отражены величины ' интегрального индекса взаимодействия метаболических средств с антиаритмиками - представителями I (тримекаин, новокаинамид), II (анаприлин/обзидан), III (кордарон, кватернидин) и IV классов (верапамил/финоптин). Данный показатель представляет собой усредненную сумму ИВ препаратов, рассчитанных для ранних окклюзионных, реперфузионных аритмий и реперфузионной ФЖ.

Анализ представленных материалов свидетельствует о том, что цитохром С является наименее перспективным препаратом в плане потенцирования противоаритмической активности традиционных антиа-ритмиков. По две комбинации на основе мексидола и димефосфона имели интегральный ИВ, превышающий 1,0, что свидетельствует о проявлении феномена потенцирования при сочетании мексидола с три-мекаином и финоптином, а также димефосфона с обзиданом и финопти-

1 класс 2 класс 3 класс 4 класс

■ Цитохром □Мексидол ПДимефосфон

Рис. 5. Величины интегральных индексов взаимодействия для сочетаний цитохрома С (ближняя панель), мексидола (средняя панель) и димефосфона (дальняя папель) с антиаритмическими препаратами 1, И, III и IV классов.

ном. Кроме того, заслуживает внимания суммационный эффект, развивающийся при сочетании мсксидола с обзиданом.

Оценивая полученные данные, необходимо отметить, что терапевтическое действие отмеченных комбинаций по своей эффективности приближалось к эффекту традиционных противоаритмических средств в высоких дозировках. Однако, в отличии от монотерапии обзиданом и финоптином, при комбинированной коррекции острых окклюзионных и реперфузионных аритмий мы не отмечали блокад проведения, что свидетельствует о безопасности подобной фармакотерапии. В целом можно предположить, что синергизм метаболических средств и традиционных антиаритмиков, по-видимому, достигается вследствие воздействия компонентов комбинаций на различные стадии патогенеза сердечных аритмий.

Результаты исследований противоаритмической активности лекарственных сочетаний на основе мсксидола и димефосфона послужили экспериментальным обоснованием для целенаправленного изучения возможности повышения эффективности и безопасности традиционной антиаритмической терапии в педиатрической практике. Необходимость выполнения данного раздела работы объясняется, с одной стороны, недостаточной эффективностью традиционных противоаритмических средств, а с другой - опасностью использования высоких доз препаратов у детей, в связи с большей, по сравнению со взрослыми пациентами, частотой возникновения побочных реакций (Школьникова М. А., 1995; Школьникова М. А., Березницкая В.В., 1998).

В исследование включены 45 пациентов с нарушениями ритма, рефрактерными к терапии по стандартной методике в течение 14 дней, на основании отрицательных результатов острых лекарственных тестов с эталонными антиаритмиками (финоптином, обзиданом, ново-каинамидом или этмозином). Группы больных с кордароном формировались на основании отсутствия эффекта от лечения препаратом в течение 10-14 дней, либо его отмены из-за возникновения нежелательных кардиалъных реакций (появление выраженной брадиаритмии, замедление АВ проводимости, удлинение интервала ОТ свыше 0, 50 с). Таким больным на фоне введения мсксидола в дозе 10 мг/кг внутрь (20 пациентов) или димефосфона (100 мг/кг сут, внутривенно ка-пельно, 25 пациентов) назначали перечисленные антиаритмики в минимальных терапевтических дозах.

Анализируя данные, полученные при изучении эффективности комбинированной терапии нарушений сердечного ритма у детей, и сопос-

тавляя их с результатами экспериментальных исследований, можно отметить, что в основном они находились в соответствии.

В опытах на кошках сочетание мсксидола с антиаритмиками I и IV классов сопровождалось потенцированием антиаритмической активности, а комбинация антиоксил^ьта с представителем II класса обзиданом приводила к суммированию их терапевтического действия. Аналогично, взаимоусиленис противоаритмичоской активности отмечалось при сочетании димефосфона с антиаритмиками II и IV классов, а его.комбинация с новокаинамидом (I класс) не сопровождалась антагонизмом.

Сопоставимые данные были получены нами и при клинической апробации лекарственных сочетаний на основе метаболических средств. Учитывая, что комбинации препаратов назначали лишь тем пациентам, у которых эффективность монотерпии традиционными антиаритмиками фактически равнялась нулю, эффект комбинаций сравнивали лишь с эффективностью отдельных метаболических средств. Результаты оценки эффективности комплексной противоаритмической терапии при нарушениях сердечного ритма у детей проиллюстрированы на рисунке 6.

Как видно из представленных данных, в условиях клиники взаимодействие метаболических средств (мексидола и димефосфона) и классических антиаритмических препаратов во всех случаях сопровождалось потенцированием их терапевтического действия, по-сколь-ку ИВ, рассчитанный для каждой конкретной комбинации был больше 1 (см. табл.5).

Таблица 5.

Индексы взаимодействия метаболических средств с традиционными антиаритмиками при аритмиях у детей

Метаболическое средство Противоаритмическое средство

I класса II класса III класса IV класса

Мексидол 1.13 1,51 1.51 1.89

Димефосфон 1. 23 1,23 1,54 1, 54

Причем, согласно нашим наблюдениям, наибольшее взаимоусиление эффектов отмечалось при сочетании димефосфона и мсксидола с антиа-ритмиком IV класса - финоптином и димефосфона с кордароном. Если потенцирование антиаритмического эффекта блокатора кальциевых ка-

+ финоптин + кордарон + обзидан +новокаинамид Мексидол

60

— 80

В полный Р частичный Пбез эффекта

+ финоптин + кордарон + обзидан + новокаинамид Демифосфон

■ полный Шчастичный Обезэффекта

Рис. 6. Эффективность комбинированном аш «аритмической терапии на основе димефосфона и мексидола при нарушениях ритма у детей (проиллюстрированы величины суммарных индексов взаимодействия метаболических средств с представителями различных классов традиционных атиаршмнчсских средств).

налов фнноптина с помощью антиоксидантов, связано, по-видимому, с наличием у последних определенного кальций-модулирующего действия ( Артюков 0. П., 1997; Цыбулькина В. Н., 1997; Коннова С. А. , 1998), то факт синергизма между димефосфоном и кордароном обнаружен нами впервые и, на наш взгляд, требует некоторого разъяснения.

В данном случае имеется ясное несоответствие экспериментальных и клинических данных. В опытах на кошках было показано, что сочетания метаболических средств с препаратами III класса сопровождаются некоторым взаимным ослаблением их терапевтического действия. Напротив, при нарушениях сердечного ритма у детей, нами было установлено, что комбинация мексидола и особенно димефосфона с кордароном приводит к существеному повышению эффективности про-тивоаритмической терапии и одновременно позволяет коррегировать побочные эффекты антиаритмика. Подобное несоответствие, на наш взгляд, объясняется с одной стороны, известными отличиями в механизме действия и терапевтических эффектах кордарона при однократном и курсовом применении (Кушаковский М.С., 1998), а с другой стороны особенностями этиопатогенеза сердечных аритмий у детей.

Завершая обсуждение полученных результатов хотелось бы подчеркнуть, что комплекс фармакологических свойств препаратов метаболического типа действия, в частности, цитохрома С, мексидола и димефосфона, но ограничивается антиацидотической, антиоксидант-ной, антигипоксической, противоишемической, антиатерогенной и нейротропной активностью. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что данный класс препаратов проявляет также заметное антиаритмическое действие. Их использование позволяет существенно повысить эффективность и безопасность фармакотерапии сердечных аритмий. На наш взгляд, синтетические антиоксиданты, и особенно димефосфон. можно рассматривать в качестве альтернативы традиционным методам лечения некоторых видов нарушения ритма и проводимости сердца в педиатрической практике. В тяжелых случаях, при лечении рефрактерных аритмий, хороший терапевтический эффект может быть достигнут путем сочетанного применения метаболических средств и антиаритмиков-блокаторов ионных каналов.

ВЫВОДЫ

1. Из 20 изученных энергообеспечивающих, электронакцепторных и антиоксидантных соединений профилактических антиаритмический

эффект, сопоставимый с эффектом традиционных антиаритмиков оказывают фосфоенолпируват, дегидроаскорбиновая кислота, цитохром С, его тетрадекапоптид, димефосфон и мексидол.

2. Отобранные для дальнейшего изучения цитохром С, мексидол и димефосфон оказывают максимальный эффект в острых опытах на моделях аритмий, в этиопатогенезе которых присутствует ишемический фактор. Наибольшая терапевтическая активность и широкий спектр антиаритмического действия характерен для димефосфона.

3. В отличии от традиционных противоаритмических средств, соединения метаболического типа действия не оказывают кардиодеп-рессивного эффекта в опытах на интактных животных и способствуют поддержанию инотропной функции сердца у крыс и кошек с экспериментальным инфарктам миокарда.

4. Цитохром С и мексидол не изменяют характеристик потенциала действия желудочкового миокарда, тогда как противоаритмическая активность димефосфона частично объясняется угнетением скорости быстрой деполяризации. Одним из аспектов механизма действия мек-сидола и димефосфона при нарушениях ритма ишемического генеза, является их способность уменьшать чрезмерную интенсивность свободно-радикальных процессов и регулировать содержание катехолами-нов в миокарде.

5. Препараты метаболического типа действия являются эффективными и безопасными средствами лечения различных вариантов нарушений сердечного ритма и проводимости в детском возрасте. В ряде случаев (при суправентрикулярных аритмиях и синдроме слабости синусового узла) димефосфон и мексидол превосходят традиционные методы терапии.

6. Наибольшую эффективность при желудочковых и наджелудочко-вых аритмиях у детей проявляет димефосфон, оказывающий противоаритмических эффект соответственно у 65% и 94% больных.

7. Препараты метаболического типа действия оказывают благоприятное влияние на течение синдрома слабости синусового узла у детей. Наиболее выраженным терапевтическим эффектом также обладает димефосфон, который проявляет максимальный положительный эффект у пациентов со всеми вариантами заболевания и, в отличие от других препаратов метаболического типа действия и стандартной схемы лечения, существенно сокращает длительность пауз ритма и надежно предупреждает возникновение сопутствующих аритмий.

8. Экспериментально-клиническое исследование показало, что

комбинация метаболических средств и классических антиаритмических препаратов всех классов приводит к потенцированию их противоарит-мического действия без взаимного усиления побочных свойств.

9. В ходе экспериментального-клинического исследования разработана концепция метаболической терапии сердечных аритмий, которая обосновывает применение препаратов, воздействующих на патогенетически первичные звенья аритмогенеза, и позволяет существенно повысить эффективность и безопасность лечения различных вариантов нарушений сердечного ритма и проводимости у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Димефосфон является высокоэффективным и безопасным средством для лечения ваго-зависимых наджелудочковых тахиаритмий в детском возрасте. Препарат следует вводить внутривенно калельно в суточной дозе 100 мг/кг в течение 10-14 дней с последующим переходом на стандартную схему лечения.

2. Препарат может быть средством выбора при лечении остро-возникших желудочковых аритмий II-III классов по Lown. Рекомендуется использовать аналогичный режим дозирования. Целесообразны повторные курсы терапии димефосфоном через 2-3 месяца.

3. Димефосфон в виде монотерапии рекомендуется для быстрого достижения терапевтического эффекта у детей с I-III клиника-электрокардиографическими вариантами СССУ.

4. Для терапии жизнеугрожаемых аритмий в педиатрической практике возможно комплексное применение димефосфона в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами, что повышает эффективность и безопасность лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Исследование противоаритмического действия препаратов, влияющих на метаболизм миокарда. //Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте. : Тез. докл. симпозиума-совещания. /Винница, 1991,- С. 6-7. (соавт. Балашов П. П., Сернов Л. Н., Волкова Н. Д., Киселева Р.Е.).

2. Пути совершенствования фармакологической коррекции нарушений сердечного ритма. //XX Огаревские чтения: Тез. докл. научн. конф. /Мордовский гос. ун-т. - Саранск, 1991.-С. 81-82. (соавт. Балашове. П., Белова Л. А., Бородулина'М. В.).

3. Влияние некоторых энергообеспечиващих и дегидрирующих

средств на экспериментальные аритмии сердца различного гснсза. //Создание лекарственных средств; Тез. докл. Российской научн. конф. /Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ - М., 1992,- С. 58-59. (соавт. Балашов В. П., Костин Я. В., Седова Д. Г., Белова Л. А.).

4. Противоаритмическая активность комбинации фрукто-зо-1,6-дифосфата и лидокаина в эксперименте. - Там же,-С. 167-168. (соавт. Седова Д. Г, Балашов В. П., Костин Я. В., Гсн-денштейн 3. И.).

5. Принципы фармакотерапии сердечных аритмий, осложняющих течение острого инфаркта миокарда. //Экспериментальная фармакология - медицине: Тез. докл. симпозиума-совещания. /Винница, 1992. - С. 6-7. (соавт. Балашов В. П., Седова Д. Г., Костин Я. В., Сернов Л.Н.).

6. Пути повышения эффективности фармакотерапии острых ише-мических и реперфузионных аритмий. //1 междунар. славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. Тез. докл. /С.-Пб., 1993,- С. 117. (соавт. Балашов В.П., Костин Я. В., Сернов' Л. Н., Седова Д. Г., Волкова Н. Д.).

7. Знергообеспечивающие и электронакцепторные соединения как потенциальные противоаритмические средства. // Билл. Всерос. научн. центра по безопасносности биологически активных веществ.-

1993.- N 1,-С. 4-16. (соавт. Сернов Л. Н., Балашов В. П., Костин Я. В., Седова Д. Г., Белова Л. А.).

8. Влияние сочетанного применения энергообеспсчивающих соединений с традиционными антиаритмикамн на параметры центральной и системной гемодинамики. //XXII Огаревские чтения /Тезисы научной конференции. - Саранск: Мордовский университет.- 1993. С. 145-146. (соавт. Балашов В. П., Седова Д. Г., Григорьева Е. К.).

9. Исследование противоаритмической активности некоторых интермедиатов гликолиза и цикла Кребса при ранних окклюзионных и реперфузионных аритмиях у крыс. //Зксперим. и клин, фармакол. -

1994.- N 1,- С. 30-32. (соавт. Балашов В.П., Седова Д.Г., Белова Л. А., Сернов Л.Н., Костин Я. В.).

10. Знергообеспечивающие соединения как потенциальные проти-вофибрилляторные средства. //Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России /Тез. докл. Всеросс симпозиума и раб. совещания, М.- 1995. -С. 35. (соавт. Балашов В. П., Брутцова H.A.).

11. Противоаритмическая активность препаратов метаболического типа действия. // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Тез. докл. 1 Съезда Росс, научн. об-ва фармакологов, - М., 1995.- С. 35. (соавт. Балашов В. П., Костина И.Я., Спирина С.А.).

12. Оптимизация противоаритмического действия тримекаина и его производного. // Там же. - С. 205. (соавт. Костина И Я., Спирина С. А., Артюков 0. П.).

13. Исследование противоаритмического действия некоторых ле-

карственных сочетаний. // XXIV Огаревские чтения: Тез. докл. научи. конф. в Зч. Ч. 2.- Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 1995 г.-С. 117. (соавт. Спирина С. А., Костин Я. В., Балашов В. П. ).

14. Противоаритмическая активность некоторых энсргообеспечи-вающих и электронакцепторных соединений. // Эксперим. и клин, фармакол. - 1996.- N 2.- С. 17-19. (соавт. Балашов В. П., Костин Я. В., Сернов Л. Н. ).

15. Исследование некоторых механизмов протиооаритмической активности фосфоснолпирувата. // Фундаментальные основы жизнедеятельности организма в норме и патологии. Мат-лы 3 Всеросс. научн, конф. по программе "Университеты России" раздел "Медицина",- М., 1996. - С. 36 - 39. (соавт. Балашов В. П., Сосунов Е. А. ).

16. Применение цитохрома С в комбинированной терапии нарушений ритма сердца при остром инфаркте миокарда. //Тез докл. III Росс. нац. конгр."Человек и лекарство", - М. : РЦ "фарммединфо", 1996.-С.328. (соавт. Балашов В.П., Спирина С. А., АртюковО.'П., Седова Д.Г.).

17. Исследование противоаритмической активности димефосфона. //2-ая конференция молодых ученых Мордовского госуниверситета им. Н.П.Огарева.: Тез. докл., Саранск. Изд-во Мордовск. ун-та. -1997.-С. 83. (соавт. Солдатов 0. М., Балашов В. П. ).

18. Противоаритмическая активность мексидола и его комбинаций с традиционными антиаритмиками. // Там же. - С. 85. (соавт. Артюков 0. П., Шеворакова Т. И. ).

19. Адренергическая иннервация миокарда при длительном приеме этацизина. //Там же. - С. 123. (соавт. Кочетков A.C., Каргаев В. Н., Шеворакова Т. И., Балашов В. П. ).

20. Эффективность некоторых лекарственных сочетаний при острых окклюзионных и реперфузионных нарушениях ритма. //Труды кафедры фармакологии, Т1, Редакц. изд. отдел Мордовского ЦНТИ, Саранск, 1997. -С. 132-136. (соавт. Балашов В. П., Спирина С. А., Артюков 0. П., Шеворакова Т. И).

21. 0 противоаритмической активности димефосфона. // III Международный Славянский конгресс по электрофизиологии и электростимуляции сердца.: Тез. докл. - С. Пб. - 1998,- С. 230. (соавт. Солдатов 0. М., Балашов В. П., Костин Я. В. ).

22. Опыт применения димефосфона при синдроме слабости синусового узла у детей. // V Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М. : РЦ "Фарммединфо", 1998,- С. 253. (соавт. Балашов В. П., Солдатов 0. М., Жслудкова 0. Г. ).

23. Противоаритмическая активность димефосфона при нарушениях ритма сердца у детей. //Там. же, - С. 254. (соавт. Солдатов 0. М., Балашов В.П.).

24. Возможные пути повышения эффективности противоаритмической терапии. //Актуальные проблемы детской кардиологии.: Тез. Докл. Российск. научн. -практич. конф. - М.-1998.-С. 17. (соавт. Кемаева H. Н., Балашов В. П., Шеворакова Т. И. ).

25. 0 противоаритмической активности некоторых комбинаций

димсфосфона. //Сборник научных трудов ученых Мордовского госуни-всрситота в 3 частях. Часть III. Саранск.- НИИ регионологии, 1998- С. 43-46. (соавт. КсмасваН. Н., Шеворакова Т. И., Балашов В. П. ).

26. Влияние длительного применения противоаритмичсских средств на смертность подопытных животных. //Там же,- С.46-49. (соавт. Шеворакова Т. И., Балашов В. П., Седова Д. Г.).

27. Метод холтеровского мониторирования ЭКГ в диагностике и лечении синдрома слабости синусового узла у детей. //"Компьютерные технологии на рубеже столетия". /Мат-лы междунар. симп., Моек ва, 1999. -С. 74-77. (соавт. Солдатов 0. М., Науменко Е. И., Самошки-на Е. С., Белова Л. А., Балашов В. П. ).

28. Опыт лечения желудочковых аритмий у детей лекарственными сочетаниями на основе димсфосфона. //XXVII Огаревские чтения: Материалы научн. конф. Мордовского госунивсрситста в 5 частях, Ч. I. - Саранск:СВМО, 1998. - С. 13-15. (соавт. Кемаева H.H., Балашов

B. П., Солдатов 0. М., Корнилова Т. И.).

29. Влияние биотехнологического цитохрома С на течение острой ишемии миокарда в эксперименте. //Там же.-С. 60-62. (соавт. Костычева Т. В.).

30. Состояние адренергической иннервации миокарда при длительном применении этацизина и мексидола. //Материалы IV научной конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета в 3 частях, Ч. II. - Саранск:СВМО, 1999.- С.21-22. (соавт. Шеворакова Т. И., Балашов В. П., Верещагина В. С., Седова Д. Г., Кругляков П. П., Агеносова 0. Г.).

31. 0 возможности модернизации пробы с анаприлином. //Так же. - С. 93-94. (соавт. Куликова Н. Н., Науменко Е. И., Степанове Е. А. ).

32. Эффективность димсфосфона при нарушениях ритма сердца j детей. //Росс, вестн. перинатол. и педиатр,- 1999.- Т. 44.- N 2.-

C. 35-38. (соавт. Балашов В. П., Школьникова М. А., Кемаева Н. Н.).

33. Влияние цитохрома С биотехнологического производства нг течение ранних постокклюзионных и релерфузионных аритмий. //Билл, эксперим. биологии и медицины, - 1999,- Т. 127, N1,- С. 89-91. (соавт. Балашов В. П., Костин Я. В., Сернов Л. Н.).