Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность применения различных схем медикаментозной терапии диффузного токсического зоба. Прогностические аспекты

РГВ од

1 О ИЮЛ 2003

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.441 - 008.61:616 - 08

ОЛОВЯНИШНИКОВА Ирина Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

(14.00.03 - эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара 2003

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете и городской клинической больнице №5 г.Тольятти.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н.И.Вербовая

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор М.Н.Солун кандидат медицинских наук, доцент С.И.Кузнецов

Ведущая организация: Казанская медицинская академия министерства здравоохранения РФ

Защита состоится "_"_2003 г. в_час.

на заседании диссертационного совета К 208.085.02 Самарского государственного медицинского университета (443079, Самара, проспект Карла Маркса, д.165б)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001, Самара, ул. Арцебушевская, д.171)

Автореферат разослан "_"_ 2003 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Н.О.Захарова

Общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Методы и способы лечения диффузного токсического зоба -аутоиммунного заболевания щитовидной железы, известны давно. Но, несмотря на двухсотлетний период истории этого заболевания, проблема длительной ремиссии диффузного токсического зоба остается актуальной.

В настоящее время у эндокринолога есть возможность выбора в лечении диффузного токсического зоба - медикаментозная терапия, хирургическое лечение и терапия радиоактивным йодом. У каждого из методов есть как положительные, так и отрицательные стороны. Но ни один из них не дает 100-процентный положительный результат. Длительная ремиссия при диффузном токсическом зобе отмечается у 45 - 70% больных (Franklin J.A., 1994). Частота рецидивов тиреотоксикоза наблюдается в 50% - 70% при медикаментозной терапии (Sugrue D. et al, 1980; Franklin JA, 1994), в 20 - 30% - при хирургическом лечении, не считая послеоперационных осложнений (Allachabadia А., 1991).

По результатам исследования врачей в США наиболее часто рекомендуемый метод лечения диффузного токсического зоба -терапия радиоактивным йодом, 69% американских эндокринологов считают его основным (Росс Д., 2000). В странах Европы этот метод лечения менее популярен. Предпочтение лечению радиоактивным йодом отдают 22% европейских и 11% японских эндокринологов (Wartofsky L et al., 1991). Однако большой процент гипотирео-зоа (до 70%), как результат лечения радиоактивным йодом - является весомым аргументом в пользу выбора медикаментозной терапии тиреостатиками (Ross D.F. et al., 1983; De Groot., 1989).

Более пятидесяти дет для лечения тиреотоксикоза применяют тионамиды, которые ингибируют синтез тиреоидных гормонов (Старкова Н.Т., 1989), снижают уровень тиреоидстимулирующих антител и оказывают иммуносупрессорное действие (Monako F., 1980; Gregor А., 1985).

За последние 15-20 лет предложено немало схем лечения диффузного токсического зоба тиреостатиками, но эти схемы терапии остаются во многом эмпирическими, универсального метода лечения, оптимального для всех больных не существует. Период наблюдения за пациентами в основном ограничивается одним или двумя годами после окончания терапии, что не позволяет достоверно сделать вывод о длительности ремиссии заболевания. (Лифшиц А.Х., 1986; Станкявичус В.П., 1989; Бурумкулова Ф.Ф.,1996; Hushtzume К, 1991; S.Matsubayashy, 1993; Свириденко Н.Ю., 1998).

В 1991 году японские эндокринологи предложили комбиниро-

ванную терапию диффузного токсического зоба (НизИсите К. 1991). Сторонники этой схемы лечения считают, что сочетание препарата из группы тионамидов с приемом 25 - 100 мкг тироксина поддерживает эутиреоз, предотвращает зобогенный эффект тионамидов, восстанавливает нормальный уровень чувствительности рецепторов к тиреотропному гормону, снижает частоту рецидивов диффузного токсического зоба вдвое.

Вопрос, от чего зависит положительный результат в каждой из предлагаемых схем медикаментозной терапии диффузного токсического зоба, остается открытым. Постоянно ведется поиск прогностических показателей эффективности медикаментозной терапии этого заболевания. Практически не изучены возможности такого доступного метода, как ультразвуковое исследование щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оценить варианты медикаментозной терапии диффузного токсического зоба и предложить критерии выбора наиболее оптимального метода лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнить эффективность лечения диффузного токсического зоба в двух группах: прием только мерказолила в поддерживающих дозах и прием мерказолила и тироксина.

2. Выявить возможности клинических и инструментальных показателей для выбора между медикаментозным и хирургическим методами лечения у больных диффузным токсическим зобом.

3. Определить возможности ультразвуковой диагностики щитовидной железы при диффузном токсическом зобе для выбора эффективного метода лечения.

4. Определить прогностические критерии ремиссии диффузного токсического зоба.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена не только сравнительная оценка эффективности монотерапии мерказолилом и комбинированной терапии мерказолилом и тироксином, но и предложены критерии индивидуального выбора схемы медикаментозного лечения диффузного токсического зоба.

Предложены прогностические критерии неэффективности медикаментозной терапии диффузного токсического зоба.

Проведена параллель между морфологическими вариантами диффузного токсического зоба и ультразвуковыми характеристиками изменений структуры щитовидной железы.

Показано прогностическое значение ультразвуковых вариантов структуры щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определена информативность ряда клинических и лабораторно-инструментальных показателей для выбора индивидуальной эффективной схемы консервативного медикаментозного лечения диффузного токсического зоба. Предложены прогностические критерии неэффективности медикаментозной терапии диффузного токсического зоба в раннем периоде лечения, что определяет показания к оперативному лечения в первый год терапии, не затягивая медикаментозное лечение диффузного токсического зоба на годы. Выявлены ультразвуковые варианты измененной структуры щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом.

Предложен алгоритм выбора метода лечения диффузного токсического зоба в зависимости от возраста больного, длительности заболевания, наличия эндокринной офтальмопатии, ультразвукового варианта эхоструктуры и изменения объема щитовидной железы в процессе лечения.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-м Европейском конгрессе эндокринологов (май 1998 г., Испания, Севилия), на 3-й Всероссийской научно-практической конференции эндокринологов (май 2000 г., Пермь), на заседании Ассоциации эндокринологов Самарской области при участии сотрудников кафедры эндокринологии (заведующая отделением, доктор медицинских наук, профессор Н.И.Вербовая) Самарского государственного медицинского университета (31.01.2001) и на научно-практической конференции врачей при участии сотрудников института эндокринологии (под руководством профессора Дж.Гальвана) г. Зальцбург, Австрия (24.03.2001), на 28-м Международном конгрессе Европейской ассоциации тиреоидологов (сентябрь 2002, Гетеборг, Швеция).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 115 страницах машинописи, иллюстрирована 23 таблицами и 15 рисунками. Работа состоит из оглавления, введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 147 наименований (75 отечественных и 72 зарубежных).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них две в центральной печати и три в зарубежной.

Содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положен анализ результатов обследования 158 больных (32 мужчин и 126 женщин) диффузным токсическим зобом в возрасте от 16 до 67 лет с длительностью заболевания от одного месяца до 30 лет. Для того чтобы исследование было более достоверным, мы рассматривали не только случаи первичного заболевания, но и рецидивы диффузного токсического зоба. В выборке из 158 больных у 116 заболевание было выявлено впервые, у 42 наблюдался рецидив. Период ремиссии диффузного токсического зоба до рецидива тиреотоксикоза после отмены мерказолила составлял от двух до 24 лет, после оперативного лечения - от шести месяцев до "18 лет.

По тяжести заболевания мы наблюдали 48 пациентов диффузным токсическим зобом с тяжелым тиреотоксикозом и 110 пациентов с тиреотоксикозом средней тяжести. Отбор пациентов диффузным токсическим зобом проводился с целью обеспечения репрезентативных групп и подгрупп, в которых проведение анализа могло бы обеспечить получение достоверных результатов. При альтернативном варьировании нами было подсчитано, что минимальный объем выборки должен быть равен 100. Таким образом, отобранных нами 158 клинических случаев было достаточно для проведения исследования. Минимальное количество пациентов в подгруппе - не менее 10 человек.

Диагноз диффузный токсический зоб выставлялся на основании жалоб, клинической картины заболевания, определения уровня свТЗ, свТ4, ТТГ, ультразвукового исследования щитовидной железы. Каждому больному делался общий анализ крови, исследовался уровень ферментов (АЛТ, ACT), билирубина, холестерина. Повышение АЛТ, ACT до начала приема мерказолила оценивалось как проявление тиреотоксического гепатита, что в последующем подтверждалось тем, что через четыре-шесть недель приема мерказолила в суточной дозе 30 мг эти показатели нормализовывались. Повышение АЛТ, ACT во время приема мерказолила расценивалось как осложнение тиреостатической терапии - медикаментозный токсический гепатит. При изменении уровня этих показателей обязательным являлось определение титра антител к вирусам гепатита и их маркерам для проведения дифференциальной диагностики с острым или хроническим вирусным гепатитом.

Наше исследование проходило в два этапа:

- проспективно;

- ретроспективно.

Все больные в начале лечения получали препарат мерказолил

(1-метил-2-меркаптоимидазол) в таблетках по 5 мг. Начальная суточная доза препарата составляла 30 мг. Прием мерказолила в максимальной суточной дозе продолжался четыре-шесть недель до эутиреоза, затем доза постепенно снижалась каждые две недели по 5 мг. Таким образом, к десятой неделе лечения все больные получали мерказолил в суточной дозе 15-20 мг.

За первые два месяца лечения 48 больных были вынуждены прекратить лечение по предложенной схеме. У 23 больных отмечались побочные явления при лечении мерказолилом: у семи пациентов была аллергическая реакция (крапивница, зуд кожи), у двух -агранулоцитоз и у 14 больных мы наблюдали лейкопению на прием мерказолила. У 25 больных лечение было малоэффективно, у них наблюдался тяжелый тиреотоксикоз, осложненный мерцатель-' ной аритмией. Всем этим больным было предложено хирургическое лечение. Дальнейшее наблюдение за ними не входило в рамки нашего исследования. Но при оценке прогностических критериев для выбора метода лечения диффузного токсического зоба мы учитывали результаты лабораторно-инструментальных исследований этих больных.

Таким образом, через 10-12 недель лечения и наблюдения при достижении медикаментозного эутиреоза на суточной дозе мерказолила 15 мг было оставлено 110 больных (19 мужчин и 91 женщина) для дальнейшего наблюдения. Отобранные больные были разделены на две группы.

В группе "А" было 55 больных (10 мужчин и 45 женщин), они получали лечение мерказолилом на протяжении 12-18 месяцев. Прием суточной дозы мерказолила 15 мг продолжался в течение первого месяца лечения после деления на группы, затем доза снижалась в течение 3-6 месяцев до 10 - 5 мг. Прием мерказолила в поддерживающих дозах проводился в течение 8-12 месяцев.

В группе "Б" было 55 человек (9 мужчин и 46 женщин), лечение проводилось комбинированной терапией мерказолилом в суточной дозе 5 - 15 мг и (.-тироксином в суточной дозе 25 - 50 мкг, в течение 12-16 месяцев. В группу "Б" мы преимущественно отбирали больных с объемом щитовидной железы более 40 мл или прогрессивным увеличением щитовидной железы через 10-12 недель лечения мерказолилом. Снижение дозы мерказолила в группе "Б" проводилось в режиме, аналогичном снижению дозы в группе "А". Доза Ь-тироксина изменялась в зависимости от самочувствия больного. При учащении частоты сердечных сокращений, появлении потливости, раздражительности доза ¡--тироксина уменьшалась, а при сохранении жалоб на ухудшение самочувствия и сохранении у больных клинических признаков тиреотоксикоза препарат

отменялся. Такие случаи расценивались как медикаментозный возврат к тиреотоксикозу. В дальнейшем больные продолжали лечение мерказолилом, результат комбинированной терапии мерказолилом и тироксином оценивался как неэффективное лечение. У всех больных случаи тиреотоксикоза при приеме L-тироксина были подтверждены сниженным показателем ТТГ. Доза L-тироксина повышалась при сохранении большого объема щитовидной железы, хорошей переносимости препарата, отсутствии клинических признаков медикаментозного тиреотоксикоза. Период наблюдения за больными после отмены медикаментозного лечения в группах составил от 6 месяцев до 4 лет.

Ретроспективный этап исследования проводился по результатам лабораторно-инструментальных показателей, которые были получены у всех 158 больных, находившихся под наблюдением с первых дней исследования. Этот этап был необходим для оценки значимости прогностических критериев при медикаментозном лечении больных диффузным токсическим зобом и составления алгоритма лечения, а также выявления ультразвуковых вариантов изменения структуры щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом.

Был проведен анализ протоколов ультразвукового исследования щитовидной железы всех больных за период наблюдения, мы сопоставили их с результатами цитологического исследования пунк-ционной биопсии щитовидной железы и результатами гистологического исследования оперированных щитовидных желез у больных с рецидивом тиреотоксикоза или непереносимостью медикаментозного лечения.

По результатам проспективного и ретроспективного этапов исследования мы составили алгоритм лечения диффузного токсического зоба.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA: BASIC STATISTICS, с определением критериев Стьюдента и Хи-квадрат, определением доверительного интервала для разности средних, уровня достоверности, вероятности достоверности (р). (Гланц С., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Применение различных схем медикаментозной терапии у больных диффузным токсическим зобом.

При приеме поддерживающих доз мерказолила после разделения на группы мы отмечали в каждой из групп случаи возврата тиреотоксикоза в период с пятой по двадцатую неделю лечения. Слу-

чаи возврата к тиреотоксикозу в группе "А" наблюдались у семи пациентов с тяжелым тиреотоксикозом, и в последующем доза мерказолила этим больным повышалась. При достижении состояния медикаментозного эутиреоза всем больным с возвратом тиреотоксикоза было проведено хирургическое лечение. Отмечалось, что в группе "А" при лечении монотерапией мерказолилом распределение случаев возврата тиреотоксикоза проходило равномерно. При комбинированной терапии мерказолилом и ^тироксином в группе "Б" основная доля возврата тиреотоксикоза у шести больных (10,9%) приходилась на период с пятой по восьмую неделю приема поддерживающих доз мерказолила. Значительно реже возврат к тиреотоксикозу мы наблюдали в группе комбинированной терапии на'9 - 16 неделях лечения. Таким образом, назначение (.-тироксина при комбинированной терапии диффузного токсического зоба оправдано не ранее, чем через 9-10 недель лечения мерказолилом, и на период не более полугода.

Рецидив тиреотоксикоза у больных, получавших монотерапию мерказолилом, наблюдался в первые два года после отмены терапии: у 6 больных (10,9%) на первом году ремиссии и у 10 больных (18,2%) - на втором году ремиссии. В дальнейшем в этой группе рецидивы тиреотоксикоза наблюдались значительно реже: у троих больных (5,5%) на 3-м году ремиссии и у одного больного (1,9%) на 4-м году ремиссии. У больных из группы "Б" наблюдался рецидив тиреотоксикоза в первые два года после отмены терапии: у четверых больных (7,3%) на первом году ремиссии и у 6 больных (10,9%) на втором году ремиссии. Далее показатель рецидива уменьшался во времени: на третьем году ремиссии - три случая (5,5%) рецидива и на четвертом году - два случая (3,6%) рецидива тиреотоксикоза.

При каждой из рассматриваемых схем медикаментозного лечения диффузного токсического зоба только в 48 - 51% наблюдался положительный результат, поэтому в дальнейшем проводилась оценка прогностических возможностей ряда показателей для возможности индивидуального выбора схемы терапии диффузного токсического зоба.

Мы оценили эффективность двух вариантов терапии диффузного токсического зоба в зависимости от возраста пациентов с использованием корреляционного анализа. Для этого мы выделили в каждой из групп три возрастные подгруппы: от 16 до 30 лет, от 31 года до 50 лет и от 51 года и старше.

В группе "А" у пациентов в возрасте от 16 до 30 лет ремиссия заболевания наблюдалась у 78,5% (11 больных), а у пациентов этой же группы, но в возрасте старше 50 лет ремиссия была толь-

ко у 15,8% (трое больных). В группе "Б" ремиссия наблюдалась у 25,0% (5 больных) в возрасте от 16 до 30 лет и у 88,8% (15 больных) в возрасте старше 50 лет.

Коэффициент корреляции показал высокую прямую пропорциональную зависимость между возрастом больного и процентом ремиссии при комбинированной терапии. Уравнение регрессии имеет вид:

Ремиссия (комбинированная терапия)-29,250+0,48966 * возраст Статистический корреляционный анализ зависимости монотерапии от возраста больного показал снижение эффективности лечения при увеличении возрастного показателя (обратная прямо пропорциональная зависимость). Уравнение регрессии имеет вид: Ремиссия (монотерапия) = 97,868-0,9967*возраст Подставляя значения возраста в эти уравнения, можно вычислить процент вероятной ремиссии при каждой из рассматриваемых схем медикаментозной терапии.

При сравнении эффективности схем терапии в зависимости от длительности заболевания оказалось, что при длительном течении заболевания (без осложнений диффузного токсического зоба) предпочтительна комбинированная терапия, а при впервые диагностированном диффузном токсическом зобе эффективнее традиционная монотерапия мерказолилом.

При анализе результатов лечения у больных с диффузным токсическим зобом и эндокринной офтальмопатией в группе "А" {монотерапия мерказолилом) показатель ремиссии составил 29,6% (8 больных) и в группе "В" (комбинированная терапия мерказолилом и тироксином) - 23,2% (6 больных). Это позволило нам прийти к выводу, что эндокринная офтальмопатия у больных диффузным токсическим зобом не может быть прогностическим ориентиром в плане выбора схемы консервативной терапии. Несмотря на различные схемы медикаментозного лечения, вероятность успешной консервативной терапии у больных диффузным токсическим зобом в сочетании с эндокринной офтальмопатией очень низкая.

Мы исследовали возможность прогноза эффективности лечения у больных диффузным токсическим зобом в группах "А" и "Б" в зависимости от объема щитовидной железы. У больных из группы "А" объем щитовидной железы при монотерапии мерказолилом уменьшался постепенно, равномерно за весь период приема мер-казолила в поддерживающих дозах. Пропорционально уменьшению объема щитовидной железы уменьшалось число случаев возврата или рецидива тиреотоксикоза. После отмены монотерапии мерказолилом в первые два года без лечения наблюдалось увеличение

щитовидной железы и в этот же период был возможен рецидив тиреотоксикоза.

У больных из группы "Б" наблюдалось уменьшение объема щитовидной железы при приеме (--тироксина в первые 3 - 6 месяцев, но в этот же временной период чаще был возможен возврат тиреотоксикоза. Увеличения среднего показателя объема щитовидной железы у больных из группы "Б" в период наблюдения без медикаментозного лечения мы не отмечали. Однако если больные получали комбинированную терапию мерказолилом и тироксином, то рецидив тиреотоксикоза в первые два года после отмены лечения был наиболее вероятен, даже если щитовидная железа не увеличи-влась в объеме.

Анализ полученных данных показал, что в качестве прогностических показателей для медикаментозного лечения диффузного токсического зоба можно использовать возраст больного, динамику изменения объема щитовидной железы, сочетание диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии.

Прогностические возможности ультразвукового исследования щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом.

Мы попытались объединить разнообразие ультразвуковых характеристик щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом в группы и найти соответствие между результатами морфологического и ультразвукового исследования щитовидной железы. Этот этап исследования проводился ретроспективно, учитывались результаты лабораторно-инструментальных исследований всех 158 пациентов, которые были отобраны для наблюдения в начале работы. Ранее указывалось, что 48 больных из-за непереносимости или тяжелого течения тиреотоксикоза в состоянии медикаментозного эутиреоза были оперированы. Принимая во внимание результаты морфологического исследования оперированных щитовидных желез, мы попытались выяснить, может ли УЗИ щитовидной железы прогнозировать осложнения или тяжелое течение заболевания при лечении диффузного токсического зоба.

По результатам морфологического и цитологического исследований щитовидных желез мы выделили три варианта (таблица №1).

Таблица 1

Характеристика групп по результатам УЗИ и тонкоигольной пункционой биопсии щитовидной железы.

Г руппы Кол-во больных Ультразвуковая характеристика щитовидной железы Результат цитологического исследования

Группа 1 п=42 (26,6%) Контуры четкие, ровные. Структура однородная мелкозернистая, эхоген-ность диффузно понижена. Средний объем щитовидной железы 34,5±4,6 мл Клетки фолликулярного эпителия мелких и средних размеров, голые ядра малых и средних размеров, мало коллоида, который слабо окрашен, единичные лимфоциты

Группа 2 п=57 (36,1%) Контуры четкие, ровные. Структура неоднородная, средней ячеистос-ти, "слоистая" - чередование изозхогенных и участков пониженной эхогенности неправильной формы. Средний объем щитовидной железы 42,5±3,2 мл Фолликулярный эпителий мелких и в основном средних размеров, нередко про-лиферирующий с увеличенными ядрами по типу умеренной дисплазии, лимфоциты и значительное количество интенсивно окрашенного коллоида

Группа 3 п=59 (37,3%) Контуры четкие, неровные. Структура крупноячеистая, диффузно неоднородная, узлоподоб-ная с участками пониженной эхогенности неправильной формы без четко выраженной капсулы и гиперзхогенны-ми линейными зонами. Средний объем щитовидной железы 46,6±2,4 мл Бурно лролиферирующий фолликулярный эпителий с крупными ядрами, в некоторых изменения по типу умеренной и тяжелой дис-гшазии, резко выраженная базофилия цитоплазмы, много лимфоцитов, фибри-новые тяжи, интенсивно окрашенный коллоид

Мы сравнили группы (ультразвуковые варианты) по результатам лабораторно-инструментапьных, клинических показателей в начале лечения. По ряду показателей группы (варианты) существенно отличались друг от друга, но были и почти равные показатели средних величин. Так, различия между показателями гормонального исследования - св Т4 и ТТГ - были не существенны для всех трех групп:

- группа 1: ТТГ - 0,0225 ± 0,02 мкМЕ/мл и св Т4 - 62,5 ± 0,06 нмоль/л;

- группа 2 : ТТГ- 0,112 ± 0,09 мкМЕ/мл и свТ4 - 61,8 ± 0,09 нмоль/л;

- группа 3: ТТГ - 0,112 ± 0,09 мкМЕ/мл и свТ4 - 63,5 ± 0,04 нмоль/л).

Возрастной показатель по группам был:

группа 1 - 30,8 + 4,8 лет; группа 2 - 52,6 ± 6,2 лет;

группа 3 - 41,6 ± 3,2 лет.

Средний показатель объема щитовидной железы по группам: группа 1 - 34,5 ± 4,6 мл; группа 2 - 42,5 ± 3,2 мл; группа 3 - 46,6 ± 2,4 мл.

Было отмечено, что большинство больных с диффузным токсическим зобом, осложненным мерцательной аритмией, были из группы 3 (резко измененная зхоструктура щитовидной железы) -23,7% {14 больных), вероятность лейкопенической реакции на мер-казолил значительно выше была у больных из группы 2 (измененная неоднородная зхоструктура щитовидной железы) -17,5% (10 больных), кроме того, все три случая агранулоцитоза были у больных этой же группы, у больных из группы 3 отмечался самый высокий показатель аллергических реакции на мерказо-лил {крапивница, зуд кожи) - 21,1% (12 больных).

Наши результаты показали, что у больных диффузным токсическим зобом с мапоизмененной эхоструктурой щитовидной железы (вариант 1) самая низкая вероятность осложнений при лечении мерказолилом.

На рисунке 1 представлены возможные проявления осложнений при лечении мерказолилом у больных диффузным токсическим зобом по группам (ультразвуковым вариантам).

ГРУППА 1 ГРУППА 1 ГРУППА 1

1 '_--- 1 X 3

ЗОБОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ ЛЕЙКОПЕНИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ АГРАНОЛОЦИТОЗ

Рисунок 1. Вероятность побочных эффектов при лечении мерказолилом по группам (ультразвуковым вариантам).

Обозначения: высокая вероятность осложнения -------►

осложнение возможно •---■—->-

низкая вероятность осложнения -►

По окончании исследования по результатам лечения в группах был проведен анализ эффективности медикаментозного лечения с учетом ультразвуковой характеристики щитовидной железы у больных диффузным токсическим зобом. Результаты показали, что группа 3 наиболее неблагоприятна в плане медикаментозной терапии,

так как в ней не было ни одного случая ремиссии диффузного токсического зоба. Хирургическое лечение получили 59,6% больных из этой группы.

В группе 2 ремиссия наблюдалась только у 38,6% больных. В этой группе значительно чаще, чем в группе 1, наблюдалось тяжелое течение тиреотоксикоза.

Группа 1 оказалась самой благоприятной в плане прогноза успешного медикаментозного лечения диффузного токсического зоба, у 76,2% больных этой группы наблюдалась четырехлетняя ремиссия заболевания. Эффективность медикаментозного лечения диффузного токсического зоба с учетом ультразвуковых характеристик щитовидной железы представлена в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность терапии диффузного токсического зоба с учетом ультразвуковых вариантов щитовидной железы

"—Группы 1 2 3

Показатели"" -— (п=42) (п=57) (11=59)

Ремиссия (п=32) (76,2%) (п=22) (38,6%) р>0,05 О

Рецидив и возврат к тиреотоксикозу (п=10) (23,8%) (п=34) (61,4%) р<0,05 (п=59) (40,4%) р<0,05

р по сравнению с группой 1

По результатам хирургического лечения только в группе 3 выявлено сочетание диффузного токсического зоба и скле-розирующей микрокрокарциномы {4 больных). Вышеуказанное сочетание было выявлено у пациенток старше 40 лет, у трех началу наблюдения предшествовали рецидивы тиреотоксикоза. Мы считаем, что пациентов с рецидивирующим диффузным токсическим зобом старше 45 лет и резко выраженными изменениями при УЗИ щитовидной железы {ультразвуковой вариант 3) стоит рассматривать как группу онкологического риска.

Алгоритм лечения больных диффузным токсическим зобом

Оценив прогностические возможности ультразвукового исследования щитовидной железы, зависимости эффективности медикаментозного лечения от возраста больного, сочетания диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии, изменения объема щитовидной железы в процессе медикаментозного лечения, мы составили алгоритм выбора одной из схем медикаментозного лечения диффузного токсического зоба, а также показания к оперативному лечению.

Алгоритм представлен сочетанием ряда прогностических при-

знаков, с помощью которых можно определиться в выборе метода лечения и схемы медикаментозной терапии диффузного токсического зоба.

Из представленного алгоритма видно, что есть сочетание признаков, когда метод или схему лечения выбрать несложно:

- Для пациентов в возрасте от 16 до 30 лет, без офтапьмолатии с ультразвуковым вариантом 1 (малоизмененная зхоструктура щитовидной железы) предпочтительно лечение мерказолилом (монотерапия).

- Для больных в возрасте старше 50 лет, с офтапьмопатией или без нее с ультразвуковым вариантом 1 наиболее благоприятной будет комбинированная терапия мерказолилом и (.-тироксином.

- У больных в возрасте от 31 года до 50 лет с ультразвуковым вариантом 3 (резко измененная зхоструктура щитовидной железы), с офтапьмопатией или без нее медикаментозная терапия - это этап предоперационной подготовки.

Возможно сочетание ряда прогностических признаков, когда выбор варианта лечения проблематичен.

- Больным в возрасте от 16 до 30 лет с эндокринной офтапьмопатией и ультразвуковым вариантом 2 (измененная, неоднородная зхоструктура щитовидной железы) показано лечение мерказолилом. Но возможно, этот вариант лечения будет не эффективным при ряде имеющихся факторов риска, - большой объем щитовидной железы, предшествующие рецидивы тиреотоксикоза (ДТЗ не впервые), осложнения лечения тиреостатиками. Тогда вариантом выбора будет хирургическое лечение.

- Для больных в возрасте старше 50 лет с офтальмопатией и ультразвуковым вариантом 2 выбор между комбинированной терапией (мерказолил и 1-тироксин) и хирургическим лечением будет определяться переносимостью тиреостатиков, так как в этом варианте возможны осложнения медикаментозного лечения мерказолилом (аллергическая и лейкопеническая реакции).

- Больным в возрасте от 16 до 30 лет с эндокринной офтальмопатией и ультразвуковым вариантом 3 предпочтительна монотерапия мерказолилом, но при резко измененной зхоструктуре щитовидной железы возможна чаще лейкопения на мерказолил, тогда оправдано хирургическое лечение.

- Для больных в возрасте старше 50 лет и ультразвуковым вариантом 3 можно назначить комбинированную терапию мерказолилом и тироксином, но при резко измененной зхоструктуре щитовидной железы у больных этой возрастной группы возможно соче-

тание диффузного токсического зоба и рака щитовидной железы. Поэтому выбор также будет между хирургическим лечением и медикаментозной терапией.

Наиболее сложен в выборе медикаментозного лечения вариант - Больные в возрасте от 31 года до 50 лет с ультразвуковым вариантом 2 (резко измененная эхоструктура щитовидной железы), с офтапьмопатией или без нее. При таком сочетании прогностических признаков возможны различные варианты лечения. Предпочтение комбинированной или монотерапии мерказолилом отдать сложно, так как эта возрастная группа не показательна для выбора конкретной схемы терапии и при ультразвуковом варианте 2 более часто встречаются случаи осложнения лечения мерка-золилом (аллергия, лейкопения). В этом случае выбор определяется изменением объема щитовидной железы в процессе лечения и наличием или отсутствием осложнений лечения мерказолилом.

Графическое изображение алгоритма лечения диффузного токсического зоба представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Алгоритм лечения диффузного токсичного зоба.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия диффузного токсического зоба мерказолилом в поддерживающей суточной дозе и Ьтироксином 25-50 мкг в сутки не является более эффективной, чем традиционная монотерапия мерказолилом.

2. Монотерапия мерказолилом более эффективна у пациентов в возрасте 16-30 лет при впервые выявленном диффузном токсическом зобе. Комбинированная терапия мерказолилом в поддерживающей суточной дозе и (.-тироксином 25-50 мкг в сутки может быть рекомендована больным старше 50 лет или больным независимо от возраста, но с длительным анамнезом диффузного токсического зоба.

3. Для выбора между медикаментозным и хирургическим методами лечения диффузного токсического зоба следует учитывать возраст больного^ длительность заболевания, наличие эндокринной офтапьмопатии, степень изменения ультразвуковой эхоструктуры, объем щитовидной железы и изменение его в процессе лечения.

4. Диффузный токсический зоб характеризуется тремя вариантами ультразвуковых характеристик щитовидной железы: 1) мало-измененная эхосггруктура (однородная, мелкозернистая, диффузно пониженной эхогенности); 2) измененная зхострукгура (диффузно неоднородная, средней ячеистости, "слоистая" - чередование изо-эхогенных и участков пониженной эхогенности неправильной формы); 3) резко измененная эхоструктура (диффузно неоднородная, крупноячеистая, узлоподобная с участками пониженной и низкой эхогенности неправильной формы без четко выраженной капсулы и с гиперэхогенными линейными зонами).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- При выборе схемы медикаментозной терапии у больных диффузным токсическим зобом целесообразно учитывать возраст пациента, длительность заболевания, ультразвуковую характеристику щитовидной железы.

- Предпочтительно проводить монотерапию мерказолилом у молодых больных диффузным токсическим зобом с малоизменен-ной зхоструктурой щитовидной железы.

- Комбинированная терапия мерказолилом и Ь-тироксином предпочтительна для больных диффузным токсическим зобом старше 50 лет с длительным анамнезом заболевания при тиреотоксикозе легкой и средней степени тяжести.

- Назначение (.-тироксина при комбинированной терапии диффузного токсического зоба целесообразно не ранее чем на 9-12 неделях от начала приема мерказолила в суточной дозе 15 мг.

- При комбинированной терапии мерказолилом и тироксином длительность приема тироксина не должна превышать 6 месяцев.

- У больных диффузным токсическим зобом с резко измененной зхоструктурой щитовидной железы вероятность успешного медикаментозного лечения очень мала.

- Пациентов диффузным токсическим зобом с резко изменен-

ной эхоструктурой щитовидной железы и рецидивирующим тиреотоксикозом, старше 45 лет можно рассматривать, как группу повышенного риска сочетания диффузного токсического зоба и рака щитовидной железы.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Current evidence of thyroid structure in Graves' disease and response to medical treatment: analysis by sonography and fine needle cytology/ Abstract IV European congress of endocrinology. Sevilla.Spain. 9-13 May 1998. (Gerasimov G.).

2. К вопросу о токсическом влиянии мерказолила при лечении диффузного токсического зоба / Тезисы докладов 2-й Всероссий -ской конференции эндокринологов, Пермь, 1999. - с.75 - 75. (Совместно с Богучарским В.Н.)

3. Сравнительная характеристика эффективности медикаментозного лечения диффузного токсического зоба по результатам ультразвукового исследования и тонкоигольной пункционной биопсии щитовидной железы/УСовременные аспекты хирургической эндокринологии. Материалы восьмого (десятого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. Казань, 9-11 сентября 1999. - С. 230 - 233. (Совместно с Богучарским В.Н., Ласковой Л.Н. и др.).

4. Thyroid microcarcinoma and Graves' disease combined: prognostication of the diagnosis before an operative treatment/ Abstract of International Symposium on thyroid and parathyroid tumors. Pisa - Italy. - 1999. - p. 87 - 89. (Shirshov U.B., Gerasimov G.A.)

5. Диффузный токсический зоб и рак щитовидной железы/ Ак -туальные вопросы эндокринологии . Тезисы докладов 3-й Всероссийской научной конференции, Пермь 16 - 18 мая 2000. - С. 138 -139. (Совместно с Богучарским В.Н., Ласковой Л.Н. и др.)

6. Эффективность применения различных схем консервативной терапии диффузного токсического зоба //Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург. 2001. - С. 354. (Совместно с Герасимовым Г.А.).

7. Зависимость эффективности различных схем консервативной терапии диффузного токсического зоба от возраста пациентов./ Актуальные вопросы эндокринологии. Тезисы докладов 4-й Всероссийской научной конференции, Пермь 2002. - С. 91 - 92. (Совместно с Вербовой Н.И. Богучарским В.Н., Старыгиной И.Е.).

8. Effectiveness of various conservative therapies for Graves' disease correlated with patients' age. // Journal of Endocrinological Investigation. Vol. 25 Suppl. To No. 7, 2002. P.69. (Verbovaja N.I., Bogucharsky V.N.).