Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Эффективные методы диагностики и лечения среднетяжелых внебольничных пневмоний у детей.

Ким Светлана Сергеевна

ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СРЕДНЕТЯЖЕЛЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ

14,01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2012

Москва - 2012

005056743

Работа выполнена в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН и Детской городской поликлинике № 138 ЮЗ АО г. Москвы

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Спичак Татьяна Владимировна

Доктор биологических наук, профессор Катосова Любовь Кирилловна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович Доктор медицинских наук, профессор Заплатников Андрей Леонидович

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высш профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится « 2012 года в часов

На заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при ФГБУ «Научный це] здоровья детей» РАМН по адресу: 119296, Москва, Ломоносовский проспект, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр здоро детей» РАМН по адресу: 119296, Москва, Ломоносовский проспект, 2

Автореферат

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из наиболее актуальных проблем педиатрии в связи с высоким уровнем заболеваемости, ошибками диагностики и лечения.

Большинство выполненных исследований связано с тяжелыми внебольничными пневмониями и возникающими при них осложнениями. Однако легкие и среднетяжелые формы внебольничных пневмоний, преобладающие в амбулаторной практике, ставят перед исследователями не менее серьезные задачи.

В последние годы изменились критерии диагностики пневмонии у детей. По мнению экспертов ВОЗ наиболее достоверными из всех используемых клинических признаков пневмонии является сочетание фебрильной температуры и одышки (или синдрома дыхательных расстройств) при условии отсутствия признаков бронхиальной обструкции (уровень доказательности В) [I Rudan, С. Boschi-Pinto, Z . Biloglav, et al, 2008]. Однако есть определенные сомнения в надежности этих критериев для легкой и среднетяжелой пневмонии, поскольку они могут наблюдаются и при других болезнях дыхательных путей у детей до 5 лет [S. Esposito, 2012].

Рентгенография грудной клетки всегда считалась «золотым стандартом» диагностики пневмоний. Однако оспаривается возможность использования

рентгенологических признаков для ориентировочной этиологической диагностики пневмонии [М. Ostapchuc, D. Roberts, R. Haddy, 2004, M. Harris, J.Clare, N. Coote et al., 2011]. Хотя существует мнение, что оценка четкости и интенсивности рентгенологических изменений у детей с внебольничной пневмонией может помочь в диагностике "типичной" (кокковой) и "атипичной" пневмонии [В.К. Таточенко, 2012].

Современные руководства по внебольничным пневмониям предлагают использовать для диагностики нетяжелых пневмоний в амбулаторных условиях наиболее достоверные клинические признаки, рентгенографию легких и общий анализ крови [М. Ostapchuc, D.M. Roberts, R Haddy, 2004, M. Harris, J.Clarc, N. Coote et al., 2011].

Пневмония в детском возрасте, как известно, является полиэтиологичным заболеванием, связанным с типичными бактериальными патогенами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), атипичными возбудителями (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae), а также респираторными вирусами, роль последних особенно велика у детей до 5 лет [В.К. Таточенко, 2012, М. Ostapchuc, D.M. Roberts, R. Haddy, 2004, M. Harris, J.Clarc, N. Coote et al., 2011].

Этиологическая диагностика внебольничной пневмонии остается серьезной

проблемой и обычно не проводится в амбз'латорной практике. Лабораторная этиологическая диагностика пневмонии осложнена чрезвычайной требовательностью пневмококка к условиям культивирования и транспортировки материала для исследования, а детекция атипичных возбудителей сопряжена с возможностью получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов.

Активно обсуждается роль вирусов при внебольничной пневмонии и само понятие "вирусной пневмонии" [G. Gilla, Е. Onate, EG. Perez-Yarz et al., 2008, M. Harris, J.Clare, N. Coote et al., 2011].

Однако исследования этиологической структуры внебольничной пневмонии давно не проводились в нашей стране [Л.К.Катосова, 1990], тем более у детей с легкой и среднетяжелой пневмонией.

Эффективность лечения пневмонии напрямую зависит от точности этиологической диагностики и соблюдения принципов рациональной антибактериальной терапии, которые сформулированы в современных руководствах по внебольничной пневмонии. Тем не менее, до сих пор нет единого мнения об антибактериальных препаратах первой и второй линии для лечения внебольничной пневмонии [S. Esposito, 2012].

Цель исследования - определить спектр возбудителей внебольничной среднетяжелой, рентгенологически подтвержденной пневмонии, ее клинические проявления в зависимости от этиологии и эффективность современных рекомендаций по рациональной антибактериальной терапии.

Задачи исследования:

1. С помощью микробиологических, иммунологических и молекулярных методов лабораторной диагностики определить роль S. pneumoniae и атипичных возбудителей (М pneumoniae и С. pneumoniae) в этиологии внебольничной пневмонии средней тяжести у детей.

2. Исследовать спектр, частоту выявления и этиологическую роль респираторных вирусов при внебольничной пневмонии средней тяжести у детей.

3. Изучить клинические проявления среднетяжелой внебольничной пневмонии установленной этиологии и возможности дифференциальной диагностики «типичной» и «атипичной» пневмонии по клиническим или рентгенологическим признакам.

4. Оценить эффективность рациональной антибактериальной терапии у детей со среднетяжелой внебольничной пневмонией установленной этиологии.

Научная новизна

С помощью комплекса современных методов исследования получены новые данные о спектре и частоте выявления инфекционных возбудителей у детей со среднетяжелой внебольничной пневмонией.

Установлено, что S. pneumoniae остается одним из основных этиологических агентов среднетяжелой пневмонии наряду с микоплазменной и вирусной инфекцией, в то время как участие С. pneumoniae менее значимо.

Получены новые данные о роли мало изученных респираторных вирусов: метапневмовируса (hMpv), бокавируса (hBov) и коронавируса (hCov HKUI и hCov NL-63) . Показано, что респираторные вирусы, являясь самыми частыми патогенами, обнаруженными у детей со среднетяжелой пневмонией, лишь у трети больных представлены единственным возбудителем, как правило, респираторно-синцитиальным (hRSvj вирусом и существенно реже - другими пневмотропными вирусами. Респираторные вирусы чаще выступают в роли ко-патогенов с S. pneumoniae, реже - с микоплазменной инфекцией. Отмечены особенности проявлений среднетяжелой внебольничной пневмонии уточненной этиологии.

Дана оценка возможности использования клинических и рентгенологических признаков для дифференциальной диагностики "типичной" и "атипичной" пневмонии. Показано, что лишь клинические признаки в виде сочетания фебрильной температуры и одышки позволяют дифференцировать пневмококковую (и вирусную) пневмонию от «атипичной». Установлено, что использование дополнительного критерия оценки рентгенограмм по четкости и интенсивности инфильтративных изменений в легких не помогает врачу в решении вопроса о возможном возбудителе среднетяжелой пневмонии и выборе адекватной терапии. Практическая значимость работы

В этиологической структуре внебольничной пневмонии средней тяжести наряду с пневмококком выявлен высокий \ рор.ень инфекции, вызванной М. pneumoniae, подтвержденной двумя методами диагностики.

Обоснована возможность дифференциальной диагностики пневмококковой и «атипичной» пневмонии по клиническим признакам. Отсутствие у детей с пневмонией сочетания фебрильной температуры и одышки позволяет с высокой долей вероятности исключить пневмококковую пневмонию и назначить макролидный антибактериальный препарат.

Показано, что рентгенологические признаки, выявляемые при среднетяжелой внебольничной пневмонии, нельзя использовать для ориентировочной этиологической диагностики «типичной» и «атипичной» пневмонии.

Подтверждено, что штаммы Я. рпеитотае, выделенные от детей с пневмонией, сохраняют чувствительность к препаратам пенициллинового ряда и макролидам на уровне, достаточном для их применения в качестве эмпирической антибактериальной терапии.

Выявлены типичные ошибки лечения каждого третьего больного со среднетяжелой пневмонией в амбулаторных условиях.

Установлено, что лечение пневмонии в соответствии с принципами рациональной антибактериальной терапии обеспечивает достижение терапевтического эффекта у большинства детей со среднетяжелой внебольничной пневмонией. Однако при пневмонии, вызванной атипичными возбудителями, требуется коррекция лечения с заменой исходной терапии аминопенициллинами на макролидные препараты. Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII Международном конгрессе МАКМАХ/ЕЗСМШ по антимикробной терапии, Москва, май 2011г., наХ Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, октябрь 2011 г., на XVI конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, февраль 2012 г., а также на XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, октябрь 2012 г.По результатам исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. Внедрение результатов работы в практику

Новые данные о спектре возбудителей внебольничной пневмонии, современные критерии ее диагностики и принципы рациональной антибактериальной терапии используются в учебном процессе на кафедре педиатрии и детской ревматологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И М. Сеченова, а также внедрены в работу на педиатрическом участке ДТП №138ЮЭАО г.Москвы. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на /6 6 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает £ ^""источника, в том числе

отечественных и зарубежных. Работа иллюстрирована _32_ таблицами и

_14_, рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследовании

Работа выполнена в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН (директор -академик РАН и РАМН, профессор Л.А. Баранов) в лаборатории микробиологии НИИ Педиатрии ФГБУ "Научный центр здоровья детей" РАМН (заведующая лабораторией - доктор биологических наук, профессор Л.К. Катосова), в лаборатории экспериментальной иммунологии и вирусологии НИИ Педиатрии "ФГБУ Научный центр здоровья детей" РАМН (заведующий лабораторным отделом - доктор медицинских на}тс, Н. А. Маянский). Диагностика (обнаружение нуклеиновых кислот -РНК и ДНК) методом ПЦР выполнена в отделе "Молекулярной диагностики и эпидемиологии" ФБУН Центральный научно - исследовательский институт эпидемиологии (заведующий отделом - кандидат медицинских наук Г. А. Шипулин).

Для решения поставленных задач из 3842 детей с признаками острого респираторного заболевания, получавших лечение на педиатрическом участке детской городской поликлиники №138 г. Москвы (главный врач поликлиники - О. О. Панферова) в период с января 2008г по октябрь 2008г и с октября 2010г по декабрь 2011г., отобраны 56 детей, соответствовавших критериям дизайна исследования.

Дизайн исследования:

1. Объектом исследования явились дети со среднетяжелой, рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией без признаков бронхиальной обструкции.

2. Для изучения этиологической структуры внебольничной пневмонии использован комплекс современных методов исследования, направленных на выявление возможных бактериальных (типичных и атипичных), а также вирусных возбудителей.

3. Обязательным условием исследования был сбор материала до начала антибактериальной терапии.

4. Антибактериальная терапия назначалась эмпирически до установления этиологии внебольничной пневмонии в соответствии с принципами рациональной антибактериальной терапии. Препаратами выбора были амоксициллин (амоксициллин/клавуланат). Детям с аллергией или при подозрении на атипичную пневмонию назначался джозамицин. Все препараты назначались внутрь в стандартных возрастных дозировках.

Группу сравнения составили 45 детей без признаков острых респираторных заболеваний, поступивших для плановых операций в хирургическое отделение НИИ Педиатрии ФГБУ "Научный центр здоровья детей" РАМН и 474 ребенка, посещавших дошкольные и школьные детские учреждения, аналогичного с больными пневмонией возраста.

Среди обследованных 56 больных в возрасте от 1 до 17,5 лег с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией средней тяжести преобладали дошкольники (58,9%), более половины из которых составили дети до 3-х лет. Соотношение мальчиков и девочек в общей группе наблюдений составило 1,25:1.

Наряду с общими клиническими методами исследования всем детям проводилась рентгенография органов грудной клетки, выявившая у 22 (39,3%) больных очаговые, у 23 (41,0%) - долевые и у 11 (19,7%) - сегментарные изменения. Рентгенологические изменения чаще локализовались в правом легком (73,2%, р<0,001), преобладали нижнедолевые легочные поражения (63,4%, р<0,001). Рентгенография органов грудной клетки выполнялась дважды, с интервалом 3-4 недели (всего выполнено 112 исследований).

Лабораторные исследования, включали (табл. 1):

- микробиологические исследования трахеального аспирата полуколичественным бактериологическим методом с последующей идентификацией выделенных культур микроорганизма и определением их чувствительности к антибиотикам (56 исследований);

- иммунологические исследования с определением антител IgM, IgA, IgG изотипов к М. pneumoniae и С. pneumoniae с помощью ИФА и использованием тест-систем Savyon (Израиль) и ELISA Medac (Германия) в парных сыворотках: на 1-2 неделе (с 6-го по 14-й день) и повторно на 15-30-й день от начала заболевания (105 исследований);

- ПГIP - диагностику М. pneumoniae, С. pneumoniae и респираторных вирусов: human Respiratory Syncytial virus, human Metapneumovirus, human Rhinovirus, Influenza А и В, human Parainfluenza virus- 1-4, human Adenovirus В, С, E, human Coronavirus (229E,OC43,NL63,NKU), human Bocavirus, Enterovirus (исследовано 38 трахе&чьных аспиратов и 56 мазков из зева).

Таблица 1. Материал н методы исследования

Число исследований

Методы Трахеальные Мазки со Сыворотки

Аспираты слизистой крови

р отоглотки

Бактериологическое исследование

Посев трахеального аспирата

полуколичественным

бактериологическим методом 56

Определение антител IgM, IgA, IgG

изотипов к

Mycoplasma pneumoniae - 105* + 45**

Chlamydophila pneumoniae - 105* + 45**

Метод ИФА

тест-системы

(Savyon (Израиль) и

ELISA Medac (Германия)

Генодиагностика

ПЦР (наборы ЦНИИЭ)

-Mycoplasma pneumoniae 38 56 -

-Chlamydophila pneumoniae 38 56

-human Respiratory Syncytial virus 38 56

-human Metapneumovirus 38 56

-human Rhinovirus 38 56

-Influenza А и В 38 56

-human Parainfluenza virus- 1-4 38 56

-human Adenovirus В, С, E 38 56

-human 38 56

Coronavirus(229E, OC43, NL 63, NKUJ 38 56

-human Bocavirus 38 56

-Enterovirus 38 56

38 56

38 56

474***

"Исследованы парные сыворотки у детей старше 3-х лет с интервалом 14-18 дней (78 пробы) и 30 дней между 2-м и 3-м исследованиями крови (27 проб). **колпчество проб группы сравнения для ИФА, *** количество проб группы сравнения для ПЦР

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов математической статистики, представленных в пакетах компьютерных программ "Statistica ver.6.1" (StatSoft Inc. США).

Для определения достоверности различий полученных результатов использовали критерий Стьюдента (t) и критерий хи-квадрата Пирсона, за уровень значимости принимали значения р<0,05.

Дополнительно к основной группе больных для оценки рациональности назначенной антибактериальной терапии при пневмонии нами проанализированы 97 амбулаторных карт детей, получавших лечение по поводу внебольничной пневмонии в детской городской поликлинике №138 ЮЗАО г. Москвы в 2009г.

Все исследования осуществлялись с письменного и устного информированного согласия родителей или опекунов детей. Результаты исследования и их обсуждение

По совокупности выполненных лабораторных исследований инфекционные (бактериальные и/или вирусные) патогены были выделены у 53 (94,6%) из 56 больных внебольничной среднетяжелой пневмонией.

S. pneumoniae бактериологически выделен из трахеального аспирата у 15(28,3%) из 53 больных внебольничной пневмонией. Среди контингента больных с выделением S. pneumoniae пневмококковая пневмония как моноинфекция была выявлена у 2(13,3%) больных, в 2 (13,3%) случаях - в ассоциации с М. pneumoniae и у большинства (11 случаев, 73,4%) детей - в ассоциации с вирусами. По результатам серологических исследований парных сывороток крови специфические антитела к М. pneumoniae выявлены у 16 (33,3%) больных. Антитела, относящиеся к изотипу IgM, были обнаружены уже в первой пробе сыворотки крови и сохранялись во второй. Антитела класса IgG чаще обнаруживались во второй сыворотке крови, но частота их выявления была сопоставима с таковой у детей группы сравнения (табл. 2.). В отличие от группы больных пневмонией, у которых чаше регистрировались антитела класса IgM, у детей группы сравнения антитела данного класса отсутствовали, и значительно реже выявлялись антитела класса IgA (2,2% vs 18,8%, соответственно, р<0,01). Проведенное сопоставление позволило нам доказать высокую диагностическую значимость детекции антител изотипов IgM и IgA при острой микоплазменной инфекции. В то же время изолированное обнаружение антител IgG изотипа не может быть критерием острой микоплазменной инфекции из-за высокой частоты их присутствия в сыворотках крови детей без респираторных инфекций.

Таблица 2. Частота обнаружения IgM, IgA н IgG антител к М. pneumoniae у больных внебольничной пневмонией и детей группы сравнения

Группы детей Антитела класса

IgM IgA IgG

абс % абс % абс %

Больные ВП п=48 1. 1 -я сыворотка 16 33,3 9 18.8 6 12,5

2. 2-я сыворотка 16 33,3 6 12,5 14 29,2

3. Группа сравнения п=45 0 0 1 2,2 8 17,7

Р Р1-з<0,01 р2_з<0,01 Р1-з<0,01 Р2-З<0,05 Р1-з<0,05 р2-э>0,05

Результаты детекции М. pneumoniae методом ПЦР в двух биоматериалах показывают, что микоплазменная инфекция методом ПЦР обнаруживалась в трахеальном аспирате у 10 (26,3%) больных, в мазках из ротоглотки - в 8 (14,3%) случаях (р>0,05).

При серологической диагностике хламидийной инфекции методом ИФА мы столкнулись с наибольшими трудностями. Признаю! острой хламидийной инфекции, определяемой по наличию антител класса IgM, имели 12,5% больных пневмонией и 11,1 % детей из группы сравнения (табл. 3). Также одинаково часто у детей сравниваемых групп определялись антитела изотипа IgA (10,4% vs 4,4%) и IgG (8,3% vs 8,9%) к С. pneumoniae.

Отсутствие достоверных различий в частоте выявления антител к С. pneumoniae методом ИФА у больных с острой пневмонией и у детей без признаков острой респираторной инфекции значительно снижает диагностическую ценность серологической диагностики хламидийной инфекции при пневмонии у детей.

Хламидийная инфекция методом ПЦР выявлена у 3 (5,6%) больных. Во всех случаях возбудитель был обнаружен только в трахеальном аспирате и не был найден в мазках из ротоглотки.

Таблица 3. Частота обнаружения IgM, IgA и IgG - антител к С. pneumoniae у больных ВП п детей группы сравненпя

Группы детей Антитела класса Всего детей с антителами к С. pneumoniae

IgM IgA IgG

абс % абс % абс % абс %

Больные ВП п=48 1. 1-я сыворотка 6 12,5 5 10,4 4 8,3 6 12,5

2. 2-я сыворотка 6 12,5 4 8,3 5 10,4 6 12,5

1. Группа сравнения п=45 5 11,1 2 4,4 4 8,9 7 15,5

Р Р1-з>0,05 Рм>0,05 Р1-з>0,05 Р2-з>0,05 Р1-з>0,05 р2-з>0,05 Рьз>0,05 Р2-з>0.05

Использование двух методов исследования (ПЦР и ИФА) позволило диагностировать микоплазменную инфекцию у 17 (32,1%) из 53 больных внебольничной среднетяжалой пневмонией. Из них в 11 случаях по результатам ПЦР и ИФА, в 4-х - только по данным ИФА и в 2-х случаях - только методом ПЦР.

Острая С. pneumoniae инфекция при внебольничной пневмонии диагностирована реже, у 6(11,3%) детей: в 3-х случаях- по результатам ПЦР и ИФА и в 3 -х - по результатам ИФА.

Следует отметить, что у 3-х детей, серопозитивных по С. pneumonias, выявлены антитела и к М. pneumoniae, что не исключает вероятность перекрестных иммунологических реакций.

Наши данные еще раз подтверждают тот факт, что при диагностике инфекционных заболеваний следует опираться не столько на результаты отдельных лабораторных тестов, сколько на клиника-лабораторную картину в целом.

У 38 (71,7%) детей с обнаруженными по результатам ПЦР вирусами моноинфекция выявлена в 15 (39,5%) случаях, вирусная ко-инфекция - у 3-х (7,9%), а смешаннаявирусно-бактериальная инфекция -у 20 (52,6%) больных.

Респираторные вирусы обнаруживались с большей нагрузкой в трахеальных аспиратах, чем в мазках (78,9% vs 4,2%, соответственно, р<0,001).

Среди выявленных у детей с внебольничной пневмонией респираторных вирусов (табл. 4) респираторно - синцитиальный вирус (hRSv) является наиболее частым (22,6%), как и по данным других исследователей [М Fabbiani, С. Terrosi, Martorelli et al., 2009, M. Harris, J.Clarc, N. Coote el al., 2011].

Реашраторно-синцитиальную инфекцию практически не выявляют у детей без симптомов ОРВИ [RR. Jansen, J. Wieringa, SM. Koekkoek et al.,2011], В этой связи их обнаружение у больных внебольничной пневмонией может рассматриваться как этиологически значимое.

Таблица 4. Сравнительная частота выявления респираторных вирусов у больных виебольничной пневмонией н детей группы сравнения

Вирусы hRSv hMpv Inf A hAdv hRv hPiv hCov Ev hBov Всего

Груйпы виру-

сов

Больные abs 12 6 6 6 9 2 2 1 1 45

ВП* % 22,6 11,3 11.3 11,3 16,9 3,7 3,7 1,8 1,8 84,9

(п=53)

Группа** abs 10 1 3 1 106 26 16 10 7 180

сравнения % 2,1 0,2 0,6 0,2 22,4 5,5 3,4 2,1 1,5 38,0

(п=474)

Р ]К0,П01 p<0,001 p<0,001 p<0,001 pX),05 pXI,05 p>0,05 p>(},05 pX),05 p<0,01

Второе место по частоте обнаружения занимает риновирус (hRv), выявленный у 16,9% обследованных. В отличие от респираторно-синцитиального вируса риновирус находят у детей как с симптомами вирусной инфекции, так и без таковых, что не позволяет однозначно рассматривать его в качестве этиологически значимого агента Однако A. Piralla, основываясь на результатах исследований с типированием риновирусов, предполагает ассоциацию генотипа С с более тяжелыми формами респираторной инфекции (пневмонией, бронхиолитом), сравнивая его значимость с респираторно-синцитиальным вирусом [A. Piralla, F. Baldanti, G. Gern et al., 2011.].

Частота обнаружения метапневмовируса (hAipv) (11,3%) и вируса гриппа А (11,3%) при внебольничной пневмонии оказалась выше, чем у других исследователей [J. Williams. P. Harris, S. Tollefson et al.. 2004. D. Wolf. D. Greenberg, D. Kalkstein et al, 2006, M. Fabbiani, C. Terrosi, Martorelli et al., 2009.]. Возможно, эти различия обусловлены сезонными колебаниями эпидемической активности возбудителей.

При смешанной вирусно-бактериальной инфекции респираторные вирусы достоверно чаще ассоциировались с пневмококковой инфекцией, чем с М. pneumoniae-. в 11 (73,3%) из 15 и.в4(23,5%) из 17 случаев, соответственно (р<0,01).

В этиологической структуре внебольничной пневмонии доля различных респираторных вирусов как единственного или основного патогена, выявленного у 18 детей, составила 34,0%.

Однако, если этиологическая роль бактериальных патогенов при внебольничной пневмонии достаточно очевидна, то обнаружение вируса как единственного и возможного этиологического возбудителя нуждается в критическом осмыслении по причине сложности получения адекватного биоматериала для выделения пневмотропного бактериального возбудителя.

Для уточнения клинических особенностей внебольничной среднетяжелой пневмонии все больные были разделены на 4 группы согласно установленной нами этиологической структуры заболевания (рис 1.).

Рисунок 1. Этиологический спектр среднетяжелой внебольничной пневмонии у детей

Несмотря на небольшие группы наблюдений, мы смогли отметить некоторые особенности, характерные для пневмококковой, микоплазменной, хламидийной и вирусной пневмонии среднетяжелого течения (табл. 5).

Развитию пневмококковой пневмонии, доля которой в этиологическом спектре составила 28,3%, в большинстве случаев предшествовала ОРВИ. Практически у всех детей пневмококковая пневмония сопровождалась длительной (более 4-х дней) фебрильной температурой и одышкой в отличие от атипичных пневмоний. Однако пневмококковую пневмонию в 1-й день болезни отличает редкая локальная симптоматика в легких в отличие от микоплазменной пневмонии (р<0,01).

Несмотря на то, что рентгенологические проявления пневмококковой пневмонии полиморфны, при ее среднетяжелом течении преобладает очаговая форма, как и при вирусной пневмонии (табл. 6).

Для пневмококковой пневмонии более свойственны воспалительные изменения в периферической гемограмме по сравнению с пневмониями иной этиологии, хотя у большинства больных со среднетяжелой пневмококковой пневмонией преобладают умеренные воспалительные изменения (табл. 5).

Таблица 6. Рентгенологическая характеристика внебольничной пневмонии у детей

Форма Очаговая Сегментарная Долевая Р

Группы^, больных по этиологии (1) (2) (3)

1 .Пневмококковая п=15 8 53,3% 3 20,0% 4 26,7% р>0,05

2.Микоплазменная п=14 2 14,3% 4 28,6% 8 57,1% Р1-з<0,05

З.Хламидийная п=6 - 3/6 3/6 р>0,05

4.Вирусная п=12 12 100% - -

Р РЬ2<0,05 РЬ4<0,01 Р2-4<0,001 р>0,05 р>0,05

Микоплазменной пневмонией чаще болеют школьники в отличие от вирусной пневмонии ((8,1 лет уя 4,0 лет, р=0,007). Микоплазменная пневмония у большинства больных сопровождается фебрильной температурой и редко - одышкой по сравнению с пневмококковой и вирусной пневмонией (64,3% уэ 100% и 93,3%, соответственно, р<0,05 и р>0,05). Однако локальная симптоматика в легких при первом обращении больного более убедительна, чем при пневмококковой пневмонии, несмотря на разлитой характер хрипов, свойственный микоплазменной инфекции (табл. 5). Наряду с очаговыми рентгенологическими изменениями, при микоплазменной пневмонии возможны сегментарные и долевые, причем долевая инфильтрация отмечена чаще, чем при среднетяжелом течении пневмококковой пневмонии, хотя различия не достоверны (табл. 6). Несмотря на преобладание при микоплазменной пневмонии больных с долевой инфильтрацией, воспалительные изменения в общем анализе крови развиваются реже и менее выражены, чем при пневмококковой пневмонии (р>0,05, табл. 5).

В целом, общее состояние больных с микоплазменной пневмонией страдает меньше

и, в ряде случаев, приближается к удовлетворительному.

Хламидийной пневмонией, как и микоплазменной, болеют преимущественно дети школьного возраста Клиническая картина при хламидийной пневмонии мало выразительна, несмотря на то, что при рентгенографии выявлены сегментарные и долевые изменения и отсутствовали очаговые (табл. 6). Хлаыидийная пневмония редко сопровождается фебрильной температу рой и одышкой, несмотря на наличие в половине случаев локальной симптоматики в легких уже при первом обращении (табл. 5). Воспалительные изменения в общем анализе крови у большинства больных отсутствуют или выражены незначительно (табл. 5). Стертость клинических проявлений является основной причиной более поздней диагностики хламидийной пневмонии по сравнению с пневмококковой и вирусной (табл. 5).

Вирусные пневмонии чаще развиваются у детей раннего возраста в отличие от атипичных, поражающих преимущественно школьников (р=0,004). В клинической картине вирусной пневмонии ярко выражены катаральные явления. Вирусная пневмония всегда сопровождается фебрильной температурой и у большинства детей - одышкой в отличие от атипичных пневмоний (р<0,05). По частоте фебрильной температуры и одышки вирусную пневмонию трудно отличить от пневмококковой (табл. 5). Однако при вирусной пневмонии уже при первом обращении можно значительно чаще услышать локальные влажные мелкопузырчатые хрипы, чем при пневмококковой пневмонии. Особенностью течения вирусной пневмонии является нарастание количества хрипов, которые преобладают на стороне пневмонии, как и при микоплазменной инфекции. Воспалительные изменения в периферической гемограмме при вирусной пневмонии редкие и незначительные. У трети больных они проявляются лимфоцитозом.

Наши наблюдения подтверждают ряд положений, на которые в последних руководствах по пневмонии у детей обращено особое внимание. Физикальные изменения в легких в первые дни пневмонии у многих больных являются редкими, в то время как отчетливо выражена одышка (или синдром дыхательных расстройств), выдвигаемая в современных руководствах в качестве одного из достоверных клинических признаков пневмонии [В.К. Таточенко, 2012].

В своем исследовании мы решили проверить возможности использования клинических и рентгенологических признаков для дифференциальной диагностики «типичной» и «атипичной» среднетяжелой пневмонии.

Таблица 5. Клиническая характеристика внебольничнойпневмонии у детей с установленной этиологией

Грзшш больных по этиологии заболевала Возраст, годи Сроки устаповле шн диагноза, ДЛИ Фсбрилышя температура Одышка Физикальш.гс изменения Воспалит изменения, в гемограмме абс %

Частота абс Длительность Длитель-ноегь на фоне ЛБ'Г Частота одышки абс % Частота дыханий Ослабленное дыхание абс % Бронхитичс ское дыхание абс % Притуплепи е перкуторного звука абс % Мелшнузы нлажные х эчатые 'шпы

1 день абс % 2-3 день абс %

1 Пневмококковая п=15 5,60±0,98 5,53±0,49 14 93,3 4,57±0,32 2,50±0,25 11 73,3 46,34±1,31 12 80,0 3 20,0 5 33,3 2 13,3 13 86,7 10 66,7

2 Миконлаз- менпая п=14 8,14±1,09 6,50±0,32 9 64,3 4,22±0,54 2,66±0,37 4 28,6 29,22±1,74 13 92,9 1 7,1 10 71,4 11 78,6 3 21,4 4 28,6

3 Хламидий- ная п=6 11.50±1,50 8,00±1,00 2/6 3,00±1,00 2,00±1,00 1/6 24,00±0,00 5/6 1/6 5/6 3/6 3/6 2/6

4 Вирусная п=12 4,33±0,97 5,41±0,69 12 100,0 4,58±0,28 4,16±0,72 И 91.7 49,71^2,57 11 91,7 1 8.3 0 8 66,7 4 33,3 2 16,7

Р р,.И),012 рм=0,007 ры=0,004 р,.з=0,035 рз_4=0,042 ри<0,01 ры<0,01 р2-4<0,05 р>0,05 рм=0,012 р,.г<0,05 ри<0,01 р2.4<0,05 р,.,<0,01 ри<0,03 Ри<0,01 Р2-4<0,05 р«<0,01 р>0,05 р>0,05 р,.2<0,05 Р1-г<0,01 р„«),<)5 ры<0,01 Р1-2«>,()1 Рм<0,01 Р,.4<П,01 р>0,05

Наше исследование показало, что сочетание фебрильной температуры и одышки, выдвигаемое экспертами ВОЗ в качестве достоверного клинического признака пневмонии, позволяет врачу не только диагностировать пневмонию, но и предположить пневмококковую этиологию болезни как одну из наиболее вероятных, выбрав для стартовой терапии амоксициллин или амоксициллин/клавуланат, так как имеются достоверные отличия частоты сочетания этих признаков от микоплазменной и хламидийной пневмонии (табл. 7). Хотя подобное сочетание клинических признаков

Таблица 7. Частота выявления возбудителей инфекции в группах больных ВП, распределенных по наличию (отсутствию) одышки и фебрильной температуры

Группы больных Выявленные возбудители р

S.pneumoniae 1 M.pneumoniae 2 С.pneumoniae 3 Viruses 4

Абс % Абс % Абс % Абс %

1 группа с наличием одышки и Т° п=27 11* 40,7 4 14,9 1 3,7 11 40,7 PI.2<0,05 Рьз<0,01 Р2-4<0,05 Рз-4<0,01

2 группа с наличием Т° п=10 3 30,0 5 50,0 1 10,0 1 10,0 р2_3<0,05 р2-4<0,05

3 группа отсутствие одышки и Т° п=10 1 10,0 5 50,0 4** 40,0 PI-2<0,05

Всего п=47 15 31,9 14 29,8 6 12,8 12 25,5 Р1-з<0,05 р2-з<0,05

Р Pl-2<0,01 рьз<0,001 р>0,05 р>0,05 Pi-2<0,001

*У 2 больных- ассоциация S. pneumoniae+M. pneumoniae+Viruses. ** у 1 больного ассоциация С. pneumoniae- М. pneumoniae+Viruses

потребует дифференциальной диагностики с вирусной пневмонией. Наличие упорной фебрильной температуры без одышки не позволяет исключить ни микоплазменную инфекцию, ни даже пневмококковую пневмонию у более старших детей Тем не менее, риск развития последней меньше, чем при сочетании двух признаков: фебрильной температуры и одышки, р<0,01 (табл. 7).

У детей с локальной физикатьной симптоматикой в легких и рентгенологическими изменениями, патогномоничны>ш пневмонии, но не имеющих ни фебрильной температуры, ни одышки, наиболее вероятна атипичная этиология

внебольничной пневмонии (табл. 7). В подобной ситуации стартовая терапия должна начинаться с макролидного препарата.

Несмотря на то, что во многих исследованиях отвергается возможность использования рентгенологических изменений для ориентнровочной этиологической диагностики пневмонии [М. Ostapchuc, DM. Roberts, R. Haddv, 2004; N. Harris, J. Clare, N. Coot et al., 2011], существует мнение, что, интенсивные и четкие инфильтративные изменения более характерны для тяжелых кокковых пневмоний, а менее четкие, негомогенные - для «атипичных» [В.К. Таточенко, 2012].

Однако при среднетяжелой внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии преобладали менее четкие и интенсивные изменения (р<0,05), в то время как при атипичных пневмониях чаще была типичная пневмоническая инфильтрация, р<0,01 и р<0,05 (табл. 8.).

Таблица 8. Частота выявления возбудителей инфекций в группах больных ВП, распределенных по четкости (нечеткости) рентгенологических изменении

Группы больных Выявленные возбудители Р

S.pneumoniae 1 M.pneumoniae 2 С.pneumoniae 3 Viruses 4

Абс % Абс % Абс % Абс %

1 группа с типичными рентген. изменениями п=24 4* 16,7 11 45,8 5** 20,8 4 16,7 рм<0,05 р^<0,05

2 группа с атипичными рентген. изменениями п=23 11 47,8 3 13,0 1 4,3 8 34,9 Pi-2<0,05 Pi-3<0,001 рэ_1<0,01

Всего п=47 15 31,9 14 29,8 6 12,8 12 25,5 ри<0,05 р2-з<0,05

Р Pi-2<0,05 Pl-2<O,0J Pi_2<0,05p р>0,05

*У 1 больного - ассоциация S. pneumoniae+M. pneumoniae+ Viruses, ** у 1 больного ассоциация С. pneumoniae+ M. pneumoniae + Viruses

Несмотря на то, что принципы рациональной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей изложены в современных руководствах и практических рекомендациях [A.A. Баранов, 2007, М. Ostapchuc, DM. Roberts, R. Haddy, 2004; N. Harris, J. Clare, N. Coot et al., 2011], наш анализ реальной клинической ситуации в амбулаторной практике выявил в каждом третьем (35%) случае типичные ошибки: назначение детям, ранее не получавшим антибактериальных препаратов,

ингибиторзащищенных аминопенициллинов, назначение макролидов без должных на то оснований, использование гентамицина или других парентеральных форм антибиотиков, а при отсутствии эффекта от лечения замену одного беталактамного антибиотика на другой бетатактам с аналопнгным спектром антимикробной активности вместо его замены на макролидный препарат.

В нашем исследовании учитывались результаты анатиза чувствительности к антибиотикам штаммов пневмококка выделенных от больных пневмонией, которые показати, что S. pneumoniae сохраняет чувствительность к препаратам

пенициллинового ряда и макролидам на уровне, достаточном дая применения этих антибиотиков в качестве эмпирической терапии. При этом выявлена высокая резистентность пневмококка к триметоприму-сульфаметоксазол\'.

Располагая данными о возбудителе пневмонии у конкретного больного, безусловно, легче сделать правильный выбор между пенициллиновыми и макролидными препаратами. Однако в амбулаторной практике принята эмпирическая антибактериальная терапия препаратами, предназначенными для приема внутрь [М. Ostapchuc, DM. Roberts, R. Haddy, 2004; N. Harris, J. Clare, N. Coot et al., 2011].

При использовании в лечении больных с пневмококковой пневмонией как пенициллиновых (амоксициллин или амоксициллин/клавуланат), так и макролидных (джозамицин) препаратов у всех детей достигнут полный клинико-рентгенологический эффект.

Исходное назначение детям с ретроспективно установленной атипичной этиологией пневмонии пенициллиновых препаратов оказалось неэффективным у большинства больных и потребовало коррекции терапии с переходом на макролид (джозамицин), в то время как выбор в качестве стартового препарата макролндного антибиотика обеспечил эффект у всех больных.

Выводы

1. В этиологической структуре внебольничной среднетяжелой пневмонии у детей доля Streptococcus pneumoniae составляет 28,3%, Mycoplasma pneumoniae - 32,1% и вирусной инфекции -34,0%. Роль Clamydophila pneumoniae (11,3%) менее значима Среди пневмококковых пневмоний бактериальная моноинфекция обнаружена в 13,3% случаях, равно как и при ассоциации с М. pneumoniae - инфекцией (13,3%). Наиболее частыми являются ассоциации pneumoniae с различными

респираторными вирусами (73,4%).

2. Микоплазменная инфекция при внебольничной пневмонии преобладает в виде моноинфекции (58,8%), в ассоциации с S. pneumoniae или с С. pneumoniae встречается реже (17,6%), и в 23,5% случаев наблюдается ко-инфекция с респираторными вирусами. Хламидийная инфекция при внебольничной пневмонии одинаково часто диагностирована как моноинфекция, так и в ассоциации с респираторными вирусами (по 37,5%) и реже - в ассоциации с М. pneumoniae (16,7%).

3. Респираторные вирусы являются наиболее частыми патогенами, обнаруженными у 71,7% обследованных с внебольничной пневмонией детей. Респираторные вирусы чаше ассоциируются с пневмококковой, чем с микоплазменной (61,9% vs 33,3%, р<0,01 ) инфекцией, выступая в роли ко-патогенов. У 34,0% детей респираторные вирусы играют роль самостоятельного этиологического агента при внебольничной пневмонии. Самым частым среди них является human Respiratory Syncytial virus (hRSv).

4. Пневмококковая среднетяжелая пневмония у большинства больных характеризуется фебрильной температурой (93,3%), одышкой (73,3%) и умеренными воспалительными изменениями показателей периферической крови (66,7%) при скудности локальной физикальной симптоматики в первый день болезни (13,3%). Несмотря на полиморфность рентгенологических изменений при среднетяжелой пневмонии преобладает очаговая форма (53,3%).

5. Внебольничная пневмония микоплазменной этиологии в большинстве (64,3%) случаев сопровождается фебрильной температурой, но редко (28,6%) - одышкой и воспалительными изменениями в обшем анализе крови. Физикальная картина с 1-го дня болезни характеризуется разлитыми мелкопузырчатыми влажными хрипами, более выраженными в зоне пневмонической инфильтрации (78,6%). Среди рентгенологических изменений, наряду с очаговой формой, возможны долевая и сегментарная. Преобладание (57,1%) долевой инфильтрации при микоплазменной инфекции не усиливает тяжесть общего состояния.

6. Для хламидийной пневмонии характерно отсутствие фебрильной температуры, одышки и воспалительных изменении в периферической крови у большинства больных, несмотря на долевые и сегментарные инфильтративные рентгенологические изменения. Общее состояние больных колеблется от среднетяжелого до близкого к удовлетворительному.

7. Вирусные пневмонии чаще встречаются у детей раннего возраста Особенностью вирусной пневмонии является длительная фебрильная температура и

одышка, отличающие ее от атипичных пневмоний. При вирусной пневмонии в отличие от пневмококковой с 1-ого дня болезни более отчетлива локальная симптоматика с последующим нарастанием разлитых мелкопузырчатых хрипов, воспалительные изменения в периферической гемограмме наблюдаются редко (16,7%).

8. Сочетание у ребенка со среднетяжелой пневмонией фебрильной температуры и одышки позволяет дифференцировать пневмококковую (и вирусную) пневмонию от пневмонии атипичной этиологии, в то время как дополнительная оценка рентгенограмм по четкости и интенсивности изображения не способствует дифференциальной диагностике.

9. Ретроспективная оценка лечения внебольничной пневмонии по амбулаторным картам выявляет типичные ошибки в 35% случаев, связанные с нерациональным использованием антибактериальных препаратов. Назначение при среднетяжелой внебольничной пневмонии лечения в соответствии с принципами рациональной антибактериальной терапии обеспечивает достижение терапевтического эффекта у всех детей с пневмококковой пневмонией. Использование пенициллинов как препаратов первого ряда приводит к необходимости их замены на макролиды у больных с атипичными пневмониями.

Практические рекомендации

1. Ориентировочная диагностика пневмококковой внебольничной среднетяжелой пневмонии у детей возможна при наличии фебрильной температуры и одышки (или синдрома дыхательных расстройств) при условии отсутствия признаков бронхиальной обструкции.

2. Рентгенологические признаки, выявляемые у детей с внебольничной пневмонией, не могут использоваться для дифференциальной диагностики «типичной» и «атипичной» пневмонии средней тяжести.

3. Для лабораторной диагностики острой микоплазменной или хламидийной инфекции следует отдавать предпочтение ПЦР -диагностике. В сомнительных случаях ее необходимо дополнить определением специфических антител к М. pneumoniae и/или С. pneumoniae в парных сыворотках, используя надежные тест-системы с количественным определением уровня антител.

4. Для ПЦР - диагностики атипичных и вирусных инфекций у детей с внебольничной пневмонией трахеальные аспираты являются более информативным материалом, чем мазки со слизистой оболочки ротоглотки.

5. Для повышения эффективности лечения среднетяжелой внебольничной пневмонии у детей необходимо следовать принципам рациональной антибактериальной терапии и начинать лечение с препаратов пенициллинового ряда (амоксициллина / амоксициллин/клавуланата), предназначенных для приема внутрь. Показанием для назначения макролидных антибактериальных препаратов является отсутствие убедительных клинических признаков пневмококковой пневмонии, подозрение на атипичные инфекции по клиническим или эпидемическим данным, а также аллергия к бета-лактамам.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Л.К. Катосова, ТВ. Спичак, С.С. Ким, СБ. Яцышина, ИВ. Зубкова. Современный спектр возбудителй внебольничных пневмоний у детей // Актуальные проблемы педиатрии: Сб. Материалов XVI Конгресса педиатров России, Москва, 16-19 февраля 2009 г. - М., 2009. - С. 172.

2. С Б. Яцышина, С.С. Ким, Т.В. Спичак, Л.К. Катосова, И.В. Зубкова, М.Н. Прадед. Возможности молекулярных методов при диагностике внебольничной пневмонии у детей. // Материалы 1 Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Инфекционные болезни: приложение. -М., 2009.- №1.-С. 244.

3. Л.К. Катосова, Т В. Спичак, С.С. Ким, С Б. Яцышина, И.В. Зубкова, М.Н. Прадед. Этиологическая диагностика внебольничной пневмонии у детей. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия: Сб. Материалов XI Международного конгресса М ЛКМЛХ/К5СМ11) по антимикробной терапии, Москва, 2729 мая 2009 г. - М., 2009. - №22 - С. 17.

4. Ким, С.С. Этиологическая диагностика острых пневмоний у детей / Л.К. Катосова, Т.В. Спичак, С.С. Ким, С Б. Яцышина, И.В. Зубкова, М.Н. Прадед // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2009. - т.Х, № 2. - С. 27-31.

5. Т.В. Спичак, С.С. Ким, Л.К. Катосова. Соответствие лечения внебольничных пневмоний у детей современным стандартам // Сб. материалов Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», 21-22 сентября 2010 г. -Ставрополь, 2010.-№51.-С. 51.

6. С.С. Ким, С Б. Яцышина, Т.В. Спичак, Л.К. Катосова, Л.Л. Нисевич, И.В. Зубкова, М.Н. Прадед. Возможности лабораторной диагностики атипичных и вирусных инфекций при внебольничной пневмонии у детей// Молекулярная диагностика-2010.

- Сб. трудов VII всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Москва, 22-24 ноября 2010 г. - М., 2010. - Том IV. Раздел 19. Инфекции верхних и нижних дыхательных путей. - С. 174-175.

7. Т.В. Спичак, С. С. Ким, Л.К. Катосова Критерии диагностики и соответствие лечения внебольничных пневмоний у детей современным стандартам // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2010. - т.2, № 6. - С. 31-34.

8. Л.К. Катосова, С.С. Ким, С Б. Яцышина, Т.В. Спичак, ИВ. Зубкова, O.A. Пономаренко. Этиологический спектр возбудителей внебольничных пневмоний у детей в период гриппа// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия: Сб. Материалов XIII Международного конгресса MAKMAX/ESCMID по анттшкробной терапии, Москва, 18-20 мая 2011 г. -М., 2011. - Л'229. - С. 20.

9. Эффективность рациональной антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей / Т.В. Спичак, С.С. Ким, Л.К. Катосова // Педиатрии. - 2011. - Л"» 6.

- С. 34-37.

10. Т.В. Спичак, С.С. Ким, ДК. Катосова Терапия инфекций дыхательных шлей, вызванных атипичными возбудителями // Сб. материалов X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», 18-20 октября 2011г. -М.,2011. - С. 34.

11. С.С. Ким, Т.В. Спичак, Л.К. Катосова, С Б. Яцышина, ИВ. Зубкова Характеристика внебольничных пневмоний и эффективность рациональной антибиотикотерапии у детей // Актуальные проблемы педиатрии: Сб. Материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием, Москва, 24 -27 февраля 2012 г. -М., 2012. - С. 334.

12. С.С. Ким, Т.В. Спичак, С Б. Яцышина, ЛК. Катосова, М.Н. Прадед, ИВ. Зубкова. Роль вирусных инфекций при внебольничных пневмониях у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2012. - т.4, №4. - С. 21-25.

Подписано в печать 12 ноября 2012 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,25 п л.

Тираж 120 экз.

Заказ № 131112450

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912X772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

ЬИр:/Л\-\у\у. univerprint.ru

Актуальность проблемы

Несмотря на большие успехи в изучении острых респираторных заболеваний у детей, сохраняется высокий уровень заболеваемости пневмонией в детском возрасте, встречаются ошибки ее диагностики и лечения [9, 28, 36, 129, 84, 85].

Для улучшения сложившейся ситуации изданы практические руководства по пневмонии у детей. Однако специалисты, участвующие в подготовке данных документов, отмечают недостаточный уровень доказательности многих положений и необходимость дальнейших исследований [5, 8,36,129, 84].

Большинство проведенных исследований было направлено на изучение тяжелых внебольничных пневмоний и возникающих при них осложнений. Однако легкие и среднетяжелые формы внебольничных пневмоний, преобладающие в амбулаторной практике, ставят перед исследователями не менее серьезные задачи.

За последние годы критерии диагностики пневмонии у детей претерпели определенные изменения. По заключению экспертов ВОЗ в современных условиях диагностика пневмоний не может основываться на мало специфичных клинических симптомах. Наибольшее значение из всех используемых клинических признаков имеет сочетание фебрильной температуры и одышки (или синдрома дыхательных расстройств) при условии отсутствия признаков бронхиальной обструкции (уровень доказательности В) [28, 154, 136]. Однако есть определенные сомнения в надежности этих критериев для легкой и среднетяжелой пневмонии, поскольку они могут наблюдаются и при других болезнях дыхательных путей у детей до 5 лет [64, 65].

Рентгенография грудной клетки всегда считалась «золотым стандартом» диагностики пневмоний. Инфильтративные (очаговые и долевые) изменения в легочной ткани обычно связывали с бактериальной пневмонией, а интерстициальные — с вирусной [124].

Исследования последних лет показали возможность инфильтративных изменений у детей с подтвержденной вирусной пневмонией, и бесперспективность использования рентгенологических признаков для ориентировочной этиологической диагностики пневмонии [36, 129, 84]. Тем более что сама интерпретация рентгенологических изменений у детей с предполагаемой внебольничной пневмонией широко варьирует даже у опытных специалистов и остается большой проблемой [62,63,128].

Однако есть сторонники использования таких рентгенологических признаков как четкость и интенсивность инфильтративных изменений для дифференциальной диагностики "типичных" и "атипичных" пневмоний [28, 44].

Для диагностики нетяжелых внебольничных пневмоний в амбулаторных условиях современные руководства предлагают использовать наиболее достоверные клинические признаки, рентгенографию легких и общий анализ крови [36,129, 84].

Хотя уровень лейкоцитоза более 10x109/л, а по некоторым данным выше 15х109/л, как маркер бактериальной пневмонии оспаривается [4, 36, 129,84, 65].

Известно, что пневмония в детском возрасте является полиэтиологичным заболеванием. Возбудителями инфекции при пневмонии могут быть как типичные бактериальные агенты (Streptococcus pneumoniae), так и атипичные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniaej и респираторные вирусы.

В этиологической структуре внебольничных пневмоний у детей до 5 лет ведущая роль принадлежит вирусам и Streptococcus pneumoniae, а у детей старше 5 лет возрастает роль Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, которые по частоте конкурируют с S. pneumoniae [99, 44, 84].

Продолжает обсуждаться роль вирусов при внебольничной пневмонии и само понятие "вирусной пневмонии", которую за рубежом диагностируют у 30-67% детей [129, 84]. Тем более что благодаря совершенствованию методов лабораторной диагностики, включая ПЦР, появились сообщения об обнаружении ранее неизвестных пневмотропных вирусов, таких как метапневмовирус, бокавирус и коронавирус [132,129,160,165, 70, 166, 134].

Определенный интерес у клиницистов вызывают пневмонии смешанной бактериальной или вирусно-бактериальной этиологии, которые могут иметь более тяжелое течение [62, 95, 51].

Этиологическая диагностика внебольничной пневмонии остается серьезной проблемой, причем не только из-за того, что нет надежных клинических и рентгенологических критериев, а возможности врача амбулаторной практики ограничены более узким спектром лабораторных методов исследований. Существуют объективные трудности в определении этиологической структуры внебольничной пневмонии, связанные с выполнением лабораторных исследований у больных без четко доказанного диагноза пневмонии.

Сложности лабораторной этиологической диагностики обусловлены чрезвычайной требовательностью пневмококка к условиям культивирования и транспортировки материала для исследования. В свою очередь, детекция атипичных возбудителей сопряжена с возможностью получения «ложноположительных» или «ложноотрицательных» результатов. В этой связи в интерпретации результатов лабораторной диагностики возможны ошибки, что, безусловно, не способствует принятию правильных терапевтических решений.

Несомненным залогом успешного лечения внебольничной пневмонии является адекватность выбранного антибиотика ее этиологии, учитывающая также уровень резистетности возбудителя к выбранному препарату.

Поскольку в амбулаторной практике принято пользоваться эмпирической антибактериальной терапией, сведения об этиологической структуре пневмонии и уровне резистентности возбудителей к антибактериальному препарату должны периодически обновляться. Однако подобные исследования давно не проводились в нашей стране, тем более у детей с легкой и среднетяжелой пневмонией.

Нельзя не учитывать тот факт, что при выполнении исследований, направленных на выявление этиологически значимого агента, используются методы, обладающие разной чувствительностью и специфичностью, а материал для исследований (кровь, мазки из зева и трахеальные аспираты) не всегда надежен.

Несмотря на то, что основные принципы рациональной антибактериальной терапии сформулированы в современных руководствах по внебольничной пневмонии и рекомендациях по антибактериальной терапии у детей в амбулаторных условиях [2, 20, 8, 84], до сих пор нет согласованного мнения по поводу того, какие антибактериальные препараты являются препаратами первой и второй линии при лечении внебольничной пневмонии [64]. Не меньшей проблемой остается внедрение указанных руководств в практическое здравоохранение и следование принципам рациональной антибактериальной терапии.

В этой связи нами была поставлена цель - определить спектр возбудителей внебольничной среднетяжелой, рентгенологически подтвержденной пневмонии, ее клинические проявления в зависимости от этиологии и эффективность современных рекомендаций по рациональной антибактериальной терапии.

Задачи исследования:

1. С помощью микробиологических, иммунологических и молекулярных методов лабораторной диагностики определить роль Streptococcus pneumoniae и атипичных возбудителей (М. pneumoniae и С. pneumoniae) в этиологии внебольничной пневмонии средней тяжести у детей.

2. Исследовать спектр, частоту и этиологическую роль респираторных вирусов при внебольничной пневмонии средней тяжести у детей.

3. Изучить клинические проявления среднетяжелой внебольничной пневмонии установленной этиологии и возможности дифференциальной диагностики «типичной» и «атипичной» пневмонии по клиническим или рентгенологическим признакам.

4. Оценить эффективность рациональной антибактериальной терапии у детей со среднетяжелой внебольничной пневмонией установленной этиологии.

Научная новизна:

С помощью комплекса современных методов исследования получены новые данные о спектре и частоте выявления инфекционных возбудителей у детей со среднетяжелой внебольничной пневмонией.

Установлено, что S. pneumoniae остается одним из основных этиологических агентов среднетяжелой пневмонии наряду с микоплазменной и вирусной инфекцией, в то время как участие С. pneumoniae менее значимо.

Получены новые данные о роли мало изученных респираторных вирусов: метапневмовируса (hMpv), бокавируса (hBov) и коронавируса (hCov HKUI и hCov NL-63) . Показано, что респираторные вирусы, являясь самыми частыми патогенами, обнаруженными у детей со среднетяжелой пневмонией, лишь у трети больных представлены единственным возбудителем, как правило, респираторно-синцитиальным QiRSv) вирусом и существенно реже -другими пневмотропными вирусами. Респираторные вирусы чаще выступают в роли ко-патогенов с S. pneumoniae, реже - с микоплазменной инфекцией.

Отмечены особенности проявлений среднетяжелой внебольничной пневмонии уточненной этиологии.

Дана оценка возможности использования клинических и рентгенологических признаков для дифференциальной диагностики "типичной" и "атипичной" пневмонии. Показано, что лишь клинические признаки в виде сочетания фебрильной температуры и одышки позволяют дифференцировать пневмококковую (и вирусную) пневмонию от «атипичной». Установлено, что использование дополнительного критерия оценки рентгенограмм по четкости и интенсивности инфильтративных изменений в легких не помогает врачу в решении вопроса о возможном возбудителе среднетяжелой пневмонии и выборе адекватной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Современные лабораторные методы позволяют повысить частоту выявления бактериальных и/или вирусных возбудителей и улучшить этиологическую диагностику внебольничной пневмонии у детей.

2. Сочетание фебрильной температуры и одышки при условии отсутствия признаков бронхиальной обструкции, обуславливающей синдром дыхательных расстройств, может использоваться для дифференциальной диагностики "типичной" и "атипичной" внебольничной пневмонии средней тяжести.

3. Ориентировочная диагностика "типичной" и "атипичной" внебольничной пневмонии средней тяжести по признаку четкости и интенсивности рентгенологических изменений невозможна.

4. Следование принципам рациональной антибактериальной терапии обеспечивает достаточную эффективность лечения среднетяжелой внебольничной этиологически неуточненной пневмонии в амбулаторных условиях.

Практическая значимость

В этиологической структуре внебольничной пневмонии средней тяжести наряду с пневмококком выявлен высокий уровень инфекции, вызванной М. pneumoniae, подтвержденной двумя методами диагностики.

Обоснована возможность дифференциальной диагностики пневмококковой и «атипичной» пневмонии по клиническим признакам.

Отсутствие у детей с пневмонией сочетания фебрильной температуры и одышки позволяет с высокой долей вероятности исключить пневмококковую пневмонию и назначить макролидный антибактериальный препарат.

Показано, что рентгенологические признаки, выявляемые при среднетяжелой внебольничной пневмонии, нельзя использовать для ориентировочной этиологической диагностики «типичной» и «атипичной» пневмонии.

Подтверждено, что штаммы S. pneumoniae, выделенные от детей с пневмонией, сохраняют чувствительность к препаратам пенициллинового ряда и макролидам на уровне, достаточном для их применения в качестве эмпирической антибактериальной терапии.

Выявлены типичные ошибки лечения каждого третьего больного со среднетяжелой пневмонией в амбулаторных условиях.

Установлено, что лечение пневмонии в соответствии с принципами рациональной антибактериальной терапии обеспечивает достижение терапевтического эффекта у большинства детей со среднетяжелой внебольничной пневмонией. Однако при пневмонии, вызванной атипичными возбудителями, требуется коррекция лечения с заменой исходной терапии аминопенициллинами на макролидные препараты. Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII Международном конгрессе MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии, Москва, май 2011 г., на X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, октябрь 2011 г., на XVI конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, февраль 2012 г., а также на XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, октябрь 2012 г. По результатам исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Внедрение результатов работы в практику

Новые данные о спектре возбудителей внебольничной пневмонии, современные критерии ее диагностики и принципы рациональной антибактериальной терапии используются в учебном процессе на кафедре педиатрии и детской ревматологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, а также внедрены в работу на педиатрическом участке ДТП № 138 и могут быть рекомендованы к внедрению в детских поликлиниках и диагностических центрах. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает 167 источников, в том числе 30 отечественных и 137 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 14 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. В этиологической структуре внебольиичной средиетяжелой пневмонии у детей доля Streptococcus pneumoniae составляет 28,3%, Mycoplasma pneumoniae (32,1%) и вирусной инфекции - 34,0%. Роль Clamydophila pneumoniae (11,3%) менее значима. Среди пневмококковых пневмоний бактериальная моноинфекция обнаружена в 13,3% случаяев, равно как и при ассоциации с Mycoplasma pneumoniae - инфекцией (13,3%). Наиболее частыми являются ассоциации Streptococcus pneumoniae с различными респираторными вирусами (73,4%).

2. Микоплазменная инфекция при внебольиичной пневмонии преобладает как моноинфекция (58,8%), в ассоциации с Streptococcus pneumoniae или с Clamydophila pneumoniae встречается реже (17,6%), и в 23,5% случаев наблюдается ко-инфекция с респираторными вирусами. Хламидийная инфекция при внебольиичной пневмонии одинаково часто диагностирована как моноинфекция, так и в ассоциации с респираторными вирусами (по 37,5%) и реже - в ассоциации с Mycoplasma pneumoniae (16,7%).

3. Респираторные вирусы являются наиболее частыми патогенами, обнаруженными у 71,7% обследованных с внебольиичной пневмонией детей. Респираторные вирусы чаще ассоциируются с пневмококковой, чем с микоплазменной (61,9% vs 33,3%, р<0,01) инфекцией, выступая в роли ко-патогенов. У 34,0% детей респираторные вирусы играют роль самостоятельного этиологического агента при внебольиичной пневмонии. Самым частым среди них является human Respiratory Syncytial virus (hRSv).

4. Пневмококковая среднетяжелая пневмония у большинства больных характеризуется фебрильной температурой (93,3%), одышкой (73,3%) и умеренными воспалительными изменениями показателей периферической крови (66,7%) при скудности локальной физикальной симптоматики в первый день болезни (13,3%). Несмотря на полиморфность рентгенологических изменений, при среднетяжелой пневмонии преобладает очаговая форма (53,3%).

5. Внебольничная пневмония микоплазменной этиологии в большинстве случаев сопровождается фебрильной температурой (64,3%), но редко -одышкой (28,6%) и воспалительными изменениями в общем анализе крови. Физикальная картина с 1-го дня болезни характеризуется разлитыми мелкопузырчатыми влажными хрипами, более выраженными в зоне пневмонической инфильтрации (78,6%). Среди рентгенологических изменений, наряду с очаговой формой, возможны долевая и сегментарная. Преобладание (57,1%) долевой инфильтрации при микоплазменной инфекции не усиливает тяжесть общего состояния.

6. Для хламидийной пневмонии характерно отсутствие фебрильной температуры, одышки и воспалительных изменений в периферической крови у большинства больных, несмотря на долевые и сегментарные инфильтративные рентгенологические изменения. Общее состояние больных колеблется от среднетяжелого до близкого к удовлетворительному.

7. Вирусные пневмонии чаще встречаются у детей раннего возраста. Особенностью вирусной пневмонии является длительная фебрильная температура и одышка, отличающие ее от атипичных пневмоний (р<0,01). При вирусной пневмонии в отличие от пневмококковой с 1-ого дня болезни более отчетлива локальная симптоматика с последующим нарастанием разлитых мелкопузырчатых хрипов (р<0,01), воспалительные изменения в периферической гемограмме наблюдаются редко (16,7%).

8. Сочетание у ребенка со среднетяжелой пневмонией фебрильной температуры и одышки позволяет дифференцировать пневмококковую (и вирусную) пневмонию от пневмонии атипичной этиологии, в то время как дополнительная оценка рентгенограмм по четкости и интенсивности изображения не способствует дифференциальной диагностике.

9. Ретроспективная оценка лечения внебольничной пневмонии по амбулаторным картам выявляет типичные ошибки в 35% случаев, связанные с нерациональным использованием антибактериальных препаратов. Назначение при среднетяжелой внебольничной пневмонии лечения в соответствии с принципами рациональной антибактериальной терапии обеспечивает достижение терапевтического эффекта у всех детей с пневмококковой пневмонией. Использование пенициллинов как препаратов первого ряда приводит к необходимости их замены на макролиды у больных с атипичными пневмониями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ориентировочная диагностика пневмококковой внебольничной среднетяжелой пневмонии у детей возможна при наличии фебрильной температуры и одышки (или синдрома дыхательных расстройств) при условии отсутствия признаков бронхиальной обструкции.

2. Рентгенологические признаки, выявляемые у детей с внебольничной пневмонией, не могут использоваться для дифференциальной диагностики «типичной» и «атипичной» пневмонии средней тяжести.

3. Для лабораторной диагностики острой микоплазменной или хламидийной инфекции следует отдавать предпочтение ПЦР -диагностике. В сомнительных случаях ее необходимо дополнить определением специфических антител к М. pneumoniae и/или С. pneumoniae в парных сыворотках, используя надежные тест-системы с количественным определением уровня антител.

4. Для ПЦР - диагностики атипичных и вирусных инфекций у детей с внебольничной пневмонией трахеальные аспираты являются более информативным материалом, чем мазки со слизистой оболочки ротоглотки.

5. Для повышения эффективности лечения среднетяжелой внебольничной пневмонии у детей необходимо следовать принципам рациональной антибактериальной терапии и начинать лечение с препаратов пенициллинового ряда (амоксициллина/ амоксициллина клавуланата), предназначенных для приема внутрь. Показанием для назначения макролидных антибактериальных препаратов является отсутствие убедительных клинических признаков пневмококковой пневмонии, подозрение на атипичные инфекции по клиническим или эпидемическим данным, а также аллергия к бета — лактамам.