Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ЛЕЧЕНИЕ "ТИПИЧНОЙ" МИОМЫ МАТКИ МЕТОДОМ ДЕСТРУКЦИИ ФОКУСИРОВАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОМ

005061309

На правах рукописи

<'4/1 н

БАТАРШИНА Ольга Игоревна

Лечение «типичной» миомы матки методом деструкции фокусированным ультразвуком

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ИЮН 2013

Москва-2013

9

005061309

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Баранов Игорь Иванович Курашвнли Юлия Борисовна

Официальные оппоненты:

Сидорова Ираида Степановна - доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, почетный заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №1.

Аскольская Светлана Ивановна - доктор медицинских наук, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник хирургического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии.

Ведущее учреяедение: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится/ ^'/(^'и^ 2013 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Автореферат разослан « -..•*.•<2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Миома матки (ММ) является истинной доброкачественной опухолью матки, развивается из мышечной ткани и в своей структуре содержит миоциты, соединительнотканную строму, кровеносные сосуды, перициты, плазматические и тучные клетки. До 90% всех гистологических типов миом приходится на два основных типа, из них: 25-30% - миомы с преобладанием клеточного компонента (лейомиомы (J1M)), 60-65% - узлы с преобладанием соединительнотканной стромы (фибромиомы (ФМ)) (Сидорова И.С.,2002, Курашвили Ю.Б., 2012).

Единственным радикальным методом излечения от ММ остается органоуно-сящая операция - тотальная гистерэктомия (Аскольская С.И., 1998, J. Rabinovici, 2010). Органосберегающие методы лечения являются симптоматическими, нерадикальными и предполагают возможность рецидива заболевания.

В результате эволюции методов органосберегающего лечения и взглядов на морфологическую структуру миомы, как полиморфного заболевания, сформулирован патогенетически обоснованный подход к лечению. Учитывая, что миомы типичного гистологического строения за счет преобладания соединительно-тканного компонента, хорошо поглощают и удерживают энергию фокусированного ультразвука (FUS) метод FUS-деструкции под контролем магнитно-резонансной томографии (MRgFUS) перспективен для их лечения (Курашвили Ю.Б., 2011, Sang-Wook Yoon , 2007, 2010, F. Andrei Taran, 2010, Саламадина Г.Е., 2011). При миоматозных узлах с выраженными вторичными изменениями (некроз) в связи с отсутствием субстрата для воздействия методов оправдана миомэктомия .

В результате FUS-воздействия на миомы типичного гистологического строения происходит сухой коагуляционный некроз 60-85% объема узла с последующим замещением фиброзной тканью, регресс клинических проявлений ММ, стойкая ремиссия, поэтому данный тип миом оптимален для аблации фокусированным ультразвуком (Курашвили Ю.Б., 2008).

Однако, как показывает практика, в ММ типичного гистологического строения, по причине бедного кровотока, при размерах более 5 см развиваются отек и другие вторичные изменения, что снижает эффективность FUS-воздействия. Очевидно, что разработка методик неинвазивной дегидратации является перспективным

направлением с целью расширения возможностей и улучшения результатов Ри8-терапии при типичных ММ.

Спорным остается вопрос применения метода у пациенток с нереализованными репродуктивными планами, в связи с отсутствием данных о структуре эндометрия, миометрия и функции яичников после ри8-воздействия.

Современные методы визуализации, такие как комплексная МР-томография, позволяют неинвазивно определять не только анатомо-топографические соотношения и особенности кровоснабжения в зоне лечебного интереса (Н. Нпсак, 2006), но и судить о биохимической структуре новообразований посредством МР-спектроскопии (МРс). Однако возможности МРс в дифференциальной диагностике типов миом матки и структурных изменений под воздействием лечения не изучены.

Таким образом, вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: обоснованное снижение частоты хирургических вмешательств у пациенток с типичной миомой матки за счет расширения возможностей и улучшения результатов лечения методом деструкции фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ результатов МК^РШ терапии при типичных ММ в зависимости от их патоморфологического состояния (отсутствие отека, отек, некроз).

2. Исследовать структуру эндометрия, миометрия и функциональное состояние яичников до и после МЯ.£>Ри5 терапии на основании клинико-лабораторного обследования, данных УЗИ и комплексной МР-томографии.

3. Отработать методику и оценить возможности МР-спектроскопии в уточняющей диагностике гистологических типов и патоморфологических состояний миома-тозных узлов.

4. Разработать методику неинвазивной дегидратации типичных миом матки с отеком, алгоритм направления и подготовки пациенток с миомой матки на МИ^иВ терапию с учетом морфологических особенностей узлов.

Научная новизна

На основе анализа ретроспективных данных местных и клинических эффектов РШ-воздействия с позиций гистологической и МР-структуры доказана высокая

клиническая эффективность MRgFUS терапии при типичных ММ без отека стромы. При этом показана зависимость результата от патоморфологических изменений, таких как отек и некроз.

В результате анализа УЗ-данных структуры эндометрия, гормонального профиля и комплексной MP-томографии, сделан обоснованный вывод об отсутствии повреждающего термического воздействия FUS на прилежащие к миоматозному узлу ткани (эндометрий, миометрий) и функцию яичников.

Впервые, неинвазивно, методом MP-спектроскопии исследованы биохимические особенности ткани миомы на основании определения основных метаболитов (холин, креатин, цитрат, лактат) в зависимости от гистологического строения и степени зрелости узлов.

Выделены MP-критерии морфологических вариантов ММ, в отношении которых перспективна ДГс целью подготовки к MRgFUS терапии.

Разработан способ подготовки типичных миом матки с отеком к MRgFUS терапии методом неинвазивного лимфодренажа.

Практическая значимость

Расширены показания к применению MRgFUS терапии за счет группы пациенток с ММ с явлениями отека узлов, в том числе репродуктивного возраста.

Четко определены MP - и гистологические критерии типов миом матки, перспективных для проведения FUS терапии и объяснены местные и клинические эффекты FUS воздействия. Показано, что именно миомы типичного гистологического строения без отека и вторичных изменений являются оптимальными для данного вида лечения.

Разработана удобная для рутинной клинической практики методика аппаратной неинвазивной дегидратации, позволяющая в 78-80% наблюдений добиться уменьшения объема узла на 20 - 40% за счет снижения внеклеточного отека, что подтверждено данными МРТ и MP-спектроскопии (МРс). Также проведение дегидратации (ДГ) способствует адекватному поглощению FUS при использовании стандартных (эталонных) параметров терапии.

Полученные убедительные доказательства отсутствия негативного влияния FUS на структуру эндометрия, миометрия и функцию яичников, позволяют рекомендовать MRgFUS как метод первого выбора у пациенток репродуктивного возрас-

та при обсуждении вопроса органосберегающего лечения единичных узлов типичной ММ.

Предложенная нами методика МРс миом матки с четким указанием сроков и условий проведения, подготовки пациенток, определения зон исследования, является перспективной для оценки гистологического строения и биохимических особенностей миоматозных узлов при планировании и контроле органосберегающего лечения.

Дополнен алгоритм направления пациенток с ММ на MRgFUS терапию с учетом морфологических особенностей узлов и данных комплексной МР-томографии.

Положения, выносимые на защиту

1. Типичная ММ без отека и деструктивных изменений является оптимальным гистологическим типом для проведения MRgFUS терапии (узлы гипоинтенсивно-го на Т2ВИ сигнала нежнослоистой структуры). Типичные миомы с отеком потенциально возможны для MRgFUS терапии (узлы гипоинтенсивного на Т2ВИ сигнала грубослоистой структуры). Типичные ММ с деструктивными изменениями неперспективны для FUS терапии (гетерогенные узлы преимущественно гиперинтенсивного на Т2ВИ сигнала).

2. MRgFUS является безопасным методом, не оказывающим повреждающего термического действия на прилежащие к узлу эндометрий и миометрий, и функцию яичников.

3. Магнитно-резонансная спектроскопия является перспективным методом неинвазивного изучения метаболических особенностей миоматозных узлов, диагностики гистологических типов миом и обратимости вторичных изменений в ММ.

4. Методика неинвазивного аппаратного лимфодренажа является эффективной для дегидратации простых миом матки с отеком. В результате проведения дегидратации ликвидируются внеклеточный отек и уменьшается объем миома-тозного узла от 20 до 40%, восстанавливается способность тканей миомы адекватно поглощать FUS, для MRgFUS-аблации используются стандартные (эталонные) параметры соникаций.

Личный вклад автора Автор принимала непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании, проведении процедуры MRgFUS, в сборе биологического материала, анализе всех результатов обследования и лечения. Диссертантом проведен анализ медицинской документации (в том числе и архивного материала), статистическая обработка и научное обоснование полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют шифру специальности 14.01.01 - «Акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта специальности акушерство и гинекология.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на XXI Российском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), XI Международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века» (20-27 октября 2012 г., Испания, Бениндорм), Научно-практической конференции «Новые технологии лучевой диагностики в решении проблем женского здоровья» (Ростов-на-Дону, 19 июня 2012), The 17th. World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Lisbon, Portugal, November 8-11, 2012), Focused Ultrasound 2010, 2rd International Symposium, (October 17-20, 2010, Washington, DC, USA).

Работа обсуждена на клинической конференции сотрудников отделения рент-генорадиологической диагностики, рентгенохирургических и малоинвазивных методов лечения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» МЗ РФ 25.06.12. и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» МЗ РФ 17 декабря 2012г. (протокол № 18).

Основные положения диссертации опубликованы в 18 печатных работах (в том числе 3 статьи в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения рентгенора-диологической диагностики, рентгенохирургии и малоинвазивных методов лечения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И.Кулакова» МЗ РФ.

Одобрена заявка на получение патента на новую медицинскую технологию №2012100985/14(001391) «Способ подготовки гиперинтенсивных миом матки II и III МР-типов к фокусированной ультразвуковой деструкции под контролем магнитно-резонансной томографии».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста; состоит из введения и 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, клиническая характеристика больных, результаты собственных исследований, обсуждение полученных данных), а также выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 3 приложениями и 14 таблицами. Использованная литература включает 74 источника на русском и 92 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

Результаты работы основаны на данных обследования и лечения 735 пациенток с ММ. Возраст пациенток от 20 до 55 лет, средний возраст составил 41± 2 года. Исследование включало 2 основных этапа: ретроспективный и проспективный (рис.1).

Ретроспективный этап включал анализ данных 611 пациенток, которым в период с марта 2006 года по март 2008 года проведена МГ^РШ терапия при отсутствии критериев отбора. Целью ретроспективного этапа явился анализ местных и клинических эффектов РШ-воздействия с позиций гистологической и МР-структуры, выделение групп миом, оптимальных (95(15, 5%)), потенциально перспективных (130(21, 3%)) и неперспективных (386(63,2%)) для РШ-терапии.

На проспективном этапе (2009 - 2012 гг) проведено обследование и лечение 124 пациенток: из них МИ^^Ш проведена у 72(58, 1%), оперативное лечение у 52 (41, 9%). Целью второго этапа явилось дополнение данных о безопасности МК^БШ терапии путем исследования функционального состояния яичников (на основании

гормонального исследования) и структуры эндометрия и миометрия (на основании данных биопсии и комплексного МРТ).

Рис.1 Дизайн исследования (всего 735 пациенток (2006-2012гг.)).

Для оценки функционального состояния яичников 72 (58, 1%) пациенткам основной и контрольной групп (42(33, 9%) и 30(24, 1%), соответственно) определены основные половые гормоны (ЛГ, ФСГ, Е2, П, АМГ) до процедуры и через 1, 3, 6, 12 месяцев после MRgFUS. У 21 (16, 9%) пациентки группы контроля и 14 (11, 3%) пациенток основной группы выполнено исследование эндометрия до процедуры и через 1, 3, 6, 12 месяцев после MRg FUS терапии.

Изучены возможности протонной МР-спектроскопии ('Н-МРС) и разработана методика 'Н-МРС с целью уточняющей диагностики биохимического состояния различных типов миоматозных узлов. В 94 (75, 8%) случаев исследованы основные, наиболее стабильные, метаболиты (холин (Cho), креатин (Сге), цитрат (Ci), лактат(Ьас)).

Завершающим этапом разработана методика неинвазивной дегидратации для типичных миом матки с отеком.

Из 735 пациенток 386 женщин ретроспективного этапа с неудовлетворительным клиническим эффектом в последующем были исключены из исследования. Узлы миомы данной группы пациенток характеризовались неоднородным гиперинтенсивным сигналом на стандартных Т2ВИ. Гистологическим субстратом МР-изоинтенсивных узлов являлась клеточная миома (пролиферирующая или митотиче-ски активная), МР-гиперинтенсивных - клеточная или типичная с выраженными вторичными изменениями. Местный эффект FUS воздействия, в виде объема зоны без кровотока (NPV), составлял от 0 до 20-50% в виде «швейцарского сыра».

Другие 349 пациенток, вошедшие в дальнейшее исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от типа ММ.

Контрольную группу составили 125 (35, 8%) пациенток с типичной ММ без отека стромы. Из них 95 (27, 2%) пациенток ретроспективного этапа с наилучшими результатами FUS терапии (регресс симптомов, стойкая ремиссия весь период наблюдения) и 30(8, 6%) пациенток проспективного этапа с узлами миомы аналогичного МР - сигнала. Пациентки данной группы имели на МР - томограммах на Т2ВИ «черные» узлы нежно слоистой структуры, диаметром от 2.0 до 8.0 см (средний диаметр от 4.8±1.4 см). Основной объем узла был представлен гипоинтенсив-ным (черным) МР-сигналом с включением тонких, волнистых прослоек изоинтен-сивного (серого) МР-сигнала. Местный эффект FUS воздействия (NPV) у пациенток группы «контроль» составил от 60 до 90%. Клинический эффект (регресс основных симптомов и стойкая ремиссия) отмечен у 88 (93%) пациенток. Данный тип миом и протокол FUS терапии мы считали «эталоном».

В группу сравнения вошли ретроспективные данные 130 (37, 2%) пациенток с вариабельными результатами MRgFUS терапии. Пациентки данной группы имели типичную ММ с очаговым или диффузным отеком стромы. На Т2ВИ узлы характеризовались грубослоистой структурой, обусловленной наличием выраженных зон гиперинтенсивного (белого) МР-сигнала на фоне основного гипоинтенсивного (черного) сигнала. Местный эффект (NPV) у пациенток группы сравнения составил 4060%. Клинический эффект наблюдался в 100% случаев, но стойкая ремиссия только у 30-50%.

Основную группу составили 94 (27, 5%) пациентки проспективного этапа. У пациенток имела место ММ по MP - структуре аналогичная узлам группы сравнения, т.е. имели MP-черные узлы грубослоистой структуры, обусловленной наличием выраженных зон гиперинтенсивного (белого) MP - сигнала. MRgFUS терапия проведена после предварительной дегидратации миоматозных узлов методом неинва-зивного лимфодренажа (ЛД) и оценки метаболического состояния методом МРс.

В работе использованы стандартные и уточняющие методы обследования.

Объем миоматозной матки, количество, размеры, локализация, особенности структуры узлов до MRgFUS терапии и последующая динамика названных показателей определены посредством MP-томографии (GE «Signa 1.5Тл» (General Electric)). Для оценки гипо - и аваскулярных зон в узлах миомы, миометрии, эндометрии в результате спонтанного некроза или в результате FUS воздействия зоны с прекратившимся кровоснабжением в результате FUS-воздействия проводилась МР-томография с контрастным усилением, использован препарат на основе гадолиния.

MP-исследования выполнены, преимущественно, в первую фазу менструального цикла в положении пациенток «лёжа на животе». Внимание обращалось на интенсивность и однородность MP-сигнала на Т1ВИ и Т2ВИ и распределение контраста.

'Н-МРС миоматозных узлов выполнена 94 (75, 8%) пациенткам (Magnetom Verio3.0 Тесла (Siemens)). Из них 45(47, 9%) - многовоксельная 'Н-МРС (MV *Н-МРС ) и 49 (52, 1%) - одновоксельная 'Н-МРС (SV 'Н-МРС ).

Вокселы размещали в различных зонах миоматозных узлов (центр, зона вторичных изменений, периферия, окружающий миометрий). В полученных спектрах оценивали качественные характеристики различных метаболитов (наличие резонансных пиков Cho, Cr, Lac, Ci на соответствующих частотах) и их соотношение. Для наглядности данные 'Н-МРС представлены в виде цветного и/или параметрического картирования.

Скрининговые и детализированные УЗИ проведены на этапе подготовки и через 1,3,6 и 12 месяцев после MRgFUS терапии (880 исследований). УЗ-исследования выполнены на аппаратах «ESAOTE» модель TECHNOS МРХ (Италия) с абдоминальным датчиком секторального и конвексного сканирования, частотой 3.5 мГц, а также трансвагинального частотой 5-7.5 мГц.

Процедуры MRgFUS терапии ММ выполнены на установке ExAblate-2000, ExAblate-2100 (InSightec, Израиль), под контролем магнитно-резонансной томографии (1.5 Тл, GE, США). Архивация процедур проводилась автоматически. Процедура считалась эффективной при NPV > 40%, неэффективной - при NPV < 40%.

Взятие образцов эндометрия произведено путем Pipelle-биопсии. Образцы эндометрия фиксировались в 10% нейтральном растворе формалина и заливались в парафин. Серийные срезы окрашивались гематоксилином и эозином.

Концентрации основных половых гормонов в крови определены на 3-4 (ФСГ, ЛГ, Е2, П) и 22 (П) дни менструального цикла.

ДГ узлов типичной ММ с отеком стромы проведена с применением аппарата Lympha Vision (65 наблюдений).

Перед процедурой MRgFUS терапии пациентки подписывали соответствующее информированное согласие и приложение к информированному согласию с указанием клинического варианта и протокола лечения.

Результаты исследования и их обсуждение

Поскольку на I этапе исследования произведен нерандомизированный выбор пациенток для FUS терапии, нам представилась возможность оценить особенности поглощения FUS в различных морфологических типах и состояниях узлов миомы. Кроме того, на основании анализа протоколов MRgFUS, при которых были получены наилучшие клинические результаты, определить эталонные параметры проведения процедуры. Такие как: энергия, длина и частота соникаций, количество соника-ций, время проведения FUS-терапии.

Ретроспективный анализ динамики основных клинических симптомов ММ, качества жизни и длительности ремиссии, 611 пациенток (данные 2006-2009 гг.) показал, что клинический результат MRgFUS терапии ММ (регресс симптомов, улучшение качества жизни, длительность ремиссии) зависит от местных эффектов FUS-воздействия, а именно: данных термической карты, NPV, объема действительного коагуляционного некроза и его типа. В свою очередь, местные эффекты являются следствием типа поглощения FUS. Тип поглощения FUS, в свою очередь, зависит от MP-структуры ММ, MP-структура узлов миомы отражает особенности их морфоло-гичсекого строения. Полученные данные объясняют неудовлетворительные результаты MRgFUS терапии при несоблюдении критериев отбора.

Вариабельность чувствительности миомы к FUS воздействию проявляется различными вариантами поглощения энергии, что находит визуальное графическое отражение на мониторе в ходе выполнения MRgFUS-терапии (табл.1).

Таблица 1 .Типы поглощения энергии FUS в зависимости от МР - и гистологической структуры ММ.

Тип поглощения

Гистологический тип миомы

Характеристика

Количество пациенток, абс.( %)

1. Адекватное поглощение FUS

S " 5

' --- шёёшшш

-. ЖИВШИЙ!

Типичная миома без отека

постепенный нагрев спота до температуры деструкции (55°С) в фазу heating и медленное охлаждение в фазу cooling

95 (15.5%)

2. Активное поглощение FU

Клеточная миома без отека

быстрый нагрев спота до температуры деструкции (55°С) в фазу heating и быстрое охлаждение в фазу cooling

74(12.1%)

3. Неоднородное поглощение FUS

в фазу heating в пределах одного спота присутствуют как участки поглощения FUS, так и участки отсутствия поглощения FUS

142 (23.2%)

4. Слабое поглощение FUS

в фазу heating при использовании допустимых значений FUS нагрев спота недостаточный для деструкции

130 (21.3%)

5. Отсутствие поглощения FUS

при использовании допустимых значений FUS

отсутствие МР-фиксируемого нагрева спота

155 (25.4%)

Адекватное поглощение FUS наблюдалось у 95 (15, 5%) пациенток (из 611). Миомы, адекватно поглощающие FUS, на МРТ выглядели как округлые образования с четкими границами, преимущественно низкого MP-сигнала нежнослоистой структуры. При гистологическом исследовании (32(5, 2%)) узлы, адекватно поглощающие FUS, соответствовали типичным миомам без отека. Структурной особенностью типичных миом является преобладание соединительно - тканой стромы. При FUS воз-

действии использованы низкие энергии (1500-2000 Дж) для ближних отделов узла и средние энергии (2000-2500 Дж) для дальних отделов узла.Среднее время FUS терапии составило 3.0-3.5 часа. NPV по окончании процедуры от 60 до 90%. Последующий стойкий эффект был обусловлен развитием фиброза и «усадкой» аваскуляр-ного узла (рис. 2).

Рис. 2. Типичная ММ без отека: сухой FUS-некроз в виде тотального фиброза

Активное поглощение FUS с последующим быстрым охлаждением наблюдалось в 74 (12, 1%) случаях. На МРТ миомы, активно поглощающие FUS, имели изо-интенсивный МР-сигнал на Т2ВИ с однородной зернистой структурой (идентичной миометрию). Гистологически, данный МР-тип соответствовал клеточным миомам (лейомиома) без отека стромы. При MRgFUS миом данного типа отмечен наибольший разброс местных результатов процедуры (от неудовлетворительных до отличных). Получение зоны FUS деструкции требовало использования высоких энергий (3000-3500 Дж) для всех отделов узла. Среднее время проведения процедуры до 6 часов. При гистологическом исследовании зона FUS деструкции представлена кольцевидными участками типа геморрагических инсультов, внутри которых неповрежденная ткань миомы (рис.3). Обращало внимание, что зона действительной деструкции ткани миомы значительно меньше размеров зоны FUS воздействия, термической карты и NPV (в отличие от МР - гипоинтенсивных миом, при которых имело место полное соответствие названных показателей). При последующем МР-контроле к 3 месяцу после процедуры у 23(94%) пациенток наблюдалось полное восстановление контрастирования (восстановление кровотока).

Неоднородное поглощение FUS отмечено в 142 (23,2%) наблюдениях. Подобное поглощение энергии FUS выявлено при МР-изоинтенсивных на Т2ВИ миомах однородной зернистой структуры, локализованных преимущественно в задней стенке матки. Гистологическое исследование миоматозных узлов 136 (95,8%) пациенток,

прооперированных в связи с неудовлетворительными местными эффектами МИ^Ш терапии (ЫРУ < 20-15%), показало соответствие клеточным или митотиче-ски активным миомам матки без отека стромы.

Рис.3. Клеточная ММ без отека: FUS-некроз в виде участков типа геморрагического инсульта.

Слабое поглощение FUS выявлено в 130 (21,3%) наблюдениях. Узлы, слабо поглощающие энергию FUS, на МРТ выглядели как неоднородные образования, преимущественно гипоинтенсивного MP-сигнала, с грубыми прослойками и полями высокого на Т2ВИ сигнала, придающих миоматозному узлу грубослоистую архитектонику. При гистологическом исследовании узлы соответствовали типичной миоме с диффузным и очаговым отеком стромы. При проведении MRgFUS терапии данного типа узлов использованы высокие энергии (3000-3500 Дж). Среднее время процедуры от 4 до 4.5 часов. Местный результат процедуры неудовлетворительный (NPV 20-30%). Следовательно, отсутствовал необходимый клинический эффект. Следует отметить, что уровень поглощения и результат воздействия FUS коррелировали со степенью отека: чем значительней отек, тем ниже результат FUS воздействия. Зона действительной деструкции ткани миомы соответствует NPV, но меньше, чем зона FUS воздействия.

Отсутствие поглощения FUS наблюдалось в 155 (25,4%) случаях. На МР-томограммах данный тип миом характеризовался высоким MP-сигналом на Т2ВИ (преимущественно гиперинтенсивные белые образования). Гистологическая картина была различной. Так, в 27,7% (43 пациентки) наблюдений имела место клеточная миома с отеком, в 60,6% (94 пациентки) выявлена типичная миома с диффузным выраженным отеком, в 12% (9 пациенток) - миомы с обширными спонтанными деструктивными изменениями независимо от основного гистологического типа. При морфологическом исследовании узлов, подвергнутых FUS воздействию, но с МР-зарегистрированным отсутствием поглощения FUS, каких-либо структурных изме-

нений, причиной которых является термическое действие сфокусированного ультразвука, не выявлено (рис.4).

Рис. 4. Типичная ММ с диффузным отеком: отсутствие зоны FUS некроза.

Эффект отражения FUS узлами миомы зарегистрирован в 15(2,5%) случаях. На МР-томограммах определяется в виде отека подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки. При последующем гистологическом исследовании (12 (80%)) субстратом для отражения FUS явились плотные кальцинаты. На МР-томограммах кальцинаты выглядели как одиночные или собранные в виде капсулы гипоинтенсивные округлые структуры небольших диаметров.

На основании полученных результатов нами выделены три основных типа ми-оматозных узлов. Первый тип (I) - миомы, оптимальные для MRgFUS терапии. На Т2ВИ представлены гипоинтенсивным МР-сигналом с включением тонких, волнистых прослоек изоинтенсивного МР-сигнала. Гистологически: соответствуют ФМ без отека стромы. При FUS воздействии отмечено адекватное поглощение энергии FUS. NPV по окончании процедуры составляет от 60 до 90%. Второй тип (II) - узлы, потенциально пригодные для FUS воздействия. На Т2ВИ представлены гипоинтенсивным МР-сигналом с грубыми прослойками и полями изоинтенсивного МР-сигнала. Гистологически: ФМ с отеком стромы. При FUS воздействии наблюдается слабое поглощение FUS, коррелирующее со степенью отека. NPV составляет 2030%. Однако, учитывая высокую эффективность FUS при лечении типичных миом, целесообразна предварительная ДГ. Третий тип (III) - миомы, неперспективные для MRgFUS терапии. К ним относятся изо- и гиперинтенсивные на Т2ВИ узлы миомы. Гистологически представлены JIM либо ФМ с выраженными спонтанными деструктивными изменениями и значительным диффузным отеком стромы. При MRgFUS терапии ММ отмечен наибольший разброс местных результатов процедур. Клинический результат во всех случаях неудовлетворительный.

Полученные данные объясняют неудачи MRgFUS терапии при несоблюдении критериев отбора и согласуются с мнением других авторов (Курашвили Ю.Б. с со-авт., 2012, Саламадина Г.Е. 2011) о целесообразности выделения MP-типов миома-тозных узлов для объективного отбора пациенток на MRgFUS терапию.

В 2004 году FDA разрешила использование технологии MRgFUS для лечения миом матки, ограничивая применение метода у пациенток, имеющих репродуктивные планы, поскольку отсутствовали данные о влиянии FUS на структуру эндометрия, миометрия и функцию яичников (FDA Talk Paper: FDA Approves New Device to Treat Uterine Fibroids. // T04-44, October 22, 2004 / Media Inquiries: 301-827-6242, Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA). В последнее время появляется все больше работ, свидетельствующих о нормальном течении беременности у пациенток, перенесших FUS терапию (J.Rabinovichi et all., 2008). Однако в литературе не приводятся данные о структурном и функциональном состоянии эндометрия, миометрия и яичников у женщин репродуктивного возраста, перенесших эту процедуру. Поэтому следующим этапом нашего исследования было изучение перечисленных показателей.

При изучении структуры эндометрия до проведения MRgFUS в цитологической картине преобладали признаки хронического воспаления (76,2% (32)). По данным УЗИ и МРТ структура, эхогенность и динамика толщины эндометрия до MRgFUS терапии соответствовали фазе менструального цикла. В структуре яичников по данным ультразвуковой диагностики и МРТ в 11 (5,0%) наблюдениях выявлены кисты желтого тела в состоянии регресса и, как результат длительного воспалительного процесса, ретенционные кисты у 32 (14,5%) женщин. Концентрация гормонов крови и их соотношение до MRgFUS варьировали в пределах возрастных ре-ференсных значений.

В различные сроки после MRgFUS терапии (1,3,6,12 месяцев) по данным цитологического исследования, УЗИ и МРТ структура эндометрия, миометрия и яичников идентична структуре до проведения процедуры. При введении контрастного вещества при MP-исследовании контраст в эндометрии и миометрии распределялся равномерно, зон без кровотока не выявлено ни в одном наблюдении (рис.5). Концентрация гормонов крови и их соотношение оставались в пределах возрастной нормы.

Рис. 5. MPT с контрастным усилением.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют об отсутствии ятрогенно обусловленных изменений в структуре эндометрия, миометрия, структуре и функции яичников после MRgFUS терапии, что согласуется с данными отечественных и зарубежных коллег (J.Rabinovichi et al., 2008, Курашвили Ю.Б. с соавт., 2009), которые делали аналогичные выводы на основании благополучных репродуктивных исходов после процедуры MRgFUS.

Полученные результаты обоснованно позволили перейти к изучению вопроса расширения возможностей MRgFUS терапии, в том числе и у пациенток репродуктивного возраста, за счет ДГ типичных миом матки с отеком на этапе подготовки к процедуре MRgFUS. Как известно, в ряде случаев вторичные изменения (отек) носят необратимый характер и, следовательно, проведение ДГ в подобных случаях неперспективно. Основываясь на данных зарубежных коллег о возможном определении патоморфологического состояния опухоли путем проведения 'Н-МРС, нами исследовано биохимическое состояние различных типов узлов миомы методом комплексной MP-томографии для решения вопросов обратимости вторичных изменений и целесообразности последующей ДГ.

Полученные в ходе исследования данные позволили говорить о том, что резонансные пики Lac на соответствующих частотах могут быть индикаторами метаболических нарушений в ткани миомы. Сохраненные пики Cho, Cr, Ci на фоне пиков Lac свидетельствуют о начальных признаках метаболических нарушений и их обратимости. При выраженных пиках Lac и отсутствии пиков Cho и Ci вторичные изменения выражены, метаболические изменения необратимы, следовательно проведение ДГ нецелесообразно.

Так, узлы ФМ без отека при 'Н-МРС характеризовались отсутствием пиков Cho, наличием пиков Ci и Cr, что свидетельствует об отсутствии пролиферативной активности и доброкачественном течении процесса. Пик Lac отсутствовал (рис 6).

Рис. 6. 'Н-МРС: А.-ФМ без отека (С1ю=0.0ммоль/кг, Ci=0.8 ммоль/кг, и Сг=0.8 ммоль/кг), Б.-JIM без отека(СЬо=0.5ммоль/кг, Ci=0.6 ммоль/кг, и Сг=0.0 ммоль/кг), В.-ФМ с некрозом (СЬо=0.0ммоль/кг, Ci=0.0 ммоль/кг, и Сг=0.0 ммоль/кг, Lac=3.9 ммоль/кг).

При наличии JIM без отека на соответствующих резонансных частотах определялись пики Cho, Cr, Ci, что является признаком пролиферации и доброкачественном течении процесса. Пик Lac отсутствовал (рис.6).

При вторичных изменениях (отек) в узлах миомы отмечено появление пика Lac, что свидетельствует об активации анаэробного гликолиза и ишемии ткани. Пики других метаболитов соответствовали гистологической структуре ММ (при JIM определялись пики Cho, Cr, Ci, при ФМ - Cr, Ci). При наличии спонтанного некроза характерными особенностями были: выраженный пик Lac, отсутствие других метаболических пиков (Cho, Ci) (рис.6).

Полученные данные согласуются с результатами 1 Н-МРС зарубежных исследователей о соотношении метаболитов в опухолевой ткани при различных патомор-фологических состояниях (Okada Т, 2000, Celik О. et all., 2004, Fiaschetti Valeria, 2012).

Дальнейший этап нашей работы был определен следующими полученными данными:

-при ФМ без отека стромы местные эффекты и клинический результат MRgFUS терапии являются эталоном лечения;

- по данным стандартной MP-томографии сложно судить об обратимости вторичных изменений в узле миомы с отеком;

- MPC позволяет судить об обратимости метаболически нарушений в узле миомы и определить целесообразность дегидратации на этапе подготовки к MRgFUS терапии;

- отсутствие негативного влияния FUS на структуру эндометрия, миометрия и функцию яичников позволяет рекомендовать метод пациенткам репродуктивного возраста.

Для ДГ ФМ с отеком мы применяли физиотерапевтический аппарат. Результатом его специфического воздействия является лимфодренажный эффект (ЛД). Выбор метода ДГ обусловлен неинвазивностью, а также данными других исследователей об эффективности местной лимфостимуляции при эндолимфатическом и пара-цервикальном введении препаратов, усиливающих лимфатический дренаж (Ю.Б.Курашвили, 1998) . При проведении ДГ использован специфический ток, аналогичный току, посылаемому автономной (симпатической и парасимпатической) нервной системой гладкой и поперечно-полосатой мускулатуре. Увеличение интенсивности тока в ходе процедуры вызывает элементарные сокращения, создающие эффект мышечного насоса, в результате чего увеличивается артериальный приток, венозный и лимфоотток.

Во время процедуры ДГ использовали четыре электрода: два электрода располагались в паховых областях, два электрода - на трансабдоминальной области в проекции цистерны грудного лимфатического протока.

ЛД проведен 42 пациенткам с типичной ММ (65 узлов) с отеком. При комплексной МР-томографии пациентки имели гипоинтенсивную на Т2ВИ миому неж-новолокнистой структуры, интенсивность МР-сигнала от узлов миомы 150 ± 50 Ед, окружающего миометрия 110 ± 25 Ед. При lII-MPC на соответствующих резонансных частотах определялись пики Ci, Cr и Lac. ДГ выполнялась ежедневно в течение 5 дней непосредственно перед процедурой MRgFUS.

Эффективность ДГ мы оценивали на основании динамики объема миоматоз-ного узла по данным магнитно-резонансной томографии до ДГ и через 5 процедур, интенсивности МР-сигнала и энергии соникаций, используемой для достижения деструкции ткани миомы, длительности FUS-лечения.

В результате ДГ в 85,7% (36) наблюдений отмечено уменьшение объема узла миомы на 30-45% и уменьшение интенсивности МР-сигнала на 50 ± 15 Ед. После-

дующие параметры проведения процедуры были идентичны аналогичным показателям MR.gr и 8 терапии типичной миомы матки без отека (таб.1). У 12,3% (8) пациенток эффекта от проведенной ДГ не отмечено, что, по-видимому, связано с проведением ДГ в отсроченном порядке (от 1 до Зх месяцев после первичной диагностики). При последующем оперативном лечении необратимость вторичных изменения подтверждена гистологическим исследованием.

Таблица 1. Основные параметры процедуры МЯ^ив в исследуемых группах (п=297)

Группа контроля*, Группа сравнения**, Основная группа***,

п=125 п=130 п=42

Объём без перфузии ^РУ, %):

от 20 до 50 % - 34 (26.2%) -

от 50 до 80 % 33 (26.4%) 91 (70%) 13 (31.0%)

>80% 92 (73.6%) 5 (3.8%) 29 (69.0%)

Длительность процедуры:

от 1ч 30' до Зч 112(89.6%) 28 (22.4%) 38 (90.5%)

от Зч 05' до 4ч 13 (10.4%) 92 (73.6%) 4 (9.5%)

от 4ч 05' до 6ч - 10(8%) -

Особенности поглощения ФУЗ:

равномерное адекватное 112(89.6%) 15 (11.5%) 37(88.1%)

слабое 13 (10.4%) 108 (83.1%) 5(11.9%)

отсутствие поглощения - 6 (4.6%) -

отражение - 1 (0.8%) -

Примечание: *-типичная миома матки без отека (эталон лечения), **-типичная миома матки с отеком без ДГ, ***-типичная миома матки с отеком +ДГ

После МЕ^НиЭ терапии во всех наблюдениях отмечено уменьшение интенсивности маточных кровотечений по данным таблиц РВАС, стойкое уменьшение болевого синдрома и повышение качества жизни согласно результатам анкетирования.

Таким образом, предложенная методика аппаратной дегидратации является эффективной на этапе подготовки типичной миомы матки к МИ§ри8 терапии. Использование ДГ расширяет возможности применения МК^РиЗ как амбулаторного, не оказывающего клинически значимого системного действия на организм органо-сберегающего метода лечения типичной миомы матки с отеком и в ряде случаев позволило избежать оперативного вмешательства, что являлось конечной целью нашего исследования.

ВЫВОДЫ

1. Оптимальным гистологическим типом для МК^риБ является типичная ММ (15,5%) за счет преобладания в структуре соединительной ткани. Типичные ММ визуализируются на Т2ВИ как округлые образования гипоинтенсивного

MP-сигнала нежнослоистой структуры. При наличии отека эффект FUS снижается. Типичные ММ с отеком (21,3%) визуализируются на Т2ВИ как округлые образования грубослоистой структуры преимущественно гипоинтенсивного MP-сигнала с прослойками гиперинтенсивного MP-сигнала. Проведение MRgFUS типичных миом матки с диффузным отеком стромы возможно после предварительной дегидратации.

2. Структура эндометрия и миометрия, а также структура и функция яичников в различные сроки (1,3,6,12 месяцев) после MRgFUS терапии по данным УЗИ, комплексного МРТ, лабораторной диагностики не претерпевают ятрогенных изменений, обусловленных воздействием FUS.

3. Комплексная MP-томография с включением MPC позволяет оценить степень выраженности и обратимости метаболических изменений для решения вопроса о целесообразности проведения нехирургического лечения.

4. Отбор пациенток для дегидратации осуществляется на основании комплексного MP-исследования. Дегидратация миом матки с отеком стромы разработанным методом неинвазивного лимфодренажа, при соблюдении критериев отбора, позволяет в 85,7% (36) случаев повысить эффективность MRgFUS по сравнению с группой пациенток, имеющих типичную миому матки с отеком без предварительной дегидратации. Процедура MRgFUS после ДГ выполняется в соответствии с эталонными параметрами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выбора оптимального метода органосберегающего лечения ММ необходимо уточнить патоморфологический вариант ММ, вид, степень выраженности и обратимость вторичных изменений. Оптимальным методом уточняющей диагностики является комплексная MP-томография с использованием контрастного усиления и МР-спектроскопии.

2. На MRgFUS терапию направляются пациентки, с гипоинтенсивными на Т2ВИ миоматозными узлами нежнослоистой структуры, что соответствует типичной миоме матки без отека.

3. При наличии гипоинтенсивной на Т2ВИ миомы грубослоистой структуры рекомендовано проведение MPC для решения вопроса об обратимости вторичных изменений и целесообразности ДГ.

4. Наличие гомогенных изо - или гиперинтенсивных на Т2ВИ узлов, а также спонтанная деструкция миомы более 30% требуют альтернативных методов лечения.

5. У пациенток репродуктивного возраста при обсуждении метода органосберега-ющего лечения MRgFUS является первым методом выбора в связи с отсутствием повреждающего воздействия на структуру эндометрия, миометрия и функцию яичников.

6. При интенсивности MP-сигнала более 130 Ед следует провести МР-спектроскопию для оценки обратимости вторичных изменений. При сохраненных пиках Cr, Ci на фоне умеренно выраженных пиков Lac можно говорить о начальных признаках метаболических нарушений и обратимости отека. При выраженных пиках Lac и отсутствии или минимальных пиках Cr, Ci вторичные изменения выражены, отек необратим, следовательно проведение ДГ нецелесообразно.

7. Методика МРС может быть рекомендована для получения информации при планировании метода медикаментозного лечения и прогнозирования ответа опухоли.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Safety of MRgFUS technique uterine myomas treatment. / Yu.Kurashvili, E.Kogan, T.Nazarenko, A.Axenenko, O. Batarshina, E.Kulabukhova, G.Sukhikh.// Материалы ESG Congress of the European Society of Gynecology. - 2009. - C. 40-41.

2. Изучение влияния МРТкФУЗа MM на состояние интактного эндометрия и миометрия./ Ю.Б.Курашвили, Е.А.Коган, A.A. Аксененко, Е.А.Кулабухова, О.И. Батаршина. // Мать и Дитя: материалы X Всероссийского научного форума. -М, 2009.-С. 168.

3. Лечение больных с ММ фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии: клиническая безопасность, возможные осложнения. / Ю.Б. Курашвили, Г.Е.Саламадина, E.H. Чмыр, О.И. Батаршина.// Российский вестник акушера — гинеколога.- 2010. - №2. —С. 56-60.

4. Эффективность применения фокусированного ультразвука под контролем магнитно-резонансной томографии при миоме матки./ Ю.Б.Курашвили, Г.Е. Сала-мадина, A.B. Степанов, О.И. Батаршина, E.H. Чмыр, Г.Т. Сухих.// Акушерство и гинекология. - 2010. - №3. - С. 61-65.

5. Влияние ЭМА и МРТкФУЗ на структуру эндометрия./ Саламадина Г.Е., Кура-швили Ю.Б., О.И. Батаршина. // IV международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса. - М, 2010. - С 242.

6. Неинвазивная терапия ММ: МРТкФУЗ./ Г.Е.Саламадина, Ю.Б. Курашвили, О.И. Батаршина.// IV международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса. — М, 2010. - С 243.

7. The treatment uterine myomas by MRgFUS: pathogenesis, effectiveness & safety. / J. Kurashvil., A. Stepanov, E. Kulabuchova, I. Lugina, G. Zelenin, G.Suchich, O. Ba-tarshina. // MR-guided Focused Ultrasound 2nd International Symposium: материалы симпозиума. - Washington, DC, USA, 2010. -C. 40-41.

8. Клинический диагноз: лейоММ. Быстрый рост. / Ю.Б.Курашвили, Г.Е.Саламадина, Е.Ю.Канаева, О.И.Батаршина. // Амбулаторно поликлиническая практика: проблемы и перспективы: материалы Всероссийского конгресса с международным участием. - М, 2011. - С. 134.

9. Клиническая безопасность МРТкФУЗ при лечении ММ./ Ю.Б.Курашвили, Г.Е.Саламадина, И.И.Баранов, О.И.Батаршина. // Амбулаторно - поликлиническая практика: проблемы и перспективы: материалы Всероссийского конгресса с международным участием. - М, 2011. - С. 135.

10. ФУЗ-МРТ как этап подготовки субмукозных миом матки к трансцервикальной миомэктомии./ Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов, О.И.Батаршина. // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: Материалы XXIV Международному конгрессу с курсом эндоскопии. - М, 2011.

11. Патогенетическая терапия при быстром росте лейоММ в репродуктивном возрасте./ Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов, О.И.Батаршина. // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: Материалы XXI V Международному конгрессу с курсом эндоскопии. - М, 2011. -С 286.

12. MP - спектроскопия (MPC) по водороду: возможности объективной оценки результатов МРТкФУЗ ММ./ В.Г. Быченко, Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов, О.И.Батаршина. // Мать и Дитя: материалы XXII Всероссийского научного форума. - М, 2011.

13. МРТкФУЗ как альтернатива паллиативной операции при узловых формах аде-номиоза./ В.Г. Быченко, Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов, О.И.Батаршина.// Мать и Дитя: материалы XXII Всероссийского научного форума. - М, 2011.

14. Возможности MP-спектроскопии (MPC) в объективной оценки результатов МРТкФУЗ ММ./ В.Г. Быченко, Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов,

О.И.Батаршнна. // VI международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса. - М, 2011. - С. 312.

15. ФУЗ-МРТ узловых форм аденомиоза как альтернатива паллиативному хирургическому лечению./ А.В. Степанов, Ю.Б.Курашвили, И.И.Баранов, О.И. Ба-таршина. // VI международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса.-М, 2011.-С. 315.

16. MRgFUS treatment for uterine myomas: safety, effectiveness and pathogenesis./ Y. Kurashvili, A. Stepanov, V. Bytchenko, E. Kulabuchova, I. Lugina., O. Batarshina // ECR 2012: материалы конгресса. - Vena, 2012.

17. MRgFUS treatment for uterine myomas: safety, effectiveness and pathogenesis./ Y. Kurashvili, A. Stepanov, V. Bytchenko, E. Kulabuchova, I. Lugina., O. Batarshina // The 17th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility (COGI): материалы конгресса. - Lisbon, Portugal, 2012.

18. Деструкция фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии как I этап комплексного лечения субмукозных миом матки. / Ю.Б. Курашвили, И.И. Баранов, Е.Ю. Канаева, О.И. Батаршина // Акушерство и гинекология. — 2012. - №4-1. — С. 70-73.

Подписано в печать 16.04.2013. Объем 1,0 печ.л.. Тираж 120 экз.