Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Эффективность селективной внутриартериальной антибиотикотерапии в комплексном лечении разлитого перитонита

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИИ ФАКУЛЬТЕТ ПРИ РОССИЙСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

•I

На правах рукописи

Л Е В Ч У К Александр Львович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕЛЕКТИВНОЙ ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИТОГО ПЕРИТОНИТА

14.00.27. — хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1994

✓О • ; • У/УУЧ'/' - х' >'

Работа выполнена на кафедре хирургии Военно-медицинского факультета при РМАПО.

Научный руководитель:

лауреат Государственной премии доктор медицинских наук профессор П. Г. Брюсов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Я. М. Ивануса доктор медицинских наук М. Д. Ханевич

Ведущая организация — Главный военный клинический госпиталь

имени Н. Н. Бурденко.

Защита диссертации состоится « » . . . . . . 1994 г. в . . . часов на заседании специализированного совета (Д 106.06.02.) Военно-медицинского факультета при Российской медицинской академии последипломного образования (107392, Москва, ул. Малая Черкизовская, дом 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинского факультета при РМАПО.

Автореферат разослан « » .... , . 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук профессор

А. К. РЕВСКОЙ

ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теки. Широкое внедрение антибиотиков позволило улучшить результаты лечения разлитого гнойного перитонита (Федоров В. Д., 1974; Аношкин Е К с соавт., 1992; Кудрявцев Б. П.,1993; Мэггап С. G.,1984). Тем не менее, сохраняющаяся высокая летальность (10-50%) при этом грозном заболевании вызывает озабоченность клиницистов.

В настоящее время направление исследований, имеющих целью улучшение результатов лечения острого разлитого перитонита, связано с необходимостью разработки методов антибактериальной терапии, которые бы обеспечивали оптимальную лечебную концентрацию препаратов в очаге воспаления и крови (Брискин B.C. ,1989;. Кочнев О. С. ,1992; Gabber-Sandbergen S. ,1982).

Использование внутриаортального введения значительно повысило эффективность антибиотикотерапии, однако при этом методе значительная часть препарата сильным потоком крови уносится в дистальные отделы артериального русла, в то время как в чревный ствол и мезентериальные артерии попадает малое его количество. С совершенствованием ангиографической аппаратуры и техники селективной катетеризации, появилась возможность использовать методы регионарной внутриартериальной инфузии лекарственных препаратов при перитоните (Синицын КВ. ,1987; Лыт-кин М.И. с соавт. ,1989; Давыдов Ю. А. с соавт. ,1991; Hell К.,1985; Alvarez G.I. ,1990). Очевидные преимущества этого метода основаны на избирательном воздействии лекарственных средств на патологический очаг, путем введения антибиотиков непосредственно в артериальный сосуд, кровоснабжающий зону

воспаления.

Несмотря на явные перспективы использования указанной методики антибиотикотерапии, анализ данных литературы показывает, что до сих пор четко не определены показания к применению внутриартериальной селективной терапии при перитоните. Практически отсутствуют сравнительные исследования, оценивающие эффективность селективной антибиотикотерапии и традиционных методик в зависимости от фазы-перитонита и выраженности синдрома эндогенной интоксикации.

Цель исследования. Разработать и внедрить метод селективной внутриартериальной антибиотикотерапии и оценить его эффективность в комплексном лечении разлитого перитонита.

Задачи исследования:

1. Изучить состав микрофлоры перитонеального экссудата и чувствительность ее к применяемым антибиотикам у больных разлитым перитонитом.

2. Определить концентрацию антибиотиков в перитониальном экссудате и периферической крови на фоне проведения различных методов антибактериальной терапии.

3. Оценить динамику эндогенной токсемии,результатов биохимических исследований и реактивности организма у больных перитонитом в зависимости от способа введения антибиотика.

4. Провести сравнительный анализ эффективности различных методик антибактериальной терапии в различных фазах перитонита.

5. Разработать показания к применению и рациональные схемы селективной внутриартериальной антибиотикотерапии.

Научная новизна. Использована современная методика селективного внутриартериального введения препаратов для лечения больных разлитым гнойным перитонитом. На основании комплексно-

го микробиологического, фармакодинамического и клинико-лабораторного анализа проведена сравнительная оценка различных методов антибиотикотерапии в лечении разлитого перитонита. На значительном клиническом материале доказаны преимущества регионарной инфузии антибиотиков по сравнению с другими методами антибиотикотерапии. Предложены и апробированы схемы рациональной селективной внутриартериальной антибактериальной терапии с контролем эффективной концентрации препаратов в перитонеальном экссудате и периферической крови экспресс-методом.

Практическая ценность работы. Полученные результаты доказывают целесообразность использования селективного внутриарте-риального введения антибактериальных средств в комплексе лечения тяжелых форм перитонита. Выработанные рекомендации могут быть использованы при составлении программ лечения и дифференцированном определении показаний к применению этого метода в зависимости от источника перитонита, его фазы и вида антибиотика.

Положения выносикые на защиту:

1. Метод селективного внутриартериального введения антибиотиков является высокоэффективным способом лечения разлитого гнойного перитонита, позволяющим достигать высоких концентраций препаратов в перитонеальном экссудате и периферической крови.

2. Показания к проведению регионарной внутриартериальной антибиотикотерапии следует определять с учетом причины перитонита, состава микробной флоры и ее чувствительности к антибиотику, фазы перитонита, обусловленной выраженностью эндогенной интоксикации и токсемии.

Апробация и реализация результатов работы. По теме

диссертации опубликовано 7 печатных работ, внедрено 9 рационализаторских предложений.

Результаты исследований обсуждались на научно - практических конференциях врачей Тихоокеанского флота (Владивосток, 1986, 1987); "Актуальные вопросы Военно-морской и клинической хирургии" (Ленинград, 1989); научно - методической конференции врачей Ленинградской военно - морской базы (1990); итоговых конференциях слушателей Военно-медицинской академии (Ленинград, 1990,1991); научно - практической конференции 32 Центрального военно-морского клинического госпиталя (Москва, 1992).

Результаты исследования применяются на практике в комплексном послеоперационном лечении больных разлитым перитонитом в госпитале Тихоокеанского флота и 32 Центральном военно-морском клиническом госпитале.

Объем к структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы и четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 185 отечественных и 100 иностранных источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 27 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Материалы и методы исследования

Основу работы составили клинические наблюдения за 307 больными с разлитым перитонитом, находившихся на лечении в госпитале Тихоокеанского флота, в клинике неотложной хирургии ВМедА им. С. М. Кирова и 32 Центральном военно - морском клини-

- 5 -

ческом госпитале за период с 1983 - 1993 годов.

Мужчин было 256 (83,3%), женщин 51 (16,7%). Средний возраст больных - 38,6 лет (от 16 до 67 лет). В ургентном порядке доставлены 262(85,3%) больных. У 45(14,7%) больных перитонит развился, как осложнение плановых оперативных вмешательств на органах брюшной полости (табл.1).

С учетом данных комплексной оценки состояния у 124(40,3%) больных диагностирована реактивная фаза перитонита, у 151(45,5%) - токсическая, у 32(14,2%) - терминальная. В 27 случаях прогрессирование перитонита сопровождалось переходом реактивной фазы в токсическую, у 32 - токсической в терминальную и у 7 - реактивной последовательно в токсическую и терминальную фазы.

Всем больным проводилось современное комплексное лечение, включающее устранение источника перитонита, санацию и дренирование брюшной полости, антибактериальную и инфузионную терапию, методы экстракорпоральной детоксикации. Релапаротомия выполнена 38 (13,3%) больным в связи с прогрессированием перит-нита, кишечной непроходимостью и формированием внутрибрюшных абсцессов. При выраженных явлениях паралитической кишечной непроходжимости осуществлялась декомпрессия тонкой кишки зондом Миллера - Эббота у 96(31,1%) пациентов, гастроэнторостомия по Ю. М.Дедереру у 13(4,2%), интубация кишки через цекостому -у 12(4,1%)-, энтеростомия по И. Д. Житнюку - у 24(7, 4%). В 27 случаях (10,3%) проводились программные санации полости брюшины.

Таблица 1

Распределение больных по причинам перитонита

Причина Число больных Из них умерло

перитонита (абс.) (%) (абс.) (%)

Острый аппендицит 50 16,0 . 2 4,0

Острый холецистит 46 15,3 6 13,1

Острый панкреатит 28 9,1 9 32,1

Перфоративная язва 39 12,7 - -

желудка и 12-п. к.

Перфорация тонкой и 17 5,5 2 11,7

толстой кишки

Острая кишечная не- 42 14,0 4 9,5

проходимость

Травма брюшной по- 31 10,1 16 51,6

лости

Послеоперационные 45 15,1 23 51,1

осложнения, в т.ч.:

- несостоятельность

кишечных анастомозов 34

- несостоятельность

культи 12 - п. к. 7

- сегментарный мезен-

териальный тромбоз 4

Другие причины 9 2,2 - -

Всего: 307 100 62 • 20,2

По способу введения антибиотиков больные были разделены на три группы, репрезентативные по возрасту, этиологии и фазе перитонита :

1 группа (контроль) - 152(47,4%) больных, которым в послеоперационном периоде осуществлялось внутримышечное введение антибиотиков;

2 группа - 105 (36,3%) больных с применением внутриаор-тального введения антибиотиков;

3 группа - 50 (16,3%) больных с применением внутриартери-ального селективного метода антибиотикотерапии.

Для проведения внутриаортальной и селективной внутриарте-риальной антибиотикотерапии использовали методику чрескожного бедренно-аортального проведения рентгенконтрастного катетера 0с1тап - гес1еп по методике Н.3е1с11пеег (1953). Катетер устанавливался в аорте под контролем рентгеноскопии на ангиографе "1п-teg•гis У300" на уровне 9-11 грудных позвонков (105 больных) или селективно - в чревной ствол (32 больных) и в верхнюю брыжеечную артерию (18 больных), в зависимости от анатомических ' особенностей кровоснабжения органа брюшной полости, явившегося источником перитонита. Антибактериальная терапия осуществлялась в течение 7-10 суток препаратами групп синтетических пе-нициллинов, аминогликозидов, цефалоспоринов. Инфузия в аорту и ее ветви проводилась с помощью специального дозатора и артериального инфузомата. Дозировки применяемых антибиотиков в трех группах исследования были индентичными. Применялась комбинация канамицина (до 320 мг/сут.) с беталактамным антибиотиком пени-циллиновой группы ампициллином до (10-24 г/сут.). При анаэробных перитонитах использовали сочетание цефалоспориновых антибиотиков (кефзол до 4,5 г/сут.) с препаратами метронидазола (до 1 г/сут.).

Время обследования больного, в типичных случаях, не привы-шало 1-3 часов от момента госпитализации и включало помимо об-

щепринятого клинического и лабораторного обследования, бактериологическое исследование экссудата брюшной полости, анализ чувствительности высеянных микробов к антибиотикам, определение концентрации антибиотиков в перитонеальном экссудате и периферической крови.

Клинические и биохимические исследования проводились на аппарате "Technicon"(CIIIA). Для характеристики эндогенной интоксикации и динамики воспалительного процесса использовали подсчет лейкоцитарного индекса интоксикации по Я. Я. Кальф-Калифу (1941), парамецийный тест (Шграпов А. А. ,1986) и определение уровня молекул средней массы методом прямой спектрофотометрии по К КГабриелян с соавт. (1985).

Материалом для бактериологического исследования (выделения и последующего изучения патогенных штаммов микробов) служил экссудат брюшной полости, забранный у 307 больных перитонитом в процессе операции и до 7-10 суток в послеоперационном периоде из дренажей брюшной полости. Идентификацию микробов проводили в бактериологической лаборатории с посевом экссудата на питательные среды. Для выявления анаэробов использовали хроматографический метод на аппарате "Chrom-5" (ЧССР).

Определение чувствительности микробов к антибиотикам осуществлялось способом стандартных дисков по С. М. Навашину, И. JL Фоминой (1982).

• У 120 больных произведено исследование концентрации антибиотиков в перитонеальном экссудате и периферической- крови с использованием тест-микробов и метода серийных разведений (Егоров ЕС., 1969). У 43 пациентов концентрация антибактериальных препаратов в исследуемых субстратах определялась на флююоресцентно-поляризационном анализаторе TDX фирмы "ABBOTT"

(США) экспресс-методом.

Математическая обработка результатов исследования осуществлена методом вариационной статистики на ЭВМ РС с использованием стандартного пакета прикладных программ.

2. Микробиологическая характеристика перитонеалыюго экссудата в зависмости от метода антибиотикотерапии

Исследования видового состава микрофлоры экссудата брюшной полости больных перитонитом показали явное преобладание кишечной палочки (57,9%) в ассоциациях с другой патогенной флорой (82%) и анаэробов (26,4%), что не расходится с данными большинства исследователей. Среди микробных ассоциаций чаще обнаруживалась кишечная палочка в сочетании с анаэробами (32,1%). Особенно тяжелым течением отличались перитониты, вызванные протеем (5,2%) и синегнойной палочкой (5,9%). Наивысшая летальность (44,2%) отмечена при заболеваниях и повреждениях толстой кишки, где вегетировала грамотрицательная аэробная и анаэробная флора.

На фоне проведения селективной внутриартериальной антибактериальной терапии происходило более быстрое ( в среднем к 4 суткам послеоперационного периода) подавление патогенной флоры, чем в группах с внутримышечным и внутриаортальным введением препаратов (к 7 и 5 суткам соответственно).

Кишечная палочка и кокковая флора нередко оказывались ус-тойвыми к ампициллину (28% наблюдений). Наиболее высокими бактерицидными свойствами обладали цефалоспорины и аминогликози-ды. Чувствительность к ним микробов сохранялась соотвественно в 83 и 90% случаев.

Быстрое подавление микробной флоры в перитонеальном экссудате на фоне селективного внутриартериального введения антибиотиков свидетельствует о достижении эффективной бактериостати-ческой и бактерицидной концентрации препаратов в зоне воспаления. Подтверждением этого служат, проведенные нами исследования фармакодинамики антибиотиков в биологических средах.

3. Концентрация антибиотиков в биологических средах

организма при разных способах их введения

Постоянно высокая концентрация препаратов в исследуемых биологических субстратах достигалась при внутриаортальной и селективной внутриартериальной терапии, тогда как после внутримышечного введения уровень антибиотиков в перитонеальном экссудате и периферической крови имеет значительную вариабельность, подчас не обеспечивая даже лечебной дозы препаратов. Так, концентрация всех групп антибиотиков в перитональном экссудате достигала наибольших значений при селективном внутриар-териальном введении и составила 104,6 + 28,6 мкг/мл для кана-мицина; 97,0 + 27,1 мкг/мл для ампициллина; 47,9 ± 2,86 мкг/ш для кефзола. Эти же показатели были в 6,3 раза ниже при внутримышечном способе введения и в 2 раза ниже при внутриаортальной инфузии (р < 0,05).

Уровень концентрации антибиотиков в периферической кров! наиболее высоким оказался как при внутриаортальном, ' так и пр1 селективном внутриартериальном их введении и соответствовав для канамицина 173,9 + 23,74 мкг/мл, для кефзола 68,4 + 14,2 мкг/мл, для ампициллина 96,6 + 26,6 мкг/мл, что в 7 раз превышало эти показатели в контрольной группе (р < 0,05).

4. Клиническая оценка эффективности антибиотикотералии

По нашим данным, наиболее высоким уровень токсемии и токсичности перитонеального экссудата закономерно наблюдался у больных с токсической фазой перитонита, тогда как с переходом заболевания в терминальную фазу эти показатели снижались, что по-видимому обусловлено нарушениями микроциркуляции и секвент-рацией токсических метаболитов в тканевых пространствах (Аса-нов О. Н. ,1992).

На фоне проведения селективной внутриартериальной антибиотикотералии токсичность перитонеального экссудата и крови снизначительно быстрее, чем в контрольной группе. У больных в реактивной и токсической фазах уже к четвертым суткам параме-цийный тест приходил к норме, достигая в экссудате 12,6 + 0,14 мин и 20,9 + 0,42 мин в периферической крови (р < 0,05).

Уровень средних молекул к третьим суткам послеоперационного периода, в исследуемой группе в реактивной и токсической фазах перитонита имел тенденцию к снижению(с 0,880 + 0,081 до 0,475 + 0,049 усл. ед., р < 0,05), в то время как в контрольной группе эти показатели сохраняли стабильно повышенные значения (0,734 + 0,076 усл. ед.), что свидетельствовало о высокой степени эндотоксикоза (р < 0,05). Следует подчеркнуть, что в терминальной стадии разлитого перитонита метод введения антибиотиков не оказывал существенного влияния на динамику эндотоксикоза.

В группе больных, которым в комплексном лечении применялась селективная внутриартериальная антибиотикотерапия частота осложнений составила 28,2% при внутриаортальной методике вве-

Таблица

Общие результаты лечения больных разлигьы перитонитом с использованием различных методик антибиотикотерапии

Группы больных Контроль ная группа Больные с применением внутриаор- тальной анти биотикотера- пии Больные с применением селективной внутриарте-риальной антибиотикотерапии Всего

1 2 3 4 5

Всего больных 152 105 50 . 307

из них с реактивной фазой 62 42 20 124

с токсической 78 52 21 151

с терминальной 12 11 9 32

всего умерли 38 16 8 62

в процентах 20,7 15,1 16 20,1

Процент летальности к числу больных с токси ческой и терминальной фазой 42,2 25,4 26,6 41,3

Число больных старше 50 лет 23 20 20 63

Из них умерли 16 12 4 32

дения препаратов - 30,2%. В контрольной группе число осложнений достигало 45,3%, а их характер как правило был более тяжелым, часто принимая генерализованную форму, что в 82% приводило к летальному исходу, причем в 47,4% в результате прогресси-рования перитонита (табл. 2).

Летальность в контрольной группе составила 20,7%, в группе с внутриаортальном антибиотикотерапией - 15,1%, с применением селективной регионарной инфузии препаратов - 15%. Причем в исследуемой группе все умершие больные находились на момент поступления в терминальной фазе перитонита

Таким образом, применение селективной внутриартериальной антибиотикотерапии в комплексном лечении больных разлитым перитонитом позволило снизить частоту осложнений в два раза, а летальность - на 4,7%.

ВЫВОДЫ

1. Методика селективного внутриартериального введения позволяет в течении 1 часа создавать и длительное время поддерживать концентрацию антибиотиков до 60 мкг/мл в очаге инфекции у больных разлитым перитонитом.

2. Экспресс-методика определения концентрации антибиотиков в перитонеальном экссудате и периферической крови с помощью флюоресцентно-поляризационного анализатора позволяет в более ранние сроки контролировать уровень лечебной концентрации препаратов в исследуемых субстратах и целенаправленно проводить этиотропную терапию.

3. Регионарная внутриартериальная антибактериальная терапия является эффективным методом лечения разлитого перитонита,

позволяющим в более ранние сроки устранять гнойную инфекцию, уменьшать уровень токсемии и эндогенной интоксикации,- избегать генерализации септического процесса или прерывать его развитие.

4. Наиболее целесообразно применение селективной внутриар-териальйой антибиокотерапии в токсической фазе разлитого перитонита, когда микробное начало является ведущим звеном патогенеза эндотоксикоза,тогда как в терминальной фазе применение антибиотиков не играет первостепенного значения в комплексном лечении, а служит вспомогательным методом предупреждения осложнений.

5. Проведение селективной внутриартериальной терапии антибактериальными средствами наиболее целесообразно в случаях, когда не удается тщательно санировать брюшную полость или полностью устранить источник перитонита (при деструктивном панкреатите, межпетельных абсцессах, сегментарных некрозах кишечника, гнойниках печени и селезенки, формирующихся воспалительных инфильтратах брюшной полости в послеоперационном периоде, а также при прогрессировании перитонита на фоне традиционных методов антибиотикотерапии).

6. Выявление в перитонеальном экссудате анаэробной и гра-мотрицательной аэробной флоры, особенно в их ассоциациях,когда причиной перитонита являются дистальные отделы желудочно-кишечного тракта, служит показанием к применению селективной внутриартериальной антибиотикотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном послеоперационном лечении больных разли-

тым перитонитом методом селективных внутриартериальных введений антибиотиков следует пользоваться лишь при лечении токсической фазы заболевания и с первых суток после операции, так как в реактивной фазе патологического процесса допустимы традиционные методики антибактериальной терапии, а в терминальной фазе методика проведения регионарных инфузий антибактериальных средств не оказывает существенного влияния на уровень эндоток-сикоза.

2. Регионарные внутриартериальные инфузии следует с осторожностью осуществлять у больных старше 60 лет ввиду технических сложностей селективной катетеризации чревного ствола и верхней брыжеечной артерии, а подчас и брюшного отдела аорты, на фоне распрастранеиного атеросклероза.

3. В случаях длительно сохраняющейся бактериальной обсеме-ненности экссудата брюшной полости,выраженной эндогенной интоксикации, появления признаков прогрессирования перитонита и гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде на фоне традиционных методов антибиотикотерапии, необходимо применение . селективной внутриартериальной антибиотикотерапии, позволяющей не только обеспечить эффективную концентрацию антибактериальных средств в перитонеальном экссудате и периферической крови, но и достаточно быстро устранить явления септического шока, гиповолемии, пареза кишечника, нарушения центральной гемодинамики и микроциркуляции.

4. Выбор ветвей брюшного отдела аорты для селективной катетеризации и проведения регионарных инфузий должен основываться на анатомических данных о кровоснабжении зоны патологического очага.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опьгг комплексного лечения кишечных свищей в условиях перитонита // Тез. докл. науч. конф. врачей КТОФ. - Владивосток, 1986. - С. 60-63. (соавторы КХ Е Кочнев, КХ М. Шендриков).

2. Комплексное лечение перитонита // Тез. докл. науч. конф. врачей КТОФ. - Владивосток,1987. - С. 127-132. (соавторы КХ Е Кочнев, Ю. М. Шендриков).

3. Редкое расположение дивертикула Меккеля // Воен. мед. журн. - 1988. - N9. - С. 14-14 (соавтор Е И. Царев).

4. Комплексное лечение разлитого перитонита // Актуальные вопросы Военно-морской и клинической хирургии.- Л: ВМедА, 1989. - С. 14-15.

5. Редкие осложнения, вызванные инородными телами желудочно-кишечного тракта // Вестн. хир. - 1990.- Т. 144, N3. - С. 42-43.

6. Влияние антибактериальной терапии на степень эндоток-сикоза при разлитых формах перитонита // Тез. докл. науч. конф. врачей Лен. ВЫВ. - 1990. - С. 174-175.

7. Выбор способа введения антибиотиков у больных разлитым перитонитом // Тез. докл. науч. конф. врачей Лен. ВМБ. - 1990. -С. 175-176.

8. Лечение перитонита в гарнизонном госпитале // Воен. мед. журн. - 1994,- N5 - С. 19-20 (соавтор Е А. Мелехов).