Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГАЛАВИТА И ЦЫГАПАНА В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА



Н^^^^ах^^коаи с и

Романяк Евгений Геннадиевич

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГАЛАВИТА И ЦЫГАПАНА В ПЕРИОИЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2011

2 7 ОКТ 2011

4858798

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук Рыбников Владимир Николаевич доктор медицинских наук Пономарева Надежда Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна доктор медицинских наук Покровская Татьяна Григорьевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится » И^Л^а) 2011 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России.

Автореферат разослан « »££^£$¿>20X1 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В охране здоровья женщин большое значение имеют ранняя диагностика и адекватное лечение вторичного иммунодефицита, возникающего в условиях воспалительных заболеваний женских половых органов, продолжающих занимать первое место в структуре гинекологических заболеваний (Яглов В.В., 2006). Несмотря на большое количество различных противовоспалительных и иммунотропных препаратов, проблема высокой частоты рецидивов воспалительных заболеваний гениталий, развития гнойных осложнений, требующих порой экстренного оперативного лечения, остается нерешенной (Кулакова В.И., Серова В.Н., 2005).

На фоне возникающего вторичного иммунодефицитного состояния у больных воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы проведение оперативного лечения с анестезиологическим пособием, кровопотерей, антибиотикотерапией углубляет нарушения целого ряда показателей иммунного статуса как ка системном, так и на местном уровнях, энергетического статуса клеток-мишеней органов мочеполовой сферы и иммуноцитов, при этом развивается «окислительный стресс» (Конопля A.A., 2008), а проводимая традиционная терапия у таких пациентов чаще всего не позволяет адекватно корригировать как иммунные, так и оксидантные изменения, что диктует целесообразность включения в интра- и послеоперационном периоде дополнительных способов и средств иммунокоррекции (Каганова М.А. и соавт., 2006; Земсков A.M. и соавт., 2007; Конопля A.A., 2010; Ярилин A.A., 2010).

Все это обусловливает поиск новых и усовершенствование существующих методов лечения женщин с осложненными формами хронических воспалительных заболеваний гениталий, использование лекарственных средств с противовоспалительным и иммуностимулирующим действием (Савельева Г.М., 2006). В этом отношении перспективным является использование в комплексном лечении пациенток с сальпингоофоритом иммуномодулирующих препаратов в сочетании с биологически активными добавками, обладающими иммуно-модулирующими, антиоксидантными, адаптогенными и репаративными свойствами (Забродский П.Ф. и соавт., 2005).

Цель работы: разработка способов фармакологической иммунореабили-тации у больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде.

Задачи исследования.

1. Установить характер и степень выраженности изменений показателей

перекисного окисления липидов, иммунного статуса и антиоксидантной системы защиты у больных сальпингоофоритом в периоперационном периоде.

,2. Проанализировать иммунокорригирующую и антиоксидантную эффективность использования традиционной фармакотерапии у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в послеоперационном периоде.

3. Определить иммунометаболическую эффективность использования в периоперационном периоде у пациенток с хроническим сальпингоофоритом различных форм препарата «Галавит».

4. Установить состояние перекисного окисления липидов, иммунного и антиоксидантного статусов в послеоперационном периоде при хроническом сальпингоофорите с использованием препарата «Галавит» и биологически активной добавки «Цыгапан».

5. Выявить клиническую эффективность включения различных форм препарата «Галавит» и биологически активной добавки «Цыгапан» в традиционную фармакотерапию больных сальпингоофоритом в периоперационном периоде.

6. Разработать эффективные способы фармакореабилитации больных сальпингоофоритом в периоперационном периоде.

Научная новизна. Установлены изменения иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов на системном и местном уровнях у женщин с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде. Впервые определены иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты различных форм препарата «Галавит» и биологически активной добавки «Цыгапан» у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде. Применение в комплексной фармакотерапии пациентов с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде галавита внутримышечно как отдельно, так и в сочетании с цыгапаном по сравнению с традиционным лечением оказывает более выраженное влияние на показатели иммунного статуса, состояние перекисного окисления липидов, клиническую симптоматику заболевания. Максимальными иммунокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных в послеоперационном периоде обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно препарат «Галавит» внутримышечно и биологически активную добавку «Цыгапан».

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы комплексной фармакотерапии больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде с применением галавита как отдельно, так и в сочетании с цыгапаном. Клинико-иммунологическая и антиоксидантная эффективность

примененных схем фармакотерапии больных с хроническим сальпингоофори-том, подвергнутых оперативному лечению, располагается по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия -> традиционная терапия + галавит в свечах -> традиционная терапия + «Галавит» внутримышечно -> традиционная терапия + «Галавит» внутримышечно + «Цыгапан».

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о течении послеоперационного периода, динамике симптоматики хронического сальпингоофорита и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде с включением в традиционную фармакотерапию галавита и цыгапана внедрены в работу ОГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, МУЗ «Городской клинический родильный дом» и МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарской государственных медицинских университетов и академий и медицинского факультета Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение галавита в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде снижает выраженность изменений иммунного и оксидантного статусов, при этом эффективность галавита выше при использовании инъекционной формы, по сравнению со свечами.

2. Использование в традиционном лечении хронического сальпингоофорита сочетания «Галавит + Цыгапан» оказывает выраженное фармакокорриги-рующее влияние на показатели иммунометаболического статуса в послеоперационном периоде.

3. Клинически обосновано включение в комплексную периоперационную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом «Галавита» и «Цыгапана».

4. Определены лабораторные показатели в крови и вагинально-цервикальном смыве, позволяющие судить о течение и эффективности лечения хронического сальпингоофорита в послеоперационном периоде.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее», посвященная 76-летию КГМУ (Курск, 2011), XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И, Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, урологии, биологической химии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, 5 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 6 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 155 отечественных и 72 иностранных источника.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением на базе МУЗ «Городской клинический родильный дом» г. Курска находились 70 пациенток с хроническим сальпингоофоритом в стадии ремиссии в возрасте 20-35 лет. Клинический диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных объективного и лабораторно-инструментального исследований. Группа контроля состояла из 18 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Критериями включения в исследование были:

- возраст 20-35 лет;

- анамнез заболевания до 3 лет;

- верифицированный диагноз - хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии;

- тяжесть состояния не выше средней степени тяжести;

- отрицательные результаты на ИППП;

- переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

- пациентки в тяжелом и крайне тяжелом состоянии;

- лица, ранее подвергнутые оперативному вмешательству;

- лица с верифицированной специфической ИППП;

- лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

- лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

- пациенты, отказавшиеся от проводимого исследования.

Во всех случаях для исключения гонококковой инфекции проводилось бактериоскопическое (готовились мазки, окрашивались 1% водным раствором метиленового синего и по Граму) и бактериологическое (посев на специальную среду для выявления гонококков) исследование вагинально-цервикалыюго смыва.

Для выявления трихомонад исследовались нативные и окрашенные водным раствором метиленового синего препараты, посев отделяемого на питательные среды для культуральной диагностики трихомониаза.

Диагностику хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, гардне-реллезной инфекции производили путем исследования полученных соскобов методом полимеразной цепной реакции с использованием коммерческих наборов фирмы «ДНК-диагностика». Все больные подергались обследованию на сифилис и ВИЧ-инфекцию, для чего ставились стандартные серологические реакции. Всем больным произведено бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого цервикального канала и уретры,.выполнена кольпо-скопия, УЗ-исследование.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на 4 группы, по возрасту, минимальным сопутствующим заболеваниям, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Первая опытная группа включала 20 пациенток с ХСО, которым в послеоперационном периоде проводили традиционную консервативную терапию: цефазолин (1,0 внутримышечно 4 раза в день № 20), гентамицин (80 мг внутримышечно 3 раза в день № 21), нистатин (500 тыс. БД внутрь 4 раза в день № 28), трихопол (0,5 внутрь 3 раза в день № 15), индометацин (100 мг per rectum однократно № 10) и местно клотримазол (1 табл. per vagina вечером однократно № 10).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечеиия

Больные ХСО № группы Метод лечения Количество

1 Оперативное лечение + традиционная фармакотерапия 20

2 Оперативное лечение + традиционная фармакотерапия + «Галавит» ректально 16

3 Оперативное лечение + традиционная фармакотерапия + «Галавит» внутримышечно 17

4 Оперативное лечение + традиционная фармакотерапия + «Галавит» внутримышечно + «Цыгапан» 17

Всего 70

Доноры 18

Во вторую группу включены больные (16 женщин), которым дополнительно назначался местно «Гапавит» (100 мг ректально 1 раз в день 5 дней до операции и 5 дней после операции).

В третьей группе (17 больных) пациентки получали дополнительно к традиционной схеме лечения «Галавит» системно (100 мг внутримышечно 1 раз в день 5 дней до операции и 5 дней после операции).

В четвертую группу включены пациентки (17 женщин), которым дополнительно назначались «Галавит» (100 мг внутримышечно 1 раз в день 5 дней до операции и 5 дней после операции) и «Цыгапан» (1 капсула внутрь 1 раз в день 20 дней до операции и 10 дней после операции).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2000) и прилагаемых к препаратам инструкциях.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Содержание С3, С4-компонентов комплемента, фактора Н, Сринг., ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-8, ИНФу, ИЛ-4, ИЛ-10 определяли в плазме крови и вагинально-цервикальном смыве с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови оценивали по проценту фагоцитоза, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции

восстановления нитросинего тетразолня, спонтанного и стимулированного зи-мозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в крови малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисму-тазы (Макаренко Е.В., 1988), концентрацию лактоферрина (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест»), стабильных метаболитов оксида азота (Голиков П.П., 2004) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий %2, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Ла-кин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

Примечание. Определение иммунологических показателей проведено в лаборатории имму-ноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета и клинической лаборатории МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Курска, за что сотрудникам соответствующего подразделения выражаем глубокую признательность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунные и оксндантные нарушения у больных хроническим саль-пингоофоритом в стадии ремиссии в перноперационном периоде. У пациенток с ХСО при поступлении в клинику выявлено повышение в плазме крови уровня ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-2 и ИНФу, тогда как концентрация ИЛ-6 и ИЛ-8 остается на уровне нормы (табл. 2; рис. 1).

Таблица 2

Показатели адаптивного и врожденного иммунитета и метаболического

статуса у пациенток с ХСО в периоперационном периоде на системном уровне (М±ш)

Показатели Единицы измерения 1 2 1 3

Здоровые Больные ХСО

До лечения После операции

ФНОа пкг/мл 3,69±0,41 4,29±0,27"' 7,04±0,33"'"!

ИЛ-1(3 пкг/мл 5,94±0,51 8,31±0,63'' 11,6±1,35"''г

ИЛ-6 пкг/мл 1,48±0ДЗ 1,54±0,08 1,58±0,05

ИЛ-8 пкг/мл 26,1*2,3 27,2±2,3 44,5±4,0"''г

ИЛ-4 пкг/мл 0,81±0,03 6,74±0,58"' 4,47±0,38''"!

ИЛ-10 пкг/мл 29,8±2Д2 21,3±2,5"' 7,78±1,0Ги

ИЛ-2 пкг/мл 0,08±0,01 24,6±1,7'1 52,2±7,8"м

ИНФу пкг/мл 4,02±0,34 5,58±0,38'' 4,8 ^ОДЗ'2

О, нг/мл 15,4±0,97 30,8±1,23м 38,2±2,02''"!

С4 нг/мл 29,б±2,4 42,7±2,3'' 61,2±4,2''"!

С|-инг. нг/мл 220,4±33,7 237,8±45,1 \\2,3±20,0',а

Фактор Н нг/мл 32,8±4,4 187,4±25,Г' 169,2±20,4*'

ФИ % 53,2±4,8 30,7±0,8"' 26,5±0,45''"!

ФЧ абс. 5,81±0,32 3,97±0Д2'' 3,96±0,Н"'

ИАФ - 3,1±0,5 1,22±0,03"' 1,05±0,03'"!

НСТ-сп. % 25Д±1,9 24,7±1,67 16,4±1Д1'и

НСТ-ст, % 31,4±2,8 30,1±2,76 28,0±1,69

ФРН % 6,3±0Д7 5,4±0,2*' 11,6± 1,04"1,2

Лактоферрин нг/мл 800,7±91,2 918,0±97,8 1606,7±253,9''^

МДА мкмоль/л 2,61±0Д1 4,61±0,23"' 5,29±0,24''"!

АГП усл. ед. 0Д1±0,03 0,26±0,02"' о^ш.ог'1''

Катал аза кат/л 10,4±1,03 13,4±0,68"' 11,5^0,86"'

сод уе/мл 32,4±3,41 13Д±0Д6'' 11,6±0,5''/

ОАА % 42,2±3,7 52,0±1,9"' 43,3±1,9"2

СМс® мкмоль/л 3,25±0,29 5,0±0,24'' 6Д7±0,2942

Примечание. Здесь и далее звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы

эти различия.

После оперативного лечения у пациенток с ХСО уже на первые сутки выявлено достоверно большее повышение уровня ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-2 и снижение, но не до уровня нормы концентрации противовоспалительных цитокинов -ИЛ-4 и ИЛ-10, возрастает концентрация ИЛ-8 (табл. 2).

Рис. 1. Состояние иммунного статуса и состояния ПОЛ у пациенток с ХСО в периоперационном периоде на местном уровне.

Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа);

2. - - показатели у больных ХСО до лечения (2 группа);

3. ................. - показатели у больных ХСО после оперативного лечения (3 группа);

4-0 - Р < 0,05 между показателями по отношению к 1 группе;

5. СЦ>- р < 0,05 между показателями 2 и 3 группами.

У больных ХСО в стадии ремиссии при поступлении в стационар для оперативного лечения выявлена активация системы комплемента, что проявляется повышением в плазме крови уровня С3 и С4-компонентов системы комплемента, при повышении уровня ингибиторов - фактора Н (табл. 2).

На первые сутки после планового оперативного лечения у больных ХСО выявлено еще большее повышение концентрации С3 и Сгкомпонентов комплемента, при этом уровень Сгинг. и фактора Н снижается по сравнению с их уровнем до оперативного вмешательства (табл. 2).

У больных ХСО до оперативного лечения снижена активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, о чем свидетельствует снижение ФИ, ФЧ и индекса активности нейтрофилов периферической крови, тогда как метаболическая их активность остается на уровне здоровых доноров (табл. 2).

Оперативное вмешательство у пациенток с ХСО приводит к снижению ФИ и значений НСТ-теста спонтанного и ФРН и повышению концентрации в плазме крови лактоферрина (табл. 2).

В плазме крови у пациенток с ХСО при поступлении выявлено повышение уровня продуктов ПОЛ (МДА и АГП), стабильных метаболитов N0, активности каталазы и ОАА сыворотки крови при снижении активности СОД (табл. 4; рис. 1).

В первые сутки после оперативного лечения у больных ХСО выявлено • повышение уровня продуктов ПОЛ и СМ^о, снижение активности каталазы до уровня нормы, СОД и ОАА сыворотки крови (табл. 2).

Далее нами изучалось состояние иммунометаболического статуса у пациенток с ХСО в периоперационном периоде на местном (локальном) уровне. Так, при поступлении в стационар в вагинально-цервикальном смыве у женщин с ХСО выявлено повышение концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-2, ИНФу, (рис. 1).

После оперативного вмешательства у больных с ХСО в вагинально-цервикальном смыве установлено повышение дополнительно уровня ФНОа, ИЛ-8 и б^А и снижение концентрации ИЛ-4 и ИЛ-2, но не до уровня нормы (рис. 1).

В вагинально-цервикальном смыве женщин, страдающих ХСО, установлено повышение уровня компонентов системы комплемента - Сз и С4, тогда как концентрация их ингибиторов остается на уровне здоровых доноров (рис. 1).

В послеоперационном периоде у больных ХСО выявлено еще большее повышение уровня в вагинально-цервикальном смыве Сэ-компонента системы комплемента и снижение уровня лактоферрина (рис. 1).

В вагинально-цервикальном смыве женщин с ХСО выявлено повышение уровня МДА, АГП, активности каталазы, СОД, ОАА и концентрации СМш (рис. 1).

После хирургической коррекции у пациенток с ХСО на первые сутки установлено еще большее повышение концентрации на локальном уровне МДА, АГП и стабильных метаболитов оксида азота, но снижение активности каталазы и СОД (рис. 1).

Таким образом, у пациенток с ХСО в стадии ремиссии выявлено повышение уровня провоспалительных цитокипов, компонентов системы комплемента как на местном, так и на системном уровнях, при этом на системном уровне снижается фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови.

Проводимая хирургическая коррекция у пациенток с ХСО приводит к еще большим изменениям показателей иммунометаболического статуса, что

требует внимания при проведении фармакокоррекции в послеоперационном периоде.

Эффективность традиционной фармакотерапии послеоперационного периода у пациенток, страдающих хроническим сальпингоофоритом в стадии ремиссии. После традиционной фармакотерапии у пациенток с ХСО в послеоперационном периоде выявлена нормализация в крови уровня ИЛ-8 и коррекция, но не до уровня нормы, концентрации ИЛ-1Р и ИЛ-2 (рис. 2).

ФНОи

СМОЙ 300 НЛ-1р

ОАА ИЛ-«

Рис. 2. Иммунометаболическая эффективность традиционной фармакотерапии у пациенток с ХСО на системном уровне. Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа);

2 .--показатели у больных ХСО после операции (2 группа);

3. ................. - показатели у больных ХСО после традиционной фармакотерапии (3

группа);

4. © - р > 0,05 между показателями по отношению к I группе;

5. О - Р < 0.05 между показателями 2 и 3 группами.

У пациенток с ХСО после использования традиционной фармакотерапии в крови нормализуется уровень С]-инг. и НСТ-сп. и корригируется кбнцентра-ция С3 и С4-компонентов системы комплемента, ФРН и уровень лактЪферрина' (рис. 2).

После традиционной фармакотерапии в крови нормализуете^ уровень МДА и стабильных метаболитов оксида азота, возрастает активность каталазы и корригируется активность СОД (рис. 2).

В вагинально-цервикальном смыве использование традиционной фармакотерапии позволило нормализовать концентрацию ИЛ-10, корригировать уровень ИЛ-4 (табл. 3).

Кроме этого, использование традиционной фармакотерапии у пациенток с ХСО позволило нормализовать концентрацию фактора Н и снизить, но не до уровня нормы, концентрацию С4-компонента системы комплемента (табл. 3).

После традиционного комплексного лечения в вагинально-цервикальном смыве женщин с ХСО нормализуется уровень АГП и корригируется концентрация МДА и стабильных метаболитов N0 (табл. 3).

Таблица 3

Показатели адаптивного и врожденного иммунитета и метаболического статуса у пациенток с ХСО на местном уровне на фоне традиционной

фармакотерапии (М±т)

Показатели Единицы измерения 1 2 ! 3 | 4

Здоровые Больные ХСО

До лечения После операции После традиционной фармакотерапии

ФНОа пкг/мл 2,71±0,23 2,9±0Д7 3,62±0,47"1'2 3,86±0,2'1Д

ил-уз пкг/мл 22,4±2,71 32,8±3,01'' 35,9±4,Г' 33,2±2,7''

ИЛ-6 пкг/мл 1,59±0,19 1,76±0,15 1,53±0,09 1,81±0,15

ИЛ-8 пкг/мл 12,7±2,41 16,4±1,42"' 22,9±3,8'м 20,9±2,3'1'2

ИЛ-4 пкг/мл 0,21 ±0,02 15,9±0,8б'' 13,4±0,5Г1'1 18,о±2,1"1-'

ИЛ-10 пкг/мл 14,0±2,1 19,1±2,42"1 17,1±3,2 13,12±1,7'лз

ИЛ-2 пкг/мл 0,19±0,02 36,7±5,4"' П,6±2,5'м 38,3±4,б"1,3

ИНФ^_ пкг/мл 2,31 ±0,13 4,57±0,2-1 4,21±0,21"' 4,57±0,49"'

я^А г/л 7Д4±1,2 12,5±0,9"' 15,1±1,3'и

С3 нг/мл 1,03±0,02 1,43±0,11"' l,84±0,09'v 1,66±0,04*1"'1

С4 нг/мл 1,9±0,18 2,67±0,14*' 2,68±0,12"1 г.зно.Г1"'

С|-инг. нг/мл 181,4±8,7 169,2±7,7 150,1±9,2*' 161,2±10,7"'

Фактор Н нг/мл 74,2±4,5 69,2±5,1 60,1±4,9"' 70,3±5,8

Лактоферрин нг/мл 1263,4±200,3 1035,6±242,6 422,5±70,7''"! 582,8±74,7'1"'

МДА мкмоль/л 0,2±0,03 0,58±0,04'' 0,94±0,05''"! 0,61±0,04"м

АГП уел, ед. 0,05±0,01 0,08±0>01'1 0,18±0,02'1,2 0,05*0,01"^

Катал аза кат/л 4,2±0,12 12,1±0,43'' 9,43±0,6''"! 12,^(Мб''""

СОД уе/мл 2,41±0,09 10,7±0,67"' 8,5±0,58"l,'i 11,5±0,54"''3

ОАА % 15,4±1,21 18,4±1,9 21,2±2,4f 20,2±1,74"'

СМоы мкмоль/л 0,43±0,04 2,49±0,08"' 3,26±0,19"1,z 1,42±0,04"''"!

Сравнивая суммарно количество отличных показателей от уровня нормы у больных ХСО выявлено, что если до лечения таких показателей было 73,8%, то на первые сутки после оперативного вмешательства таких показателей стало 83,3, тогда как к моменту выписки из стационара на фоне традиционной фармакотерапии снижается процент таких показателей до 66,7%, что явно недостаточно (табл. 4).

Таблица 4

Эффективность традиционной фармакотерапии у пациенток с ХСО

в периопсрациониом периоде

Показатели (% от общего количества показателей) ХСО

Отличные от уровня нормы до лечения 73,8

Отличные от уровня нормы иа первые сутки после оперативного лечения 83,3

Нормализованные 16,6

Корригированные 31,0

Неизмененные 35,7

Отличные от уровня нормы после ТЛ 66,7

Применение различных лекарственных форм галавита и цыганана в периоперационном периоде хронического сальпингоофорита. Использование галавита внутримышечно позволило нормализовать в крови у больных ХСО уровень ИЛ-10, С4-компонента системы комплемента, активность катала-зы и ОАА, при этом корригировать, но не до уровня нормы, концентрацию фактора Н, НСТ-сп. (рис. 3).

На локальном уровне использование «Галавита» внутримышечно позволило нормализовать концентрацию ФНОа, И Л-10, ИЛ-8 и лактоферрина, корригировать концентрацию ИЛ-2, ИЛ-4 МДА и активность каталазы и повысить уровень стабильных метаболитов оксида азота (рис. 3).

Использование «Галавита» ректально у пациенток с ХСО в послеоперационном периоде выявило нормализацию в крови уровня ФНОа, НСТ-сп. и коррекцию концентрации ИЛ-4, ИЛ-10, С4-компонента системы комплемента, фактора Н.

В вагинально-цервикальном смыве у пациенток с ХСО при использовании галавита ректально установлена нормализация концентрации ФНОа, ИЛ-1 р, ИЛ-8, С3 и С4-компонентов системы комплемента, Сгинг., МДА, лактоферрина и коррекция уровня ИЛ-2 и активности каталазы.

сод

ФНОи

ОАСМОК 300 "Л-1(,1Л 2

С1-ННГ.

Фактор Н

ФН

НСТ-сп.

1>НОа

ОАА

СОД

АГП

Каталя зй

Рис. 3. Эффективность применения галавита ректально в периопераци-онном периоде у пациенток с хроническим сальпингоофоритом.

Примечания:

I. Радиус окружности - показатели у больных ХС после ТЛ (1 группа);

2--показатели у больных ХСО после ТЛ + галавит (2 группа);

3. © - р > 0,05 между показателями группе здоровых доноров;

4 О - р < 0,05 между показателями 2 и 1 группами.

Использование «Галавита» внутримышечно в сочетании с «Цыгапаном» позволило нормализовать в крови у больных ХСО уровень ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-10, С3 и С4-компонента системы комплемента, АГП, активность каталазы и ОАА, НСТ-ст., при этом корригировать, но не до уровня нормы, концентрацию фактора Н, НСТ-сп.

На локальном уровне использование «Галавита» и «Цыгапана» позволило нормализовать концентрацию АГП, МДА, ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-8 и лакто-феррина, корригировать концентрацию ИЛ-2 и активность каталазы и повысить уровень стабильных метаболитов оксида азота.

Сравнительная клинико-лабораторная эффективность различных способов фармакокоррекции послеоперационных иммунных и оксидант-ных нарушений при хроническом сальпингоофорите. Использование галавита местно нормализует 23,8% показателей, а применение «Галавита» внутри-

мышечно - 26,1%, что позволило снизить количество показателей, отличных от уровня нормы практически до 40%. При этом сочетанное использование «Гала-вита» системно и «Цыгапана» в периоперационном периоде у больных ХСО позволило нормализовать большее количество показателей, снизив тем самым количество измененных до 35,8% (табл. 5).

Положительная динамика показателей иммунного статусов и перекисного окисления липидов совпало с клиническим эффектом различных методов лечения. Так, например, у 89,0% больных ХСО при поступлении имеется болевой синдром, у 56% - альгодисменорея, у 44 - повышение базальной температуры во время месячных, у 49,0% имеется повышение лейкоцитов в мазках (табл. 6).

После применения традиционных способов лечения происходит незначительное снижение клинической симптоматики (табл. 6).

Таблица 5

Эффективность нспользованных фармакологических схем

у больных ХСО (% показателен)

Показатели (% от общего количества показателей) ТЛ + «Галавит» рсктально ТЛ + «Галавит» внутримышечно ТЛ + «Галавит» внутримышечно + цыгапян

Отличные от уровня нормы после оперативного лечения 66,7

Нормализованные 23,8 26,1 30,9

Корригированные 21,4 30,9 28,7

Неизмененные 21,5 9,7 7,1

Отличные от уровня нормы после дополнительной фармакологической коррекции 42,9 40,6 35,8

Максимальное снижение клинических проявлений наблюдается после применения дополнительно «Галавита» и «Цыгапана», после назначения которых отсутствовали рецидивы заболеваний, у 8% больных наблюдался болевой синдром и альгодисменорея, у 15% - повышение лейкоцитов в мазках и базальной температуры (табл. 6).

При определении собственных иммунокорригирующих эффектов схем лечения по сравнению с традиционной консервативной и хирургической терапией установлено, что практически по всем показателям иммунного и окси-дантного статуса все эти схемы эффективнее традиционной, так как средняя степень коррекции практически по всем показателям оказалась положительной величиной.

Таблица 6

Клиническая эффективность различных схем лечения больных ХСО (% больных)

Критерин Группы Рецидивы обострений (>1 в года Повышение лейкоцитов в мазках Повышение базальной температуры во время менструации Болевой синдром Альгодис-менорея Непроходимость маточных труб по ГСГ или трубно-перитонеальное бесплодие

До лечения 57 49 44 89 56 47

После лечения (% больных) ТЛ и оперативное лечение 28 28 42 38 14 21

ТЛ и оперативное лечение + «Галавит» ме-стно 7* 18 30 22* 13 24

ТЛ и оперативное лечение + «Галавит» системно 7* 21 34 21* 14 20

ТЛ и оперативное лечение + «Галавит» + «Цы-гапан» 15* 15* 8* 8* 15

Примечание, р < 0,05 по отношению к пациенткам после ТЛ.

Сумма показателей коррекции для «Галавита» местно составила 384 балла, системно - 489 баллов, тогда как максимальное количество баллов установлено для схемы, включающей дополнительно еще и «Цыгапан» - 525 баллов. С помощью матрицы множественной корреляции Спирмена между показателями иммуннометаболического статусов и клиническими проявлениями установлены достоверные как положительные, так и отрицательные связи, свидетельствующие о взаимообусловленности лабораторных и клинических показателей (табл. 7).

При этом ряд показателей имеют наибольшее количество таких взаимосвязей: концентрация ФНОа, С3-компонента системы комплемента, фагоцитарное число и фагоцитарный индекс иейтрофилов и ОАА сыворотки крови (табл. 7).

Таблица 7

Матрица множественной корреляции Спирмена между клиническими и

лабораторными показателями у больных ХСО на системном уровне

Клинические показатели Лабораторные показатели

СО. НСТ-сп. Cl-инг. МДА ФНОа ЕГ е S е о WO и ИЛ-6

Рецидивы обострений р>1 в 'Л года) 0,93 0,68 0,82 0,87 0,95 0,98 0,98 0,98 -0,78 0,92 0,63

Повышение лейкоцитов в мазках 0,97 0.75 0,83 0,48 0,92 0,92 0,93 0,95 -0,76 0,96 0,56

Повышение базальной температуры во время менструации 0,54 0,35 0,76 0,93 0,84 0,74 0,64 0,74 -0,42 M 0,85

Болевой синдром 0,72 0,71 0,69 0,89 0.89 0,88 0,87 0,45 -0,75 0,97 0,68

Альгодисменорея 0,54 0,52 0,71 M 0.78 0,74 0,66 0,63 -0,37 0,87 0.75

Непроходимость маточных груб по ГСГ или трубно-перитонеальное бесплодие 0,86 0.93 0,55 0,32 M 0,96 0,94 0,81 -0,76 01 0,43

Примечание. р<0,05.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим сальпингоофоритом в первые сутки после оперативного лечения возрастает уровень провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, продуктов перекисного окисления и стабиль-

ных метаболитов оксида азота и снижается метаболическая активность нейтро-филов как на местном, так и на системном уровнях, по сравнению с показателями до хирургического вмешательства, при этом традиционная фармакотерапия позволяет только корригировать измененные показатели иммунометаболи-ческого статуса с 83,3% до 66,7%.

2. Использование в периоперационном периоде галавита в свечах дополнительно к традиционной фармакотерапии нормализует у пациенток с хроническим сальпингоофоритом уровень ФНОа и активность нейтрофилов периферической крови, а в вагинально-цервикальном смыве уровень провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-8), малонового диальдегида, стабильных метаболитов оксида азота и активность системы комплемента, при этом количество измененных показателей снижается до 42,9%.

3. Применение «Галавита» внутримышечно у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде дополнительно нормализует в плазме крови концентрацию ФНОа, ИНФу, С4-компонента системы комплемента, активность каталазы и общую антиокислительную активность и уровень ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и лактоферрина в вагинально-цервикальном смыве, что позволяет снизить количество нарушенных показателей до 40,6%.

4. Применение в периоперационном периоде «Галавита» и «Цыгапана» у больных хроническим сальпингоофоритом, нормализует большинство измененных показателей иммунометаболического статуса на местном и системном уровнях.

5. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической иммунореабилитации больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде располагаются по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия -»■ традиционная терапия + «Галавит» в свечах —> традиционная терапия + «Галавит» внутримышечно -» традиционная терапия + галавит внутримышечно + «Цыгапан».

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных хроническим сальпингоофоритом являются в крови концентрация ФНОа, Сз-компонента комплемента, малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном смыве уровень ФНОа, ИЛ-8 и лактоферрина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде «Галавит» (100 мг внутримышечно 1 раз в день 5 дней до операции и 5 дней после операции).

2. Применять в комплексном лечении больных хроническим сальпинго-офоритом в периоперационном периоде «Галавит» (100 мг внутримышечно 1 раз в день 5 дней до операции и 5 дней после операции) в сочетании с «Цыга-паном» (1 капсула внутрь 1 раз в день 20 дней до операции и 10 дней после операции).

3. Для оценки динамики течения хронического салышнгоофорита в послеоперационном периоде и прогнозирования исхода в дополнение к традиционным лабораторным методикам исследовать в крови концентрацию ФНОа, С3-компонента комплемента, малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном смыве - уровень ФНОа, ИЛ-8 и лактоферрина.

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о выраженности иммунометаболических изменений в периоперационном периоде у пациенток с хроническим сальпингоофоритом и способах их фармакологической коррекции «Галавитом» и «Цыгапаном».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Иммунокорригирующая терапия хронического салышнгоофорита в периоперационном периоде / М.И. Боева, Е.Г. Ромапяк, В.Н. Рыбников и др. // Сб. материалов XVIII Росс, национал, конгр. «Человек и лекарство». - М„ 2011. - С. 228-229.

2 Иммуномодулирующая фармакотерапия хронического сальпинго-офорита / E.I. Ромапяк, В.Н. Рыб1шков, М.И. Боева и др. // Сб. материалов XVIII Росс, национал, конгр. «Человек и лекарство». -М., 2011. - С. 229-230.

3. Нарушения иммунного статуса на системном уровне у больных хроническим сальпингоофоритом на фоне оперативного вмешательства / В.Н. Рыбников, Е.Г. Ромапяк, Н А Пономарева и др. // Университетская наука: Взгляд в будущее / Материалы итог. науч. конф сотрудников КГМУ, Центр -Чернозем, научи, ueirrpa РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. В 3-х томах. - Т. I. - Курск. ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития

России, 2011.-С. 341-343.

4 Состояние локального иммунитета у больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде / Е.Г. Ромапяк, В.Н. Рыбников, A.A. Конопля и др. И Университетская наука: Взгляд в будущее / Материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ Центр -Чернозем, науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летшо КГМУ. В 3-х томах. - Т. I. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. -С. 344-346.

5. Эффективность традиционной фармакотерапии послсоперациоп-ного периода у пациенток, страдающих хроническим сальпингоофоритом а стадии ремиссии / Е.Г. Ромапяк, В.Н. Рыбников, H.A. Пономарева и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - М 2. - С. 142-146.

6. Клиннко-иммуполитическая эффективность различный лскарст-венных форм галавита у больных хроническим сальпингоофоритом / Е.Г. Ромапяк, В.Н. Рыбников, H.A. Пономарева и др. // Врач-аспирант. - 2011. - № 1.1 (44). - С. 123-128.

7. Коррекция нарушений врожденного иммунитета у пациенток с хроническим салыншгоофоритом / Е.Г. Ромапяк, Ж.П. Омашарифа, М.А. Шумакова и др. // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, Лг 4-5. - С. 531-532.

8. Причинно-следственная связь между нарушениями иммунного статуса и структурно-функциональных свойств эритроцитов при хроническом сальпингоофорите / Е.Г. Романяк, Ю.И. Кобслева, A.A. Конопля и др. // Научные ведомости БелГУ. Сер. «Медицина. Фармация.» - 2011. - № 4 (99). Вып. 13. - С. 97-101.

9. Фармакологическая коррекция иммунного статуса и структурио-функниональных свойств эритроцитов при воспалительных заболеваниях органов малого таза у женщин / Ю.И. Кобслева, Е.Г. Романяк, A.A. Конопля и др. // Научные ведомости БелГУ. Серия «Медицина. Фармация». - 2011. - X» 4 (99). Вып. 13/2. - С. 44-

ло

Принятые сокращения

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ИАФ - индекс активности фагоцитов, абс.

ИЛ-10 - интер лейкин-10, пкг/мл

ИЛ-1р - интерлейкин-1 бетта, пг/мл

ИЛ-2 - интерлейкин-2, пг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пкг/мл

ИЛ-6 -интерлейкин-6, пкг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пкг/мл

ИНФу - интерферон гамма, пг/мл

ЛФ - лактоферрин, нг/мл

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

НСТ-сп., НСТ-стим. - тест восстановления нитросинего тетразолия, спонтанный и стимулированный, %

ОАА - общая антиокислительная активность, %

С|-инг. - ингибитор С|-компонеета комплемента, нг/мл

Сз - компонент комплемента С3, нг/мл

С4 - компонент комплемента С4, нг/мл

СИР - степень иммунных расстройств

СМмо - стабильные метаболиты оксида азота, мкмоль/л

СОД - супероксиддисмутаза, ЕД/мл

ТЛ - традиционное лечение

Фактор Н - компонент системы комплемента, нг/мл

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФНОа- фактор некроза опухоли альфа, пкг/мл

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ - фагоцитарное число, абс.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 16.09.2011 г. Подписано в печать 21.09.2011 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 168"А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

По данным современной литературы, инфекционно-воспалительные заболевания половых органов занимают ведущее место в структуре гинекологической патологии с общей частотой встречаемости около 60% (Серов В. Н., 2005). Актуальность этой проблемы очевидна, и это связано с несколькими факторами.

В первую очередь — с высоким уровнем сексуально-трансмиссивных заболеваний (заболеваний, передаваемых половым путем), важная этиологическая роль которых в генезе ифекционно-воспалительной патологии гениталь-ной сферы бесспорна. Спектр возбудителей ЗППП за последнюю четверть века расширился за счет большого числа бактериальных, вирусных, протозойных и других инфекций. Уровень заболеваемости остается высоким в течение последних 10 лет без определенных тенденций-к снижению (Савичева А. М. и соавт., 1998; Соколовский Е. В., 1998; Козлова В. И. и соавт., 2003).

В России, по официальной статистике, общий уровень заболеваемости инфекциями, передающимися, половым путем (ИППП), за последние пять лет увеличился на, 37,5%. В этот же период заболеваемость гонореей увеличилась на 41%, а урогенитальным хламидиозом - на 40%. Не снижается заболеваемость трихомониазом, которая остается на уровне 320-340 случаев на 100 тыс. населения (Буданов П. В. и соавт., 2005; Серов В. Н., 2005).

Кроме того, очевидна роль этих заболеваний в формировании многочисленных нарушений репродуктивной функции женщин, среди которых наиболее значимыми являются бесплодие, привычное невынашивание беременности. Широкое распространение сексуально-трансмиссивных заболеваний, изменение нормального состава вагинального микробиоценоза под воздействием целого ряда эндо- и экзогенных неблагоприятных воздействий являются причинами развития патологии беременности, плода и новорожденного (Айламазян Э. К. и соавт., 1995, 2000).

Воспалительные процессы внутренних половых органов относятся к наиболее часто встречающейся гинекологической патологии и составляют 6065% в структуре гинекологической заболеваемости, причем у 4-15% женщин диагностируют гнойные воспалительные заболевания маточных труб и яичников (Magnin G., 2002; Li Q.Y. и др., 2004).

Хроническое воспаление придатков матки характеризуется затяжным, часто рецидивирующим течением, с последующим развитием хронических тазовых болей, спаечного процесса, бесплодия, а также формированием гнойных образований по типу пиосальпингса, пиовара, тубовариальных абсцессов и др. (Занько С.Н. и др., 1998; Чеснокова Н.П., Михайлова A.B., 1999; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2005; Бабичева И.А. и др., 2006; Franks S. и др., 1993). При хроническом сальпингоофорите отмечаются выраженные склеротические и дистрофические изменения, затрагивающие все структурные компоненты придатков матки, что сопровождается их морфологическими и функциональными изменениями (Сидорова И.С. и др., 2003; Sweet R.L., 1994), а также часто встречается несоответствие между выраженностью жалоб, данными гинекологического осмотра, инструментальных методов исследования и морфологическими изменениями в придатках матки (Кулаков В.Н., Серов В.Н., 1998).

Причины подобной клинической ситуации заключаются в меняющейся вирулентности и многообразии микрофлоры, вызывающей воспаление, в нарушении иммунного ответа, сложностях, связанных рациональным и наиболее эффективным подбором лечения (Митченко Г.В., Корнилова Я.А., 2002; Khadartsev R.A. и др., 1997; Sabetay С. и др., 2002). В основе хронизации воспалительного процесса придатков матки лежит сложный иммунопатологический процесс, на течение которого влияет исходная функциональная активность иммунокомпетентных клеток, продукция ими тех или иных иммуноглобулинов, цитокинов, патогенных иммунных комплексов и адгезивных молекул (Мазуров В.И. и др., 2002; Михайленко А.А. и др., 2003; Aarden L., 1996; Randriamiarisoa N.A. и др., 2000; Igarashi Т. и др., 2001).

В патогенезе острых и особенно хронических ВЗОМТ имеют значение нарушения локальных иммунных механизмов противоинфекционной защиты и протективных свойств эндометрия и эндосальпинкса (Снимщикова И.А. и др., 2004, 2005; Suzuki Т. и др., 1998; Guerra-Infante F.M. и др., 2003). При хронических ВЗОМТ выявлены признаки выраженного вторичного клеточного иммунодефицита (падение уровня Т-лимфоцитов, снижение значения иммунорегу-ляторного индекса, количества IgA-продуцирующих плазмоцитов, секреторного IgA, повышение числа IgG-секретирующих плазматических клеток, фиксированных иммунных комплексов) с распространенными иммунокомплексными повреждениями эндометрия и эндосальпинкса, персистенцией микроорганизмов и резким разобщением эпителиально-стромальных взаимодействий, нарастанием процессов атрофии покровного эпителия и фибротизации стромы (Матвеева Н.К. и др., 1995; Lara-Torre Е., Pinkerton J.S., 2002; Matsunaga Y. и др., 2003). При этом отмечено значительное падение бактерицидных свойств слизи верхнего отдела репродуктивного тракта, гиперпродукция нейтральной слизи и ocná6neHHe дренажной функции матки и маточных труб за1 счет угнетения кинетической активности реснитчатых клеток (Khadartseva К.А. и др., 1997). Структурные изменения были стереотипными и не зависели от характера инфекционного агента (Казачкова Э.А. и др., 2002).

Кроме этого, есть данные о различных изменениях показателей цитоки-нового статуса и ФМА нейтрофилов периферической крови в зависимости от вида возбудителя (Снимщикова И.А. и др., 2005; Maisey К. и др., 2003). Так, например, у больных ХСО, вызванном неспецифической (стафило- или стрептококковой) микрофлорой в секрете отмечалось достоверное, по сравнению с контрольной группой, изменение концентрации иммуноглобулинов, цитокинов и Сз, С4 - компонентов комплемента. IgG, IgA и slgA возрастали в 1,3 раза каждый. У пациенток происходит увеличение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, тогда как кислородзависимая их активность, напротив, снижалась (Галянская Е.Г., Глотов А.В;, 1998; Демиденко В:А, 2008; Mulayim N. и др., 2003).

Обострение хронического сальпингоофорита сопровождается! нарушением местного иммунитета, наиболее выраженным в.отношении нейтрофилыюго звена антиинфекционной-защиты и цитокинового статуса. Ключевыми нарушениями у больных ХСО, вызванным кокковой флорой, были повышение концентрации ИЛ-8, С3 и С.) компонентов системы комплемента, уреаплазмами снижение ІіСТ-теста спонтанного и стимулированного; повышение концентрации Є4 компонента системы- комплемента; хламидиями - повышение концентрации С4 компонента системы комплемента, снижение концентрации ИЛ-8 и фагоцитарного индекса (Knutsen А.Р. и др., 1999). В вагинально-цервикалыюм секрете у больных хроническим , сальпингоофоритом увеличивается содержание первичных и вторичных продуктов перекиси ого окисления липидов и снижение активности кагал азы. У больных ХСО, вызванным хламидиями, оказалось более выраженное повышение содержания малонового диальдегида, максимальное снижение активности катал азы отмечено при заболевании,, вызванным уреаплазмами (Конопля А.И., Воронина Н.Г., 2002; Воронина Н.Г., 2004).

В современных условиях отмечается' возрастающая роль хламидийной инфекции в формировании патологии репродуктивного тракта женщины, т.к. среди этиологических факторов воспалительных: заболеваний1 придатков матки доминирует персистирующая хламидийная: инфекция (Уткин Е.В., 2004; Braun M.G. и др., 1988).

Анализ полученных иммунологических результатов показал, что у больных рецидивирующим ХСО были значительно снижены относительное число зрелых Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов, а также иммунорегулятор-ный индекс (CD4/CD8) по сравнению с контролем. Меньшим по сравнению с контролем оказалось и количество B-клеток, экспрессирующих СВ22-антиген. У больных женщин до лечения был достоверно повышен уровень IgM, в то же время отмечена тенденция к снижению содержания секреторного IgA и IgG по сравнению с контрольной группой, (Arraztoa J.A. и др.,, 2002). Выявлено?также-достоверное увеличение? содержания; циркулирующих иммунных комплексов в сравнении со а здоровыми« женщинами. Относительное количество естественных киллеров, характеризующее напряженность, неспецифического звена? иммунитета, существенно снижено у пациенток; с, воспалительными« заболеваниями придатков матки-. ассоциированными с хламидийной-инфекцией, по сравнению с участниками; контрольной группы (ЛобзишЮ;В!.и др., 2003); При определении среднего титрам IgG установлено, что у пациенток;: с ХСО вышеуказанный , показатель интенсивности титро в 1,4 раза ниже, чем в группе здоровых женщин. По-видимому,. интенсивность антихламидийных антител класса. G у женщин контрольной группы играет важную роль в обеспечении: устойчивости, к: обнаруживаемой в генитальном тракте Chlamydia trachomatis и препятствует развитию, воспаления и изменениям; на; шейке; матки (Biron. C A. т др., 1999; ; Brunham:R:G. и др:, 1985; Awartani.K. и др., 2003; Bernstein R.C. идр.,2003).

ВЗОМТ приводят к нарушению иммунитета, проявляющемуся-в снижении интерфероновой активности^ (системы интерферона);: снижении активности естественных киллеров;: уменьшении активности макрофагов; угнетении клеточного звена иммунитета в виде дисбаланса Т-клеточного звена иммунитета и поликлональной стимуляции и B-лимфоцитов; увеличении количества иммуноглобулинов всех классов (Reato G. и др., 2004). Помимо влияния на общую систему иммунитета, инфекционные агенты вызывают серьезные изменения в5 местном иммунитете,, которые проявляются:; увеличением количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов; преобладанием Т-клегочного звена иммунитета над Т2; увеличением количества IgM, IgA, IgG, что способствует реакциям отторжения эмбриона (Краснопольский В.И. и др., 2004; Yeaman G.R. и др., 1997, 2001). Таким образом, изменения в иммунной системе, функция которой заключается в распознавании и элиминации чужеродных антигенов, могут быть причиной неадекватного ответа матери на наступление и развитие беременности, что может приводить к бесплодию или невынашиванию' (Сидель-никова, В.М., 2002; Zuyev V.M. и др:, 1995).

По данным Медведевой И.Н. (2002), обострение хронического сальпин-гоофорита сопровождается выраженными нарушениями иммунного статуса, при этом ведущим является4 снижение фагоцитарной и функциональной актив1 ности нейтрофилов, кроме* этого у больных хроническим сальпингоофоритом значительно повышаются концентрация в.сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-6), С3 и С4-компонентов комплемента, продуктов перекисного окисления липидов и снижается активность каталазы.

В период обострения воспалительного процесса придатков .матки у больных ХСО выявлены нарушения функционирования* клеточного звена иммунитета: установлено повышение иммунорегуляторного индекса .(CD4/CD8) за счет снижения количества цитотоксических Т-лимфоцитов, в том числе и активированной фракции (GD8+DR+), снижение уровня NK-клеток (CD 16) и угнетение фагоцитоза, повышение количества Т-лимфоцитов, несущих маркеры апоптоза, и снижение абсолютных и относительных показателей зрелых В1 лимфоцитов. Высокий уровень клеток, экспрессирующих рецептор к IL2* (GD25+), при нормальных показателях активированных Т-лимфоцитов (GD71) и HLA-DR свидетельствует об активации и развитии иммунных реакций Т-хелпер первого типа (Стрижаков А.Н. и др., 2005).

Выявленные нарушения функционирования клеточного звена иммунитета, по-видимому, связаны с присутствием в организме больных персистирую-щей вирусной инфекции, что приводит к снижению количества Т-клетоксупрессоров и, тем самым, снижает защитные противовирусные способности организма. Снижение общего количества ЫК-клеток, а также снижение количества фагоцитирующих клеток могут вызывать развитие вторичных бактериальных инфекций из-за угнетения защитных функций организма. Низкий уровень молекул адгезии (СБ54 и СБ11Ь) привел к нарушению формирования местного иммунитета, хронизации воспалительных процессов. Отмечено снижение абсолютных и относительных показателей зрелых В-лимфоцитов (С020), сопряженное с увеличением опосредованного апоптоза (СБ95) (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2005).

В сыворотке крови обнаружено уровня увеличение провоспалительных цитокинов ФНО-а, 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, которые являются медиаторами местной , воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма, стимулируя целый комплекс защитных реакций. Данный уровень цитокинов свидетельствует о развитии локального или общего воспаления. Активация спонтанной продукции противовоспалительных цитокинов необходима для предупреждения генерализации воспалительного процесса (Стрижаков А.Н. и др., 2004).

У больных хроническим сальпингоофоритом уровень ИЛ-1Ь превышал таковой в контрольной группе более чем в 6 раз в периферической крови и в перитонеальной жидкости, при этом авторы считают, что концентрация,продуцируемого ИЛ-1 в перитонеальной жидкости прямо пропорциональна степени деструктивных изменений в придатках матки и может являться критерием тяжести воспалительного процесса, а в сочетании с клинической картиной может быть показанием для назначения антибактериальной терапии, а также иммуно-модуляторов (Каганова М.А. и др., 2006). При обострении хронического саль-пингоофорита концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови снижается, тогда как в перитонеальной жидкости, наоборот, авторами отмечалось повышение его уровня. По всей видимости, это связано с необходимостью постоянного массивного привлечения иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления. Снижение данного показателя в сыворотке крови, видимо, имеет компенсаторный характер, и его высокие концентрации не играют особенной роли на системном уровне. Изменения ИЛ-4 носили однонаправленный характер как в сыворотке крови, так и в экссудате - снижение его концентрации (Каганова М'.А. и др., 2006). Основываясь на данных литературы (Ройт, А. и др., 2000; Стрижа-ков А.Н. и др., 2005), можно сделать вывод, что при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза происходит активация Т-клеточного звена иммунитета и преимущественная выработка' Т-хелперов= 1 типа, ответственных в основном за антибактериальный иммунитет. Об этом» свидетельствуют низкие цифры, ИЛ-4 и повышение ИЯ-1. В'результате проведенных исследований у больных с обострением хронического ^воспаления придатков матки было выявлено увеличение концентрации, фибронектина в-, сыворотке крови и в перитонеальной жидкости. Судя по всему, увеличение концентрации фиб-ронектина в сыворотке крови является типичной-реакцией организма на воспаление, направленной на максимально эффективное связывание моноцитов с патогенным агентом и его элиминацию. Авторы считают, что-высокая концентрация- фибронектина вРперитонеальной жидкости-приводит к повышенному образованию соединительной ткани в очаге воспаления. Это-ведет к формированию спаек, которые сами по себе не безобидны не только' нарушением анатомического взаиморасположения; но и тем, что в них могут содержаться частицы, болезнетворных бактерий и антигенных комплексов, которые впоследствии поддерживают источник воспаления. Авторы считают, что можно прогнозировать изменение гистоархитектоники трубы и яичника при повышенных концентрациях фибронектина, что ведет к увеличению образования соединительной ткани, формированию спаек, что, в свою очередь, приведет к нарушению функции органа (Каганова М.А. и др:, 2006).

Проведены исследования по установлению взаимосвязи характера и степени нарушений показателей иммунного статуса и перекисного окисления липидов как на системном урвоне, так и в перитонеальной жидкости у больных в зависимости от эндоскопического варианта хронического сальпингоофорита (Петров C.B., 2006). У больных хроническим сальпингоофоритом по типу сальпингита с перифокальным спаечным процессом по сравнению с пациентками; с хроническим сальпингоофоритом с мелкокистозной дегенерацией' яичников выявлены более выраженные нарушения иммунного^ статуса на системном (большее повышение концентраций .IgG, ИЛ-lß и ИЛ-6 в сыворотке крови и снижение всех показателей^ фагоцитарной; активности нейтрофилов периферической крови) и местном уровнях (более высокие показатели функционально-метаболической активности нейтрофилов,.концентраций IgG, IgÄ, ФНОши<ИЛ-1 ß в перитонеальной жидкости). У пациенток, страдающих хроническим сальпингоофоритом: с трубно-перитонеальным фактором, установлена более высо1 кая концентрация : малонового диальдегида и активность каталазы в, перитоне-альной жидкости, снижение активности каталазы в сыворотке крови по сравнению с больными хроническим сальпингоофоритом с мелкокистозной дегенерацией яичников (Газазян М.Г. и др., 2005; Петров С.В. и др., 2006).

Проведены исследования иммунной системы женщин с вторичным бесплодием (Малашенкова И.К. и др., 2006). В среднем по группе уровень IgA, осуществляющий защитную функцию г слизистых оболочек, был достоверно повышен по сравнению со значением у здоровых лиц. Уровень IgM также был повышен у большинства больных изучаемой группьк Однако содержание IgG, являющегося одним из основных факторов нейтрализации и выведения патогенов из организма, а также протективного иммунитета, в среднем' по группе оказалось ниже показателя;, характерного для здоровых; лиц (Малашенкова И.К.,, Ди-дковский H.A., 2002). При исследовании основных субпопуляций лимфоцитов у больных со вторичным бесплодием были обнаружены, нарушения, выражающиеся в дисбалансе между Т-хелперами CD4+ и цитотоксическими лимфоцитами CD8+, недостаточном уровне естественных киллеров, дефиците активированных Т-лимфоцитов СО 16+. При изучении ИФН-статуса у большинства больных были обнаружены признаки недостаточности ИФН-генеза. В среднем по группе уровень сывороточного ИФН оказался повышен по сравнению с нормой в связи с хронической персистенцией бактериально-вирусной инфекции. Однако повышение наблюдалось только у 1/3 больных этой группы. Продукция а-ИФН в ответ на стимул была» достоверно снижена более чем у половины больных. Стимулированная выработка у-ИФН в среднем по группе также была меньше показателя группы контроля. Выявленные изменения- в системе-ИФН отражают недостаточность этой, системы и требуют адекватной корригирующей терапии (Тихомиров А'.Л. и др., 2003).

Выявленные отклонения в работе иммунной системы в виде дисимму-ноглобулинемии, нарушения» выработки снижения активности вырабатываемых антител, дефицита ЕК, активированных Т-лимфоцитов, снижения продукции ИФН является, как считают авторы, показанием для* проведения деток-сикационной, антиоксидантной терапии с дальнейшим подключением иммуно-корригирующей терапии (Малашенкова И.К. и др., 2006).

Нормально функционирующая местная иммунная система обеспечивает оптимальные уровни б^А, ^А, ^М, которые обусловливают антибактериальную активность слизи влагалища и канала шейки матки. Нарушение состояния местного иммунитета при хронических воспалительных заболеваниях органов* малого таза сопровождается дефицитом местно синтезируемых иммуноглобулинов и прежде всего б^А (Антонова Л:В. и др., 1996). По мнению многих авторов, комплексное лечение с локальным применением иммуностимулирующей терапии приводит к повышению э^А, что расценивают как положительный иммунологический критерий эффективности локальной иммунотерапии. Обнаружена взаимосвязь между уровнем б^А и количественным содержанием лактобактерий в вагинально-цервикальном секрете. При отсутствии или снижении концентрации б1§А лактобактерии не обнаруживались либо их количество было значительно снижено по сравнению с нормой. Более высокому уровню б^А соответствовало нормальное содержание лактобактерий. На фоне лечения повышалось содержание б^А и происходило адекватное увеличение количества лактобактерий (Алешкин В.А. и др., 2000). В литературе имеются данные о взаимосвязи б1§А с урогенитальным кандидозом и бактериальным вагинозом.

Уровень иммуноглобулина М рассматривают как маркер активности воспалительного процесса. Значительное снижение концентрации б^А и повышение содержания иммуноглобулинов класса М и О принято считать пусковым фактором хронизации процесса и формирования «второй линии защиты», что является неблагоприятным прогностическим признаком течения воспалительного процесса (Жамсаранова Ж.Д., 2001).

Так как местные защитные реакции смещаются в сторону иммуносупрес-сии, то с этим связано снижение макрофагальной активности на поле воспаления с регистрацией явления незавершенного фагоцитоза, поскольку в норме Т-лимфоциты способны индуцировать синтез интерферона с последующей активацией макрофагов (Дубосарская З.М., 1986; ВазГогё I., 1989).

В одной из немногих работ, посвященных сравнительному анализу иммунологических показателей крови и цервикального секрета, было показано, что у женщин с хроническим цервицитом в цервикальной слизи по сравнению с показателями крови увеличивалось количество жизнеспособных нейтро филов, но снижалась их фагоцитарная функция (Савочкина А.Ю. и др., 2002).

При оперативном лапароскопическом лечении обострения хронического сальпингоофорита, по данным литературы, активность фагоцитоза высокая как перед операцией, так и после нее, что также свидетельствует об активности репарации тканей, ликвидации воспалительного процесса. При лапаротомии активность фагоцитоза ниже (Бадер А.О., 1999; Ререкин И.А. и др., 2001, 2005).

Анализируя данные литературы, можно заключить, что изменение показателей цитокинового статуса у больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов брюшной полости являются прогностически значимыми. Уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1, противовоспалительного цитоки-на ИЛ-4, хемокина ИЛ-8, фибронектина в сыворотке крови и перитонеальной жидкости представляют собой достоверные критерии в прогнозировании осложнений еще до возникновения их клинических проявлений, особенностей клинического течения заболевания, а также вероятности развития рецидива.

2. Фармакологическая профилактика иммунных и оксидантных нарушений у больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде

На возникновение и течение воспалительного процесса оказывает влияние и неблагоприятный преморбидный фон, общее снижение иммунологической резистентности макроорганизма. Среди ведущих факторовизэтой группы риска можно указать синдром хронического стресса, нерациональное питание, нерациональный режим труда и отдыха, ряд хронических интоксикаций и соматических заболеваний (алкоголизм, наркомания; анемия, ожирение и т. д.), а также вторичную иммунологическую недостаточность (вторичный иммунодефицит), этиопатогенетические аспекты которой широко рассматриваются в последнее время (Горшкова И'.А., 2008; Макаров О.В. и др., 2009).

Воспаление — это'ответная реакция макроорганизма на повреждение, заключающаяся в определенных изменениях пораженной ткани и направленная на ликвидацию повреждающего агента. В очаге воспаления возникают сложные динамические процессы, которые* не могут протекать автономно' и являются' сигналом- для включения, в воспалительную реакцию различных систем организма в целом, в первую очередь,иммунной системы (Бережная Н.М., 2006). В настоящее время, известно, что возбудители инфекционно-воспалительных заболеваний обладают способностью^ влиять на иммунологические механизмы, направленные на уничтожение и элиминацию этиологического агента'. Накапливаются данные, характеризующие иммунопатогенез заболеваний, особенности иммунного ответа при каждом из них. Знание иммунопатогенеза заболевания во многом определяет обоснованность, использования' и выбор иммуно-тропных препаратов (Айламазян Э.К. и др., 2006; Нестеров И.М., Тотолян A.A., 2007).

Существующие традиционные методы терапии инфекций половой сферы с применением этиотропных антибактериальных и химиотерапевтических препаратов часто являются неэффективными или оказывают кратковременное действие, особенно при лечении хронических рецидивирующих форм заболеваний. Это обусловлено не только изменением чувствительности и возникновением резистентности возбудителей к применяемым антибактериальным препаратам, рядом побочных эффектов проводимой терапии (аллергические реакции, дисбактериоз, иммуносупрессивное действие и др.), но и отсутствием воздействия в ходе такой терапии на измененную тканевую реактивность и местный иммунитет (Ахапкина И.Г. и др., 2008; Василенко A.A. и др., 2009). Развивающийся на этом фоне так называемый синдром «иммунологической недостаточности» может привести как к длительной персистенции возбудителя, к частым рецидивам заболевания, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы, поскольку восстановление иммунного статуса и нормализация микробиоценоза происходит в недостаточном объеме и темпе или не происходит вовсе (Нестеров И.М., Тотолян A.A., 2007; БедаЮ.В. и др., 2009).

Очевидно, что подбор лекарственных средств с целью коррекции биоценоза целесообразно осуществлять с учетом целого ряда факторов: возраста, сопутствующей патологии, стадии инфекционно-воспалительного процесса, характера и длительности предшествующей терапии, состояния репродуктивной функции и т. д. Кроме того, одним из важнейших факторов в ходе патогенетического подбора метода и средств терапии должен явиться результат комплексного диагностического поиска нарушений в иммунной системе.

Тяжесть течения, скудность симптоматики на фоне вторичного иммунодефицита обусловливают проблемы диагностики и выбора комплекса препаратов для лечения хронических ВЗОМТ в современной клинике. В связи с этим интерес исследователей и клиницистов к применению антибактериальных средств в совокупности с иммунокорригирующими препаратами всё больше возрастает (Буданов П.В., 2004). Кроме того, длительная терапия воспалительных заболеваний внутренних половых органов различной этиологии, основанная на применении препаратов широкого спектра действия, для эмпирической элиминации большинства патогенных возбудителей практически в 100% случаев приводит к нарушению иммунитета не только на системном, но и на местном уровне. Исследования последних лет показали, что патологические изменения иммунитета у больных XGO являются причинами иммунологически обусловленных форм бесплодия и свидетельствуют о социальной: значимости- хронических воспалительных заболеваний половых органов (Агаджанова А.А., 2003; Локтева И.А., 2007; Guthrie С. и др., 1991; Zuyev V.M. и др!, 1996).

В настоящее время проводятся исследования по поиску фармакологических схем коррекции^ нарушения иммунного и антиоксидантного статусов соче-танным применением как иммунокорригирующих* препаратов, так и антиокси-дантов (Серов В .И. и др., 2004; Петров C.B., 2006; Berek J.S. и др., 1989; Beigi R.H.).

Приведены убедительные данные, свидетельствующие, что деринат в : со- . четании с магнито-лазерным облучением по сравнению с традиционным ; лечением, у больных ХСО оказывает более* выраженный иммуномодулирующий эффект. В этих же работах, авторы делают выводы, что диквертин в сочетании с МЛО более эффективно по сравнению с традиционной терапией'нормализует содержание в крови маркеров; воспаления» и показатели ПОЛ, при- этом наибольший клинический эффект выявлен при применении сочетания: магни-то-лазерная: терапия, деринат и диквертин (Конопля А.И., Медведева И.Н., 2001; Медведева И.Н., 2002).

В ряде исследований в качестве иммунокорректора в условиях острого сальпингоофорита использовался галавит. Его применение позволило нормализовать уровень лейкоцитарного ИФН-а, a концентрацию ИФН-у повысить. Через месяц после терапии галавитом общее количество цитотоксических Т-лимфоцитов (GD8) восстановилось до физиологических значений по сравнению с группой контроля (здоровые женщины). При этом отмечены активация нейтрофилов, увеличение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа микробных тел, а также уровня активированных Т-лимфоцитов, восстановление абсолютных и относительных показателей зрелых В-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса (С04/СБ8). Авторами выявлено преобладание уровней противовоспалительных цитокинов крови (1Ь-4, 1Ь-10), в то время как уровень продукции в сыворотке крови» Ш-1, 1Ь-6 и ФНОа несколько снизился, что также коррелировало со снижением титров и исчезновением клинических проявлений воспалительного процесса. Наступление периода ремиссии и отсутствие острого воспаленияу всех обследуемых основной группы? подтверждалось постепенным-снижением уровня сывороточного (Винницкий Л.И. И'др., 2003; Стрижаков А.Н. и др., 2004). При этом данных об использовании галавита при обострении хронического сальпингоофорита в. настоящее время остутствуют.

В настоящий момент имеются исследования, посвященные изучению эффективности применения' имуномодуляторов в комплексе с препаратами, обладающими метаболической активностью, у больных, страдающих ХСО.' Так Воронина Н.Г. (2004) утверждает, что применение сочетания дерината и комплекса водорастворимых витаминов эффективно нормализует показатели местного иммунитета и перекисного окисления5 липидов1 у данной категории- больных. При этом данная схема- нормализует уровень провоспалительных цитокинов и компонентов комплемента у больных ХСО (Воронина Н.Г. и др., 2002).

Например, инъекции глутоксима и мексидола на фоне хирургической и консервативной терапии хронического сальпингоофорита нормализует Т-клеточное звено иммунитета, корригирует и нормализует концентрацию как про-, так и противовоспалительных цитокинов как на системном, так и на местном уровнях, корригирует функционально-метаболическую активность нейтрофилов и концентрацию продуктов перекисного окисления в вагинально-цервикальном секрете (Князева С.Г., 2007).

Использование совместно с традиционным лечением орошения органов малого таза во время эндоскопической операции у больных ХСО раствором суперлимфа как отдельно; так и в комплексе с*внутримышечным введением иму-нофана приводит к коррекциишоказателей функционально-метаболической активности фагоцитов, системы комплемента, цитокинов и- иммуноглобулинов.» Причем1 наиболее выраженный нормализующий эффект установлен для-; традиционного лечения, дополненного^ комплексом суперлимф- + имунофан (Локтева И.А., 2007).

Установлено, что добавление к хирургической коррекцишридостинасэс-па-липоном или дерината с токоферолом'приводит к нормализации вкрови содержания цитокинов, иммунофенотипированных лимфоцитов, фагоцитарной и. кислородзависимой. активности нейтрофилов в- группе- больных хроническим сальпингоофоритом с мелкокистозной1 дегенерацией яичников. При-этом, у пациентов группы с хроническим сальпингоофоритом по типу сальпингита- с пе-рифокальным спаечным- процессом применение ридостина- вместе с эспа-липоном, после хирургической коррекции'нормализует большинство нарушенных показателей иммунного статуса, а использование дерината' с токоферолом менее эффективно' корригирует выявленные нарушения- (Казазян МЯ7. и др., 2005; Петров С.В: и др., 2006>

Проведены исследования по- изучению клинико-иммунологической эффективности вобэнзима в\ условиях обострения- ХСО (Каганова М>:А. и др., 2006). После введения вобэнзима в курс лечения, по «данным авторов,, все:пациентки основной- группы отмечали улучшение общего самочувствия; купирование болевого синдрома, нормализацию сна, аппетита и настроения (в отличие от женщин группы сравнения). Отмечалась положительная динамика в ультразвуковой- картине и при влагалищном исследовании, которая заключалась в, уменьшении размеров придатков и их болезненности, исчезновении патологического выпота, рассасывании спаек. В основной группе быстрее происходила нормализация гемограммы и иммунологического профиля больных. Авторы наблюдали увеличение содержания, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов, что являлось хорошим прогностическим признаком, происходило снижение количества лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов. Использование вобэнзима в. комплексной терапии хронического! сальпингоофорита в период обострения позволило нормализовать цитокиновый статус больных за счет снижения,уровня! провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8) и фибронектина и повышения( уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4): Применение вобэнзима позволило снизить частоту развития- некоторых побочных эффектов антибиотико-терапии (тошноты, диспепсических расстройств, метеоризма и т.д.) (Митченко Г.В., Корнилова Я'.А., 2002; КагановаМ.А. и др., 2006).

Использование полиоксидония, приводит к активации' 3: важнейших субпопуляций фагоцитов, что не нарушает естественных механизмов торможения-иммунных реакций. Кроме того, в дозах, значительно превышающих терапевтические (в 10-50 раз), при местном, применении не проявляет раздражающих, пирогенных, токсических, аллергенных, мутагенных и канцерогенных- свойств. Препарат резко усиливает способность нейтрофилов элиминировать 8. аигеиБ, причем за' счет активации* кислородонезависимых механизмов киллинга. При постоянном уровне полиоксидоний повышает цитотоксичность №С-клеток и не оказывает влияния на ее нормальные уровни. Кроме этого ^полиоксидоний достаточно хорошо« сочетается! с различными видами антибиотиков: цефалоспо-ринами, тетрациклинами, макролидами, а также в сочетании с инфракрасной лазеротерапией. Не было отмечено токсических и побочных эффектов- от действия антибиотиков: Сроки лечения сократились в Г,5 раза (Удодова А.В. и др., 2000; Степанова М.А. и др., 2001; Хашукоева А.З. и др., 2002).

Иммунологические нарушения у женщин с воспалением половых органов подтверждались также существенной разностью в показателях специфического и неспецифического иммунитета. Ряд авторов в данной ситуации рекомендуют использовать для коррекции нарушений иммунного статуса в условиях ХСО препарат инфламафертин. В ластности, у женщин после лечения с включением инфламафертина отмечено достоверное снижение уровня повышение уровня. ^С и лизоцима в сыворотке крови в сравнении сданными до лечения. При этом уровни. 1§А практически- не изменялись. У женщин после проведенного традиционного противовоспалительного лечения отмечена лишь тенденция к повышению уровня При исследовании местного иммунитета выявлено повышение концентрации э^А и ^А цервикальной слизи обследованных женщин. Но такое повышение достоверно только в группе: женщин после проведенного лечения с применением инфламафертина; В сравнении с показателями до лечения концентрация и содержание лизоцима; в обеих обследованных группах были также достоверно выше после лечения, а не обнаруживался-совсем (Корнацкая А.Г. и др., 2003).

Применение системной иммунотерапии; с использованием препаратов тимуса и> индукторов интерферона не' приводит к восстановлению протективных. свойств; слизистых оболочек „ внутренних гениталий женщин. Эта, ситуация регистрировалась у больных: с частыми обострениями воспалительного процесса; что, очевидно, связано с недостаточным поступлением иммуномодулят'ора в очаг локального иммунодефицита в условиях фиброза стромы и склероза сосудистых стенок. В то же время известно, что в таких очагах местной иммуноде-прессии могут изолироваться1; и персистировать микроорганизмы, поддерживая воспалительный процесс (Удодова А.В. и др., 2000; Казачкова Э.А. и др., 2002).

Из новых иммуностимулирующих препаратов в последнее время стал известен кипферон, применяемый для комплексной терапии ХСО в виде суппозиториев. Он представляет собой смесь комплексного иммуноглобулинового препарата и ос2-интерферона. Основной механизм действия кипферона - уменьшение М, в и повышение и б^А. Второй механизм действия основан на опосредованном б^А восстановлении нормального микробиоценоза влагалища. Препарат создан и апробирован в МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского (Алешина В.А. и др., 1999, 2000).

Обследованные больные лечились по поводу обострения ХСО* (антибактериальная, противовоспалительная, физиотерапия, суппозитории кипферона). Материал для, исследования был получен из слизи церв икал ьного канала. В' слизи определяли уровень б^А, ^А, М, в методом иммуноферментного анализа с реагентами. При этом показатели ^М, О снижались, повышался уровень ^А и sIgA, при увеличении последнего происходило адекватно-увеличение количества лактобактерий. Действие иммуномодулятора виватон (композиция из 27 трав на аммиачной основе) практически аналогично действию суппозиториев кипферона, но он еще более эффективно нормализует показатели клеточного иммунитета (Жамсаранова Ж.Д., 2001).

Препарат гроприносин оказался наиболее эффективным при коррекции' нарушений врожденного иммунитета. Наблюдалось повышение фагоцитарной . активности, фагоцитарного числа, функционального резерва нейтрофилов и снижение количества НСТ-положительных нейтрофилов как в спонтанном, так и в стимулированном зимозаном НСТ-тесте (Джалилова Д.Н., Перламутров Ю.Н., 2003).

РЕЗЮМЕ

Таким образом, на основании анализа литературы, можно сделать вывод о том; что проблема1 воспалительных заболеваний женской половой системы остается сложной и не до конца решенной, а вследствие этого, по-прежнему, актуальной. Оксидантной системе организма при ее патологии отводится важная роль в.»патогенезе метаболических и иммунных нарушений, и в литературе имеется достаточное количество работ о способах коррекции метаболических и иммунных нарушений.

Неадекватная корригирующая терапия в условиях первично острого процесса приводит к хронизации воспалительной реакции с развитием более глубоких нарушений иммунного статуса и состояния ПОЛ. Не исключено, что в \ основе этого лежит приоритет воздействия в существующих стандартах лечения острого и хронического сальпингоофорита (ХСО) на патогенный агент и отсутствие в них способов и средств, которые должны включать дополнительные точки приложения: иммунокомпетентные клетки и мембраны клеток-мишеней.

Все это создает предпосылки для использования у таких пациентов препаратов, относящихся к группе иммунокорректоров и препаратов, регулирующих метаболизм, к первой группе из которых относятся хорошо себя зарекомендовавшие в эксперименте и клинике галавит, который выпускается в виде свечей для местного использования, и раствора для инъекций, ко второй — цы-гапан.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные о частоте ХСО разноречивы: некоторые авторы выявляют ХСО у каждой третьей гинекологической больной, другие считают, что ХСО страдают от 60 до 70% женщин, обращающихся в женские консультации (Борисова С.В. и др., 2009). Частота хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов женщины обусловлена особенностями их клинического течения, создающими значительные трудности- ранней диагностики воспалительного процесса, а также недостаточно'высокой, эффективностью» рутинных методов лечения. Все это способствует переходу острой стадии воспаления в хроническую. Одной из причин затяжного течения воспалительного процесса матки и придатков и частого рецидивирования заболевания является несостоятельность защитных систем организма, которая проявляется в изменении клеточного и гуморального звеньев иммунитета, снижении показателей неспецифической резистентности (Савельева И.С., 1999).

В" возникновении воспалительного процесса матки'и придатков основная роль принадлежит болезнетворным^ организмам, степень вирулентности которых служит одним из решающих факторов, оказывающих влияние на распространение процесса. Возбудители воспаления гениталий в эпоху антибиотиков меняются очень часто. Современные данные по изучению этиологии воспалительных заболеваний- половых* органов женщины свидетельствуют о возрастающей роли патогенных стафилококков, резистентных к действию широко? применяемых антибиотиков (Игнатова М.Б. и др., 2009).

Наряду со стафилококковой инфекцией возросло значение условно-патогенных микробов. Наиболее часто возбудителями воспалительных процессов внутренних половых органов являются' Chlamydia1 trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Candida albicans. Некоторые авторы отмечают увеличение частоты ХСО, вызванных герпетической инфекцией, при которой нередко происходит окклюзия, фиброз маточных труб и образование тубоова-риальных абсцессов (Чураков A.A. и др., 2005; Зур Н.В. и др., 2009).

Инфекционный характер впервые наступивших воспалительных изменений гениталий не вызывает сомнений (Мокеева М.В. и др., 2009). В последующем у большинства больных с хроническими процессами (в частности с ХСО) микробный фактор уже не играет существенной роли в возникновении обострений (Архипов Г.С. и др., 2003). На стерильность содержимого маточной, трубы при ХСО указывают многие исследователи. Под влиянием неспецифических факторов-развивается картина, воспроизводящая в большей или меньшей степени первоначальный патологический процесс (Савельева И.С., 1999; Яло-вега Ю.А. и др., 2006).

Ведущим фактором, обусловливающим адекватную реабилитацию после хирургической операции, является полноценность функционирования иммунной системы организма. Комплексное действие повреждающих факторов (оперативное вмешательство, общая анестезия, антибактериальная терапия, острая кровопотеря и другие) неблагоприятно влияет на иммунную систему.

Являясь одной из адаптационных реакций организма на операционный стресс и травму, последующую антигенную нагрузку, послеоперационные иммунологические сдвиги по степени выраженности чаще всего коррелируют с тяжестью операционной агрессии, сохраняются длительное время и, как правило, способствует возникновению вторичных иммунодефицитов, которые проявляются или развитием острых или обострений хронических инфекционно-воспалительных процессов. Не исключением являются заболевания органов мочеполовой сферы, требующие оперативного вмешательства.

Уже через сутки после трансуретральной электрорезекции или открытой простатэктомии у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом, по сравнению с показателями этих же больных до операции, имеет место угнетение клеточного (снижение содержания в крови CD4, CD 16, С025-лимфоцитов) и гуморального звеньев иммунитета (снижение концентрации в плазме крови IgM и IgG), функции фагоцитов, при повышении концентрации провоспалительных цитокинов (ФНОа и ИЛ-1)3) и активации процессов перекисного окисления липидов, что свидетельствует о дальнейшем углублении формирования вторичного иммунодефи-цитного состояния и является причиной гнойно-воспалительных осложнений у данной категории пациентов (Шестаков С.Г., 2004).

Открытое оперативное лечение мочекаменной болезни и рентгенэндоско-пические вмешательства часто провоцируют обострение хронического воспалительного процесса в почках, вплоть до развития гнойно-деструктивных форм пиелонефрита, что объясняется не столько неэффективностью антибактериальной терапии, сколько снижением общей резистентности, сопровождающейся угнетением механизмов иммунной защиты организма (Тарасов Н.И. и др., 2002).

Если у больных с обострением хронического сальпингоофорита (ХСО) до оперативного вмешательства имеет место повышение концентрации в плазме крови и вагинально-цервикальном секрете цитокинов, как про- (ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-6, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), так и противовоспалительной активности (ИЛ-4 и ИЛ-10), активация системы комплемента, угнетение фагоцитарной и повышение кислородзависимой активности фагоцитов, то применение даже миниинвазивных лапароскопических методов коррекции угнетает кислородзависимую активность нейтрофилов в вагинально-цервикальном секрете, еще больше повышает концентрацию в плазме крови гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, обладающего провоспа-лительной активностью, и ИЛ-10, являющегося противовоспалительным цито-кином (Петров C.B., 2006; Князева С.Г., 2007).

Помимо операционной травмы в патогенезе иммунологических расстройств, наблюдаемых после оперативных вмешательств, важную роль играет анестезиологическое пособие, причем большинство применяемых анестетиков, в той или иной мере изменяют гомеостаз и оказывают иммунодепрессивное воздействие на организм больного, проявляющееся уже спустя 15 минут после индукции в наркоз и сохраняется приблизительно 7 суток. Наибольшее негативное влияние на иммунный статус пациентов оказывают опиоиды-агонисты, фторотан и другие галогенизированные эфиры, кетамин и барбитураты ультракороткого действия (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1990; Щербакова Е.В., 2000).

У большинства больных с патологией мочеполовой сферы, прооперированных в стадии ремиссии, уже через час после начала общей анестезии в крови наблюдается повышение индексов интоксикации, содержания сегментоядерных нейтрофилов, моноцитоз, эозинопения, снижение показателей клеточного звена иммунитета (содержание Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток) и количества В лимфоцитов, повышение уровня естественных киллеров и показателей фагоцитарной и кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови (Кирсанова Е.В., 2005).

Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частных, рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различных локализаций (Земсков A.M. и др., 2000; Караулов A.B. и др., 2000, 2008; Руднев С.Г., Романюха A.A., 2008). В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Бережная Н.М., 2006). Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты, даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Салмаси Ж.М. и др., 1999; Симбирцев A.C. и др., 2002; Бехало В.А., 2009). Для того чтобы разобрать, какие иммуномодулирующие препараты целесообразно использовать у больных с хроническими инфекциями следует знать их эффекты в условиях той или иной нозологии (Петров Р.В. и др., 1999; Караулов A.B., 2008; Морева Ж.Г. и др., 2009).

Основными требованиями, предъявляемыми к иммунотропным препаратам, в настоящее время являются (Петров Р.В. и др., 1999; Караулов A.B. и др., 2005):

- иммуномодулирующие свойства;

- высокая эффективность;

- естественное происхождение;

- безопасность, безвредность;

- отсутствие противопоказаний;

- отсутствие привыкания;

- отсутствие побочных эффектов;

- отсутствие канцерогенных эффектов;

- отсутствие индукции иммунопатологические реакций;

- отсутствие чрезмерной сенсибилизации и не потенцирование ее у других медикаментов;

- легкие пути метаболизирования и выведения из организма;

- не взаимодействие с другими препаратами;

- высокая совместимостью с лругими препаратами.

В настоящее время существуют основные принципы иммунотерапии (Петров Р.В. и др., 1999; Земсков A.M. и др., 2000; Караулов A.B. и др., 2000, 2002, 2005).

1. Обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии.

2. Определение уровня и степени поражение иммунной системы.

3. Контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии.

4. Применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса.

5. Назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс, экологические, профессиональные и др. воздействия).

При всех многочисленных причинах развития патологии мочеполовой сферы (неинфекционного, чаще инфекционного генеза) общим является нарушение структурного и энергетического гомеостаза в клетках-мишенях поврежденных органов и тканей. Происходит усиление генерации активных метаболитов кислорода, образующиеся свободные окислительные радикалы нейтрализуются биоантиоксидантами различной химической природы. В случае, когда емкости компонентов антиоксидантной системы оказывается недостаточно для обезвреживания основной массы генерируе1 мых активных метаболитов кислорода, усиливаются процессы окисления липидов (ПОЛ), что является основной' причиной- нарушения структуры клеточных мембран, увеличения их проницаемости, разобщения окислительного фосфорилирования, снижения энергообеспечения клеток и угнетения синтеза ферментов антиоксидантной системы. Возникает своеобразный порочный круг, при котором в крови резко повышается- концентрация метаболитов, обладающих иммуносупресорным эффектом: продуктов ПОЛ, ацилгидроперекисей, диеновых конъюгатов жирных кислот, малонового диальдегида, аномальных метаболитов липидного обмена (окислительно-модифицированных холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности), гликозаминогликанов (высокомолекулярных фрагментов гиалуроновой и хондрои-тинсерной кислот) (Прокопенко Л:Г. с соавт., 1995, 2003; 2007; Земсков А.М. с соавт., 2007).

Таким образом, к прямому действию патогенного агента на иммунокомпетент-ные клетки (возможно, такого же описанного механизма действия) присоединяется иммуносупресорное эффекты метаболитов с соответствующей направленностью действия. На фоне возникающего вторичного иммунодефицитного состояния у больных воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы проведение оперативного лечения с анестезиологическим пособием, кровопотерей, антибиотикотерапией имеет место углубление нарушений целого ряда показателей иммунного статуса, как на системном, так и на местном уровнях, имеет дальнейшее развитие нарушений энергетического статуса клеток-мишеней органов мочеполовой сферы и иммуноцитов, развиI вается «окислительный стресс», при этом проводимая традиционная терапия у таких пациентов чаще всего не позволяет адекватно корригировать как иммунный, так и ок-сидантный статусы, что диктует целесообразность включения в интра- и послеоперационном периоде дополнительных способов и средств иммунокоррекции.

Патогенетическая коррекция иммунологических расстройств при оперативных вмешательствах при патологии мочеполовой сферы может быть достигнута1 использованием дополнительных фармакологических методов коррекции.

В этом отношении перспективным-является проведенные исследования. Так, у пациенток с ХСО в стадии ремиссии при поступлении в стационар зарегистрированы изменениям иммунного и оксидантного статусов как на системном, так и на местном уровнях.

Так, в плазме крови повышен уровень прововоспалительных цитокинов, при снижении уровня ИЛ-10 и повышение ИЛ-4, активируется^ система* комплемента, о чем свидетельствует концентрация компонентов СЗ и С4 и разнонаправленном изменении их ингибиторов, супрессируется фагоцитарная активность нейтрофилов и возрастает уровень продуктов ПОЛ и СМКГО.

На 1-сутки после оперативного вмешательства у пациенток с ХСО выявлены еще большие изменения иммуно-метаболического статуса на системном уровне. Так, возрастает уровень провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, продуктов ПОЛ и супрессируется метаболическая активность нейтрофилов периферической-крови:

На местном (локальном) уровне у больных ХСО, так же как и в» плазме крови, до оперативного вмешательства повышен уровень про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, продуктов ПОЛ и СМмо- Тогда как сразу после оперативного лечения в меньшей степени, чем на системном уровне, возрастает уровень провоспалительных цитокинов и компоционном периоде располагаются по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия —>• традиционная терапия + «Галавит» в свечах —> традиционная терапия + «Галавит» внутримышечно —» традиционная терапия + галавит внутримышечно + «Цыгапан».

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных хроническим сальпингоофоритом являются в крови концентрация ФНОа, Сз-компонента комплемента, малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном смыве уровень ФНОа, ИЛ-8 и лактоферрина.