Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация консервативного лечения обострения хронического сальпингоофорита за счет дифференцированной иммунотерапии

На правах рукописи

КОРЯКИН Александр Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА ЗА СЧЕТ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 ОЕВ Ш

005009302

Воронеж.....2012

005009302

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ В ПО ВГМА им. Н..Н.Бурденко Минздравсоцразвитня России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Коротких Ирина Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Бычков Валерий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Болховитнна Светлана Серафимовна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «24» февраля 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.04 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвитня России (394036, г. Воронеж, Студенческая, 10)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H.Бурденко Минздравсоцразвитня России.

Автореферат разослан «_»__20! 2 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Семенов С. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы определяется прогрессивным увеличением удельного веса гнойно-воспалительных заболеваний женской половой сферы, что является свидетельством снижения коллективного иммунитета населения, неудовлетворительной эффективностью традиционного лечения данной патологии, циркуляцией, в первую очередь в лечебно-профилактических учреждениях, полиантибиотикорезистентных бактериальных штамммов (Е.Л.Кузьменко, 2003, В.И.Покровский и соавт.,2005, А.М.Земсков и соавт., 2011). Преобладающей формой среди этих поражений является воспаление придатков матки (Нас^и, \Vestrom, 1996, В.И.Шабунина, 2010), приводящих к структурным и функциональным нарушениям репродуктивной и других систем у женщин фертилыюго возраста. Вследствие этого, частота эктопической беременности возросла в 6-10 - раз, хронического болевого синдрома - в 4 раза, непроходимость маточных труб - на 11,4 - 54,3% и т.д. (Е.А.Бутырина, 2005, С.А.Грпдина. 2005).

Механизмами указанной закономерности являются: длительное, некупируемое воспаление, неконтролируемое применение антибактериальных, противовоспалительных, антигистаминных, иных препаратов и воздействий, обусловливающих стойкую дестабилизацию иммунного гомеостазиса у женщин, затрагивающего практически все этапы дифференцировки лимфоидных клеток, развитие дисбаланса клеточных, гуморальных, фагоцитарных защитных реакций, образования про- и противовоспалительных цитокинов (А.М.Земсков и соавт.,2007, Р.М.Хаитов и соавт.,2010).

В результате, примерно у 70-75 % больных женщин отмечаются: относительная и абсолютная лимфопения, раздражение гранулоцитарного кровяного ростка, угнетение клеточно-обусловленных реакций, дисиммуноглобулинемня по основным классам сывороточных глобулинов, диспропорция поглотительной и метаболической способности фагоцитов; в крови появляются и накапливаются функционально неполноценные популяции и субпопуляции лимфоцитов, фагоциты с преобладающей активацией поглотительной, но не метаболической способности (В.И. Покровский и соавт.,2005). В гамма-глобулиновых фракциях сыворотки крови снижается концентрация специфических противобактернальных антител.

Указанные процессы обусловливают расстройства реабилитационных механизмов иммунной системы, индукцию иммунодефицитных и гипереактивных состояний (аллергию, аутоагрессивные деструктивные процессы), снижение итоговой антиинфекционной сопротивляемости организма, хронизацию и рецидивы

воспаления (А.Н.Стрижаков и соавт.,1996, Р.М.Хаитов, 2011, А.М.Земсков и соавт.,2011).

С другой стороны в лечении гнойно-воспалительных заболеваний уже применялись различные фармакологические и немедикаментозные воздействия (Р.В.Тонких, 2003 Н.Ю.Нараева Н.Ю.,2008, Е.А.Бабурина Е.В., 2008, Бутырина Е.А..2005, Гридина СЛ.,2005, Кузьменко Е.В.,2003, С.В.Старцева, 2009, С.С.Земскова, 2010, В.И.Шабунина, 2010, А.М.Земсков и соавт.,2010).

Однако, несмотря на проведенные обширные исследования проблема успешной коррекции иммунологических расстройств и повышения эффективности базового консервативного лечения заболеваний репродуктивных органов у женщин полностью решить не удалось, поскольку существуют определенные ограничения для назначения фармакологических иммунотропных воздействий в связи с индивидуальной непереносимостью, ограниченностью выбора, недоступной ценой.

Это явилось основанием для продолжения поиска эффективных фармакологических иммунокорректоров различного происхождения и механизма действия, разработки конкретных показаний для выбора их вариантов и итогового расширения спектра терапевтических возможностей практических врачей для лечения обострения хронического сальпингоофорита (ОХСО).

Настоящая работа выполнена в рамках программно-целевых исследований: «Современные технологии диагностики, лечения, профилактики заболеваний женщин и детей», с шифрами ГРНТИ 76.29.47, 76.29.48 и «Закономерности иммуно-и морфогенеза в норме и патологии с учетом эколого-гигиенических условий», 76.03.55., 76.35.43.

Цель исследования: повышение клинико-лабораторной эффективности консервативного лечения обострения хронического сальпингоофорита за счет проведения дифференцированной иммунотерапии.

Задачи:

1. Выявление типовых изменений клинико-лабораторного статуса до и после традиционного лечения обострения хронического сальпингофорита.

2. Оценка эффективности дополнительной моноиммунотерапии больных женщин тактивином, донорским гамма-глобулином и цыгапаном.

3. Исследование клинико-лабораторной активности дополнительной трехкомпонентной фармакологической иммунокоррекции больных с ОХСО тимомиметиком, сывороточным и метаболическим препаратами.

4. Определение итогового рейтинга снижающейся действенности дифференцированной фармакологической иммунотерапии обострения хронического сальпингоофорита пиодермита ранговым методом.

Научная новизна:

1. Выявлены ключевые параметры клинико-лабораторных расстройств у больных с обострением хронического сальпингоофорита, упрощающие диагностику заболевания.

2. Показан высокий клинический, удовлетворительный бактериологический и лабораторный, неудовлетворительный иммунологический эффекты базового лечения заболевания.

3. Документировано повышение клинико-лабораторной активности традиционного консервативного лечения патологии за счет дополнительного назначения пациенткам мономодуляторов (тактивина, гамма-глобулина, цыгапана) и, особенно, их комбинации.

4. Реализована сравнительная оценка эффективности дифференцированного комплексного лечения гнойно-воспалительного заболевания женских репродуктивных органов.

5. Определены конкретные лабораторные показания для выбора вариантов дифференцированной иммунокоррекции.

Практическая ценность:

1. Выявлены диагностически значимые лабораторные показатели при обострении хронического сальпингоофорита.

2. Доказана высокая клиническая, низкая бактериологическая, лабораторная и иммунологическая эффективность базового лечения заболевания.

3. Показано повышение клинико-лабораторной активности традиционной терапии за счет дополнительной моно- и комбинированной иммунокоррекции.

4. Разработаны лабораторные .показания для выбора вариантов иммунотерапии.

5. Рекомендуемый способ лечения заболевания экономически выгоден за счет коррекции иммунологических расстройств - основы хронизации и рецидивов патологического процесса в будущем.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявление изменений информационно значимых клинико-лабораторных показателей при обострении хронического сальпингоофорита.

. 2. Недостаточная клинико-лабораторная эффективность базового лечения ОХСО.

3. Повышение активности традиционной консервативной терапии заболевания за счет дополнительного назначения больным такгивина, донорского гаммаглобулина, цыгапана, их комбинации.

4. Установление лабораторных показаний для выбора отдельных вариантов иммунокоррекции.

ДОСТОВЕРНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ обеспечивалась

предварительной рандомизацией пациентов в группах, репрезентативностью

выборки, стандартизацией клшшко-лабораторного мониторинга, лечения больных

адекватного математического анализа полученных результатов - выравнивание

цифровых рядов с помощью поправки Йетса, определение степени изменений

лабораторных показателей, использование частотного, результирующего частотного

корреляционного, графического, рангового анализов, формирование, с помощью

коэффициента диагностической значимости, исходной, итоговой формул

расстройств иммунной системы, мишеней иммунокоррекции, рейтинга

эффективное™ воздействий, разработкой лабораторных показаний для назначения вариантов модуляции.

Перед проведением статистического анализа предварительно определялась нормальность распределения полученных показателей и, с учетом этого, избирался соответствующий критерий - Стьюдента или Вилкоксона-Манна-Уитни.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ГУЗ ВОКБ № 1, учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии № 1 „ 2, микробиологии ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ. Основные положения диссертационной работы были доложены на заседании проблемной комиссии по оощеи и прикладной иммунологии ВГМА им.' H.H. Бурден-ко, 2010 2011-совместном -заседании кафедр акушерства и гинекологии 1 и 2, микро-биологии патологической физиологии, общей хирургии, инфекционных болезней' эндокринологии, ЦНИЛ, иммунологической лаборатории ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», иммунологической лаборатории Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра 2011 75-и Всероссийской научной конференции студентов „ молодых ^еных с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 75-

лстию КГМУ. 20-21 апреля, 2010, Курск, 2010, научной конференции НИИ «Бинар», РАМТН РФ, Москва,2010

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения и выводы диссертации опубликованы в 7 печатных работах, включая 3 статьи в журналах, рекомендованных «Перечнем...» ВАК Минобрнауки РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций н списка литературы. Диссертация иллюстрирована рисунками, таблицами. Список литературы содержит источников, из них отечественных и зарубежных авторов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования. Диссертация выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 1 (зав. каф. - д.м.н., профессор И.Н. Коротких) Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко (ректор -д.м.н., проф. И.Э. Есауленко), иммунологической лаборатории ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1» (гл. врач - к.м.н. А.В .Щукин), Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра (гл. врач - д.м.н., профессор C.JI. Петросян), ГУЗ «Воронежский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями» (гл. врач - д.м.н. Т.А. Мамчик), с 2009 по 2011 гг.

Под наблюдением находилось 98 больных женщин с ОХСО, в возрасте от 17 до 53 лет, с давностью заболевания не менее одного года, с частотой обострений -2-3 раза в год и 30 здоровых женщин, однократных доноров.

Все больные были разделены на 5 рандомизированных групп, по 18-21 человек в каждой, что соответствовало репрезентативности выборки. Базовое лечение, сроки, методы лабораторного мониторинга пациентов, диагностика данной патологии были строго стандартизованы.

Традиционная терапия обострения хронического сальпингоофорнта включала: стимулятор местного иммунитета виферон в свечах, антибиотики широкого спектра действия, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные препараты, мультивнтамннные комплексы, при активации свертывающей системы антикоагулянты и дезагриганты, противогрибковые средства для профилактики кандидоза, эубиотики для профилактики дисбиоза. Для коррекции нарушенного гомеостаза, водно-солевого баланса, гипопротеинемии, анемии использовали

кристаллоидные и коллоидные растворы, препараты железа, полноценное белковое питание, физиолечение (В.И.Кулаков, В.Н.Серов , 2007).

Пациенты из первой группы (21 человек) подвергались одному базовому неиммунотропному лечению заболевания.

Больные из второй, третьей, четвертой, пятой групп в количестве, соответственно - 20, 19, 20, 18 человек, дополнительно получали в традиционных дозах и схемах - тактивин, донорский гаммаглобулин, цыгапан, их комбинацию.

Выбор иммунотропных препаратов определялся характером изменений антиинфекциоиной защиты у больных женщин и свойствами иммуномодуляторов.

Конкретная методика введения тактивина была следующей: препарат вводили внутримышечно по ЮОмкг 1 раз в сутки, после 18 часов, всего 8-10 инъекций; донорский гаммаглобулин - внутримышечно по 6-9 мл по однократно; цыгапан - по 400 мг в капсулах 1 раз в день, в течение двух недель; комбинация препаратов применялась с сохранением стандарта использования каждого лекарственного средства.

Все больные дали информированное согласие на проведение иммунологического мониторинга, получение модулирующих препаратов. Постоянная комиссия ВГМА им. Н.Н.Бурденко по этичности использования дополнительных методов обследования и лечения пациентов санкционировала проведение настоящего исследования.

Все пациенты прошли однотипное для данного заболевания клинико-иммунолабораторное обследование, с привлечением в случае необходимости специалистов.

Клинический и рутинный лабораторный статус пациенток оценивали: наличием клинических симптомов (тазовых болей, белей, болезненности и гипертрофии придатков, региональной лимфоаденопатии, лихорадки); бактериологическим обследованием выделений из цервикального канала и влагалища с идентификацией - кишечной палочки, патогенного стафилококка, протея, клебсиелл, сапрофитной флоры, стерильных проб; наличием гематологических маркеров воспаления (лейкоцитоза, лимфопеиии, эозино-, нейтрофилии, моноцитоза) по результирующему частотному анализу.

Алгоритм клинико-лабораторного обследования больных был следующим. При поступлении в стационар пациентки проходили стандартное клинико-лабораторное обследование включающее жалобы, анамнестические данные (возраста, время наступления менархе, регулярность менструального цикла, их

8

длительность, величина кровопотери, количество перенесенных беременностей, выкидышей, абортов, способов и сроков искусственного прерывания беременностей, прочие осложнения, уточнялось наличие экстрогениталыгай патологии гинекологических, заболеваний, их течение, отягощение, методы лечения, общий анализ крови, мочи, бактериологическое и бактериоскопическое обследование содержимого цервикального канала с оценкой антибиотикочувствительности выделенной микрофлоры.

Для уточнения диагноза больным женщинам проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза по общепринятой методике ультразвуковым аппаратом VOLUSON 53 OD МТ с использованием доплерометрией сосудов, в качестве проводящей среды использовался гель.

В процессе лечения велось динамическое наблюдение за общим состоянием и самочувствием пациенток, оценивались основные функциональные изменения, реакции на лечебные воздействия по данным клинических, иммунологических, других показателей, бимануального гинекологического обследования.

Бактериологическое и бактериоскопическое исследование содержимого цервикального канала и влагалища проводилось в динамике у всех пациенток до и после лечения стандартными методами. Диагностика хламидийной, уреоплазменной, микоплазменнон инфекции проводилась при помощи полимеразной цепной реакции (Г1ЦР) со специфическим диагностикумом по общепринятой методике.

Иммунологические тесты включали: определение содержания клонов и субклонов лимфоцитов методом проточной цитометрии (Б.В.Пинегин и соавт.,2001) с использованием моноклональных антител CYTO-STAT; для оценки фагоцитарной способности нейтрофнлов - метод проточной цитометрии (Van Eeden et al, 1999) с набором Hhagotest, метаболической активности нейтрофилов - спонтанный и активированные тесты с нитросиннм тетразолием по И.Г. Герасимову и О.А. Калуцкой, (2000), концентрации циркулирующих иммунных комплексов -спектрофотометрическин метод по Haskova; содержания Ig классов А, М, G - метод радиальной иммунодиффузии в геле по Mancini, уровня цитокинов -иммуноферментный метод на приборе УНИПЛАН ЗАО.

Все лабораторные и клинические показатели изучались в динамике при поступлении и выписке из стационара.

Результаты исследования. Клинический статус больных с обострением хронического сальпингоофорнта (ОХСО) оценивался, см. таблицу 1, определением наличия в процентах 18 избранных показателей - 6 клинических, 6

бактериологических, 6 рутинных гематологических.

Поскольку, исходные клинические данные женщин из различных групп были монотонными их объединили и анализировали в целом.

Таблица 1.

Клинико-лабораториая эффективность дифференцированного лечения ОХСО

Лечение Показатели

Тазовые боли % Бели % Боль в прид. % Увелич. првд. % Лимфоаденопатия Лихорадка

Фон 100,0 (п=98) 96,9 (п=95) 100,0 (п=98) 100,0 (п=98) 25,5 (п=25) 82,7 (п=81)

Традиционная терапия (ТТ) 19,0* (п=4) 28,6* (п=6) 33,3* (п=7) 28,6* (п—6) 15,0 (п=3) 19,0* (п=4)

ТТ+ГГ 0*** (п=0) 25,0* (п=6) 15,0* (п=3) 15,0* (п=3) 5,0*** (п=1) 0*** (п=0)

ТТ + тактивин 5,2* (п=1) 26,3* (п=5) 10,5*** (п=2) 10,5*** (п=2) 0*** (п=0) 5,2* (п=1)

ТТ + цыгапан 15,0* (п=3) 28,6* (п=6) 40,0* (п=8) 35,0* (п=7) 5,0* (п=1) 15,0* (п=3)

ТТ + комплекс 11,1* (п=2) 27,8* (п=5) 11,1*** (п=2) 11,1*** (п=2) 0*** (п=0) 0*** (п=0)

Обозначения: ГГ - донорский гаммаглобулин, % - количество больных с измененными значениями, * достоверность отличий от исходного уровня, ** от традиционного лечения, при Р < 0,05, прид. - придатки, увелич. - увеличение.

Как следует из данных таблицы I , у подавляющего числа испытуемых лиц с данным заболеванием при поступлении в стационар (в 96,9-100%) регистрировались - тазовые боли, выделения из цервикального канал и влагалища белей, болезненность и гипертрофия придатков матки при пальпации; лихорадочные состояния были в 82,7%, региональная лимфоаденопатия - в 25,5% случаев. При бактериологическом обследовании диагностического материала было установлено преимущественное выделение кишечной палочки и патогенного стафилококка (в 34,7-17,3%), протея и сапрофитной пробы (10,2%), у 18 больных (18,4%) пробы оказались стерильными. Изменения, гематологических маркеров воспаления регистрировались в пределах 10,2-29,6%.

Таким образом у большинства женщин с ОХСО выявлялись характерные клинические симптомы, с бактериологическим и рутинным лабораторным подтверждением диагноза не более, чем у трети больных.

Определение динамики средних значений параметров, от нормативного уровня, рис 1, а также использование частотного и результирующего частотного анализов установило, что у женщин в стадии ОХСО кроме вариаций рутинных

лабораторных показателей (моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов, СОЭ), наблюдался дефицит Т-клеток, угнетение поглотительной и метаболической способности фагоцитов, по трем тестам из четырех, на фоне накопления Т-супрессоров, иммунных глобулинов класса М, циркулирующих иммунных комплексов, молекул средней массы, провоспалительного интерлейкина 8.

соз*

Рис. I. Лабораторно-иммунологическне показатели у больных ОХСО до лечения.

Обозначения: Лейк.-лейкоциты, мон.-моноциты, нентр.-нейтрофилы, эоз.-эозинофилы, лимф.-лимфоциты, СО- кластеры днфференцировки, ^ - иммунные глобулины, ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы, МСМ-молекулы средней массы. ФП, ФЧ - фогоцитарный показатель, число, МСТсп. НСТак - активированный, спонтанный тесты с шпросиним тетразолием, ИЛ- интерлейкины, окружность — нормализованные параметры здоровых лиц, * -достоверность отличий при Р <0,05.

Клинико-лабораторная эффективность базового лечения ОХСО

Оценка клинической эффективности традиционного лечения заболевания, таблица I, свидетельствует уменьшение у пролеченных больных женщин частоты болезненности, гипертрофии придатков матки, тазовых болей, выделения белей с 100 - 96,9% до 33,3, 28,6, 19.0%, тоже - лихорадочных состояний - с 82,7 до 19,0 %, региональная лимфоадеиопатия достоверно не корригировалась.

Кроме этого: от фонового уровня существенно снизилась высеваемость из отделяемого цервикального канала и влагалища кишечной палочки (с 37,7 до 19,0% и клебсиедл - до 0%), количество стерильных проб достигло 71,4% в сравнении с 18,4% до лечения; из гематологических свидетелей воспаления, позитивная динамика была установлена по недифференцированных лимфоцитам и моноцитам.

Мобильный иммунотропный эффект базового лечения, рис 2, выразился в изменении от исходного уровня 4 показателей - содержания лимфоцитов, Т- хелперов, натуральных киллеров, иммунных глобулинов класса М. В результате у пациенток при выписке из стационара наблюдалось: увеличение уровня ИЛ 8, моноцитов, нейтрофилов/зозинофилов, СОЗ, снижение - Т-хелперов, накопление -Т-супрессоров, натуральных киллеров, МСМ, падение величин ФП, НСТак.

Рис 2. Мобильный лабораторно-иммунологический >ффект базового лечения ОХСО.

Обозначения: см. рис 1.

В целом клиническую эффективность базового лечения ОХСО следует признать высокой при оценке клинических симптомов, низко-удовлетворительной при проведении бактериологического и рутинного лабораторного и

неудовлетворительной - иммунологического обследования. Иными словами сохранение лабораторных нарушений обусловливают реальную базу рецидива заболевания у больных п будущем.

Климнко-лабораторная эффективность комплексной дифференцированной

Поскольку эффективность неиммунотропного лечения заболевания оказалась недостаточной было проведено изучение активности дополнительно назначенных больным модуляторов различного происхождения и механизма действия.

Так, у пациенток дополнительно получающих тактивин, таблица 1, отмечалось достоверное снижение от фоновых значений процента тазовых болей (с 100,0 до 5,2), выделения из половых путей белей (с 96,9 до 26,3), наличия лихорадки (с 82,7 до 5,2), болезненности и увеличения придатков матки, региональной лимфоаденопатии (от 100,0, до 10,5% и до 0%); частота высевания из диагностического материала кишечной палочки упала (с 37,7 до 10,5)%, патогенного стафилококка (с 17,3 до 0%) и др. кроме указанного у больных нормализовалось содержание лимфоцитов и моноцитов.

Итоги оценки вариаций иммунологического статуса у больных из данной группы представлены на рис 3.

иммунотерапии ОХСО

Лимф.

СОЗ»

ОМ*

соэ

СИ8*

Лей

К

ИСГ

мем

нет

сои ь

си

ФЧ

ФП

Рис 3. Мобилышй эффект комбинации базового лечения ОХСО с тактивином.

Обозначения: см. рис 1.

Данные рис. 3 свидетельствуют достоверные изменения от исходного уровня лейкоцитов, эозинофилов, лимфоцитов, Т-клеток, Тх, Тс, фагоцитов, натуральных киллеров. Это привело к тому, что при выписке из стационара у больных регистрировался лейкоцитоз, раздражение супрессорного звена иммунитета, определенный риск индукции аутоаггрессивных реакций.

Таким образом, тактивин обусловил умеренное повышение клинико-бактериологической и лабораторной действенности традиционного лечения, выраженный мобильный и низкий - нормализующий иммунологические эффекты.

Дополнительное назначение пациенткам, таблица 1, донорского гаммаглобулина обусловило, достоверное снижение наличия всех шести клинических симптомов заболевания от исходного уровня - тазовых болей с 100,0 до 0%, выделения из половых путей белей с 96,9 до 25,0%, болезненности и гипертрофии придатков матки, соответственно с 100,0 до 15,0% в обоих случаях. Кроме указанного у больных женщин уменьшилась частота лимфоаденопатии - с 25,5 до 5,0% и лихорадочных состояний - с 82,7 до 0%.

Бактериологическая и рутинная лабораторная эффективность данного варианта иммунотерапии так же оказалась достатоуно выраженной: высеваемость кишечной палочки снизилась с 37,7 до 10,0%, патогенного золотистого стафилококка - с 17,3 до 10,0% и т.д.; стерильность посевов достигла 73,6%. Это сочеталось с полным устранением эозинофилии, моноцитоза, ускоренного осаждения эритроцитов, рис 4.

Мобильное действие сывороточного препарата выразилось в стимуляции уровня - фагоцитарного показателя и числа, спонтанного и активированного НСТ-тестов, супрессии содержания общих, нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов, ЦИК.

Однако, нормализующий эффект комплекного лечения оказался невысоким, поскольку у пациенток при выписке из стационара регистрировались: увеличение уровня лейкоцитов, эозинофилов, СОЭ, ^М, ЦИК, МСМ, в сочетании с уменьшением количества Т-клеток и Тх.

В итоге следует констатировать, что дополнительное назначение больным женщинам донорского гаммаглобулина реализует скорее клиническую, чем лабораторно- иммунологическую результативность.

Поскольку любой патологический процесс сопровождается существенными метаболическими нарушениями, вносящими свой негативный вклад в патогенез заболевания, а базовая терапия, как правило, не корригирует указанные

расстройства, была сформирована группа пациенток дополнительно получающих метаболик/антиоксидант гипоксен.

Рис 4. Мобильный эффект комбинации базового лечения ОХСО с донорским гилшиглобупином, Обозначения: см. рис I.

Как следует из таблицы I, у пациенток сОХСО, после комплексного лечения документировано достоверное снижение встречаемости всех шести симптомов заболевания от исходного уровня: тазовых болей - с 100,0 до 15,0%, выделения белей

- с 96,9 до 28,6%, болезненности придатков магки - с 100,0 до 40,0%, их гипертрофии

- с 100,0 до 35,0%, региональной лимфоаденопатии - с 25,5 до 5,0%, лихорадки - с 82,7 до 0%. При проведении бактериологического обследования больных женщин была установлена положительная математически значимая динамика по трем показателям из шести (выделению из диагностического материала кишечной палочки, патогенного стафилококка в сочетании с ростом количества стерильных проб).

Лабораторная эффективность цыгапана по устранению изменений рутинных гематологических маркеров воспаления у пролеченных больных с обострением хронического сальпингоофорита оказалась достаточно умеренной, что выразилось в

полном устранении частоты лейкоцитоза и достоверном - лимфопении, эози но фил и и, н ейтрофи лл еза.

При оценке мобильного суммарного эффекта комбинации цыгапана с традиционными лекарственными средствами по динамике средних значений параметров, см. рис 5, выявлено - увеличение уровня нейтрофплов, величин фагоцитарного показателя и числа на фоне падения СОЭ, содержания лимфоцитов, МСМ, угнетения способности нейтрофилов генерировать кислородные радикалы (НСТсп).

Рис 5. Мобильный эффект комбинации базового лечения ОХС'О с цыгапапом.

Обозначения: см. рис I.

Понятно, что целью лечения является не модификация величин показателей от исходного уровня, а достижение ими нормативных значений здоровых людей из группы сравнения. Установлено, что по лейкоцитам, моноцитам, нейтрофилам, эозинофилам, ^М, ЦИК, ФЧ, ИЛ 8 было зарегистрировано превышение фоновых значений, по Т-клеткам, Т-хелперам, НСТак - снижение. Иными словами стимулирующий потенциал цыгапана преобладал над ингибирующим.

Таким образом, назначение на фоне базового лечения пациенткам с ОХСО цыгапана в какой-то мере реализует дополнительный клинический и достаточно слабый лабораторный и иммунотропиый эффекты. Это явилось причиной для проведения специального исследования клинико-лабораторно-иммунологической эффективности сочетания метаболика и антиоксиданта с модуляторами двух основных различных звеньев иммунитета (тактвина и донорского гаммаглобулина).

При исследовании клинической эффективности трехкомпанентной иммунотерапии, таблица 1, выявлено достоверное сокращение от исходного уровня частоты тазовых болей с 100 до 1,1%, выделения белей - с 96,9 до 27,8%, болезненности и увеличения придатков матки 100,0 до 11,1% в обоих случаях, тоже -частоты региональной лимфоаденопатии - с 25,5 до 0% и лихорадки - с 82,7 до 0%.

Иными словами комплекс иммуномодуляторов на фойе базового лечения способствовал практически полному устранению клинических симптомов заболевания.

При проведении бактериологических исследований было показано снижение обсеменности выделений из цервикального канала и влагалища женщин по четырем возбудителям - кишечной палочкой (21%), патогенным стафилококком (17,3%), протеем (10,2%), клебсиеллами (10,2%). Сапрофитная флора (10,2%) была устранена полностью до 0%. В результате общая стерильность проб достигла 94,4%. В тоже время у больных женщин от фоновых значений и уровня одного традиционного лечения достоверно уменьшилась частота лимфопении, эозинофилии, нейтрофилии, моноцитоза, ускоренного СОЭ.

Налицо, в общем, синхронное устранение изменения' клинических бактериологических и рутинных лабораторных показателей под влиянием комбинированной фармакологической иммунокоррекции.

Иммунотропиый мобильный эффект сочетания базового лечения ОХСО с тремя модуляторами оказался следующим, рис 6.

У комплексно стимулированных пациенте к произошло снижение уровня маркеров воспаления - нейтрофнлов, эозинофилов, СОЭ; увеличение - лимфоцитов, Т-клеток, Тх, снижение - Тс. Эти данные сочетались с угнетением образования 1»А, ЦИК, МСМ, активацией НСТак.

Сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии ОХСО.

Для проведения сравнительной эффективности дифференцированного лечения патологии учитывались: клинический эффект (по устранению у больных женщин клинических симптомов, нормализация бактериологических, рутинных

17

гематологических показателей), оценка количественных и качественных вариаций лабораторных параметров от исходного и нормативного уровней, количества сильных корреляционных связей ключевых параметров с другими составляющими иммунного статуса, см. таблицу 2.

Лвмф. • гюз»

СШ*

соэ* \ 1 СОИ*

Эох* \ \ ь /» / СШ6»

\ и / / / / / ' / /

Нейтр. \ ч \ И" / А „ СП19

* \ / | / / АУ

-Х> 1

Моп. А......ус\ (4—-""А. \ /А / ...................... 1еО

Лсйк* ------------------------------ V-// / / ! / КА"-\ 1 V \ \ \ > ]> - 7я""/' ' ---------------- 1еЛ*

ИЛ-8 У у' \ \ У А, V \ ч 1ем

— \ ч. 4

У / / 1 \

ИЛ-4 / / 1 / \ \ ЦИК*

/ / 1

нет7 / / \ 4 мем*

ак* / ист" | \ \ сонь

СП „, , ФЧ ФП

Рис 6. Мобильный эффект комбинации базового лечения ОХСО с такт ив ином, донорским гаммаглобулшит, цыгатном. Обозначения: см. рис 1.

Таблица 2.

Клиническая эффективность дифференцированного лечения ОХСО в рангах.

Лечение Клинические симптомы Бактериологические показатели Лабораторные показатели Сумма рангов Эффективность

N ранг N ранг N ранг

Традиционная терапия (ТТ) 5 4 3 4 3 5 13 1У

'ГГ + ГГ 9 2 4 3 6 2 8 11

ТТ + тактивин 9 2 5 1 5 4 8 и

ТТ + цыганам 6 3 3 4 8 2 2 111

ТТ г комплекс 10 1 7 1 9 1 1 1

Обозначения: N - количество измененных показателей.

Установлено, что максимальное устранение клинических симптомов обусловила композиция модуляторов, далее одинаково - тактами или донорский гаммаглобулин, затем - цыгашн. По степени коррекции бактериологических показателей варианты иммунотерапии расположились в следующем порядке -комбинация корректоров, сывороточный препарат, тимомиметик метаболик/гипоксант. Предельную нормализацию провоспалительных гематологических параметров у больных обусловили комплекс стимуляторов, один цыгапан и один тактивин.

ТТ+тактивин

Лечение

. Ключевые параметры иммунологических расстройств и эффектов дифференцированной коррекции при ОХСО.

Таблица 3.

Традиционная герапия (ТТ)

Л+зЦИК+ЗС04"2

ГТ +гамма-глобулии

ТТ +цыгапан

ФРИСис

л^цик^ст"

л+3цик+зст"

Л+зЦИК+ЗС04"2

ГТ

+комбинация

Л+зЦИК+зС'04~;

ФМИ

Лф аС016\^М""3

СОЗ^СШ^СОПв

НСТак'зФЧЧФП4,

ФП+зМСМ2СОЭ;

ФМИсоб

С04+зС08^С016

НСТак4 з^М1 зФЧ

Лф+3С04+3ЦИк"2

Ф1ГзМСМ3С04+;

Лф+зС04*зИЛ4\

ФРИСнт

0016+1СОЭ+3ИЛ8+:

Л+3С08"зМСМ*3

1§М13СОЭ+3СВ4 ;

ИЛ84зГ2М42Н+З

Как следует из данных таблицы 3, в исходном периоде заболевания у больных регистрировался лейкоцитоз, избыточное содержание ЦИК, дефицит Тх. Традиционная терапия обусловила лимфолению, накопление натуральных киллеров" угнетение образования !ЙМ Тактивин вызвал стимуляцию клеточных показателей и снижение уровня фагоцитов; донорский гаммаглобулин - активацию поглотительной и метаболической способности фагоцитов; цыгапан действовал на фагоцитоз, гематологические маркеры токсикоза и воспаления; комбинация модуляторов - на лимфоцитарный кровяной росток, содержание Т-хелперов, ЦИК.

,, . . Таблица 4.

Итоговыйреитинг кчипико-лабораторной эффективности дифференцированного лечения ОХСО в рангах

Лечение

Традиционная терапия (ТТ)

ТТ+тактивин

ТТ +гамма-глобудин

Клинический

ТТ +цы1 апаи 'ГТ +комбинация

Лабораторный

количеств.

качеств.

Сумма рангов

23

10

Эффегггив.

V

111

IV

Из данных таблицы 4 следует, что предельный итоговый клинический эффект был достигнут при комбинированной коррекции, далее при - проведении двух видов мономодуляции, назначении цыгапана. Максимальное количественное и качественное действие на лабораторный статус оказали три модулятора, тактивин, донорский гаммаглобулин.

В целом по ранговой оценке все варианты иммунотерапии по снижающейся выраженности расположились в следующем порядке: комбинация базового лечения патологии с тактивином, гаммаглобулином и цыгапаном; тоже + нативньш тимомиметик; тоже + сывороточный препарат; тоже + метаболик/антиоксидант; на . последнем месте расположился один набор неиммунотропных традиционных лекарственных средств.

ВЫВОДЫ

1. При обострении хронического сальпингоофорита у 97-100% больных женщин регистрируются: тазовые боли, выделения из цервикального канала и влагалища, болезненность, гипертрофия придатков матки при пальпации, у 26% -региональная лимфоаденопатия, у 83% - лихорадочная реакция; у 17 - 35% -высевание из диагностического материала кишечной палочки, патогенного стафилококка; у 20-30% - наличие гематологических маркеров воспаления; дефицит клеточного, активация гуморального иммунитета, угнетение поглотительной и метаболической способности фагоцитов, накопление провоспалительного цитокина, гуморальных индукторов аутоаггрессивных и токсических реакций, с следующей формулой расстройств иммунной системы - Л+3 ЦП КГ3 CD 4%

2. Эффективность базовой неиммунотропной терапии заболевания оказалась высокой при оценке устранения у пациенток клинических симптомов, удовлетворительной при проведении бактериологического и рутинного лабораторного обследований, неудовлетворительной при анализе иммунного статуса с модификацией итоговой ФРИС - CD 16+3 C03lj ИЛ 8% и сохранением большинства исходных нарушений.

3. Включение в традиционный лечебный комплекс ОХСО четырех вариантов моно- и комбинированной иммунотерапии в разной степени обусловливает повышение клшшко-лабораторной эффективности базового лечения, реализует дифференцированные механизмы действия на иммунную систему: тактивин - C.D4 л CD3+j ФП"2 - активацию клеточных показателей с уменьшением количества фагоцитов; гаммаглобулин - НСТак% ФЧ'-, ФП% - стимуляцию поглотительной и метаболической способности нейтрофилов; цыгапаи - ФП*3 MCM'i СОЭ2 -увеличение фагоцитарного показателя на фоне снижения гематологических

маркеров воспаления; комбинация препаратов - Лф\, СОЗ'3 ЦИ(С2 - раздражение лимфоцитарного кровяного ростка, накопление Т-хелперов, торможение образования индукторов аугоапрессивных реакций.

4. При использовании ранговой оценки все виды фармакологической иммунокоррекции обострения хронического сальпингоофорита по снижающейся выраженности расположились в следующем порядке: комбинация базового лечения патологии с тактившюм, с гамма-глобулином и цыгапаиом; тоже + нативиый тимомиметик; тоже + сывороточный препарат; тоже + метаболик /антиоксидант; на последнем месте расположился один набор неиммунотропных традиционных лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С помощью коэффициента диагностической ценности, рассчитанного по динамике средних значений лабораторных параметров и их дисперсии от уровня нормы, установлены «сигнальные» показатели (формула расстройств иммунной системы - Л з ЦИК з С04 упрощающие диагностику обострения хронического сальпингофорита.

2. На основании анализа состава формул мишеней дифференцированной иммунокоррекции были разработаны лабораторные показания для выбора ее вариантов:

- при формировании у пациенток лимфопении, накоплении естественных киллеров, индукции гипоиммуноглобулинемии по тяжелым белкам можно ограничиться проведением одной традиционной терапии.

- снижение уровня Т-супрессоров, общих Т-клеток с избыточным содержанием периферических фагоцитов успешно устраняется при вливании модулятора тактивина.

- торможение поглотительной и кнелородпродуцирующей способности нейтрофилов периферической крови является основанием для дополнительного назначения больным женщинам донорского гаммаглобулина.

- уменьшение величины фагоцитарного показателя в сочетании .со стимуляцией содержания молекул средней массы и ускоренным СОЭ могут быть корригированы метаболиком и антиоксидантом цьггапаном.

- при угнетении белого кровяного ростка на фоне снижения количества регуляторов иммунных реакции Т-хелперов, увеличенной концентрации циркулирующих иммунных комплексов рекомендуется проведение трехкомнанентной стимуляции пациенток такгивином, донорским гамма-глобулином и цыгапаном.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корякин A.B. Иммунологические расстройства и их коррекция базовым лечением при остром сальпингоофорите / А.В.Корякин // «Молодежная наука и современность»: материалы 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 75-летию КГМУ, 20-21 апреля, 2010. - Курск, 2010. - С. 40.

2. Корякин A.B. Комбинированная иммунокоррекицця - перспективный метод лечения острого сальпингофорита / А.В.Корякин И «Молодежная наука и современность»: материалы 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 75-летию КГМУ, 20-21 апреля, 2010. - Курск, 2010. - С. 40-41.

3. Корякин A.B. Механизмы действия дифференцированной фармакологической моно- и комбинированной иммунотерапии острого сальпингоофорита / А.В.Корякин // «Молодежная наука и современность»: материалы 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 75-летию КГМУ. 20-21 апреля, 2010. -Курск, 2010.-С. 41-42.

4. Корякин A.B. Эффективность дифференцированной фармакологической моиоиммунокоррекции острого сальпингоофорита / A.B.Корякин // «Молодежная наука и современность»: материалы 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 75-летию КГМУ, 20-21 апреля, 2010. - Курск, 2010. - С. 42.

5. Земскова В.А. Многокомпанентная ' иммунотерапия воспалительных заболеваний репродуктивных органов у женщин / В.А.Земскова, A.B. Корякин, Л.Д. Дорохина // Вестник новых медицинских технологий. -2010, Т17, № 2. - С. 197201.

6. Особенности иммунологических расстройств и их коррекции при инфекциях различного генеза / М.А. Земсков, Е.В. Ильина. Т.Д. Новосельцева, A.A. Хорошилов, A.B. Корякин,O.A. Домнич,' O.A. Гертнер // Вестник новых медицинских технологий. -2011. -Т. 18, № 3. - С.162-165.

7. Влияние консервативного и оперативного лечения заболеваний мочеполовых органов на иммунологическую реактивность пациентов / С.С. Земскова, В.И. Шабунина, Л.В. Гертнер, В.Б. Мухин, Е.0. Ильина, A.B. Корякин // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2011. - Т. 3, № 4. -С. 408415.

Подписано с печать 9.01.2012 Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной техники. Усл.-иеч. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №184 «Издательство ВГМА им. H.H. Бурденко» 394036. Воронеж, ул Студенческая, 10