Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛОНГИДАЗЫ В СОЧЕТАНИИ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ДОБАВКАМИ



правах рукописи

Юдина Екатерина Александровна

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛОНГИДАЗЫ В СОЧЕТАНИИ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ДОБАВКАМИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003454201

Курск-2008

003454201

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: ' "

доктор медицинских наук, профессор Лазарев Алексей Иванович кандидат медицинских наук Конопля Алексей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Филиппова Ольга Всеволодовна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « 12 ъс^^Щ^Я 2008 г. в «(3» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росз драва.

Автореферат разослан « II » ИЫЪЩ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинский наук,

доцент / Пашин E.H.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В России инфекционно-воспалительные заболевания женской половой сферы встречаются у 60-70% амбулаторных и до 30% стационарных гинекологических больных, при этом львиную долю составляют острые и хронические сальпингоофориты (Тихомиров A.JI. и др., 2003; Яглов В.В., 2006). Исследования последних лет показали, что изменения местного иммунитета, а точнее, состояние вторичного иммунодефицита на локальном уровне, возникающее на фоне основного патологического процесса, являются следствием иммунного воспаления, нарушения структуры и функции клеточных мембран вследствие перекисного окисления липидов (Уткин Е.В., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2005).

Однако на фоне хронического воспалительного процесса органов малого таза высока частота возникновения спаек, что является причиной возникновения вторичного бесплодия, требующего чаще всего использования хирургических методов коррекции (Сидельникова В.М., 2002), восстановление же репродуктивной функции женщины после адгезиолизиса при средней и тяжелой степени спаечного процесса в малом тазу колеблется от 15 до 35% (Снимщико-ва И.А. и др., 2005).

С учетом этого становится очевидным, что применение только традиционной терапии не всегда приводит к полному выздоровлению, поэтому для успешной терапии больных с хроническими воспалительными заболеваниями необходимо комплексное этиопатогенетическое лечение, включающее, в первую очередь, адекватную иммунореабилитацию и профилактику спайкообразования (Сидорова И.С. и др., 2003; Стрижаков А.Н., 2004).

Как показали результаты ранее проведенных исследований, использование только иммуномодулирующих препаратов в коррекции иммунных и окси-дантных нарушений, имеющих место при обострении хронического сальпинго-офорита, недостаточно, поэтому в этом отношении эффективным может оказаться применение фармакологического комплекса, включающего препарат, обладающий иммуномодулирующей и ферментативной активностью, - лонги-даза, являющийся производным полиоксидония в комплексе с гиалуронидазой, и биологически активные добавки, влияющие на метаболический статус клеток органов и тканей (Петров C.B., 2006; Демиденко В.А., 2007,2008).

Цель работы; выявление клшшко-иммунологической эффективности использования в комплексной фармакотерапии обострения хронического саль-пингоофорита лонгидазы в сочетании с биологически активными добавками.

Задачи исследования.

1. Сравнить иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты полиоксидония и лонгидазы в комплексном лечении больных хроническим сальпинго-офоритом в стадии обострения.

2. Установить влияние фармакотерапии, включающей сочетание лонгидазы с динамизаном, на иммунный статус и процессы перекисного окисления липидов у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения.

3. Изучить фармакотерапевтическую эффективность сочетания лонгидазы и цыгапана в условиях обострения хронического сальпингоофорита.

4. Провести сравнение клинико-иммунологической эффективности способов фармакокоррекции, включающих иммунотропные препараты и биологически активные добавки, у лиц, страдающих хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения.

5. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями при включении в комплексную традиционную фармакотерапию иммуномодулирующего препарата и биологически активных добавок при обострении хронического сальпингоофорита.

Научная новизна. Впервые установлено состояние системы комплемента и изменения концентрации активного эндогенного метаболита - оксида азота у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения. Установлены сравнительные фармакологические эффекты полиоксидония и лонгидазы в коррекции оксидантных нарушений, состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента, функции фагоцитов у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения. Применение в комплексной фармакотерапии пациентов с хроническим сальпингоофоритом лонгидазы в сочетании с динамизаном или цыгапаном по сравнению с традиционным лечением оказывает более выраженное влияние на показатели иммунного статуса, состояние перекисного окисления липидов на системном и локальном уровнях, клиническую симптоматику заболевания. Максимальными имму-нокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно лонгидазу и цыгапан.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы комплексной фармакотерапии больных хроническим сальпингоофоритом с применением лонгидазы и биологически активных добавок (динамизан, цыгапан). Клинико-иммунологическая эффективность примененных схем фармакотерапии больных с обострением хронического сальпингоофорита располагается по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия —> традиционная терапия + полиоксидоний -> традиционная терапия + лонгидаза -» традиционная терапия + лонгидаза + динамизан -> традиционная терапия + лонгидаза + цыгапан.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными парамеграми и клинической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения, динамике симптоматики хронического сальпингоофорита и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения с включением в традиционную фармакотерапию лонгидазы, динамизана и цыгапана внедрены в работу МУЗ «Богородицкая ЦРБ» Тульской области, ГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ГУЗ «Тульский областной родильный дом».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Санкт-Петербургской, Самарской, Волгоградского государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение лонгидазы в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения снижает количество им-мунно-лабораторных показателей, требующих дополнительной коррекции.

2. Использование в традиционном лечении обострения хронического сальпингоофорита лонгидазы в сочетании с динамизаном или цыгапаном по сравнению с применением лонгидазы оказывает более выраженное фармако-корригирующие влияние на показатели иммунного статуса.

3. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом в период обострения лонгидазы в сочетании с биологически активными добавками.

4. Определены лабораторные показатели, позволяющие судить о течение и эффективности лечения обострения хронического сальпингоофорита.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореаби-литации (Дубай, 2008), объединенном иммунологическом форуме - 2008 (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 55 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 103 отечественных и 82 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением на базе ГУЗ «Тульский областной родильный дом» и МУЗ «Богородицкая ЦРБ» Тульской области находились 93 пациентки с хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения в возрасте 20-40 лет. Клинический диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных объективного

и лабораторно-инструментального исследований. Группа контроля состояла из 16 здоровых доноров-добровольцев в том же возрасте.

Во всех случаях для исключения гонококковой инфекции проводилось бактериологическое и бактериоскопическое исследование вагинально-цервикального смыва (готовились мазки, окрашивались 1% водным раствором метиленового синего и по Граму) и посев на специальную среду для выявления гонококков.

Для выявления трихомонад исследовались нативные и окрашенные водным раствором метиленового синего препараты, посев отделяемого на питательные среды для культуральной диагностики трихомониаза.

Диагностику хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, гардне-реллезной инфекции также производили путем исследования полученных со-скобов методом полимеразной цепной реакции с использованием коммерческих наборов фирмы «ДНК-диагностика». Все больные подергались обследованию на сифилис и ВИЧ-инфекцию. Ставились стандартные серологические реакции. Всем больным произведено бактериоскопическое исследование содержимого цервикального канала и уретры, выполнена кольпоскопия, УЗ-исследование.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на 5 групп, рандомизированных по возрасту, минимальным сопутствующим заболеваниям, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения

Больные ХСО № группы Метод лечения Количество

1 Традиционная фармакотерапия 19

2 Традиционная фармакотерапия + полиоксидоний 18

3 Традиционная фармакотерапия + лонгидаза 18

4 Традиционная фармакотерапия + лонгидаза + динамизан 19

5 Традиционная фармакотерапия + лонгидаза + цыгапан 19

Всего 93

Доноры 17

Первая опытная группа включала 19 пациенток с ХСО в стадии обострения, которым проводили традиционную консервативную терапию: цефазолин (1,0 внутримышечно 4 раза в день № 20), гентамицин (80 мг внутримышечно

3 раза в день № 21), нистатин (500 тыс. ЕД внутрь 4 раза в день № 28), трихо-пол (0,5 внутрь 3 раза в день № 15), индометацин (100 мг per rectum однократно № 10) и местно клотримазол (1 табл. per vagina вечером однократно № 10).

Во вторую группу включены больные (18 женщин), которым дополнительно назначался полиоксидоний («Петровакс Фарм» НПО, Россия; 6 мг внутримышечно через 48 часов № 7).

В третьей группе (18 больных) пациентки получали дополнительно к традиционной схеме лечения лонгидазу («Петровакс Фарм» НПО, Россия; 3 000 ME внутримышечно через 48 часов № 7).

В четвертую группу вошло 19 больных ХСО, которым совместно с традиционной терапией в схему лечения были включены лонгидаза и динамизан («Фаиар Италия С.П.А.», Италия; по 1 табл. через 24 часа№ 14).

Пятая группа больных ХСО (19 человек) дополнительно получала лонгидазу и цыгапан («Планета Здоровья-2000», Россия; по 400 мг внутрь через 12 часов № 30).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2000) и прилагаемых инструкциях.

Иммунологические и биохимические методы исследования. В работе фенотип лимфоцитов определялся методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD 16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоп-тоза), HLA-DR (поздний маркер активации), CD22 (B-лимфоциты) (Лесков В.П. и др., 1997).

Содержание С3, С4-компонентов комплемента, фактора Н и иммуноглобулинов классов М, G, А определяли в плазме крови и в вагинально-цервикальном смыве женщин методом радиальной иммунодиффузии по Ман-чини, используя диагностический набор ООО НПЦ «Медицинская иммунология» (г. Москва). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом по V. Haskova (1977). Количественная оценка уровней ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоци-тарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 и интерферона-a проводилась с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного им-муноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови и осадка в вагинально-цервикальном смыве женщин оценивали по проценту фагоцитоза, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислород-зависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитро-синего тетразолия, спонтанного и стимулированного зимозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Кроме этого, определялись индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучин-скому и лейкоинтоксикационный индекс (Земсков A.M., Земсков В.М., Платонова В.А., 1995).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в крови и в вагинально-цервикальном смыве женщин малонового диальде-гида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаври-лов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность ката-лазы (Королюк М.А. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ньюмена-Кейлса, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Степень иммунных расстройств для иммунологических показателей рассчитывали по формуле (1) (Земсков A.M., Передерий В.Г., Земсков В.М., 1994):

Показатель конкретного болыюго --X

Показатель, принятый за норму

х 100%. (1)

По всем показателям рассчитывали коэффициент диагностической ценности по формуле (2) (Земсков В.М., Земсков A.M., 1996):

2 (Ст)2 + ст22)

Kj = -, (2)

(М, - М2)2

где cti, о*2 - средние квадратичные отклонения, М| и Мг - средние арифметические величины показателей

С помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы (Земсков A.M. и др., 1996; Земсков В.М и др., 1993).

Рейтинговый алгоритм устанавливали по величине степени иммунных расстройств, для чего исследованные параметры иммунного статуса выстраиваются в порядке снижающейся значимости отличий от заданных значений (Земсков А М., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003). Степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств и физиотерапевтических факторов определялась по формуле (3) (Земсков A.M., Земсков В.М., Полякова С.Д., 1997):

% больных со 2-3 степенью расстройств показателей после лечения разработанными методами

1--Ц100%. (3)

% больных со 2-3 степенью расстройств показателей после базисного лечения

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние традиционной терапии на показатели иммунного и окси-дантного статусов при хроническом сальпингоофорите в стадии обострения. У больных ХСО в период обострения наблюдается повышение количества лейкоцитов, значения которых остаются в пределах физиологической нормы, сегментоядерных лейкоцитов и моноцитопения и эозинопения, при этом повышены значения ЛИИ и ИСЛ. При использовании традиционной фармакотерапии у больных ХСО наблюдается нормализация нарушенных показателей лей-коформулы.

При поступлении в клинику у пациентов с ХСО выявлена супрессия Т-клеточного звена иммунитета, что проявляется снижением количества Т-хелперов, цитотоксических Т-клеток, ЫК-клеток и клеток-маркеров ранней и поздней активации и повышением представительности клеток-маркеров фактора апоптоза (рис. 10).

Традиционное лечение позволило снизить количество С095-лимфоцитов и повысить представительность НЬА-ОЛ-лимфоцитов, но не до уровня нормы, тогда как представительность других субпопуляций лимфоцитов остается на прежнем уровне (рис. 1).

Лейк.

АГП у Я^СШб

С1-ИНГ.

Фактор

С1К5 СЮ5

. НЬА-БК

ак:

ИЛ-4 / V ЦгЩЕВ \ \ НСТ-сп.

ИНФу -О V НСП-ст.

ИНФо , I 11/ \ ФНОо

1КСФИ.1Я 1 ИЛ-6

Рис. 1. Состояние нарушенных параметров иммунного статуса, ПОЛ и концентрация N0 в крови у больных ХСО до и после традиционной фармакотерапии.

1§М

ЦИК

ФИ

ИЛ-10

ФЧ

Примечания: I - радиус окружности - значение показателей у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - значения показателей у больных ХСО до лечения (2 группа); 3 - сплошная линия - значения показателей у больных ХСО после традиционной фармакотерапии (3 группа); 4 -О - р < 0,05 по отношению к 2 группе; 5 - с - р > 0,05 по отношению к 1 группе.

Изучение состояния В-звена иммунитета выявило, что при поступлении у данной категории больных имеет место снижение количества В-лимфоцитов при повышении концентрации в плазме крови иммуноглобулинов классов М, в и А и ЦИК. Традиционное лечение к моменту выписки еще больше повышает концентрацию в плазме крови изучаемых классов цитокинов (рис. 1).

У больных ХСО в стадии обострения снижается активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови, что проявляется снижением значений показателей ФЧ и ФИ, что снижает ИАФ, при этом активность кислородзависимых систем у данной категории больных повышена, так же как и ФРН. Традиционное комплексное лечение больных ХСО позволило корригировать следующие показатели: ФЧ, ИАФ и НСТ-сп. (рис. 1).

При поступлении у пациенток с ХСО повышены концентрации изучаемых как про-, так и противовоспалительных цитокинов, особенно это касается концентрации ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-8, Г-КСФ и ИНФу, концентрация которых повышена более чем в 3 раза от уровня нормы, тогда как концентрация противовоспалительных цитокинов повышена, но незначительно: ИЛ-4 в 2,6 раза, ИЛ-10 в 2 раза и Ла-1 в 1,4 раза. На фоне проводимого традиционного лечения наблюдается снижение, но не контрольных значений, концентрации ИЛ-1а, ИЛ-б, ИЛ-8, возрастает концентрация ИНФа и Яа-1 (рис. 1).

В условиях ХСО выявлено повышение активности комплемента, концентрации в плазме крови как неактивных продуктов (С3, С4 и С5), так и их активных молекул, обладающих провоспалителыюй активностью и стимулирующей хемотаксис клеток макрофагально-моноцитарного ряда (Сза и С5а). При этом концентрация компонентов системы комплемента, обладающих ингибирующей активностью, - фактор Н и С^инг. оказалась также повышена (рис. 1).

Таким образом, у больных ХСО наблюдается стимуляция системы комплемента как по классическому (о чем свидетельствует повышение концентрации С^компонента), так и по альтернативному пути (т.к. повышена концентрация Сз-компонента), при этом повышение концентрации С3а, С; и С5а свидетельствует об активном состоянии системы комплемента. Компенсаторно у больных ХСО имеет место повышение концентрации и ингибиторов как классического, так и альтернативного пути активации комплемента (повышение концентрации Сринг. и фактора Н, соответственно). На фоне традиционного лечения еще больше возрастает концентрация С3-, С3а- и С5а-компонентов системы комплемента и снижается, но не до контрольных значений, концентрация С5-компонента (рис. 1)

При поступлении в клинику больных с обострением ХСО регистрировалось повышение концентрации продуктов ПОЛ как МДА, так и АГП, тогда как активность каталазы остается на прежнем уровне, кроме этого, у данных пациенток имеет место повышении концентрации оксида азота. После проведенного консервативного лечения у больных ХСО показатели, отражающие состояние оксидантного статуса на системном уровне, остаются на прежнем уровне (рис. 1).

В вагинально-цервикальном смыве при поступлении у пациенток с ХСО регистрировалось снижение концентрации ^М и повышение концентрации ^О и 1§А, при этом концентрация з1§А ниже кошрольных значений.

На фоне проводимого традиционного лечения еще больше повышается концентрация тогда как концентрация других классом иммуноглобулинов на местном уровне остается на прежнем уровне. На местном уровне, в отличие от системного, имеет место снижение как активности и интенсивности фагоцитоза, так и супрессия активности кислородзависимых систем нейтрофилов в вагинально-цервикальном смыве, тогда как на фоне традиционного комплексного лечения нормализуются лишь значения НСТ-сп.

На местном (локальном) уровне у больных с обострением ХСО наблюдается выраженный дисбаланс между активностью про- и противовоспалительного цитокинового звена иммунитета, так как концентрация провоспалительных цитокинов в несколько раз выше контрольных значений, тогда как концентрация противовоспалительных цитокинов в вагинально-цервикальном смыве достоверно ниже значений здоровых доноров. Традиционное лечение позволило несколько корригировать концентрацию в вагинально-цервикальном смыве ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-8, ИНФу и ИЛ-4, но не до уровня здоровых доноров.

Так же, как и в плазме крови, в вагинально-цервикальном смыве у больных ХСО имеет место повышение концентрации всех изучаемых компонентов системы комплемента, как обладающих протеолитической активностью, так и являющихся ингибиторами системы комплемента, тогда как на фоне проводимого традиционного лечения наблюдается снижение лишь концентрации С5а и Сринг., но не до уровня нормы, и повышение концентрации фактора Н (табл. 2).

' Таблица 2

Концентрация компонентов системы комплемента в вагинально-цервикальном смыве у больных ХСО (М*т)_

Показатели Единицы измерения 1 2 | 3

Здоровые Больные

До лечения После традиционного лечения

С3 нг/мл 147,7*30,2 489,7*40,2*' 420,7*31,2*'

С3а нг/мл 81,4±9,1 292,5±91,3*' 268,5±21,3*'

с4 нг/мл 6,2±0,9 17,2*2,4"' 19,1±1,9*'

с5 нг/мл 155,3*20,7 425,0*48,1*' 351,2*30,7*1'2

С5а нг/мл 10,1±3,3 37,7*4,6*' 35,8*3,5*'

Фактор Н нг/мл 61,7±6,2 200,7*19,2*' 251,5*21,З*1'2

Сгинг. нг/мл 580,6±91,2 1509,6*150,7*' 1237,9*81,4*1'2

Примечание. Здесь и далее звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия.

В вагинально-цервикальном смыве у больных ХСО до лечения повышена концентрация продуктов ПОЛ (МДА и АГП), оксида азота и активность катала-

зы. После традиционной фармакотерапии снижается, но не до уровня нормы, концентрация АГП и N0.

Таким образом, в период обострения заболевания у испытуемых лиц отмечалось математически значимое изменение 7,5% гематологических тестов, 8,75% - биохимических и 77,5% - иммунологических. Распределение по конкретным звеньям иммунной защиты оказалось следующим: Т-клеточное звено -6,25%, В-звено - 11,25%, ФМА нейтрофилов как на местном, так и на системном уровнях - 15,0, цитокиновое звено - 27,5, система комплемента - 17,5%. Таким образом, у больных ХСО при поступлении 93,75% изучаемых показателя оказались отличными от уровня нормы, при этом после проводимой традиционной фармакотерапии процент таких показателей снизился лишь до 83,75%.

Сравнительный характер влияния полиоксидония и лонгидазы на показатели иммунного статуса и состояние перекисного окисления липи-дов у больных с обострением хронического сальпингоофорита. Применение полиоксидония и лонгидазы по сравнению с традиционной фармакотерапией не изменяет показатели общего анализа крови. Применение полиоксидония нормализует абсолютное содержание в крови Т-хелперов, цитотоксических Т-клеток и относительное содержание клеток-маркеров ранней активации, снижает представительность клеток-индукторов апоптоза и повышает количество клеток-маркеров поздней активации, но не до уровня нормы. Аналогичными эффектами в отношении представительности иммунофенотипированных лимфоцитов обладает и лонгидаза.

Что касается В-звена иммунитета на системном уровне, то использование как полиоксидония, так и лонгидазы, в отличие от традиционной фармакотерапии, нормализует количество В-лимфоцитов, не повышает концентрацию в плазме крови 1§М и ^С.

Использование дополнительно полиоксидония в отличие от традиционного лечения снижает значения НСТ-теста стимулированного, аналогичным эффектом обладает и применение лонгидазы, но при этом имеет место нормализация ФРН периферической крови.

Полиоксидоний и лонгидаза в равной степени дополнительно к традиционному лечению нормализует концентрацию в плазме крови ИЛ-1Р, снижает, но не до уровня нормы, концентрацию ИЛ-1а, ИЛ-8, Г-КСФ, ИНФу, не повышает концентрацию ИНФа.

Использование полиоксидония позволило к моменту выписки у больных ХСО снизить концентрацию в плазме крови С4-компонента системы комплемента и Сринг., но в отличие от традиционного лечения, не приводит к повышению концентраций С3а и С5а. Аналогичными эффектами обладает и лонгидаза, но в отличие от предыдущей группы, у пациентов, получавших лонгидазу, снижается концентрация Сз-компонента системы комплемента и его активного компонента (С3а), С5а.

При этом если полиоксидоний не влияет на измененные показатели состояния ПОЛ и концентрацию N0, то применение лонгидазы позволило снизить концентрацию в плазме крови МДА.

Использование полиоксидония, так же как и лонгидазы, в отличие от традиционной фармакотерапии повышает, но не до уровня нормы, концентрацию в вагинально-цервикальном смыве ^М и я^А, еще больше повышает концентрацию 180. Лонгидаза и полиоксидоний в равной степени повышают до контрольных значений ФИ нейтрофилов вагинально-цервикалыюго смыва и корригируют значения НСТ-теста стимулированного, что приводит к возрастанию ИАФ и ФРН.

Лонгидаза и полиоксидоний снижают концентрацию в вагинально-цервикальном смыве провоспалительных цитокинов, таких как ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ и ИНФа, но не до уровня здоровых доноров, но при этом снижающее влияние в отношении концентрации ФНОа достоверно больше при использовании лонгидазы.

Существенные различия в эффектах лонгидазы и полиоксидония были получены при изучении их влияния на состояние системы комплемента в вагинально-цервикальном смыве. Так, полиоксидоний дополнительно к традиционной фармакотерапии снижает концентрацию на местном уровне С3 и С3а, С5а и фактора Н и Сг-инг., но не до уровня нормы, и нормализует концентрацию С4-компонента системы комплемента, тогда как лонгидаза дополнительно нормализует концентрацию С5а, в большей степени снижает концентрацию С3, фактора Н и Сринг.

Применение полиоксидония не изменяет нарушенные показатели, отражающие состояние ПОЛ и концентрацию N0, тогда как использование лонгидазы дополнительно к традиционному лечению снижает концентрацию в ваги-налыю-цервикальном смыве АГП и оксида азота.

Расчет рейтингового алгоритма показателей иммунного статуса у больных ХСО в стадии обострения до и после проводимого лечения выявил следующее. До лечения больных ХСО показателей со 2-3-й СИР было 44, при этом 14 имели вторую СИР, а 30 - третью СИР. ФРИС в данном случае включала ФНОа3+ на локальном уровне и ИЛ-1р3+ и ИЛ-83+ на системном уровне.

Проведенная традиционная фармакотерапия позволила снизить количество показателей, требующих дополнительной медикаментозной коррекции (т.е. со 2-3-й СИР) до 39 показателей (12 показателей со второй и 27 с третьей СИР). ФРИС после традиционного лечения состояла из С5а3+ и ИНФу3+ на системном уровне и ФНОа3+ на местном.

Более существенное снижение показателей, имеющих вторую или третью СИР, наблюдается при использовании дополнительно полиоксидония и лонгидазы, так как таких показателей становится 29 и 25 соответственно, при этом ФРИС в обеих группах больных после лечения состояла из на местном и С33+ и ИНФу3+ на системном уровне.

Таким образом, если до лечения количество больных без ИР, с III, II и I СИР было 20,0, 50,0, 23,3 и 6,7% соответственно, после традиционного лечения - 23,3, 45,0, 20,0 и 11,7%, а после включения в комплексную терапию полиоксидония - 33,3, 38,3, 10,0 и 18,3%, при этом максимальным эффектом обладает схема лечения с использованием лонгидазы - 36,7, 26,7, 15,0 и 21,7% соответственно.

При оценке корригирующих эффектов иммунно-лабораторных показателей оказалось, что наиболее эффективной была схема, включающая лонгидазу, так как сумма баллов коррекции для этой схемы терапии составила 1165, для полиоксидония данный показателей оказался несколько меньшим - 963.

Если традиционная фармакотерапия изменяет лишь 45,0% из изученных показателей, то включение полиоксидония в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофритом изменяет от исходного уровня 67,5% изучаемых иммунных и гематологических показателей и показателей перекис-ного окисления липидов; назначение лонгидазы - 73,75% (табл. 3).

Таблица 3

Распределение действия дифференцированного лечения хронического

сальпингоофорита на сгруппированные показатели по динамике _от исходного уровня (%)_

Тесты Варианты терапии

Традиционное лечения Традиционное лечение + по-лиокеидоний Традиционное лечение + лонгидаза

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ 7,5 6,25 6,25

БИОХИМИЧЕСКИЕ 2,5 3,75 3,75

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ:

Т-клеточное звено 2,5 5,0 6,25

В-звено иммунитета 5,0 6,25 7,5

ФМА нейтрофилов 5,0 11,25 12,5

Цитокиновое звено 12,5 21,25 21,25

Система комплемента 10,0 13,75 16,25

ВСЕГО: 45,0 67,5 73,75

При этом использование только традиционной фармакотерапии у больных хроническим сальпингоофоритом снижает количество отличных от нормы показателей иммунного статуса, перекисного окисления липидов и гематологических показателей с 93,75% до 83,75%, дополнительное включение полиоксидония уменьшает количество показателей, отличных от нормы, до 76,25%; лонгидазы - до 73,75%.

Для комплексной оценки общего уровня иммунокорригирующей эффективности предложенных и апробированных фармакологических схем и нивелирования преувеличения значения одного из методов оценки нами применен ранговый метод оценки в совокупности всех использованных методов исследования: по динамике параметров от уровня нормы, по нормализующему эффекту по средним значениям и по частотному анализу и по собственным иммунокор-ригирующим эффектам с подсчетом суммы рангов. При этом чем больше сумма рангов, тем менее эффективно данная схема корригирует нарушенные показатели иммунного статуса. Иммунокорригирующая эффективность применения полиоксидония и лонгидазы коррелирует с их клинической эффективностью.

После использования традиционной фармакотерапии к моменту выписки у 85% больных остаются эхографические признаки ХСО, у 30% пациенток остаются патологические выделения, а у 25% больных выявляется лейкоцитоз. Использование полиоксидония купирует к выписке болевой синдром и повышенные значения СОЭ, тогда как использование лонгидазы более эффективно, так как дополнительно купируются дизурические расстройства.

Коррекция иммунных и оксндантных нарушений сочетанием лонгидазы с биологически активными добавками. Применение в сочетании с лон-гидазой БАД, таких как динамизан и цыгапан, по сравнению с традиционной фармакотерапией существенно не изменяет показатели общего анализа крови. Использование дополнительно динамизана в меньшей степени повышает представительность моноцитов, тогда как цыгапан повышает их содержание до контрольных значений.

Сочетание «лонгидаза + динамизан» в отличие от традиционной фармакотерапии нормализует абсолютное содержание Т-хелперов, цитотоксических Т-клеток, СБ 16, С025 и СБ95-лимфоцитов, корригируя представительность НЬЛ-ВЯ-лимфоцитов. Использование дополнительно к лонгидазе цыгапана позволило нормализовать как абсолютное, так и относительное содержание в крови Т-хелперов и НЬА-БЯ-лимфоцитов (рис. 2).

Сочетание лонгидазы с динамизаном в отличие от традиционной фармакотерапии нормализует у больных ХСО количество В-лимфоцитов в периферической крови и концентрацию в плазме крови ЦИК, достоверно в большей степени снижает концентрацию и ^М. Применение цыгапана в комплексе с лонгидазой оказывает аналогичный эффект, при этом достоверных различий между обеими группами получено не было (рис. 2).

Назначение больным ХСО лонгидазы и динамизана нормализует активность кислородзависимых систем нейтрофилов периферической крови, что проявляется снижением до контрольных значений показателей НСТ-теста и ФРН. Применение же цыгапана оказывает более выраженное нормализующее влияние в отношении показателей ФМА нейтрофилов, так как нормализует еще ИАФ (рис. 2).

Включение помимо лонгидазы и динамизана в стандартную схему фармакотерапии обострения ХСО приводит к нормализации концентрации в плазме крови ИЛ-1Р и ИЛ-10 и большему снижению, но не до уровня нормы, концентраций ИЛ- 1а, ИЛ-б, ИЛ-8, Г-КСФ, ИНФа, ИНФу, не влияя на концентрацию противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4 и Ка-1 (рис. 2). Применение вместо динамизана цыгапана дополнительно еще больше снижает концентрацию ИНФу практически до контрольных значений (рис. 2).

Что касается системы комплемента, то применение лонгидазы и цыгапана в комплексе с традиционной фармакотерапией достоверно больше снижает концентрацию в плазме крови С3, С3а, С4, С5а и С,-инг., повышая при этом концентрацию С5-компонента системы комплемента. Применение цыгапана нормализует концентрацию С4 и С5а-компонентов системы комплемента и достоверно больше, чем в предыдущей группе больных, на фоне данного лечения снижается концентрация С3-компонента системы комплемента (рис. 2).

Рис. 2. Состояние нарушенных параметров иммунного статуса, ПОЛ и концентрация N0 в крови у больных ХСО на фоне терапии сочетания лонгидазы и БАД.

Примечания: 1 - радиус окружности - значение показателей у здоровых доноров (1 группа); 2 - заштрихованное поле - значения показателей у больных ХСО после ТЛ + лонгидаза (2 группа); 3 - сплошная линия - значения показателей у больных ХСО после ТЛ + лонгидаза + динамизан (3 группа); 4 - штрихованная линия - значения показателей у больных ХСО после ТЛ + лонгидаза + цыгапан (4 группа); 4 -О - р < 0,05 по отношению к 2 группе; 5 ~<0- р < 0,05 между показателями 3 и 4 групп.

Лонгидаза в сочетании с цыгапаном приводит к снижению концентрации МДА и оксида азота в плазме крови, тогда как использование цыгапана в комплексе с лонгидазой нормализует концентрацию МДА, еще больше снижает концентрацию оксида азота и повышает активность каталазы (рис. 2).

Использование лонгидазы и динамизана в комплексе с традиционной фармакотерапией снижает концентрацию в вагинально-цервикальном смыве ^М и я^А, тогда как повышает концентрацию ^О.

На местном уровне лонгидаза с динамизаном, так же как и сочетание с цыгапаном, приводит к нормализации как интенсивности, так и активности фагоцитоза нейтрофилов, значений НСТ-теста спонтанного и повышает, но не до уровня нормы, НТС-тест стимулированный и ФРН.

Применение лонгидазы и динамизана снижает, но не до уровня нормы, концентрацию в плазме крови всех изучаемых цитокинов, обладающих провос-палительной активностью, повышая концентрацию противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-Ю. Тогда как применение цыгапана и лонгидазы до-

полнительно к традиционному лечению снижает до нормальных значений концентрацию в вагинально-цервикальном смыве ИЛ-ip, ИЛ-8, Г-КСФ и еще больше повышает концентрацию ИЛ-4 и ИЛ-10.

Использование лонгидазы и динамизана оказывает положительное влияние на активность системы комплемента в вагинально-цервикальном смыве, так как их применение снижает до контрольных значений концентрацию С4-компонента системы комплемента и существенно снижает, но не до уровня нормы, концентрацию других изучаемых компонентов. Тогда как цыгапан в сочетании с лонгидазой нормализует дополнительно и концентрацию С5а-компонента системы комплемента в вагинально-цервикальном смыве.

Как сочетание «лонгидаза + динамизан», так и «лонгидаза + цыгапан» нормализует в вагинально-цервикальном смыве концентрацию продуктов пере-кисного окисления липидов: МДА и АГП и снижает практически до контрольных значений концентрацию оксида азота, при этом эффективность сочетания «лонгидаза + цыгапан» больше.

Проведенная традиционная фармакотерапия в комплексе с лонгидазой и динамизаном позволила снизить количество показателей, требующих дополнительной медикаментозной коррекции (т.е. со 2-3-й СИР), до 22 показателей (9 показателей со второй и 13 с третьей СИР). ФРИС после данной фармакотерапии состояла из IgG3+ и ФНОа3+ на местном уровне и С33+ на системном уровне.

Большее снижение показателей, имеющих вторую или третью СИР, наблюдается при использовании дополнительно цыгапана и лонгидазы, так как таких показателей становится 16 (по 8 показателей со второй и третьей СИР), при этом ФРИС в этой группе больных после лечения состояла из IgG3+, IgA3+ и ФНОа3+ в вагинально-цервикальном смыве.

Если после традиционного лечения, дополненного лонгидазой, количество больных без ИР было 36,7%, с III СИР - 26,7%, II - 15,0%, I - 21,7%, то после традиционного лечения, дополненного помимо лонгидазы еще и динамизаном, - 53,3, 21,7, 15,0 и 10,0%, а после включения в комплексную терапию лонгидазы и цыгапана - 65,0, 13,3, 13,3 и 8,3% соответственно.

При оценке корригирующих эффектов иммунно-лабораторных показателей оказалось, что наиболее эффективной была схема, включающая лонгидазу в сочетании с цыгапаном, так как сумма баллов коррекции для этой схемы терапии составила 2474, для лонгидазы и цыгапана данный показателей оказался несколько меньшим - 1969.

Если сравнивать эффективность обеих схем фармакотерапии в зависимости от их влияния на показатели системного и местного иммунитета, то легко заметить, что обе схемы обладают большим влиянием на состояние системного иммунитета, так как сумма коррекции показателей системного иммунитета для схемы «лонгидаза + динамизан» составляет 1142, а для «лонгидаза + цыгапан»- 1513, по сравнению с суммой баллов коррекции на системном уровне -527 и 961 соответственно.

Если традиционная фармакотерапия изменяет лишь 45,0% из изученных показателей, то включение лонгидазы и динамизана в комплексную фармакоте-

рапию больных хроническим сальпингоофоритом изменяет от исходного уровня 82,5% изучаемых иммунных и гематологических показателей и показателей перекисного окисления липидов; назначение лонгидазы и цыгапана - 85,0%.

При этом использование только традиционной фармакотерапии у больных хроническим сальпингоофоритом снижает количество отличных от нормы показателей иммунного статуса, перекисного окисления липидов и гематологических показателей с 93,75% до 83,75%, дополнительное включение лонгидазы и динамизана уменьшает количество показателей, отличных от нормы до 65,0%; лонгидазы и цыгапана-до 48,75%.

Иммунокорригирующая эффективность применения лонгидазы в комплексе с БАД коррелирует с их клинической эффективностью. После использования традиционной фармакотерапии, дополненной лонгидазой и БАД, при выписке лишь у 5% больных отмечаются патологические выделения и остаются повышенными острофазные белки в крови, и только у 40% больных остаются сонографические признаки ХСО (табл. 4).

Таблица 4

Сравнительная клиническая эффективность дифференцированного лечения хронического сальпингоофорита с использованием лонгидазы _ и БАД (% больных)_

Показатели До лечения тл ТЛ + лонгидаза + динамизан ТЛ + лонгидаза + цыгапан

Болевой синдром 100,0 20,0 0 0

Слабость 33,0 20,0 16,5 5,5

Лихорадка 60,2 0 0 0

Патологические выделения 100,0 30,0 22,0 11,0

Дизурические расстройства 35,5 15,0 11,0 0

Увеличение бимануально придатков матки 100,0 15,0 16,5 0

Повышение СОЭ 51,2 20,0 0 16,5

Лейкоцитоз 32,1 25,0 11,0 16,5

Острофазные белки 35,6 15,0 16,5 11,0

Отсутствие положительной эхографиче-ской динамики 100,0 85,0 73,5 47,5

Анализируя матрицу множественных корреляций между изменениями показателей иммунного и оксидантного статусов и клинических данных у

больных ХСО на фоне проводимой иммунокорригиругощей фармакотерапии, можно выявить несколько закономерностей. В первую очередь, наличие большого числа достоверных корреляционных взаимосвязей свидетельствует о тесной взаимосвязи иммуно-лабораторных показателей с клиническими проявлениями у больных ХСО, при этом наибольшее их число характерно для показателей ФМА нейтрофилов и концентрации цитокинов на системном и локальном уровнях и концентрации компонентов системы комплемента на местном уровне.

Кроме этого, на основании корреляционных связей между лабораторными показателями и клинической симптоматикой заболевания установлено, что наиболее диагностически ценными для оценки динамики течения заболевания, эффективности лечения и прогнозирования его исхода у больных хроническим сальпингоофоритом являются в крови количество CD95, IILA-DR-лимфоцитов, НСТ-сп. и ФИ нейтрофилов, концентрация ИЛ- 1а и ИЛ-6, а в вагинально-цервикальном смыве НСТ-сп. нейтрофилов и концентрация ИЛ-8, ИНФу, Cs и Ci-инг.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения на системном и местном уровнях наблюдается повышение концентрации оксида азота и стимуляция системы комплемента по классическому и альтернативному путям (повышение концентрации С4, С3, С3а, Cj и С5а-компонентов системы комплемента).

2. Применение полиоксидония по сравнению с традиционной фармакотерапией нормализует дополнительно содержание в крови CD4, CD8, CD22, и С025-лимфоцитов, в плазме крови концентрацию ИЛ-ip, а в вагинально-цервикапьном смыве фагоцитарный индекс нейтрофилов и концентрацию С4-компонента системы комплемента.

3. Использование лонгидазы по сравнению с полиоксидонием дополнительно нормализует в периферической крови функциональный резерв нейтрофилов, а в вагинально-цервикальном смыве концентрацию С5а-компонента системы комплемента.

4. Сочетание «лонгидаза + динамизан» и «лонгидаза + цыгапан» изменяет 82,5 и 85,0% показателей соответственно, снижая до 65,0 и 48,75% отличных от нормы гематологических, иммунологических показателей и отражающих состояние перекисного окисления липидов, тогда как традиционная фармакотерапия уменьшает данный показатель с 93,75% лишь до 83,75%.

5. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической иммунореабилитации больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения располагаются по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия -» традиционная терапия + полиоксидоний —>• традиционная терапия + лонгидаза -» традиционная терапия + лонгидаза + динамизан -> традиционная терапия + лонгидаза + цыгапан.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных

хроническим сальпингоофоритом являются в крови количество CD95, HLA-DR-лимфоцитов, концентрация ИЛ-1а и ИЛ-6, a в вагиналыю-цервикальном смыве концентрация ИЛ-8, ИНФу, С5 и Ci-инг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с обострением хронического сальпингоофорита сочетание лонгидазы (3 ООО ME внутримышечно через 48 часов № 7) и динамизана (по 1 табл. через 24 часа № 14).

2. Применять в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения лонгидазу (3 ООО ME внутримышечно через 48 часов № 7) и цыгапан (по 400 мг внутрь через 12 часов № 30).

3. Для оценки динамики течения хронического сальпингоофорита и прогнозирования ее исхода в дополнение к традиционным лабораторным методикам исследовать в крови количество CD95, HLA-DR-лимфоцитов, концентрацию ИЛ-1а и ИЛ-6, a в вагинально-цервикальном смыве концентрацию ИЛ-8, ИНФу, С5 иСгинг.

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах коррекции нарушений иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов у больных хроническим сальпингоофоритом сочетанием иммуно-тропного и энзимного препарата (лонгидазы) и биологически активной добавки (динамизана или цыгапана).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Юдина, Е.А. Местный иммунитет при хроническом сальпшггоофорите: коррекция нарушений лонгидазой / Е.А. Юдина, A.B. Караулов, A.A. Конопля // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С. 195.

2. Юдина, Е.А. Использование лонгидазы для послеоперационной коррекции иммунных нарушений у больных хроническим сальпингоофоритом / Е.А. Юдина, A.A. Конопля, A.B. Караулов // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С. 196-197.

3. Использование лонгидазы в лечении обострений хронического сальпингоофорита / Е.А. Юдина, A.A. Конопля, А.И. Лазарев и др. // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - Курск, 2008. - № 3. - С. 24-31.

4. Юдина, Е.А. Системная энзимотерапия в коррекции иммунных нарушений на местном уровне у больных хроническим сальпингоофоритом / Е.А. Юдина, A.A. Конопля, А.И. Лазарев // Аллергология и иммунология. -2008. - Т. 9, № 3. - С. 308-309.

5. Антиоксидантная и иммуномодулирующая терапия хронического сальпингоофорита / Е.А. Юдина, A.A. Конопля, О.В. Авершина и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 76-77.

6. Иммунокорригирующая терапия у больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки / Е.А. Юдина, О.В. Авершина, A.A. Конопля и др. И Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С. 76.

Принятые сокращения

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед. БАД - биологически активная добавка

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, пг/мл

ИАФ - индекс активности фагоцитов

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пг/мл

ИЛ-1а- интерлейкин-1 альфа, пкг/мл

ИЛ-1р - интерлейкин-1 бета, пг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пг/мл

ИЛ-6 - интерлейкин-б, пг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пг/мл

ИНФа - интерферон альфа, пкг/мл

ИНФу - интерферон гамма, пкг/мл

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов по Н.И. Ябучинскому

ЛИИ - лейкоинтоксикационный индекс

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

НСТ-сп. - спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия, % НСТ-ст. - стимулированный тест восстановления нитросинего тетразолия, % ПОЛ - перекисное окисление липидов

Сринг. - ингибитор Сгкомпонента системы комплемента, нг/мл

С3 - компонент системы комплемента С3, мг/л

С3а- активный компонент системы комплемента С3, нг/мл

С4 — компонент системы комплемента С4) мг/л

С5 - компонент системы комплемента С5, нг/мл

С5а - активный компонент системы комплемента С5, нг/мл

СИР - степень иммунных расстройств

ТФ - традиционная фармакотерапия

Фактор Н — компонент системы комплемента, нг/мл

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФМА - функционально-метаболическая активность

ФМИ - формулы мишеней иммунокоррекции

ФНОа - фактор некроза опухолей альфа, пг/мл

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ - фагоцитарное число

ХСО - хронический сальпингоофорит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы, усл. ед.

CD16-NK-клетки, %

CD22- В-лимфоциты, %

CD25-рецептор к ИЛ-2, %

CD3 - общие Т-лимфоциты, %

CD4 - Т-хелперы, %

CD8 - цитотоксические клетки, %

CD95 - индукторный фактор апоптоза, %

N0 - оксид азота, мкмоль/л

Ra-1 - рецепторный антагонист ИЛ-1, пкг/мл

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 30.10.2008 г. Подписано в печать 6.11.2008 г. Формат 30x42'/s Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 54А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. В России инфекционно-воспалительные заболевания женской половой сферы встречаются у 60—70% амбулаторных и до 30% стационарных гинекологических больных, при этом львиную долю составляют острые и хронические сальпингоофориты (Тихомиров A.JI. и др., 2003; Яглов В.В., 2006). Исследования последних лет показали, что изменения местного иммунитета, а точнее, состояние вторичного иммунодефицита на локальном уровне, возникающее на фоне основного патологического процесса, являются следствием иммунного воспаления, нарушения структуры и функции клеточных мембран вследствие перекисного окисления липидов (Уткин Е.В., 2004; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2005).

Однако на фоне хронического воспалительного процесса органов малого таза высока частота возникновения спаек, что является причиной возникновения вторичного бесплодия, требующего чаще всего использования хирургических методов коррекции (Сидельникова В.М., 2002), восстановление же репродуктивной функции женщины после адгезиолизиса при средней и тяжелой степени спаечного процесса в малом тазу колеблется от 15 до 35% (Снимщико-ва И.А. и др., 2005).

С учетом этого становится очевидным, что применение только традиционной терапии не всегда приводит к полному выздоровлению, поэтому для успешной терапии больных с хроническими воспалительными заболеваниями необходимо комплексное этиопатогенетическое лечение, включающее, в первую очередь, адекватную иммунореабилитацию и профилактику спайкообразования (Сидорова И.С. и др., 2003; Стрижаков А.Н., 2004).

Как показали результаты ранее проведенных исследований, использование только иммуномодулирующих препаратов в коррекции иммунных и окси-дантных нарушений, имеющих место при обострении хронического сальпинго-офорита, недостаточно, поэтому в этом отношении эффективным может оказаться применение фармакологического комплекса, включающего препарат, обладающий иммуномодулирующей и ферментативной активностью, — лонги-даза, являющийся производным полиоксидония в комплексе с гиалуронидазой, и биологически активные добавки, влияющие на метаболический статус клеток органов и тканей (Петров С.В., 2006; Демиденко В.А., 2007, 2008).

Цель работы: выявление клинико-иммунологической эффективности использования в комплексной фармакотерапии обострения хронического саль-пингоофорита лонгидазы в сочетании с биологически активными добавками.

Задачи исследования.

1. Сравнить иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты полиоксидония и лонгидазы в комплексном лечении больных хроническим сальпинго-офоритом в стадии обострения.

2. Установить влияние фармакотерапии, включающей сочетание лонгидазы с динамизаном, на иммунный статус и процессы перекисного окисления ли-пидов у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения.

3. Изучить фармакотерапевтическую эффективность сочетания лонгидазы и цыгапана в условиях обострения хронического сальпингоофорита.

4. Провести сравнение клинико-иммунологической эффективности способов фармакокоррекции, включающих иммунотропные препараты и биологически активные добавки, у лиц, страдающих хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения.

5. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями при включении в комплексную традиционную фармакотерапию иммуномодулирующего препарата и биологически активных добавок при обострении хронического сальпингоофорита.

Научная новизна. Впервые установлено состояние системы комплемента и изменения концентрации активного эндогенного метаболита - оксида азота у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения. Установлены сравнительные фармакологические эффекты полиоксидония и лонгидазы в коррекции оксидантных нарушений, состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента, функции фагоцитов у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения. Применение в комплексной фармакотерапии пациентов с хроническим сальпингоофоритом лонгидазы в сочетании с динамизаном или цыгапаном по сравнению с традиционным лечением оказывает более выраженное влияние на показатели иммунного статуса, состояние перекисного окисления липидов на системном и локальном уровнях, клиническую симптоматику заболевания. Максимальными имму-нокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно лонгидазу и цыгапан.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы комплексной фармакотерапии больных хроническим сальпингоофоритом с применением лонгидазы и биологически активных добавок (динамизан, цыгапан). Клинико-иммунологическая эффективность примененных схем фармакотерапии больных с обострением хронического сальпингоофорита располагается по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия —> традиционная терапия + полиоксидоний -> традиционная терапия + лонгидаза -> традиционная терапия + лонгидаза + динамизан -> традиционная терапия + лонгидаза + цыгапан.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения, динамике симптоматики хронического сальпингоофорита и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения с включением в традиционную фармакотерапию лонгидазы, динамизана и цыга-пана внедрены в работу МУЗ «Богородицкая ЦРБ» Тульской области, ГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ГУЗ «Тульский областной родильный дом».

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского,

Российского, Санкт-Петербургской, Самарской, Волгоградского государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение лонгидазы в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения снижает количество им-мунно-лабораторных показателей, требующих дополнительной коррекции.

2. Использование в традиционном лечении обострения хронического сальпингоофорита лонгидазы в сочетании с динамизаном или цыгапаном по сравнению с применением лонгидазы оказывает более выраженное фармако-корригирующие влияние на показатели иммунного статуса.

3. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом в период обострения лонгидазы в сочетании с биологически активными добавками.

4. Определены лабораторные показатели, позволяющие судить о течение и эффективности лечения обострения хронического сальпингоофорита.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореаби-литации (Дубай, 2008), объединенном иммунологическом форуме - 2008 (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 55 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 103 отечественных и 82 иностранных источников.

выводы

1. У больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения на системном и местном уровнях наблюдается повышение концентрации оксида азота и стимуляция системы комплемента по классическому и альтернативному путям (повышение концентрации С4, Сз, Сза, С5 и С5а-компонентов системы комплемента).

2. Применение полиоксидония по сравнению с традиционной фармакотерапией нормализует дополнительно содержание в крови CD4, CD8, CD22, и С025-лимфоцитов, в плазме крови концентрацию ИЛ-1(3, а в вагинально-цервикальном смыве фагоцитарный индекс нейтрофилов и концентрацию С4-компонента системы комплемента.

3. Использование лонгидазы по сравнению с полиоксидонием дополнительно нормализует в периферической крови функциональный резерв нейтрофилов, а в вагинально-цервикальном смыве концентрацию С5а-компонента системы комплемента.

4. Сочетание «лонгидаза + динамизан» и «лонгидаза + цыгапан» изменяет 82,5 и 85,0% показателей соответственно, снижая до 65,0 и 48,75% отличных от нормы гематологических, иммунологических показателей и отражающих состояние перекисного окисления липидов, тогда как традиционная фармакотерапия уменьшает данный показатель с 93,75% лишь до 83,75%.

5. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической иммунореабилитации больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения располагаются по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия —> традиционная терапия + полиоксидоний —> традиционная терапия + лонгидаза —» традиционная терапия + лонгидаза + динамизан —> традиционная терапия + лонгидаза + цыгапан.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных хроническим сальпингоофоритом являются в крови количество CD95, HLA-DR-лимфоцитов, концентрация ИЛ-1а и ИЛ-6, а в вагинально-цервикальном смыве концентрация ИЛ-8, ИНФу, С5 иСгинг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с обострением хронического сальпингоофорита сочетание лонгидазы (3 ООО ME внутримышечно через 48 часов № 7) и динамизана (по 1 табл. через 24 часа № 14).

2. Применять в комплексном лечении больных хроническим сальпингоофоритом в стадии обострения лонгидазу (3 ООО ME внутримышечно через 48 часов № 7) и цыгапан (по 400 мг внутрь через 12 часов № 30).

3. Для оценки динамики течения хронического сальпингоофорита и прогнозирования ее исхода в дополнение к традиционным лабораторным методикам исследовать в крови количество CD95, HLA-DR-лимфоцитов, концентрацию ИЛ-1а и ИЛ-6, а в вагинально-цервикальном смыве концентрацию ИЛ-8, ИНФу, С5 иСгинг.

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах коррекции нарушений иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов у больных хроническим сальпингоофоритом сочетанием иммуно-тропного и энзимного препарата (лонгидазы) и биологически активной добавки (динамизана или цыгапана).