Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФЕНИБУТА И ДИНАМИЗАНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ САЛЬПИНГООФОРИТЕ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

На правах рукописи

Романяк Марина Александровна

ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФЕНИБУТА И ДИНАМИЗАНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ САЛЬПИНГООФОРИТЕ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21МАР 2013

Курск - 2013

005050759

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна доктор медицинских наук Пономарева Надежда Анатольевна

Официальные оппоненты:

Лазарева Галина Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФПО

Утешев Даниил Борисович - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры семейной медицины

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

30

Защита диссертации состоится « 2012 г. в «77 » часов на

заседании диссертационного совета Д 208.0^9.03 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «_

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Евгений Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема хронических воспалительных заболеваний женских половых органов сохраняет в настоящее время свою значительную актуальность и выходит за рамки акушерства и гинекологии, имея не только медицинское, но и социальное значение в связи с увеличивающейся ин-валидизацией больных (Коновалов В.Г., Ширяев О.Ю., 2012). Согласно данным литературы воспалительные заболевания внутренних половых органов составляют 60-65% всех гинекологических заболеваний. В структуре гинекологической заболеваемости ведущее место занимают хронические воспалительные заболевания женских половых органов, преимущественно придатков матки - их частота составляет 75,0-92,7% (Еганян Ш.А., 2011; Степанова Ю.В., 2011; Шульга Л.В. и др., 2012).

В последние годы наряду с повышением общей частоты сальпингоофори-тов возросло число их «стертых» (латентных) форм, в клинике которых преобладают слизисто-гнойные или творожистые бели, умеренные боли, локализованные в нижних отделах живота, скудные ациклические маточные кровотечения, повышение температуры тела до субфебрильных цифр (Новикова Е.П. и др., 2011). Причем каждый из указанных симптомов может иметь самостоятельное значение или сочетаться лишь с одним признаком воспаления. В подобных ситуациях, как правило, не возникает необходимости в стационарном лечении, однако латентные формы сальпингоофоритов не менее опасны гнойными осложнениями, потому что из-за неадекватной терапии эти формы легко переходят в рецидивирующее течение, сопровождаются нарушениями анатомии в малом тазу (формирование плотных сращений, гидросальпинкса) и развитием хронической тазовой боли (Коновалов В.Г., Ширяев О.Ю., 2011; Конопля А.И., 2011; Будник И.В., Яковлев А.П., 2012).

Многими исследованиями доказано наличие изменений иммунитета на локальном и системном уровнях при хронических сальпингоофоритах во время обострения и обоснована целесообразность применения иммунокорригирую-щих препаратов в курсе лечения хронического сальпингоофорита, но поиск наиболее эффективных средств пока не окончен (Кобелева Ю.И. и др., 2011; Сапимова H.A., 2011).

Все это обусловливает поиск новых и усовершенствование существующих методов лечения женщин с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий, использование лекарственных средств с антиоксидантным, мембранопротективным и активирующим биоэнергетические процессы свойствами. В этом отношении перспективным является использование в комплексном лечении пациенток с сальпингоофоритом препаратов, сочетающих вышеперечисленные свойства: фенибут - ноотропный препарат, и динамизан - био-

логически активная добавка (Тюренков И.Н. и др., 2010; Кулешевская Н.Р. и др., 2011; Самотруева М.А. и др., 2011).

Цель работы: установление клинико-лабораторной эффективности фе-нибута и динамизана при хроническом сальпингоофорите в периоперационном

периоде.

Задачи исследования.

1. Определить нарушения иммунного и оксидантного статусов на системном уровне и структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде.

2. Выявить иммунометаболические нарушения у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде на местном уровне.

3. Установить эффективность использования стандартной фармакотерапии у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в послеоперационном периоде.

4. Установить влияние сочетания фенибута и динамизана на состояние иммунного статуса, перекисного окисления липидов и структурно-функциональные свойства эритроцитов в послеоперационном периоде прихро-

ническом сальпингоофорите.

5. Установить клиническую эффективность включения фенибута и динамизана в стандартную фармакотерапию больных сальпингоофоритом в периоперационном периоде.

Научная новизна. Впервые определены иммунометаболические эффекты использования фенибута и динамизана у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в послеоперационном периоде. Применение в комплексной фармакотерапии пациентов с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде динамизана и фенибута, как отдельно, так и в сочетании, по сравнению со стандартным лечением оказывает более выраженное положительное влияние на показатели иммунного статуса, состояние перекисного окисления липидов, структурно-функциональные свойства эритроцитов и клиническую симптоматику заболевания. Максимальными иммунокорригирующим, антиоксидантным, мембранопротекторным и клиническим эффектами у данной категории больных в послеоперационном периоде обладает схема фармакотерапии, включающая в стандартное лечение сочетание фенибута и динамизана.

Практическая значимость. Разработаны методы фармакологической коррекции иммунометаболических расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде путем включения в стандартную фармакотерапию фенибута и динамизана. Клинико-иммунологическая эффективность примененных схем фармакотерапии больных с хроническим сальпингоофоритом, подвергнутых оперативному лечению, располагается по сравне-

нию со стандартным лечением в следующем порядке: динамизан —> фенибут -> динамизан + фенибут.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о течении послеоперационного периода, динамике симптоматики хронического сальпингоофорита и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции используются в работе ОБУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, ОБУЗ «Курский городской клинически перинатальный центр» и ОБУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Санкт-Петербургской, Самарской, Волгоградского государственных.медицинских университетов и академий и медицинского института Орловского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Использование в периоперационном периоде в комплексной фармакотерапии больных хроническим сальпингоофоритом фенибута или динамизана снижает выраженность изменений иммунного и оксидантного статусов и структурно-функциональных свойств, эритроцитов, при этом эффективность фенибута выше динамизана.

2. Сочетание фенибута и динамизана дополнительно к стандартной терапии пациенток с хроническим сальпингофоритом оказывает выраженное фар-макокорригирующие влияние на показатели иммунометаболического статуса и структурно-функциональные свойства эритроцитов в послеоперационном периоде.

3. Клинически обосновано включение в комплексную периоперационную фармакотерапию больных хроническим сальпингоофоритом фенибута и динамизана.

4. Установлены показатели иммунного статуса, перекисного окисления липидов и структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов, позволяющие судить о течении и эффективности лечения хронического сальпингоофорита в послеоперационном периоде.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее», посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад.

В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации, По материалам диссертации опубликовано 8 работ, 4 из которых в рекомендуемь[Х изданиях ВАК РФ; в работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводилось обследование пациенток с хроническим саль-пингоофоритом, забор крови, анализировались лабораторные показатели адаптивного и врожденного иммунитета, процессов перекисного окисления липидов как на системном, так и на местном уровнях, структурно-функциональных свойства красных клеток крови. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 80-95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 6 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 155 отечественных и 72 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Под постоянным наблюдением на базе ОБУЗ «Курский городской клинически перинатальный центр» находились 75 пациенток с хроническим сальпин-гоофоритом в стадии ремиссии в возрасте 20-35 лет. Клинический диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных объективного и лабораторно-инструментального исследований. Группа контроля состояла из 22 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Критериями включения в исследование были:

- возраст 20-35 лет;

- анамнез заболевания до 3 лет;

- верифицированный диагноз - хронический сапьпингоофорит в стадии ремиссии;

- тяжесть состояния не выше средней степени тяжести;

- отрицательные результаты на ИППП;

- переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

- пациентки в тяжелом и крайне тяжелом состоянии;

- лица, ранее подвергнутые оперативному вмешательству;

- лица с верифицированной специфической ИППП;

- лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

- лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

- пациенты, отказавшиеся от проводимого исследования.

Во всех случаях для исключения гонококковой инфекции проводилось бактериоскопическое (готовились мазки, окрашивались 1% водным раствором метиленового синего и по Граму) и бактериологическое (посев на специальную среду для выявления гонококков) исследование вагиналыю-цервикалыюго смыва.

Для выявления трихомонад исследовались нативные и окрашенные водным раствором метиленового синего препараты, посев отделяемого на питательные среды для культуральной диагностики трихомониаза.

Диагностику хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, гардне-реллезной инфекций производили путем исследования полученных соскобов методом полимеразной цепной реакции с использованием коммерческих наборов фирмы «ДНК-диагностика». Все больные подвергались обследованию на сифилис и ВИЧ-инфекцию, для чего ставились стандартные серологические реакции. Всем больным произведено бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого цервикапьного канала и уретры, выполнена кольпо-скопия, УЗ-нсследование.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на четыре группы, по возрасту, минимальным сопутствующим заболеваниям, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Первая опытная группа включала 23 пациентки с ХСО, которым в послеоперационном периоде проводили стандартную терапию: цефазолин (1,0 внутримышечно 4 раза в день № 20), гентамицин (80 мг внутримышечно 3 раза в день № 21), нистатин (500 тыс. ЕД внутрь 4 раза в день № 28), трихопол •

(0,5 внутрь 3 раза в день № 15), индометацин (100 мг per rectum однократно № 10) и местно клотримазол (1 табл. per vagina вечером однократно № 10).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения

Больные ХСО

Всего

Доноры

№ группы

1

Метод лечения

Оперативное лечение + стандартная фармакотерапия

Оперативное лечение + стандартная фармако терапия + динамизан

Оперативное лечение + стандартная фармакотерапия + фенибут

Оперативное лечение + стандартная фармакотерапия + фенибут + динамизан

Количество

23

18

16

18

75

22

Во вторую группу включены больные (18 женщин), которым дополнительно назначался динамизан (1 табл. внутрь 1 раз в день 20 дней до операции и

5 дней после операции).

В третьей группе (16 больных) пациентки получали дополнительно к

стандартной схеме лечения фенибут (250 мг внутрь 3 раза в день 10 дней до операции и 5 дней после операции).

В четвертую группу включены пациентки (18 женщин), которым дополнительно назначались динамизан и фенибут.

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочниках «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2002), «Регистр лекарственных средств России» (2010) и инструкциях по применению лекарственных препаратов.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Содержание С3, С4-компонентов комплемента, фактора Н, Сгинг., ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-8, ИНФу, ИЛ-4, ИЛ-10, С3 и С4-компонентов системы комплемента определяли в плазме крови и вагиналыю-цервикальном смыве с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Примечание. Определение иммунологических показателей проведено в лаборатории иммуноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что сотрудникам соответствующего подразделения выражаем глубокую признательность.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови оценивали по проценту фагоцитоза, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия, спонтанного и стимулированного зи-мозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в крови малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисму-тазы (Макаренко Е.В., 1988), концентрацию лактоферрина (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест»), стабильных метаболитов оксида азота (Голиков П.П., 2004) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И и др 1988).

Исследование структурно-функциональных свойств эритроцитов.

Эритроциты получали из 5 мл гепаринизированной крови по методу Е. Beutler (1985) с незначительной модификацией. Цельную кровь отстаивали дважды в 10 мМ Ыа-фосфатном буфере (рН=7,4), содержащем 0,9% хлорида натрия и 3% декстрана Т-500, в течение 30 минут при температуре 37°С. После этого кровь центрифугировали, удаляли надосадочную жидкость аспирацией. Эритроци-тарную массу подвергали дополнительной очистке на хроматографической колонке через HBS-целлюлозу. Определялись общая сорбционная способность эритроцитов, обусловленная наружной архитектоникой клеточной мембраны (Тогайбаев A.A. и др., 1988), сорбционная емкость гликокаликса эритроцитов для альцианового синего (Семко Г.А., 1998) и уровень малонового диальдегида в эритроцитах (Банкова В.В. и др., 1987).

Мембраны эритроцитов получали методом G.T. Dodge (1963), разрушая эритроциты осмотическим и механическим гемолизом в 10 мМ Ыа-фосфатном буфере, после чего проводили отмывку теней от гемоглобина в 10 мМ и 5 мМ Na-фосфатном буфере. Электрофорез проводили в присутствии додецилсуль-фата натрия в вертикальных пластинах полиакриламидного геля по методу U.K. Laemmli (1970). Белки окрашивали кумаси голубым R-250 по модифицированной методике G. Fairbanks (1971). Количественное содержание белковых фракций рассчитывали через площадь и известную концентрацию яичного альбумина. Полученные значения пересчитывали на 1 мг общего белка в исследуемом образце сухих мембран эритроцитов.

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий х2, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Jla-кин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунометаболические нарушения у больных хроническим саль-пингоофоритом в стадии ремиссии в перноперацнонном периоде. В плазме крови у пациенток с ХСО при поступлении в клинику повышен уровень прово-воспалительных цитокинов, при снижении уровня ИЛ-10 и повышении ИЛ-4, активируется система комплемента, о чем свидетельствует повышение концентрации компонентов Cj и С, и разнонаправленное изменение их ингибиторов, супрессируется фагоцитарная активность нейтрофилов и возрастает уровень

продуктов ПОЛ и CMN0 (рис. 1).

На первые сутки после оперативного вмешательства у пациенток с ХСО выявлены еще большие изменения иммунометаболического статуса на системном уровне: возрастает уровень провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, продуктов ПОЛ и супрессируется метаболическая активность нейтрофилов периферической крови (рис. 1).

На местном (локальном) уровне у больных ХСО, так же как. и в плазме крови, до оперативного вмешательства повышен уровень про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, продуктов ПОЛ и CMno (табл. 2).

Рис. 1. Состояние иммунного статуса и ПОЛ у пациенток с ХСО в пе-риоперационном периоде на системном уровне.

Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа).

2 .- - показатели у больных ХСО до лечения (2 группа).

3 .................. - показатели у больных ХСО после оперативного лечения (3 группа).

4. О - р < 0,05 между показателями по отношению к 1 группе.

5. СЦ>- р < 0,05 между показателями 2 и 3 групп.

Тогда как сразу после оперативного лечения в меньшей степени, чем на системном уровне, возрастает уровень провоспалительных цитокинов и компонентов системы комплемента, снижается уровень ингибиторов системы комплемента и возрастает концентрация продуктов ПОЛ и оксида азота (табл. 2).

У пациенток с ХСО наблюдаются изменения структурно-функциональных свойств красных клеток крови. У данной категории пациенток наблюдается уменьшение прочности эритроцитарной мембраны, о чем свидетельствует снижение количества подфракций спектрина, уменьшение ее деформируемости - повышение количества дематина, снижение метаболической активности красных клеток, о чем свидетельствует накопление в клетках МДА, повышение общей сорбционной способности эритроцитов (табл. 3).

На фоне проводимого оперативного вмешательства у пациенток с ХСО выявлено дополнительно повышение представительности актина, глутатион-Б-трансферазы (табл. 3).

Таблица 2

Показатели адаптивного и вроиеденного иммунитета и метаболического

статуса у пациенток с ХСО в периоперационном периоде _ на местном уровне (М±ш) _

Показатели Единицы измерения X 2 1 3

Здоровые Больные ХСО

До лечения После операции

ФНОа пкг/мл 2,8±0,2 2,7±0,2 3,7±0,4'м

ИЛ-1Р пкг/мл 22,2±2,5 31,2±2,8 1 35,8±4,1-'

ИЛ-6 пкг/мл 1,6±0,2 1,8±0,15 1,55±0,1

ИЛ-8 пкг/мл 12,5±1.2 16,5±1,3*' 21,8±3,8

ИЛ-2 пкг/мл 0,2±0,02 36,1±2,5 1 \\,9±2,5"'''

ИНФу пкг/мл 2,2±0,2 4,56±0,3-1 4,3±0,3"'

ИЛ-4 пкг/мл 0.2±0,02 15.8±0,9 1 13,5±0,8

ИЛ-10 пкг/мл 14,5±1,2 19,5±1,5"' 17,2±3,2

Ст нг/мл 1.1±0,07 1,4±0,13 1 1,9±0,1

С4 нг/мл 1.8±0,1 2,7±0,2 ' 2,7±0,2"'

С|-инг. нг/мл 179,5±8,3 162,8±8,5 152,3±9,1-'

Фактор Н нг/мл 75,4±4,7 68,9±5,0 60,6±4,2 '

Лактоферрин нг/мл 1222,2±220,8 1025,2±143,2 429,2±54,2

МДА мкмоль/л 0,3±0,02 0,6±0,04"' 0,9±0,0б"'-1

АГП ■усл. ед. 0.06±0,01 0,09±0,01"' 0,2±0,02 1,2

Катал аза кат/л 4.3±0,2 12,3±0,5"' 9,5±0,7

сод уе/мл 2.4±0,1 10,1±0,7"' в^О.б"'^

ОАА % 15,5±1,2 18,2±1,8 20,9±2,4 1

СМоы 1 мкмоль/л 0.4±0,03 2,6±0,09"' 3,3±0,2

Примечание. Здесь и далее звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы

эти различия.

Таблица 3

Представительность белков и сорбционные свойства мембран эритроцитов

у больных ХСО в периоперационном периоде

■г---- • Показатели Единицы измерения Здоровые доноры Больные ХСО

До лечения После операции

1 2 3

а-Спектрин мг% П4,3±8,81 80,3±6,3-1 82,1±6,5 1

Р-Спектрин мг% 106,6±7,62 79,9±6,1 1 74,6±6,3"'

Анкирип мг% 113,3±8,92 96,3±6,8 107,64±8,7

АТБ мг% 189,6±16,4 170,6±И,2 199,08±14,5

Белок полосы 4.1 мг% 43,3±4,12 38,9±2,5 36,2±3,2

Паллидин мг% 56,6±3,91 50,9±4,3 59,4±4,8

Белок полосы 4.5 мг% 98,2±7,45 98,3±6,7 98,6±5,9

Дематин мг% 20,1±2,12 29,9±1,3'' 31,1±2.6*'

Актин мг% 102,1±8,94 97,0±7,2 127,6±11,Г'"!

Г-З-ФД мг% 37,8±2,61 35,9±2,8 34,0±2,3'1

Тропомиозин мг% 68,8±4,63 67,4±4,5 72,5±6,5

Г-й-Т мг% 49,3±4,12 49,8±3,2 44,3±2,6"''^

СЕГ 10"'^ г/эр. 1,42±0,11 1,42±1,1 1,59±0,2

ССЭ % 32,8±1,23 37,7±2,7"' 40,3±2,3

МДА мкмоль/л 3,54±0,15 4,07±2,1 ' 5,1±0,3 '

Эффективность стандартной фармакотерапии у пациенток, страдающих хроническим сальпингоофоритом. Использование в послеоперационном периоде у пациенток с ХСО стандартной фармакотерапии позволило на системном уровне снизить до уровня нормы концентрацию ИЛ-8, МДА, стабильных метаболитов оксида азота и повысить уровень С,-инг., а также частично корригировать активность системы комплемента, уровень продуктов ПОЛ и активность фагоцитов.

На локальном уровне использование стандартного комплексного лечения нормализовало концентрацию ИЛ-10, фактора Н и АГП и корригировало содержание в плазме крови ИЛ-4, С4-компонента системы комплемента и СМН0, тогда как большинство остальных измененных показателей иммуно-метаболического статуса остается на прежнем уровне (рис. 2).

Стандартная фармакотерапия у пациенток с ХСО нормализовала уровень глутатион-Б-трансферазы в мембране красных клеток до нормы, тогда как корригировала, но не до уровня нормы, представительность дематина и концентрацию внутри эритроцитов МДА (табл. 4).

ФНОи

Рис. 2. Иммунометаболическая эффективность стандартной фармакотерапии у пациенток с ХСО на местном уровне. Примечания:

1. Радиус окружности- показатели у здоровых доноров (1 группа).

2 .--показатели у больных ХСО после операции (2 группа).

(3 группа)................~ П0Ка3ателИ у больных ХСО после стандартной фармакотерапии

4. ф - р > 0,05 между показателями по отношению к 1 группе.

5. О - Р < 0,05 между показателями 2 и 3 групп.

Таблица 4

Представительность белков и сорбционные свойства мембран эритроцитов

у больных ХСО на фоне стандартной фармакотерапии _

Больные ХСО _

Показатели

а-Спектрин

Р-Спектрин

Дематип

Актин

Г-З-ФД

Г-в-Т

ССЭ

МДА

Единицы измерения

мг%

мг%

мг%

мг%

мг%

мг%

%

мкмоль/л

Здоровые доноры

1

114,3*8,81

106,6±7,62

20.1*2,12

102.1*8,94

37,8*2,61

49.3*4,12

32,8±1,23

3,54*0,15

До лечения

80,3*6,3"'

79,9*6,1

21,1*1,3

97,0*7,2

35,9±2,8

49,8*3,2

37,7*2,7 4,07*2,1

После операции

82,1*6,5

74,6*6,3

31,1*2,6

127,6*11,1

'Г.

34,0*2,3

44,3*2,6

40,3*2,3

5,1*0,3''

После традиционной фармакотерапии

92,3*5,2

78,1*5,2

25,2*1,9

136,1*12,2

Т"

38,1*2,6

40,2*2,8''

39,6*2,1

4,4*0,4''''

Сравнивая суммарно количество отличных от уровня нормы показателей у больных ХСО, выявлено, что если до лечения их было 63,2%, то на первые сутки после оперативного вмешательства таких показателей стало 77,2%, тогда как к моменту выписки из стационара на фоне стандартной фармакотерапии снижается процент таких показателей до 50,1, что явно недостаточно (табл. 5).

Таблица 5

Эффективность стандартной фармакотерапии у пациенток с ХСО в периоперационном периоде

Показатели (% от общего количества показателей)

Отличные от уровня нормы до лечения

Отличные от уровня нормы на первые сутки после оперативного лечения

Нормализованные

Корригированные

Неизмененные

Отличные от уровня нормы после СЛ

ХСО

63,2

77,2

27,1

12,3

37,8

50,1

Таким образом, у больных ХСО имеет место нарушение целого ряда показателей иммунного статуса как на системном, так и на местном уровне, развивается «окислительный стресс», что проявляется нарушением процессов ПОЛ, изменением структурно-функциональных свойств эритроцитов, при этом проводимая хирургическая коррекция усугубляет выраженность изменений, а стандартная фармакотерапия у таких пациентов не позволяет адекватно корригировать иммунный и метаболический статусы и структурно-функциональные свойства мембраны эритроцитов, что диктует целесообразность поиска и апробирования в клинических исследованиях дополнительных фармакологических средств и методов иммунореабилитации пациенток с ХСО в периоперационном периоде.

Клинико-иммунологнческая эффективность применения динамизана и феиибута в периоперациониом периоде у пациенток с хроническим саль-пингоофоритом. Использование дополнительно к стандартной фармакотерапии в периоперациониом периоде динамизана позволило нормализовать уровень ФНОа, ИЛ-1Р, активность нейтрофилов на системном уровне, а на местном — уровень провоспалительных цитокинов, активность комплемента и МДА и ОАА (рис. 3).

Кроме этого, дополнительное применение динамизана у пациенток с ХСО в периоперациониом периоде позволило нормализовать представительность в мембране дематина и актина.

ОАА

СМОГ* 300

ФНОа

ИЛ-1Р

С1-ИН

НПФу

НСТ-сп.

НЛ-8

ПЛ-1Р

СОД

АГП Катала!«

Рис. 3. Эффективность использования динамизана в периоперациониом периоде у пациенток с хроническим сальпингоофоритом.

Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у больных ХС после СЛ (1 группа).

2---показатели у больных ХСО после СЛ + динамизан (2 группа).

3. 0 — р > 0,05 между показателями группе здоровых доноров.

4. О _ Р < 0,05 между показателями 2 и 1 групп.

Применение фенибута у пациенток с ХСО в периоперациониом периоде позволило нормализовать несколько большее количество показателей на системном уровне: концентрацию ФНОа, ИЛ-10, С4-компонента системы комплемента, активность фагоцитов и каталазы (рис. 4).

Кроме этого, назначение данной категории пациенток фенибута позволило нормализовать уровень в мембране эритроцитов подфракций спектрина и

Рис. 4. Эффективность использования фенибута в периоперационном периоде у пациенток с хроническим сальпингоофоритом.

Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у больных ХС после СЛ (1 группа).

2 .__показатели у больных ХСО после СЛ + фенибут (2 группа).

3. © - р > 0,05 между показателями группе здоровых доноров.

4. о -р < 0,05 между показателями 2 и 1 групп.

Использование динамизана у пациентов с ХСО нормализует 18,1% показателей, а применение фенибута - 22,1%, что позволило снизить количество показателей, отличных от уровня нормы, до 43,6 и 40,6% соответственно (табл. 5). При этом сочетанное использование динамизана и фенибута в периоперационном периоде у больных ХСО позволило нормализовать 28,1% показателей, снизив тем самым количество измененных до 33,6% (табл. 6).

Положительная динамика показателей иммунного статуса, перекисного окисления липидов и структурно-функциональных свойств эритроцитов совпадает с клиническим эффектом различных методов лечения. Так, например, у 90,1% больных ХСО при поступлении имеется болевой синдром, у 52,3% - аль-

годисменорея, у 46,4% - повышение базальной температуры во время месячных, у 48,9% имеется повышение лейкоцитов в мазках (табл. 7).

Таблица 6

Эффективность использованных фармакологических схем _у больных ХСО (% показателей) _

Показатели (% от общего количества показателей) СЛ + динамизан СЛ + фенибут СЛ + динамизан + (Ьеннбут

Отличные от уровня нормы после оперативного лечения 77,2

Нормализованные 18,1 22,1 28,1

Корригированные 20,1 18,6 16,4

Неизмененные 23,5 22 17,2

Отличные от уровня нормы после дополнительной фармакологической коррекции 43,6 40,6 33,6

После применения стандартных способов лечения происходит недостаточное снижение клинической симптоматики (табл. 7). Максимальное снижение клинических проявлений наблюдается после применения дополнительно динамизана и фенибута, после назначения которых отсутствовали рецидивы заболеваний, у 11,1% больных наблюдался болевой синдром и альгодисменорея, у 16,7%- повышение лейкоцитов в мазках и базальной температуры (табл. 7).

При определении собственных иммунокорригирующих эффектов схем лечения по сравнению со стандартной терапией установлено, что практически по всем показателям иммунометаболического статуса эти схемы эффективнее стандартной, так как средняя степень коррекции практически по всем показателям оказалась положительной величиной.

Сумма показателей коррекции для динамизана составила 324 балла, а для фенибута - 337 баллов, тогда как максимальное количество баллов установлено для схемы, включающей сочетание динамизана и фенибута - 543 балла. С помощью матрицы множественной корреляции Спирмена между показателями иммунометаболического статуса, структурно-функциональных свойств эритроцитов и клиническими проявлениями установлены достоверные как положительные, так и отрицательные связи, свидетельствующие о взаимообусловленности лабораторных и клинических показателей.

При этом ряд показателей имеют наибольшее количество таких взаимосвязей: в крови - концентрация ФНОа, С3-компонента комплемента, малонового диальдегида, в мембране эритроцитов - уровень актина, дематина и сорбци-онная способность эритроцитов, а в вагинально-цервикальном смыве уровень -ФНОа, ИЛ-8.

Таблица 7

Клиническая эффективность различных схем лечения больных ХСО (% больных)

Критерии Группы Рецидивы обострений (>1 в года Повышение лейкоцитов в мазках Повышение базальной температуры во время менструации Болевой сиидром Альгодис-менорея Непроходимость маточных труб,или трубно-перитонеальное бесплодие

До лечения 58,6 48,9 46,4 90,1 52,3 43,6

После лечения (% больных) СЛ и оперативное лечение 26,1 30,4 43,5 39,1 17,4 21,7

СЛ и оперативное лечение + динамиза 5,6* 22,2 27,8 22,2* 16,7 22,2

СЛ и оперативное лечение + фенибут 6,3* 25,0 31,3 25,0* 12,5 18,8

СЛ и оперативное лечение + динамизан + фенибут 16,7* 16,7* 11,1* 11,1* 16,7

Примечание, р < 0,05 по отношению к пациенткам после СЛ.

выводы

1. В первые сутки после оперативного лечения у больных хроническим сальпингоофоритом установлено повышение уровеня провоспалительных ци-токинов, компонентов системы комплемента, продуктов перекисного окисления и стабильных метаболитов оксида азота, снижение метаболической активности нейтрофилов как на местном, так и на системном уровне, содержания в мембране эритроцитов подфракций спектрина, повышение уровня дематина, общей сорбционной способности эритроцитов. Стандартная фармакотерапия снижает количество измененных показателей с 77,2% до 50,1%.

2. Применение в периоперационном периоде дополнительно к стандартной фармакотерапии динамизана позволило нормализовать уровень ФНОа, ИЛ-1Р, активность нейтрофилов на системном уровне, а на местном - уровень провоспалительных цитокинов, активность системы комплемента, уровень МДА и общую антиокислительную активность, содержание дематина и актина в мембране эритроцитов, при этом количество измененных показателей снижается с 77,2% до 43,6%.

3. Применение фенибута у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде позволило нормализовать дополнительно концентрацию в крови ФНОа, ИЛ-10, С4-компонента системы комплемента, функциональную активность нейтрофилов периферической крови и активность катала-зы, сорбционную способность эритроцитов, представительность а- и Р-спектрина в эритроцитарной мембране, что позволило уменьшить количество измененных показателей с 77,2% до 40,6%.

4. Применение в периоперационном периоде сочетания фенибута и динамизана снижает количество измененных показателей с 77,2% до 33,6%, нормализуя большинство измененных показателей иммунометаболического статуса на местном и системном уровнях и структурно-функциональных свойств красных клеток крови.

5. До стандартного лечения у 90,1% больных хроническим сальпингоофоритом при поступлении имеется болевой синдром, у 52,3% - альгодисмено-рея, у 46,4% - повышение базальной температуры во время месячных, у 48,9% имеется повышение лейкоцитов в мазках, тогда как максимальное снижение клинических проявлений наблюдается после применения дополнительно динамизана и фенибута: у 11,1% больных наблюдался болевой синдром и апьгодис-менорея, у 16,7% - повышение лейкоцитов в мазках и базальной температуры.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных хроническим сальпингоофоритом являются в крови концентрация ФНОа, Сз-компонента комплемента, малонового диальдегида, в мембране эритроци-

TOB - уровень актина, дематина и сорбционная способность эритроцитов, а в ва-гинально-цервикальном смыве уровень - ФНОа, ИЛ-8.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с хроническим сальпин-гоофоритом в периоперационном периоде сочетания фенибута (250 мг внутрь 3 раза в день 10 дней до операции и 5 дней после операции) и динамизана (1 табл. внутрь 1 раз в день 20 дней до операции и 5 дней после операции).

2. Для оценки динамики течения хронического сальпингоофорита в послеоперационном периоде и прогнозирования его исхода в дополнение к стандартным лабораторным методикам исследовать в крови концентрацию ФНОа, Сз-компонента комплемента, малонового диальдегида, в мембране эритроцитов

- уровень актина, дематина и сорбционную способность эритроцитов, а в ваги-нально-цервикапьном смыве уровень - ФНОа, ИЛ-8.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о выраженности иммунометаболических изменений и нарушениях структурно-функциональных свойств красных клеток крови в периоперационном периоде у пациенток с хроническим сальпингоофоритом и способах их фармакологической коррекции фенибутом и динамизаном.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунокорригирующая терапия хронического сальпингоофорита в периоперационном периоде / М.А. Романяк (Шумакова), М.И. Боева, В.Н. Рыбников и др. // Сборник материалов XVIII Рос. национального конгр. «Человек

и лекарство». - М., 2011. - С. 228-229.

2. Иммуномодулирующая фармакотерапия хронического сальпингоофорита / В.Н. Рыбников, М.А. Романяк (Шумакова), М.И. Боева и др. // Сборник материалов XVIII Рос. национального конгр. «Человек и лекарство». - М., 2011.

- С. 229-230.

3. Нарушения иммунного статуса на системном уровне у больных хроническим сальпингоофоритом на фоне оперативного вмешательства / В.Н. Рыбников, М.А. Романяк (Шумакова), H.A. Пономарева и др. // Материалы итоговой науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отделения РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ, «Университетская наука: Взгляд в будущее». В 3 томах. - Т. I. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития

России, 2011.-С. 341-343.

4. Состояние локального иммунитета у больных хроническим сальпингоофоритом в периоперационном периоде / A.A. Конопля, H.A. Пономарева, М.А. Романяк (Шумакова) и др. // Материалы итоговой науч. конф. сотрудни-

ков КГМУ, Центр.-Чернйзем. науч. центра РАМН и отделения РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ, «Университетская наука: Взгляд в будущее». В 3 томах. - Т. I.

- Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - С. 344-346.

5. Эффективность традиционной фармакотерапии послеоперационного периода у пациенток, страдающих хроническим сальпингоофоритом в стадии ремиссии / В.Н. Рыбников, М.А. Романяк (Шумакова), ILA. Пономарева и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 2. -С. 142-146.

6. Клиннко-иммунологическая эффективность различных лекарственных форм галавита у больных хроническим сальпингоофоритом / В.Н. Рыбников, М.А. Романяк (Шумакова), H.A. Пономарева и др. И Врач-аспирант.-2011. - № 1.1 (44).-С. 123-128.

7. Коррекция нарушений врожденного иммунитета у пациенток с хроническим сальпингоофоритом / Ж.П. Омашарифа, М.А. Романяк (Шумакова), H.A. Пономарева и др. // Медицинская иммунология. - 2011. -Т. 13, № 4-5. - С. 531-532.

8. Причинно-следственная связь между нарушениями иммунного статуса и структурно-функциональных свойств эритроцитов при хроническом сальпингоофорите / Ю.И. Кобелева, М.А. Цуркина, М.А. Романяк (Шумакова) и др. // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация.

- 2011. - № 4 (99). Выпуск 13. - С. 97-101.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

АТБ - анионтранспортный белок, мг%

ВЗОМТ — воспалительные заболевания органов малого таза

Г-З-ФД - глицеральдегид-З-фосфатдегидрогеназа, мг%

Г-S-T - глутатион-Б-трансфераза, мг%

ИАФ - индекс активности фагоцитов, абс.

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пкг/мл

ИЛ-1 ß - интерлейкин-1 бета, пг/мл

ИЛ-2 - интерлейкин-2, пг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пкг/мл

ИЛ-6 - интерлейкин-6, пкг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пкг/мл

ИНФу - интерферон гамма, пг/мл

ЛФ - лактоферрин, нг/мл

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

НСТ-сп., НСТ-стим. - тест восстановления нитросинего тетразолия, спонтан-

ный и стимулированный, %

ОАА - общая антиокислительная активность, %

С,-инг. - ингибитор Сгкомпонента комплемента, нг/мл

С3 - компонент комплемента С3, нг/мл

С4 - компонент комплемента С4, нг/мл

СЕГ - сорбционная емкость гликокаликса, 10' г/эр.

СИР - степень иммунных расстройств

СЛ - стандартное лечение

СМмо - стабильные метаболиты оксида азота, мкмоль/л

СОД - супероксиддисмутаза, ЕД/мл

ССЭ - сорбционная способность эритроцитов, %

Фактор Н - компонент системы комплемента, нг/мл

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа, пкг/мл

ФРИС - формула расстройств иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ — фагоцитарное число, абс.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 11.02.2013 г. Подписано в печать 15.02.2013 г Формат 30х42У8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 235 "А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.