Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных хронической обструктивной болезнью легких при сочетании легочной и артериальной гипертензии

На правах рукописи

Чернов Сергей Юрьевич

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПРИ СОЧЕТАНИИ ЛЕГОЧНОЙ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор

Провоторов Вячеслав Михайлович Кандидат медицинских наук, доцент

Батищева Галина Александровна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Белоусов Юрий Борисович Доктор медицинских наук, профессор Милягин Виктор Артемович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 17 октября 2005 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.097.02 в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д.28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Яйленко А.А.

Л5235

ЦК 1/П

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах, занимая в России 4-е место среди всех причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и травм (Чу-чалин А.Г., 2004). Существенное место в общей заболеваемости имеет сочетание ХОБЛ и артериальной гипертензии (АГ), частота которой составляет до 38 % (Свиридов А.А.2000, Денисюк В.И.2002).

Учитывая роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХОБЛ (ВеЛоп Ь е1 а1.1986), клиническими наблюдениями установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения при назначении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) эналаприла (Василенко Г.П. и др.,1999), лизиноприла (Вербицкий О.И.2001), каптоприла (Тихонов В.А.,1997), престариума (Стипаков Е.Г. и др, 1998), однако только отдельные исследования посвящены возможности фармакологической коррекции сосудистой гипертензии ингибиторами АПФ у пациентов ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ (Ольбинская Л.И. и др. 2002, Толстых С.А.2004).

В настоящее время при назначении препаратов группы ингибиторов АПФ у больных ХОБЛ имеется ряд нерешенных вопросов. Так, необходимо уточнить эффективность клинического применения препаратов, имеющих различную фармакокииетику - пропрепарат (эна-лаарил) и активный препарат (лизиноприл). Практическое значение имеет оценка индивидуальной реакции сердечно-сосудистой системы на приём ингибиторов АПФ с прогнозированием эффективности фармакотерапии.

Для клинической практики необходима разработка функциональных проб, не требующих значительной нагрузки на функцию внешнего дыхания.

Учитывая роль процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии хронического воспаления у больных ХОБЛ (ЭДогс1-

У.В а а1.1997), клиническое значение имеет изучение динамики показателей ПОЛ при назначении ингибиторов АПФ, а также при их сочетании с препаратом «олифен», обладаю ги-

поксанта (Медведев Ю.В.2000).

Цель исследования

Повышение эффективности фармакотерапии больных ХОБЛ с легочной и артериальной гипертензией при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (эднит) и лизино-прила (диротон) с выявлением особенностей индивидуальной реакции и прогнозированием эффективности проводимой терапии

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемодинамики и особенности вегетативной регуляции у больных ХОБЛ с ЛГ и при сочетании ХОБЛ с ЛГ и АГ.

2. Оценить активность процессов перекисного окисления липи-дов у больных ХОБЛ с сосудистой гипертензией только в малом круге кровообращения и при сочетании ЛГ и АГ.

3. Провести сравнительный анализ эффективности клинического использования ингибиторов АПФ пропрепарата (эналаприл) и препарата в активной форме (лизиноприл) для коррекции показателей сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ с ЛГ и при ХОБЛ с ЛГ и АГ.

4. Выявить характер индивидуальной реакции и разработать способ прогнозирования эффективности применения ингибиторов АПФ.

5. Определить динамику показателей перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ на фоне терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) и при комбинированном назначении эналаприла с препаратом группы антигипоксантов - «олифен».

Научная новизна исследования

Впервые:

- определены особенности состояния вегетативной регуляции, перекисных процессов, уровня адренореактивности рецепторов клеточных мембран в зависимости от тяжести клинического течения ХОБЛ у пациентов с легочной и артериальной гипертензией;

- выполнен сравнительный анализ эффективности назначения ингибиторов АПФ с различной фармакокинетикой - пропрепарат эналаприл» (эднит) и'препарат в активной форме - лизиноприл (диро-

тон) у больных ХОБЛ с ЛГ и при сочетании ХОБЛ с ЛГ и АГ;

- разработан способ прогнозирования эффективности ингибиторов АПФ для коррекции артериальной гипертензии при выполнении пассивной ортостагической пробы (патент № 2237243);

- установлено у больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ снижение образования продуктов липопероксидации (ДК и МДА) при комплексной терапии эналаприлом (эднитом) и «олифеном».

Положения, выносимые на защиту

- У больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания происходят изменения легочной и периферической гемодинамики, повышение активности симпатического отдела вегетативной регуляции, усиление перекисных процессов и снижение адренореактивности рецепторов клеточных мембран.

- Фармакологическая коррекция легочной и артериальной гипертензии может эффективно осуществляться ингибиторами АПФ-пропрепаратами (эналаприл) и ингибиторами АПФ, выпускаемыми в активной лекарственной форме (лизиноприл).

- Использование в составе комплексной фармакотерапии больных ХОБЛ препарата «Олифен» позволяет проводить фармакологическую коррекцию показателей перекисного окисления липи-дов.

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используются в работе Дорожной клинической больницы Юго-Восточной железной дороги, городской клинической больницы восстановительного лечения № 6 города Воронежа. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами 5 и 6 курса, интернами и клиническими ординаторами на кафедре клинической фармакологии, на циклах специализации и повышения квалификации врачей на курсе клинической фармакологии ФПК и ППС Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии, госпитальной терапии, клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики, общей гигиены Воронежской государственной медицинской академии, кафедры экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Материалы диссертации доложены на научно - практических конференциях (Воронеж 2000 и 2002 г), на 1 -м съезде терапевтов Юга России (Ростов-на Дону, 2000 г), на 2-м съезде Российского общества фармакологов (Москва, 2003 г), на VIII, IX, X и XI Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2001, 2002, 2003, 2004 г), на заседании Воронежского общества клинических фармакологов (Воронеж, 2004 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работы, из них в центральной печати - 10, за рубежом - 2 статьи, оформлено 2 заявки на изобретение, на которые получен патент № 2191381 «Способ прогнозирования эффективности фармакотерапии больных хроническими обструктивными заболеваниями легких», патент № 2237243 «Способ прогнозирования эффективности использования ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента»

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 16 рисунками. Список литературы состоит из 185 литературных источников, из них 131 отечественных и 54 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 123 больных ХОБЛ различной степени тяжести. Группа контроля состояла из 23 здоровых мужчин, средний возраст 31,17± 2,46 лет.

Критерии включения больных в исследуемые группы:

1) больные ХОБЛ с ЛГ при СДЛА > 20 мм рт ст Критерии исключения:

1) заболевания сердца различной этиологии (ИБС, врожденные

и приобретенные пороки сердца, миокардиты и т.д.)

2) бронхиальная астма в качестве сопутствующего заболевания

3) системное артериальное давление < 100/60 мм рт ст

В результате обследования было выделено 86 мужчин (69,9%) и 37 женщин (30%) больных ХОБЛ, в возрасте от 26 до 68 лет, средний возраст 39,8±2,2 лет. С учетом клинических данных больные были разделены на группы - пациенты, страдающие ХОБЛ, осложненной ЛГ (п=60) и больные ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ (п=63) (табл. 1).

Базисная терапия всех пациентов включала назначение ксанти-новых производных (спофиллин табл. ретард по 250 мг на ночь), бе-родуал - дозированный аэрозоль по 2 дозы х 2 раза в день, отхаркивающие средства (лазолван, бромгексин). Антибактериальные препараты получали по показаниям 29 % больных.

Для оценки эффективности терапии ингибиторами АПФ больные были разделены на группы: 1А группа (п = 22) - больные ХОБЛ с ЛГ, принимавшие наряду с базисной фармакотерапией эналаприл (эднит) в дозе 2,5 - 5 мг/сут

1Б группа (п=17) - больные ХОБЛ с ЛГ, получавшие базисную терапию и лизиноприл (диротон) в дозе 2,5 - 5 мг/сут.

2А группа (п=26) - больные ХОБЛ с ЛГ и АГ, принимавшие базисную терапию и эналаприл (эднит) в дозе 5-10 мг/сут

2Б группа (п=19) - больные ХОБЛ с ЛГ и АГ, которым наряду с базисной фармакотерапией назначался лизиноприл (диротон) в дозе 5 -10 мг/сут.

3-я группа (п=22) - больные ХОБЛ с ЛГ и АГ, получавшие комплексную базисную терапию, эналаприл 10 мг/сут и препарат олифен (гипоксен) по 0,5 х 3 раза в сутки.

Доза ингибитора АПФ зависела от исходных показателей АД, пре-

параты (эднит, диротон) назначались 2 раза в день в течение 28 дней.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ХОБЛ____

Клинические признаки ХОБЛ с ЛГ (п=60) ХОБЛ с ЛГ и АГ (п=63)

I ст. (11=10) 11 ст. (п=38) III ст. (п=12) I ст. (п=18) II ст. ( п=33) III ст. (п=12)

Давность ХОБЛ, годы 8,2±1,9 10,8±5,9 15,4+6,3 10,8+6,3 10,1±5,9 13,4±6,1

Давность АГ, годы - - - 8,1+1,8 8,3±2,2 8,2+2,1

Возраст, лет 44,4±9,0 45,9±12,6 56,0±9,3 48,5+6,3 50,9±10,7 61,3±8,8

Ro- признаки XJIC HCl есть 8 (80%) 2 (20%) 35(92,1%) 3 (7,9%) 8 (66,6%) 4(33,3 %) 18(100%) 30(90,9%) 3 (9,0%) 10(83,4%) 2(16,6%)

ЭКГ- признаки ХЛС не г есть 7 (70%) 3 (30%) 27(71%) 11 (29%) 4 (33,3%) 8 (66,6%) 11(61,1%) 7 (38,8%) 26(78,7%) 7(21,3%) 8 (66,6%) 4 (33,4%)

ДН нст дш ДН 11 ДН Ш 4 (40%) 3 (30%) 14(36,8%) 24(63,2%) 4 (33,3%) 5(41,6%) 3 (25%) 1 (5,5%) 12(66,6%) 5 (27,9%) 8(24,2%) 25(75,7%) 2(16,6%) 10(83,4%)

СДЛА, мм рт ст 23,5+0,7 27,5+3,5 28,7±3,6 27,3±2,8 28,4±6,0 28,5+0,7

не курили куря г (чел) 4 (60%) 3 (30%) 12(31,5%) 26(68,5%) 4 (33,3%) 8 (66,6%) 4 (22%) 14 (78%) 16(48,5%) 17(51,5%) 9 (75%) 3 (25%)

Для контроля эффективности лечения больным проводилось мониторирование показателей гемодинамики и вариабельности сердечного ритма исходно, через 7, 14 и 28 дней фармакотерапии.

Инструментальные методы обследования включали определение функции внешнего дыхания (ФВД) на компьютерной системе фирмы Schiller CS100 с определением ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВь ОФВ^ФЖЕЛ, МОС 75, МОС 50, МОС 25 и оценкой должных величин определяемых показателей.

Показатели гемодинамики определялись на эхокардиографе Sonoline G 60S фирмы Simens с регистрацией параметров кровотока в аорте и легочной артерии. При этом определяли размер лравого же-

лудочка (ПЖ), правого предсердия (ПП) и левого предсердия (ЛП) в диастолу, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), внутренний диаметр аорты (АО), конечный диастолический объем (КДО) и конечный систолический объем (КСО) левого желудочка, ударный объем (УО) и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка. Среднее давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывали по методу КйаЬа1асе е1 а!.(1983).

Определение показателей центральной гемодинамики производилось с помощью метода, основанного на регистрации комплекса амплитудных и временных параметров ЭКГ (Сафонов Ю.Д., Киселев Б.И., Сафонов М.Ю. А.С.№ 1325738) с применением компьютерного комплекса «БИАНКОР» (Россия). Оценка периферического кровотока включала проведение объемной компрессионной осциллографии плечевой артерии на компьютерном диагностическом комплексе АЦПКО-8-РИЦ (Дегтярев В.А 1997).

Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводилось на компьютерном комплексе «Варикард» (Россия) с регистрацией пятиминутной записи ЭКГ. Для оценки степени напряжения ре-гуляторных систем использовались показатели 8ГЖ!Ч, индекс напряжения регуляторных систем - стресс-индекс (81). При спектральном анализе распределение колебаний по частоте и мощности оценивалось показателями ТР, НР, Ы7, УЦ7.

До начала терапии и через 2 недели приема ингибиторов АПФ у пациентов проводилась пассивная ортостатическая проба, при выполнении которой в горизонтальном положении определяли КДО, КСО, АДсист., АДдиаст, затем больной перемещался в ортостатическое положение с подъемом головного конца ортостола на 70° с регистрацией показателей сердечно-сосудистой системы на 10 сек, 5 мин, 10 мин и 15 мин ортостатического положения. Расчет диагностических критериев - коэффициента венозного возврата (Квв) и коэффициента сосудистой реакции (Кср) проводили по формуле:

(1),

=

КДО, , КСО, КДО^ ксою

" = дд--(2)

'%гЛ аит иедг

где показатели КДОисх , КСОисх АД сист исх - в горизонтальном положении, КД05, КСО5 , АД сист 5 - на 5 минуте ортостатического положения.

Лабораторные методы обследования включали определение ад-ренореактивносгь рецепторов мембран эритроцитов (В-арм) (Длус-ская И.Г., Стрюк Р.И.2000), показатели перекисного окисления липи-дов - уровень диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке но методике К.С. Казакова и соавт. (1985), уровень гидроперекисей липидов плазмы (ГПЛ) крови - по методике В.Б. Гаврилова, М.Н. Мишкорудной (1983), величину малонового диальдегида (МДА) - по реакции с 2 - тиобарби-туровой кислотой (К. Saton 1978).

Статическая обработка данных осуществлялась с помощью «SPSS 11.0» с определением достоверности различий, проведением корреляционного и факторного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

При оценке результатов исследования больные ХОБЛ были разделены на группы в зависимости от тяжести состояния. Так, у пациентов ХОБЛ I ст. с ЛГ (п=10) на фоне незначительных нарушений ФВД (РЕУ,/РУС=68,4±0,9 %, РЕУ,=85,1±3,8 % от должных величин) при достоверном увеличении СДЛА=23,5±0,7 мм рт ст (р<0,01) показатели ПЖ и ЛЖ от показателей здоровых лиц достоверно не отличались (табл.1). При исследовании ПОЛ имелось только умеренное увеличение ДК=4,5±1,1 мкМоль/мл (р<0,05), а изучение адренореактив-ности клеточных мембран показало достаточный уровень реагирования В-арм=28,3±1,13 ед, сопоставимый с величиной адренореактив-ности рецепторов здоровых лиц В-арм=30,8±2,71 ед.

SDNN, мс

ТР*1000, мс

SI, у.е.

Н

35

т

□ здаровисв I ст В II ст Ш III ст

Рис. 1. Показатели вариабельности ритма у больных ХОБЛ с ЛГ. Достоверность отличий от показа1Слей здоровых лиц * - р< 0,05

Таблица 2

Показатели кардио - респираторной системы у больных ХОБЛ с легочной гипертензией (М±т)_

Показатели Здоровые Больные Больные Больные

(п=23) ХОБЛ I ст. ХОБЛ II ст ХОБЛ III ст

(п=10) (п=38) (n=12)

FEV| / FVC, % 76,19+1,47 68,4±0,9 58,34+1,88** 49,6+4,96**

FEVi%ot долж. 88,2±2,5 85,1+3,8 60,4±1,31** 37,7+3,43**

СДЛА,мм рт ст 12,8±0,35 23,5 ±0,7** 27,6±0,96** 28,7±1,27**

ПП, мм 26,0±0,68 25,5±0,77 26,7±0,73 26,8± 1,17

ПЖ, мм 22,7±0,48 24,4±1,2. 26,8±0,83* 26,0+1,52*

ЛП, мм 31,6±0,85 30,9±0,8 31,8+0,38 34,1±1,17

МЖП, мм 7,9±0,1 7,7+0,8 8,78±0,24 9,0+0,7

ЗСЛЖ, мм 8,0±0,12 7,6±0,22 8,1±0,13 8,4+0,24

КДО, мл 109,0+5,13 107,5+3,29 108,2±3,24 113,6±4,13

КСО, мл 39,1 ±2,92 32,5±2,15 36,4± 1,76 36,2±4,8

УО, мл 69,6+2,73 75,1+5,37 71,6±2,07 67,8±5,31

ЧСС в мин 70,6+1,83 77,0±3,0 69,7+1,35 75,6±3,72

ФВ, % 64,5+1,16 69,3±2,9 66,7±0,92 66,5±2,0

АДсист 125,4+1,54 125,0±6,2 127,7+1,47 129,8±3,25

АДдиас 65,4+1,52 73,3+3,1 77,4± 1,06 80,0±2,12

** р<0,01, *- р< 0,05 - достоверность отличий от показателей здоровых лиц

У больных ХОБЛ II ст. с ЛГ (п=38) наряду с повышением СДЛА =27,6±0,96 мм рт ст (р<0,01) выявлено умеренное, но достоверное увеличение образования ДК=8,12±1,26 мкМоль/мл (р<0,01) и МДА=5,32±0,44 нМоль/мл (р<0,01). Перестройка сосудистого русла у пациентов ХОБЛ II ст. сопровождалась активацией симпатического отдела вегетативной системы при показателях SDNN=45,1±2,5 мс и стресс - индекса Si=124,4±13 у.е. (р<0,05) (рис.1).

Для больных ХОБЛ III ст., имевших Л Г, наряду с нарушением ФВД (FEV1/FVC=49,6±4,96%, FEVl=37,7±3,43 % от должных величин) и увеличением СДЛА=28,7±1,27 мм рт ст (р<0,01) отмечена значительная активация ПОЛ с увеличением уровня ДК-8,8±2,4 мкМоль/мл (р<0,01) и МДА=5,8±0,24 нМоль/мл (р<0,01) при уровне адренореактивности рецепторов клеточных мембран В-арм=48,3±2,3 ед (р<0,05). Нарастание симпато-адреналовой активности у больных ХОБЛ III ст. с ЛГ проявлялось достоверным снижением показателя SDNN=42,1±4,36 мс (р<0,05), TP* 1000 = 3,0±0,13 мс (р<0,05) при величине стресс - индекса Si=135,5±ll у.е. (р0,05) по сравнению с

контрольной группой - 80Ш=61,8±4,75 мс, ТР*1000 =4,5810,64 мс, 8И70,17±10,6 у.е. (рис.1).

Таким образом, у больных ХОБЛ с ЛГ по мере прогрессирова-ния заболевания, наряду с повышением СДЛА, установлено усиление процессов ПОЛ, активация симпатического отдела вегетативной регуляции при уменьшении уровня адренореактивности рецепторов.

Оценка состояния кардио-респираторной системы у больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ (п=63) показала значительные изменения тонуса сосудов большого и малого круга кровообращения уже при ХОБЛ I ст. - достоверное повышение СДЛА=27,3±0,66 мм рт ст (р<0,01) наряду с увеличением АДсист.=154,5±2,5 мм рт ст (р<0,01) (табл.3). Изменение легочного и периферического кровотока происходило на фоне повышения ДК=7,1±0,94 мкМоль/мл (р<0,01) (рис.2) наряду с усилением активности симпатического звена регуляции.

Таблица 3

Показатели кардио - респираторной системы у больных ХОБЛ с легочной и артериальной гипертензией (М±т)

Показатели Здоровые (п=23) Больные ХОБЛ I ст. (п=18) Больные ХОБЛ II сг (п=33) Больные ХОБЛ III ст (п=12)

РЕУ./РУС, % 76,19+1,47 69,1±2,61 65,5+1,82* 49,3±3,93*"-

НЕУ|%от долж. 88,2±2,5 86,7+1,34 55,7+1,27** 32,0+1,85**

СДЛА,мм рт ст 12,8+0,35 27,3±0,66** 26,6±0,33** 30,0±1,0**

1111, мм 26,0±0,68 26,7+1,08 26,18+0,41 27,4+1,18

Г1Ж, мм 22,7±0,48 25,0±1,04 25,7±0,38* 27,5±1,47*

ЛП, мм 31,6+0,85 34,8+1.03 34,9±0,64 34,7± 1,09

МЖГ1, мм 7,9±0,1 10,9±0,28 13,3+0,18* 12,2±0,4*

ЗСЛЖ, мм 8,0±0,12 9,2±0,21 9,15+0,15* 9,2±0,4

КДО, мл 109,0+5,13 114,5+7,2 124,2±3,47 125,5±7,2

КСО, мл 39,1 ±2,92 45,3+4,78 45,5±2,55 42.9±6,12

УО, мл 69,6±2,73 82,4±5,0 78,7±2,65 71.5+3,32

ЧСС в мин 70,6+1,83 74,1 ±3,0 80,7±2,83 71,8+3 15

ФВ, % АДсист 64,5±1,16 66,5±2,47 63.3+1,43 63,7±3,29

125,4+1,54 154,5±2,5** 153,4+2,38** 174,9+5,89**

АДдиас 65,4±1,52 92,3±3,0** 91,9±1,75** 98,3±3,9**

** р<0,()1, *- р< 0,05 - достоверность отличий от показателей здоровых лиц

Для больных ХОБЛ И ст. с ЛГ и АГ установлено повышение образования ДК=8,21±0,26 мкМоль/мл (р<0,01), ГПЛ=2,89±0,28 сд\мл (р<0,01) и МДА=4,91±0,16 нМоль/мл (р<0,05) (рис.2).

□ здоров ые ■ ХОБЛ I ст О ХОБЛ Нет ■ ХОБЛ Ист

Рис.2 Показатели перекисного окисления у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ ** р<0,01, *- р< 0,05 - достоверность отличий от показателей здоровых лиц

Рост активности симпато-адреналовой системы у больных ХОБЛ II ст. с ЛГ и АГ сопровождался достоверным снижением показателя SDNN=30,7±0,3 шс (р<0,05), TP* 1000=0,95±0,02 (р<0,05) при увеличении стресс - индекса Si=175,5±6,0 у.е. (р<0,01) наряду изменением уровня адренорективности клеточных мембран В-арм=47,4±2,5 ед по сравнению со здоровыми лицами - В-арм=30,8±2,71 ед (р<0,05).

SI. у.е.

SONN, мс ТР-1000, мс

рздоровыен 1ст ■ Ист ■ Нет

Рис 3. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ

** р<0,01, *- р< 0,05 - достоверность отличий от показателей здоровых лиц

Наиболее существенные изменения показателей установлены у больных ХОБЛ III ст., страдавших ЛГ и АГ, у которых имелись нарушения вентиляционной функции (РЕУ|/РУС=49,3±3,93%, РЕУ|=32,0±1,85% от должных величин), СДЛА=30,0±1,0 мм рт ст (р<0,01), АДсист=174,9±5,89 ммм рт ст (р<0,01) (табл.3).

У больных ХОБЛ III ст., страдавших ЛГ и АГ, отмечена выраженная активация симпатического звена вегетативной нервной системы - SDNN=32,8±4,1 mc (р<0,01), Si=179,0±19,0 у.е. (р<0,05) (рис.3) с достоверным изменением уровня адренореактивности рецепторов В-арм=56,1±6,4 ед (р<0,05) на фоне повышения выработки начальных и конечных продуктов ПОЛ - ДК=10,5±1,12 мкМоль/мл (р<0,01) и МДА=6,9±1,12 нМоль/мл (р<0,01) (рис.2).

Таким образом, у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ установлены изменения показателей кардио-респираторной системы, которые сопровождались усилением вегетативного дисбаланса, нарастающей десен-ситизацией адренорецепторов и активацией ПОЛ.

Эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ

В результате исследования у больных ХОБЛ с ЛГ установлена эффективность применения ингибиторов АПФ как пропрепаратов, так и ингибиторов АПФ, выпускаемых в активной лекарственной форме. Величина СДЛА в 1А группе, на фоне приема эднита, снизилась с 28,9± 1,38 мм рт ст до 22,3*0,99 мм рт ст (р<0,05) наряду с уменьшением ОЛС с 314,5±23,8 до 228,5±15,5 дин/сек- см2(р<0,05). У пациентов 1Б группы, получавших диротон, СДЛА уменьшилась с 27,0± 1,03 мм рт ст до 21,6±0,71 мм рт ст (р<0,05) (рис.4), ОЛС - с 287,9±13,6 до 195,3±3,8 дин/сек- см2 (р<0,05).

1 - здоровые; 2 - 1А группа; 3 - 1Б группа Рис. 4. Динамика показателей сердечно-сосудистой системы при фармакотерапии больных ХОБЛ с ЛГ эднитом (1А группа) и диротоном (1Б группа) *- р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

У больных, страдавших ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ на фоне приема ингибиторов АПФ положительная динамика состояния с достижением целевых цифр АД< 140/90 мм рт ст отмечена у 23 больных

2А группы (88%), получавших эднит, и у 16 пациентов 2Б группы (87%), принимавших диротон. При этом установлено достоверное уменьшение СДЛА во 2А группе с 27,86±6,0 мм рт ст до 20,59±3,69 мм рт ст (р<0,05), у пациентов 2Б группы с 29,0±5,88 мм рт ст до 22,9±6,5 мм рт ст (р<0,05) (рис.5).

Мониторирование показателей гемодинамики у пациентов 2А группы, получавших эднит, выявило достоверное снижение АДсист с 164,29±23,7 до 125>78±,1Д,7 мм рт сг (р<0,б5)(рис,5)<Аиалогичмая динамика имела место у больных 2Б группы - уменьшение АДсист с 166,4±16,3 до 136,4±10,0 мм рт ст (р<0,05) на фоне приема диротона (рис.5)

СДЛА, мм рт ст АД сист, мм рт ст

12 3 12 3

1- здоровые; 2- группа 2А; 3 - группа 2Б Рис. 5. Динамика показателей сердечно-сосудистой системы ири фармакотерапии ХОБЛ с ЛГ и АГ эднитом (2А группа) и диротоном (2Б группа) до и после лечения.

*- р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

Снижение сосудистого сопротивления сосудов при терапии ингибиторами АПФ у больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ протекало без существенных изменений показателей КСО, ЧСС и ФВ.

Состояние гемодинамики при ортоста гической пробе

Результаты исследования показали, что у больных ХОБЛ с ЛГ динамика показателей сердечно-сосудистой системы (АД, КДО) при выполнении пассивной ортостатической пробы (ОП) достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (рис. 6).

Напротив, у больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ во время ортостатической пробы АДсист. оставалось повышенным как в горизонтальном положении - 161,8±12,5 мм рт ст, так и при ортостатиче-

ской пробе - 156,8±13,0 мм рт ст, достоверно превышая показатели здоровых лиц, при тенденции к увеличению КДО (рис.6).

Рис. 6 Показатели сердечно-сосудистой системы при выполнении пассивной ортостатической пробы

На фоне терапии ингибиторами АПФ у больных 2А группы, получавших эднит, отмечено снижение АДсист. в горизонтальном положении до 144,0±16,2 мм рг ст, при ортостатическом положении -АД сист.=136,3±8,0 мм рт ст.

У больных 2Б группы, после приема диротона, также установлено снижение АДсист. до 145±8,6 мм рт ст в горизонтальном положении, при выполнении пассивной ортостатической пробы АД сисг.-135±6,7 мм рт ст.

Анализ результатов фармакотерапии больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ позволил выделить группу пациентов (п=11), у которых на фоне приема ингибиторов АПФ целевые цифры АД< 140/90 мм рг ст не были достигнуты - до начала лечения АД сист - 170±3,2 мм рт ст, после двух недель фармакотерапии - 155±4 мм рт ст. Исходная величина СДЛА - 24,6±3,2 мм рт ст, после двух недель приема эднита и диротона СДЛА - 30,5±4,2 мм рт ст.

Анализ результатов пассивной ортостатической пробы, позволил разработать диагностические критерии прогнозирования эффективности применения ингибиторов АПФ с определением коэффициента венозного возврата (Квв) и коэффициента сосудистой реакции (Кср). При показателях Квв<0,95 и Кср<0,95, прогноз эффективности терапии иАПФ - благоприятный (патент № 2237243).

Показатели вегетативного баланса и адрснорсактивность рецепторов клеточных мембран у больных ХОБЛ при терапии игибиторами АПФ

Изменение вегетативного баланса у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ имело сходный характер как у пациентов, получавших эдниг, так и у больных, принимавших диротон.

1 - здоровые; 2- группа 1А; 3- группа 1Б.

Рис 7. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных ХОБЛ с ЛГ при фармакотерапии эднитом (1А группа) и диротоном (1Б группа) *- р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

Уменьшение активности симпатического отдела проявлялось уменьшением стресс - индекса с 112,6±15,9 у.е. до 84,6±6,4 у.е.(р<0,05) при терапии эналаприлом и с 125,0±16 у.е. до 77,5±4,5 у.е. (р<0,05) на фоне приема лизиноприла (рис.7). При этом у больных ХОБЛ с ЛГ отмечена тенденция к увеличению БОИИ с 44,8±2,7 тс до 52,4±3,36 тс в 1А группе, с 37,7±4,6 тс до 60,7±2,3 тс (р<0,05) в 1Б группе.

При исследовании вариабельности сердечного ритма у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ достоверные изменения выявлены только в отношении интегрального показателя степени напряжения регуляторных систем - стресс-индекса; который у больных 2А группы снижался с 142,8±16 у.е. до 102,4±16 у.е. (р<0,05), во 2Б группе - с 146,6±2,0 у.е. до 114,4±13 у.е. (р<0,05) при тенденции к увеличению БОЫИ с 33,14±2,0 тс до 49,43±3,4 тс во 2А группе, с 31,№6,0 тс до 50,8±5,1 тс во 2Б группе (рис.8).

ЗОННис а, ул.

1 - здоровые; 2- группа 2А; 3- группа 2Б.

Рис 8 Динамика показателей вариабельности сердечною ритма у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ при фармакотерапии эналаприлом (2А группа) и лизинопри-лом (22Б группа)

*- р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

Существенная разница в зависимости от группы наблюдения установлена в характере изменения адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов. Так, у больных ХОБЛ с ЛГ имелось уменьшение показателя В-арм с 39,36 ± 4,7 ед до 28,8 ± 2,4 ед (р<0,05) при назначении эднита, с 41,2 ± 3,1 ед до 29,7 ± 0,95 ед (р<0,05) при фармакотерапии диротоном, приближаясь к уровню здоровых лиц В-арм=30,8 ± 2,71 ед.

Для больных ХОБЛ с соче1анием ЛГ и АГ величина В-арм менялась недостоверно с тенденцией к улучшению: с 51,9 ± 2,3 ед до 41,5 ±5,0 ед у больных 2А группы, получавших эднит, и с 60,0 ± 5,9 ед до 52,5 ±6,1 ед у пациентов 2Б группы, принимавших диротон.

Таблица 5

Показатели адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов

Группа п до лечения 14 дней 28 дней

Здоровые 23 30,8 + 2,71 - -

1А группа 22 39,36 ± 4,7 27,8 ±4,4 28,8 ±2,4*

1 Б группа 17 41,2 ± 3,1 30,1 ± 1,7 29,7 ±0,95*

2 А группа 26 51,9 ±2,3 39,6 ± 5,7 41,5 ±5,0

2 Б группа 19 60,0 ±5,9 56,8 + 5,3 52,5+6,1

*р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

Учитывая роль адренорецепторов клеточных мембран для проявления фармакологического действия лекарственных средств, в настоящем исследовании был предложен новый диагностический кри-

терий для прогноза эффективности терапии больных ХОБЛ, в основе которого лежит определение уровня адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов до начала лечения и после 7 дней терапии.

При этом, если у больного ХОБЛ до начала лечения и на 7-ой день проводимой фармакотерапии показатель В-арм сохраняется в пределах от 10 ед до 30 ед, это указывает на достаточный уровень адренореактивности клеточных рецепторов и делает прогноз терапии благоприятным. Изменение уровня адренореактивности рецепторов при величине В-арм>31 ед до начала фармакотерапии и на 7-ой день фармакотерапии указывает на низкую.рсцепторную акшвность и делает прогноз неблагоприятным (патент № 2191381).

Показатели псрекисного окисления липидов при терапии ингибиторами АПФ в сочетании с антигипоксантом «олифен»

Результаты исследования показали снижение активности ПОЛ при проведении комплексной фармакотерапии у больных ХОБЛ с ЛГ. Это проявлялось достоверным уменьшением образования конечных продуктов липопероксидации - МДА с 6,36±0,6 нМоль/мл до 4,1±0,2 нМоль/мл (р< 0,05) у пациентов 1А группы и с 5,22±0,3 нМоль/мл до 4,0±0,1 нМоль/мл (р< 0,05) у больных 1Б группы (табл.6).

Таблица 6

Динамика показателей псрекисного окисления липидов _у больных ХОБЛ при фармакотерапии (М±т)__

Показатель День Здоровые 1А группа (п=22) 1Бгруп-па (п=17) 2Агрупп а (п=19) 2Б|руп па (п=15) 3 фуппа (п=22)

ДК, мкМоль/ мл исх 2,86±0,2 6,87±1,0 7,0+1,3 8,2±0,9 8,7±1,5 7,9+1,0

14 дн 6,5+0,6 5,1 ±0,94 8,08±0,7 7,4±0,8 6,0±1,5

28 дн 6,0±0,36 4,58±0,4 7,0±0,5 6,7±0,8 5,7±0,57*

ГПЛ, ед/мл исх 1,5±0,18 1,63±0,3 2,69±0,3 2,45±0,2 3,1 ±0,4 3,2+0,37

14 дн 2,26±0,3 3,1±0,53 1,85±0,1 2,4±0,2 2,9±0,34

28 дн 2,0±1,4 2,0±0,53 1,96±0,1 2,1±0,1 1,9+0,28

МДА нМоль/ мл исх 3,0+0,25 6,36±0,6 5,22±0,3 6,46±0,8 6,8+0,8 6,9+0,45

14 дн $,0±0,51 4,81+0,2 5,4±0.3 6,2±0,4 4,2±0,57

28 дн 4,1 ±0,2* 4,0±0,1* 5,34±0,3 6,2±0,3 3,2±0,24*

*р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

Для больных ХОБЛ с ЛГ и АГ (2А группа и 2Б группа) при более высоких исходных показателях ДК, ГПЛ и МДА по сравнению с пациентами, страдавшими ХОБЛ с ЛГ, на фоне проводимой фармако-

терапии изменение образования продуктов ПОЛ носило недостоверный характер (табл. 6).

Учитывая недостаточное влияние проводимой фармакотерапии на активность перекисных процессов у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ, в настоящем исследовании была выделена 3-я группа пациентов (п=22), которые получали наряду с эднитом и базисной терапией препарат 4 «олифен» в дозе 1500 мг/сут.

Мониторирование показателей ПОЛ у пациентов 3-ей группы выявило уменьшение МДА с 6,9±0,4 нМоль/мл до 3,2-Ь0,24 нМоль/мл * (р<0,05) при снижении образования ДК с 7,9±1,0 мкМоль/мл до 5,7±0,57 мкМоль/мл (рис.9).

ДК, мкМоль/мл МДА,нМоль/мл

12 3 12 3

1- здоровые; 2- группа 2А; 3- группа 3 Рис 9 Динамика показателей иерекисного окисления липидов у больных ХОБЛ с ЛГ и АГ при фармакотерапии эднита (2А группа) и при сочетании эднита и олифена (3 группа)

*- р< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей

У пациентов 2А группы, получавших только базисную терапию и эднит, уменьшение уровня продуктов ПОЛ было несущественным -ДК с 8,2+0,9 мкМоль/мл до 7,0±0,5 мкМоль/мл, МДА с 6,46±0,8 нМоль/мл до 5,34±0,3 нМоль/мл (рис.9).

Таким образом, включение в состав комплексной терапии больных ХОБЛ с ЛГ и АГ препарата олифена, обладающего свойствами антигипоксанта и антиоксиданта, позволило провести фармакологическую коррекцию перекисных процессов.

ВЫВОДЫ

1. Формирование сосудистой гипертензии у больных ХОБЛ происходит на фоне активации симпатического звена регуляции и снижения адренореактивности рецепторов мембран, наиболее выраженное у больных с сочетанием ЛГ и АГ.

2. По мере прогрессирования нарушений респираторной функции у больных ХОБЛ отмечается усиление процессов перекисного окисления липидов с повышением образования ДК и МДА у больных с ЛГ и усилением образования ДК, ГПЛ, МДА у пациентов с сочетанием ЛГ и АГ.

3. Ингибиторы АПФ осуществляют фармакологическую коррекцию нарушений легочной и периферической гемодинамики у больных ХОБЛ независимо от их фармакокинетических особенностей - пропрепарат (эналаприл) или активная форма препарата (лизи-ноприл).

4. Прогноз эффективности ингибиторов АПФ у больных ХОБЛ может осуществляться с учетом индивидуальной реакции сердечнососудистой системы при выполнении пассивной ортостатической пробы до начала фармакотерапии.

5. Включение в комплексную терапию больных ХОБЛ с ЛГ и АГ препарата «олифен» позволяет снизить активность перекисных процессов, способствуя уменьшению образования ДК и МДА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для фармакологической коррекции сосудистой гипертензии в малом и большом круге кровообращения рекомендуется использование препаратов группы ингибиторов АПФ, при этом эффективность терапии не зависит от фармакокинетических особенностей препарата - пропрепарат (эналаприл) или активная форма Црепарата (лизино-прил).

2. Для прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ рекомендуется проведение пассивной ортостатической пробы с расчетом коэффициента венозного возврата и коэффициента сосудистой реакции до начала фармакотерапии.

3. Для уменьшения образования продуктов перекисного окисления липидов (ДК, МДА) необходимо включение в комплексную терапию больных ХОБЛ препарата «олифен» в дозе 1500 мг/сут.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

I. Эффективность клинического использования препарата эднит у больных артериальной гипертензией //Сб. науч.тр. "Актуальные проблемы онкологии". - Воронеж, 1997.-С.219-220 (соавт. Батищева Г.А., Гайкович Е.А.)

2 Оценка адаптационных возможностей миокарда по результатам оргостати-ческой пробы // Сб. науч. тр. "Новые методы диагностики и исследования". -Воронеж, 1997.-С.52 (соавт. Батищева Г.А. Митичкин А.В.Подгузова Н.В.)

3. Ингибитор ан1ио!ензиннревращающего фермента эднит. перспективы клинического применения //Консилиум,-1999.-№5.-С.50-51 (соавт. Дробышев С.Н.)

4. Ишибиторы АПФ' особенности клинического применения //В мире ле-карств.-1999.-№1(3).-С.52-57 (соавт. Чернов Ю.Н., ГТровоторов В.М., Батищева Г.А.)

5 Применение ингибитора ангиотензипревращающего фермента эналаприла (эднита) у больных хроническим легочным сердцем // Матер.I съезда терапевтов Юга России, 28-29 сент., 2000,- Ростов-на Дону, 2000.-С.249-250 ( соавт. Батищева Г.А. )

6. Влияние курсовой терапии препаратом эналаприл (эднит) на показатели центральной и региональной гемодинамики у больных хроническим бронхитом // Сб. науч. тр. «Теоретические и клинические проблемы медицины» -Воронеж, 2000 -С.57-59 ( соавт. Акульшина Н.С )

7. Оценка адренореактивности клеточных мембран эритроцитов у больных артериальной гипертензией как показатель функционального состояния сердечно-сосудистой системы при проведении фармакотерапии // Матер.1 съезда терапевтов Юга России, 28-29 сен г., 2000.- Ростов-на Дону, 2000.-С.250-251 (соавт. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Митичкин AB., Вавилова Е Е., Сахарова Т.Е.)

8. Эффективность курсовой терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом (эднит) у больных хроническим легочным сердцем // Матер, межрег. науч.-практ конф. с междунар. участием «Терапия -2000 ». -15-16ноября 2000., -Воронеж., - 2000.-С 15-17 (соавт. Батищева Г.А. Акульшина II.C.)

9. Опыт применения препарата эднит при лечении хронического легочного сердца // Тез докладов VIII Рос. нац. Конгресса «Человек и лекарешо» -М..2001.-С.66 (соавт. Батищева Г.А., Зорина A.C., Чернов Ю.Н.)

10.Adrenoreactivity and Peroxide Processes in Patiens with Arterial Hypertension // European Journal of Clinacal Pharmacology Vol. 56, Number 6-7, September 2000, Abstract №67 (Co-authors: Chernov U.N., Baticheva G.A, Mitichkin A.V., Vavilova E.E., Saharova T.E)

II.Enalapril ( Ednit ) course therapy influence on haemodynamic indices in patients with chronic bronchitis // European Journal of Clinacal Pharmacology Vol. 56, Number 6-7, September 2000, Abstract №68 (Co-authors. Chernov U.N., Baticheva G.A., Akulshina N.S.)

12.Эффективность применения препарата «Олифен» у больных хроническим обструктивным бронхитом // Науч.-мед. вестник ВГМА им. Н.Н.Бурденко №1, -Воронеж, 2000.-С.36-41 (соавт. Батищева Г.А. Акулынина Н.С.)

13.Прогнозирование эффективности фармакотерапии больных хроническим обструктивным бронхитом при определении уровня адренореактивности клеточных мембран // Сб. науч .трудов «Актуальные проблемы ингефаль-ной медицины».-Москва - Воронеж: ВГУ, 2001.-С. 167-171 (соавт. Бажщева Г.А., Провоюров В.М., Длусская И.Г.)

14 Опыт применения препарата эналаприл для коррекции легочной артериальной гипертензии у больных хроническим легочным сердцем // Сб. науч. тр «Современные проблемы клинической и экспериментальной медицины».-Воронеж, 2001.-С.52 (соавт. Тонких Е.В., Зорина A.C.)

15.Эффективность фармакотерапии легочной гипертензии при использовании у больных хроническим обструктивным бронхитом лизиноприла (диротон) // Сб. трудов «Клинические и теоретические аспекты безопасного использования лекарственных средств",- Воронеж: «Истоки», 2002-С.3-4 (соавт. Прово-торов В.М., Багищева Г.А., Сафонова А.Н., Подуремья М.М.)

16. Возможности коррекции системных и региональных гемодинамических реакций у больных хроническим легочным сердцем при фармакотерапии ли-зиноприлом (диротон) // Сб. матер, научно-практ. конф. «Проблемы медицинской реабилитации инвалидов».- Воронеж, Центр профреабилитации инвалидов, 2002.-С. 10-12 (соавт. Провоторов В.М., Батищева Г.А.)

17.Адренореактивность клеточных мембран и резистентность к фармакотерапии больных хроническим обструктивным бронхитом // Тез. докл. IX Рос. Нац. конгресса «Человек и лекарство».-Москва, 2002.-С.46 (соавт. Батищева Г.А., Провоторов В.М.)

18.Фармакотерапия легочной гипертензии препаратом лизиноприл (диротон)// «Фундаментальные проблемы фармакологии» - Сб. тезисов 2-го съезда Рос науч. общества фармакологов.- часть 2 - Москва, 2003.- С. 276 (соавт. Батищева Г.А., Провоторов В,М.)

19.Сравнительная эффективность применения ингибиторов АПФ (эналаприл, лизиноприл) для фармакологической коррекции легочной гипертензии // Тезисы докладов X Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство».- Москва, 2003.-С.558(соавт. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А.)

20. Прогнозирование эффективности клинического использования ингибиторов ангиотннзинпревращающего фермента у больных артериальной гипертензи-ей // Тезисы докладов XI Рос. Нац. конгресс «Человек и лекарство»,- Москва, 2004.-С.392-393 (соавт. Батищева Г.А., Чернов Ю.Н)

21 Способ прогнозирования эффективности фармакотерапии больных хроническими обструктивными заболеваниями легких // Патент № 2191381, зарегистрирован 20 октября 2002 ( соавт. Батищева Г.А., Провоторов В.М., Чернов Ю.Н., Длусская И.Г.)

22. Способ прогнозирования эффективности использования ингибиторов ан-гиотензипревращающего фермента // Патент № 2237243, зарегистрирован 27 сентября 2004 (соавт. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Митичкин A.B. и др.)

ЛГ ИД №00437 от 10.11.99 Формат 60x84 '/, Ьумага офсс I ная 0(л.см 1,5 п л Тираж 150 Заказ № 540 Отпечатанос готовоюоригинала-макста в типографии ВГУ 394000, г. Воронеж, ул Пушкинская, 3

#

I

í

1

î

í

I

I I

»169Ц

РНБ Русский фонд *

2006-4 /

11233

(Г

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах, занимая в России 4-е место среди всех причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и травм [41, 116].

Существенное место в общей заболеваемости имеет сочетание ХОБЛ и артериальной гипертензии (АГ), частота которой у больных с заболеваниями легких составляет до 38 % [23, 92]. В последние годы большое значение придается изучению сочетанной патологии - ХОБЛ и АГ - с определением межсистемных взаимосвязей, рациональных методов диагностики и лечения [84,106].

Актуальность проблемы обусловлена увеличением расходов на лечение и реабилитацию данной категории больных, поскольку оба заболевания характеризуются прогрессирующим течением, развитием сосудистой гипертензии, гипертрофией миокарда. В связи с этим, у пациентов с сочетанной патологией необходимо объективно оценивать функциональные возможности сердечно - сосудистой системы, а при проведении фармакотерапии использовать препараты, одновременно коррегирующие легочную, внутрисердечную и периферическую гемодинамику.

Учитывая роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХОБЛ и АГ [33, 135], перспективное значение имеют ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ). Клиническими наблюдениями установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом и большом круге кровообращения при назначении препаратов группы ингибиторов АПФ [79].

Улучшение показателей сократительной функции миокарда наряду со снижением давления в легочной артерии у больных ХОБЛ показано при приёме эналаприла [127], лизиноприла [14], каптоприла [104, 109, 135], престариума [79], рамиприла [92], синоприла [93].

Отдельные исследования посвящены возможности фармакологической коррекции сосудистой гипертензии ингибиторами АПФ у пациентов ХОБЛ с сочетанием легочной и артериальной гипертензии [69, 122].

Однако, несмотря на положительные результаты клинического применения ингибиторов АПФ, использование препаратов данной группы у пациентов с ХОБЛ имеет еще ряд нерешенных вопросов. Так, с учетом особенностей фармакокинетики необходимо определить эффективность клинического применения различных препаратов группы ингибиторов АПФ - пропрепаратов (эналаприл) и активных препаратов (лизиноприл).

Практическое значение имеет оценка индивидуальной реакции на приём ингибиторов АПФ с прогнозированием эффективности проводимой фармакотерапии на начальных этапах приема препаратов.

Для пациентов с ХОБЛ, страдающих легочной и артериальной гипер-тензией, необходимо уточнить влияние ингибиторов АПФ на состояние периферического кровотока с оценкой показателей растяжимости и эластичности периферических сосудов [149], что ранее было изучено только у больных с АГ [56, 57].

Важное значение для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ с АГ имеет разработка функциональных проб. В этом плане перспективным является применение пассивной ортостатической пробы [183], не требующей значительной нагрузки на функцию внешнего дыхания.

С целью изучения патогенетических особенностей формирования сосудистой гипертензии в малом и большом круге кровообращения у больных ХОБЛ необходимо определить состояние адренореактивности рецепторов клеточных мембран [100] и вегетативной регуляции [63], а также оценить их изменение на фоне приема ингибиторов АПФ.

Учитывая роль процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии хронического воспаления у больных ХОБЛ (142), клиническое значение имеет исследование влияния на уровень ПОЛ терапии, включающей ингибиторы АПФ, и при комбинированном назначении ингибиторов АПФ с препаратом группы антигипоксантов «олифен» [59, 126].

Цель исследования

Повышение эффективности фармакотерапии больных ХОБЛ с легочной и артериальной гипертензией при назначении ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента эналаприла (эднит) и лизиноприла (диро-тон) с выявлением особенностей индивидуальной реакции и прогнозированием эффективности проводимой терапии

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемодинамики и особенности вегетативной регуляции у больных ХОБЛ с ЛГ и при сочетании ХОБЛ с ЛГ и АГ.

2. Оценить активность процессов перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ с сосудистой гипертензией только в малом круге кровообращения и при сочетании ЛГ и АГ.

3. Провести сравнительный анализ эффективности клинического использования ингибиторов АПФ пропрепарата (эналаприл) и препарата в активной форме (лизиноприл) для коррекции показателей сердечнососудистой системы у больных ХОБЛ с ЛГ и при ХОБЛ с ЛГ и АГ.

4. Выявить характер индивидуальной реакции и разработать способ прогнозирования эффективности применения ингибиторов АПФ.

5. Определить динамику показателей перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ на фоне терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) и при комбинированном назначении эналаприла с препаратом группы антигипоксантов - «олифен».

Научная новизна исследования

Впервые:

- определены особенности состояния вегетативной регуляции, пере-кисных процессов, уровня адренореактивности рецепторов клеточных мембран в зависимости от тяжести клинического течения ХОБЛ у пациентов с легочной и артериальной гипертензией;

- выполнен сравнительный анализ эффективности назначения ингибиторов АПФ с различной фармакокинетикой — пропрепарат эналаприл (эднит) и препарат в активной форме - лизиноприл (диротон) у больных ХОБЛ с ЛГ и при сочетании ХОБЛ с ЛГ и АГ;

- разработан способ прогнозирования эффективности ингибиторов АПФ для коррекции артериальной гипертензии при выполнении пассивной ортостатической пробы (патент № 2237243);

- установлено у больных ХОБЛ с сочетанием ЛГ и АГ снижение образования продуктов липопероксидации (ДК и МДА) при комплексной терапии эналаприлом (эднитом) и «олифеном».

Положения, выносимые на защиту

- у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания происходят изменения легочной и периферической гемодинамики, повышение активности симпатического отдела вегетативной регуляции, усиление перекисных процессов и снижение адренореактивности рецепторов клеточных мембран.

- фармакологическая коррекция легочной и артериальной гипертензии может эффективно осуществляться ингибиторами АПФ-пропрепаратами (эналаприл) и ингибиторами АПФ, выпускаемыми в активной лекарственной форме (лизиноприл).

- использование в составе комплексной фармакотерапии больных ХОБЛ препарата «Олифен» позволяет проводить фармакологическую коррекцию показателей перекисного окисления липидов.

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используются- в работе Дорожной клинической больницы Юго-Восточной пользуются в работе Дорожной клинической больницы Юго-Восточной железной дороги, городской клинической больницы восстановительного лечения № 6 города Воронежа. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами 5 и 6 курса, интернами и клиническими ординаторами на кафедре клинической фармакологии, на циклах специализации и повышения квалификации врачей на курсе клинической фармакологии ФПК и ППС Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии, госпитальной терапии, клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики, общей гигиены Воронежской государственной медицинской академии, кафедры экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Материалы диссертации доложены на научно - практических конференциях (Воронеж 2000 и 2002 г), на 1-м съезде терапевтов Юга России (Ростов-на Дону, 2000 г), на 2-м съезде Российского общества фармакологов (Москва, 2003 г), на VIII, IX, X и XI Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2001, 2002, 2003, 2004 г), на заседании Воронежского общества клинических фармакологов (Воронеж, 2004 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работы, из них в центральной печати - 10, за рубежом - 2 статьи, оформлено 2 заявки на изобретение, на которые получен патент № 2191381 «Способ прогнозирования эффективности фармакотерапии больных хроническими обструк-тивными заболеваниями легких», патент № 2237243 «Способ прогнозирования эффективности использования ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента»

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 16 рисунками. Список литературы состоит из 185 литературных источников, из них 131 отечественных и 54 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Формирование сосудистой гипертензии у больных ХОБЛ происходит на фоне активации симпатического звена регуляции и снижения ад-ренореактивности рецепторов мембран, наиболее выраженное у больных с сочетанием ЛГ и АГ.

2. По мере прогрессирования нарушений респираторной функцйи у больных ХОБЛ отмечается усиление процессов перекисного окисления липидов с повышением образования ДК и МДА у больных с ЛГ и усилением образования ДК, ГПЛ, МДА у пациентов с сочетанием ЛГ и АГ.

3. Ингибиторы АПФ осуществляют фармакологическую коррекцию нарушений легочной и периферической гемодинамики у больных ХОБЛ независимо от их фармакокинетических особенностей - пропрепарат (эна-лаприл) или активная форма препарата (лизиноприл).

4. Прогноз эффективности ингибиторов АПФ у больных ХОБЛ может осуществляться с учетом индивидуальной реакции сердечнососудистой системы при выполнении пассивной ортостатической пробы до начала фармакотерапии.

5. Включение в комплексную терапию больных ХОБЛ с ЛГ и АГ препарата «олифен» позволяет снизить активность перекисных процессов, способствуя уменьшению образования ДК и МДА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для фармакологической коррекции сосудистой гипертензии в малом и большом круге кровообращения рекомендуется использование препаратов группы ингибиторов АПФ, при этом эффективность терапии не зависит от фармакокинетических особенностей препарата - пропрепарат (эналаприл) или активная форма препарата (лизиноприл).

2. Для прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ рекомендуется проведение пассивной ортостатической пробы с расчетом коэффициента венозного возврата и коэффициента сосудистой реакции до начала фармакотерапии.

3. Для уменьшения образования продуктов перекисного окисления липидов (ДК, МДА) необходимо включение в комплексную терапию больных ХОБЛ препарат «олифен» в дозе 1500 мг/сут.

116