Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

Шпагин, Илья Семенович

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шпагин, Илья Семенович Новосибирск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких

Шпагин Илья Семёнович

ОИНИКО-ФУНКЦИОНЛЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 МАЙ 2011

Новосибирск — 2011

4846955

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН

доктор медицинских наук, профессор

Герасименко Оксана Николаевна

Сидорова Лидия Дмитриевна Гафаров Валерий Васильевич

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Новосибирск)

Защита диссертации состоится «01» июня 2011 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 206.062.02 при Новосибирском государственном медицинском университете (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

Автореферат разослан «_» апреля 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. П. Дробышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия и хроническая обструктив-ная болезнь легких представляют одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней и являются предметом конструктивного взаимодействия интернистов, кардиологов, пульмонологов [Чучалин А. Г., 2008].

Сердечно-сосудистые заболевания обнаруживают не менее чем у 50 % больных хронической обструктивной болезнью легких [Задионченко В. С., Кузьмичева Н. В., Свиридов А. А., 2005]. Наличие ХОБЛ у больного повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза [Овчаренко С. И., Капустина В. А., 2006].

Патологические изменения структуры и функции сердца и сосудов у больных ХОБЛ формируются уже на ранних этапах заболевания [Кобалава Ж. Д., Дмитрова Т. Б., 2006]. Взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхоле-гочных заболеваний и сердечно-сосудистой патологии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, легочная гипертензия), что приводит к раннему развитию кардиореспираторных осложнений [Andreessen Н„ Vestbo J., 2006; Agustf A., Noguera A., Saaleda J., 2006].

По мнению многих исследователей, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление являются связывающими звеньями между ХОБЛ и АГ [Кароли Н. А., Ребров П. А., 2005; Агеев Ф. Т., 2007; Celia G., Bellotto F., 2002; Thuillez С., 2005]. Дополнительным эффектором в цепи сложных взаимодействий как при АГ, так и ХОБЛ является гиперреактивность ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (РААС), что негативно сказывается на ухудшении гемодинамики малого круга кровообращения и течении ХОБЛ [Стаценко М. Е., 2006].

Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать лёгочную гипертензию, уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему [Кароли Н. А., 2007; Ram С., 2008; McMurray, 2008; Hamaguchi Y., 2009].

Таким образом, представляется актуальным исследование особенностей кли-нико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и микроциркуляции, изучение системных механизмов ремоделирования, эндотелиальной дисфункции и воспаления при артериальной гипертензии в сочетании с хронической

обструктивной болезнью легких. Остаются актуальными вопросы разработки дополнительных маркеров сердечно-сосудистого риска, оценки эффективности проводимого лечения, что определяет цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить клинико-функциональные особенности сердца, периферических сосудов, микроциркуляции, маркеры эндотелиальной дисфункции и цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и эффективность проводимого лечения.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердца у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких по данным эхокардиографии и суточного профиля артериального давления.

2. Определить структурно-функциональное состояние периферических сосудов и гемодинамические типы микроциркуляции у больных АГ в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

3. Изучить показатели эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, N0, фактор Виллебранда) и определить содержание цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р) и гомоцистеина, в том числе в зависимости от показателей ремоделирования у пациентов артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

4. Оценить эффективность проводимого лечения телмисартаном и саль-метеролом/флутиказоном пропионата в течение 6 месяцев у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка клинико-функционального состояния сердца, периферических сосудов и микроциркуляциии с изучением маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у больных АГ в сочетании с ХОБЛ.

Выявлена наибольшая выраженность структурно-функциональных изменений левых отделов сердца с развитием диастолической дисфункции по типу замедленной релаксации у больных АГ в сочетании с ХОБЛ в условиях легочной гипертензии в сравнении с изолированным вариантом артериальной гипер-тензии. По данным суточного профиля артериального давления выявлен преобладающий неблагоприятный тип гемодинамики — «поп-dippers» и нарастание частоты «night-peakers» при сочетанных вариантах АГ и ХОБЛ.

Подробное изучение структурно-функционального состояния перифери-

ческих сосудов выявило у больных ХОБЛ преимущественное ремоделирова-ние по дистальному типу в лучевых и заднеберцовых артериях, в условиях сочетания с артериальной гипертензией по дистально-проксимальному типу с нарастанием выраженности в дистальных артериях и присоединением проксимальных артерий (плечевых и подколенных). Определен наиболее значимый прогностический показатель— соотношение толщины «интимы-медиа» к диаметру сосуда (ТИМ/Д) в лучевых артериях. Показана зависимость ТИМ/Д от уровня систолического давления в легочной артерии.

Наиболее выраженные нарушения базального и резервного кровотока по данным микроциркуляции выявлены у больных АГ в сочетании с ХОБЛ. Определены ведущие гемодинамические типы микроциркуляции: при хронической обструктивной болезни легких — спастический, при сочетанном варианте АГ и ХОБЛ — застойно-спастический, в условиях легочной гипертензии — наиболее неблагоприятный: спастико-стазический.

Изучены показатели эндотелиальной дисфункции и маркеры системного воспаления при АГ и ХОБЛ в зависимости от показателей ремоделирования сосудов. Доказано, что эндотелиальная дисфункция у больных АГ в сочетании с ХОБЛ сопровождается изменением функционального состояния эндотелия (снижение N0, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда), с нарастанием степени выраженности в условиях легочной гипертензии. В механизмах эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ показано преимущественное нарушение МО-зависимой вазодилатации, при сочетании с АГ — увеличение эндотелина-1, в условиях легочной гипертензии — нарастание дополнительно фактора Виллебранда в зависимости от показателей ремоделирования ТИМ/Д.

Определена роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10) и гомо-цистеина как независимого кардиоваскулярного фактора в развитии структурно-функциональных нарушений периферических сосудов при АГ в сочетании с ХОБЛ. Выявлены наиболее тесные взаимосвязи между ИЛ-1р, гомоцистеином и показателем ремоделирования (индекс ТИМ/Д) при сочетанном варианте АГ и ХОБЛ на фоне легочной гипертензии.

больных ХОБЛ необходимо оценивать показатели комплекса «интама-медиа» ТИМ/Д в лучевых артериях, при сочетании с АГ-индексы сосудистого сопротивления (PI, RI). У больных АГ в сочетании с ХОБЛ для оценки структурно-функционального состояния сердца и легочной гемодинамики необходимо определять уровень СДЛА, индекс массы миокарда левого желудочка.

Выделены ведущие гемодинамические варианты суточного мониторирования артериального давления, характерные для АГ в сочетании с ХОБЛ: «поп-dippers» и нарастание частоты наиболее неблагоприятного варианта «night-peakers».

Предложены дифференциальные критерии диагностики эндотелиальной дисфункции: при хронической обструктивной болезни легких определение N0; при сочетании АГ с ХОБЛ — эндотелина-1 и фактора Виллебранда.

Разработаны диагностические показатели оценки микроциркуляции у больных ХОБЛ (показатель ПМ в окклюзионной пробе), при сочетании с АГ (показатели базального ПМ и резервного кровотока ПМ в пробе с нагреванием).

Предложена схема лечения продолжительностью не менее 6 месяцев больных АГ в сочетании с ХОБЛ III стадией с использованием препаратов нового поколения телмисартана и сальметерола/флутиказона пропионата у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, которая позволяет улучшить клинико-функциональное состояние сердца, сосудов и кровотока.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинико-функциональное состояние сердца при артериальной гипер-тензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характеризуется преобладанием неблагоприятного типа гемодинамики «поп-dippers» и нарастанием частоты «night-peakers», более выраженным нарушением диасто-лической функции левого желудочка по первому типу с удлинением времени изоволюметрического расслабления и увеличением индекса массы миокарда в сравнении с изолированной формой артериальной гипертензией.

2. При артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких наблюдается ремоделирование периферических сосудов преимущественно по дистально-проксимальному типу с увеличением комплекса «интима медиа» (соотношение ТИМ/Д), пульсаторного и резистивного индексов (RI, PI) в лучевых и заднеберцовых артериях, с нарастанием частоты неблагоприятных типов микроциркуляции (застойно-спастического и спастико-стазического),

с наиболее выраженными изменениями в условиях легочной гипертензии.

3. При сочетанных формах артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких нарушается функциональное состояние эндотелия с преимущественным увеличением N0, эндотелина-1 и фактора Вил-лебранда, повышением ФНО-а, ИЛ-lß и гомоцистеина, в том числе в зависимости от показателя ТИМ/Д.

4. Проводимое комбинированное лечение телмисартаном и сальметеро-лом/флутиказоном пропионата в течение 6 месяцев у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких приводит к клинико-функциональному улучшению в виде: снижения индекса массы миокарда левого желудочка, уровня систолического давления в легочной артерии, улучшения показателей комплекса «интима-медиа» и кровотока (пульсаторный индекс, показатель микроциркуляции), снижения уровня эн-дотелиня-1 и фактора Виллебранда.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на Европейском респираторном конгрессе (Стокгольм, Швеция, 2007); на ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2007»; на III Всероссийского съезда врачей-профпатологов (Новосибирск, 2008), на III городской научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы болезней внутренних органов» (Новосибирск, 2009).

Внедрение. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую деятельность ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр», ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический кардиологический диспансер», МБУЗ «Городская клиническая больница № 2», МБУЗ «Городская клиническая больница № 1» для лечения больных АГ в сочетании с ХОБЛ. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе и научной работе кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме выполняемой диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 7 статей - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов исследований.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 194 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, об-

зора литературы, характеристики материала и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, содержит 30 таблиц, 19 рисунков. Список литературы включает 218 источников (117 отечественных и 101 зарубежных авторов).

Личный вклад автора. Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов по критериям включения, весь материал комплексных исследований по основным разделам диссертационной работы собран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №29 от 16 декабря 2010 г.) Все пациенты дали согласие на участие в исследовании в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ (Женева, 1993). Всего обследовано 186 человек в условиях терапевтического отделения на базе МБУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Новосибирска (рис. 1). С целью верификации диагноза проводился комплекс общих клинических методов исследования. Учитывались факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (семейный анамнез, курение, ожирение, липидные нарушения). Из параметров центральной гемодинамики измерялись систолическое АД, диастолическое АД по методу Н. С. Короткова, среднее артериальное давление, число сердечных сокращений.

Из исследования исключались: острые и хронические заболевания в стадии обострения; все варианты ИБС, врожденные и приобретенные пороки сердца; перманентная и персистирующая формы фибрилляции предсердий; сердечная недостаточность III и IV ФК; заболевания периферических сосудов; бронхиальная астма, туберкулез легких, а также больные, получающие перо-ральную стероидную терапию; эндокринные болезни, прежде всего сахарный диабет и патология щитовидной железы. Критериями включения в исследование были: ХОБЛ II-III стадии по GOLD 2007 в период ремиссии; артериальная гипертензия I—II ст., риск 2-3 (ДАГ, 2001; ESH 2007, ВНОК 20082010); индекс курения более 10 пачка-лет; сочетание АГ и ХОБЛ.

Первичный скрининг и верификация диагноза

Больные АГ, ХОБЛ, сочетание АГ и ХОБЛ, группа контроля (п - 186)

Контрольная группа

(П - 25)

Больные АГ

(п -27)

Больные ХОБЛ

(п - 30)

Больные АГ

и ХОБЛ (СДЛА<30) (п - 53)

Больные АГ

и ХОБЛ (СДЛА>30) Гп - 51)

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СЕРДЦА И СОСУДОВ

• ЭхоКГсЦЦК

• УЗДПРГ Ультразвуковая

допплерография сосудов (п-186)

ОЦЕНКА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

• УЗДЦФ ультразвуковая Лазерная допплероская флоумстрия (п-186)

ОЦЕНКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

• ЭКГ в 12 отведениях

Суточное мои итерирование АД (п- 186)

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ

• Оценка функции эндотелия (N0, эндотелии-1, фактор Виллебранда)

• Гомоцисгеин

• Цитокины (ФНО, ИЛ-1)

(п-186)

ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

Спирография (п-186)

КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ, МНОЖЕСТВЕННЫЙ РЕГРЕССИОННЫЙ АНАЛИЗ

Диагностические маркеры эндотелиально-сосудистых нарушений (п -186)

Критерии эффективности проводимого лечения (п - 37)

Рис. 1. Дизайн исследования

В зависимости от наличия патологии и наличия легочной гипертензии (уровня максимального давления в легочной артерии давления) все больные были разделены на группы (табл. 1). Все обследованные — мужчины. В качестве контрольной группы были отобраны 25 здоровых курящих пациентов мужского пола.

В третью группу сочетанной патологии вошли 104 человека, они были разделены на две подгруппы в зависимости от наличия легочной гипертензии. Из представленных данных клинической характеристики больных группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности АГ и ХОБЛ, факторам риска; обращает внимание распространенность общих и специфических жалоб; выявлено снижение показателей функции внешнего дыхания у ХОБЛ и в сочетании с АГ без достоверных различий, что подтверждает сложность дифференциальной диагностики кардиореспираторного синдрома и обосновывает поиск более надежных диагностических критериев.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической болезнью легких

Показатель АГ (п = 27) ХОБЛ (п = 30) АГ и ХОБЛ (п = 104)

(СДЛА < 30) (п = 53) (СДЛА > 30) (п = 51)

Возраст 52,3 ± 6,9 53,0 ±6,1 51,2 ±4,3 54,6 ± 5,3

Длительность ХОБЛ, лет — 6,7 ± 3,6 7,7 ± 6,2 7,3 ± 5,9

Длительность АГ, лет 7,1 ±5,7 — 6,8 ± 4,6 7,2 ± 6,2

Индекс курения, пачка-лет 13,0 ±2,9 12,9 ± 2,5 14,8 ± 2,6 10,1 ±2,9

Индекс массы тела (ИМТ) 24,9 ± 2,5 23,3 ± 2,7 22,9 ± 2,5 23,6 ±2,1

Индекс атерогенности 2,73 ± 0,24 2,64 ±0,51 2,59 ± 0,32 2,60 ± 0,24

Средняя частота жалоб общих жалоб га = Еп1/п2 26,9 ± 1,5 27,3 ± 1,4 33,9 ± 1,9 37,8 + 2,2*

Средняя частота специфических жалоб т = Еп1/п2 31,64 ±1,5 49,4 ± 2,4 48,4 ± 1,9 50,4 ± 2,2*

Примечание: * обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы АГ (р < 0,05).

Также были проведены специальные методы исследования.

1. Суточное мониторирование артериального давления с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия).

2. Эхокардиографическое исследование в двухмерном и М-модальном режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE Medical Systems (Германия), при частоте сканирования 3,5^4 МГц.

3. Исследование вентиляционной функции легких осуществлялась в покое, в положении сидя на спирографе MICROLAB (Германия).

4. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) для оценки микроциркуляции, [Маколкин В. И., 1999; Lau Y. Т., 1995]. Исследование выполнено на лазерном анализаторе скорости поверхностного капиллярного кровотока, ЛАКК-01 (Россия).

5. Ультразвуковая допплерография периферических артерий на аппарате LOGIC 400 (США) методом двухмерного сканирования с помощью линейного датчика 7,5 МГц в режиме реального времени.

6. Спектрофотометрический способ определения N0 в сыворотке крови с помощью определения нитритов в крови [Ignarro L. G., 1997].

7. Радиоиммунный метод определения эндотелина-1 в сыворотке крови с помощью наборов «Phoenix Pharmaceuticals Inc.», RIA 1217 (ЛКБ, Швеция).

8. Фотоэлектроколориметрический метод количественного определения фактора фон Виллебранда в плазме крови [Баркаган З.С., 1999].

9. Иммуноферментный метод определения гомоцистеина с помощью стандартных наборов «DGR International inc.» (Германия).

10. Электрохемилюминесцентный метод определения в сыворотке крови цитокинов ФНО-а и IL-lß [Blackburn G. F., Tyagi S. К., Wilkins E„ 2000] на анализаторе фирмы IGEN Inc. ORIGEN Analyzer®(USA).

Пациентам АГ в сочетании с ХОБЛ проводилась базисная терапия короткодействующими или пролонгированными ингаляционными М-холино-литиками и Ь2-агонист короткого действия по требованию. В лечении больных АГ в сочетании с ХОБЛ использована схема, включающая блокаторы рецепторов ангиотензина-П первого типа телмисартан в дозе 80 мг в сутки. Кроме того, дополнительно пациентам с ХОБЛ III стадией использовался сальметерол/ФП в дозе 50/500 мкг 2 раза в сутки с помощью дозирующего аэрозольного ингалятора (25/250 мкг) в течение 6 месяцев.

Статистическая обработка осуществлялась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ Stat Soft Statistica 6.0, 2000. С помощью метода вариационной статистики определялась средняя арифметическая (М), ее ошибка (± т), критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (р), достоверность при р < 0,05. Анализ данных также проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог — критерий Манна-Уитни-Вилкоксона. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону. Наличие высокой и средней корреляционной взаимосвязи считали при г от 0,3 до 1,0. Для анализа вида зависимости нескольких признаков использовался метод множественного регрессионного анализа, в результате которого создавалась математическая модель со следующими характеристиками: коэффициент множественной детерминации (R2), показывающий степень зависимости признаков (при р < 0,05 считалось, что полученная модель адекватно описывает взаимосвязь признаков); строились уравнения регрессии следующего вида: Y = а + biXi+...bnXn, где Xi, Хп — прогностические признаки, Y — объясняемый признак, а — константа, b (beta) — коэффициенты регрессии, показывающие насколько сильно среднее значение зависимого признака варьирует с

каждой единицей измерения независимого признака [Реброва О. Ю., 2003].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гемодинамические варианты суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. При анализе суточного профиля у больных АГ в сочетании с ХОБЛ отмечалось нарастание показателей вариабельности систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), увеличение скорости утреннего подъема САД как в сравнении с больными изолированной артериальной гипертензией, так и при сочетанных вариантах в зависимости от уровня систолического давления в легочной артерии.

Таблица 2

Распределение повышенной вариабельности АД и скорости утреннего подъема САД у больных АГ в сочетании с ХОБЛ

Показатель I группа АГ (n = 27) II группа ХОБЛ (n = 30) III группа АГ и ХОБЛ (п = 104)

СДЛА < 30 (п = 51) СДЛА > 30 (п = 53)

Повышенная ВарСАД, мм рт. ст. 13 (48,1 %) 3(10,0%) 33 (64,7 %)* 40 (75,5 %)*л

Повышенная ВарДАД, мм рт. ст. 14(51,8%) 4(13,3%) 36 (70,6 %)* 42 (79,3 %)*л

Скорость утреннего подъема САД, мм рт. ст./ч 15 (55,6 %) 8 (26,6 %) 36 (70,5 %)* 43 (81,1 %)*л

«dippers» 12 (44,4 %) 22 (73,3 %) 12(23,5%)* 7 (13,2 %) *л

«поп-dippers» 11 (40,7%) 8 (26,7 %) 35 (58,9 %)* 42 (79,3 %)* л

«night-pickers» 1 (3,7 %) — 5 (9,8 %)* 7 (13,2 %) * л

«over-dippers» 2 (7,4 %) — — —

Примечания: * обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы АГ (р < 0,05); л обозначены величины, достоверно отличающиеся в группе III.

По результатам анализа СПАД в группе больных АГ и ХОБЛ в условиях легочной гипертензии в отличие от изолированного варианта артериальной ги-пертензии показано снижение физиологического варианта СПАД — «dippers», преобладание патологического типа «поп-dippers» в 79,3 % и нарастание частоты «night-pickers» в 13,2 % случаев.

Структурно-функциональные параметры сердца и периферических сосудов при артериальной гипертензии в сочетании с хронической об-структивной болезнью легких. Структурно-функциональное состояние сердца у больных АГ в сочетании с ХОБЛ (табл. 3) характеризуется ремоделированием как правого, так и левого желудочков (увеличение толщины передней стенки правого желудочка, индекса ИМЛЖ), нарушением диастолической функции как правого, так и левого желудочка по первому типу с удлинением времени изоволюметрического расслабления (1УЯТ).

Таблица 3

Структурно-функциональные показатели сердца и периферических

сосудов у больных АГ в сочетании с ХОБЛ

Показатель Контроль (п = 25) I группа АГ (п = 27) II группа ХОБЛ (п = 30) III группа АГ и ХОБЛ (п = 104)

СДЛА < 30 (п = 51) СДЛА > 30 (п = 53)

ИММЛЖ, г/м2 98,09 ±2,35 122,91 ± 2,40* 100,12 ±2,24 139,10 ± 2,20*л 154,90 ±2,12*л

ГУИТЛЖ, мс 86,78 ±2,54 122,30 + 2,87* 87,15 ±2,25 136,09 ±2,36*л 150,87 ± 2,67*л

1УКТ ПЖ, мс 60,9 ±3,1 61,8 ±3,1 95,2 ±3,1 120,3 ±3,3*л 133,9 ±3,1*л

ТИМ/Д в лучевых артериях 0,25 ±0,03 0,37 ± 0,02* 0,49 ±0,01* 0,65 ± 0,02 *л 0,87 ± 0,02*л

в лучевых артериях 0,56 ±0,004 0,57 ±0,02 0,59 ±0,02 0,70 ±0,01*л 0,82 ± 0,02*л

Р1 в лучевых артериях 1,29 ±0,02 1,41 ±0,2 1,42 ±0,01 1,67 ±0,03*л 1,89 ± 0,02*л

Примечания: * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05; л обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы АГ, р < 0,05.

В сравнении с группой больных изолированной артериальной гипертензи-ей при сочетанном варианте в условиях легочной гипертензии обнаружено более выраженное нарушение диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), более выраженное увеличение показателя ИММЛЖ относительно контроля в 1,56 раза, относительно группы АГ - в 1,26 раза, р < 0,05.

Показано преимущественное ремоделирование дистальных сосудов верхних и нижних конечностей при изолированном варианте ХОБЛ. При сочетан-ных вариантах АГ и ХОБЛ определена высокая частота поражения в дистально-проксимальных отделах сосудистого русла верхних и нижних конечностей. Так, в лучевых артериях при сочетании АГ и ХОБЛ в условиях легочной гипертензии ремоделирование регистрируется чаще в 1,49 раза, а в заднеберцовых

артериях - в 1,6 раза в сравнении с больными ХОБЛ, р < 0,05. В плечевых арте-

риях сосудистое поражение определялось в 1,62 раза, в подколенных артериях -в 1,60раза больше, чем при изолированном варианте ХОБЛ, р < 0,05.

При АГ в сочетании с ХОБЛ в условиях легочной гипертензии величина толщины «интима-медиа» к диаметру сосуда ТИМ/Д в лучевых артериях выше контроля в 3,48 раза, индексы сосудистого сопротивления И и Р1 возросли в 1,35 и 1,36 раза; в заднеберцовых артериях: индекс ТИМ/Д вырос в 3,27 раза, а индекс Р1 возрос в 1,24 раза, М - в 1,21 раза относительно контроля, р < 0,05. При этом, в плечевых артериях показатель ТИМ/Д увеличился в 2,55 раза относительно контроля (р < 0,05).

Гемодинамические варианты нарушения микроциркуляции у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. При АГ в сочетании с ХОБЛ без легочной гипертензии показатель базальной микроциркуляции отличался от группы ХОБЛ в 1,64 раза, в динамике дыхательной пробы реакция кожного кровотока возросла в 1,80 раза, в окклюзионной пробе — в 1,57 раза, в пробе с нагреванием уменьшение показателя в 2,67 раза, р < 0,05.

Таблица 4

Показатели базальной микроциркуляции и функциональных проб

у больных АГ в сочетании с ХОБЛ

Показатель Группа контроля (п = 25) I группа АГ (п = 27) II группа ХОБЛ (п = 30) III группа АГ и ХОБЛ (п = 104)

СДЛА < 30 (п = 51) СДЛА > 30 (п = 53)

ПМ исходный, перф. ед. 5,10 ±0,09 4,05 ±0,13* 3,69 ± 0,24* 2,91 ±0,21*л 2,25 ±0,18*л

ДП РКК, % 21,88 ±0,62 26,15 ±0,77* 29,28 ± 1,12* 42,8 ± 1,07*л 52,62 ± 1,25*л

ОП PK, % 267,69 ±4,36 286,22 ± 1,31 295,45 ±2,15* 315,16 ± 5,64л 465,13 ± 5,69л

ТП ПМ наг. / ПМ исх. 10,20 ±0,15 8,72 ±0,01* 7,61 ± 0,04* 5,92 ± 0,10*л 3,82 ±0,12*л

Примечания: * обозначены величины, достоверно отличающиеся от показателей контроля, р < 0,05; л обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы АГ.

В условиях легочной гипертензии определены достоверные различия в виде снижения исходных и динамических параметров (ПМ базальный - в 1,80 раза, ТП ПМ - в 2,28 раза ниже) в сравнении с изолированным вариантом АГ, р < 0,05.

Определен при АГ ведущий гиперемический тип микроциркуляции (63,0 % случаев), у больных ХОБЛ — спастический (66,7 %); в группе АГ в сочетании ХОБЛ преобладающим явился наиболее неблагоприятный вариант: застойно-спастический (54,7 % случаев), при легочной гипертензии — спастико-стазический (68,6 % случаев).

Показатели эндотелиалыюй дисфункции и системного воспаления при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Выявлено более выраженное нарушение эндотелиальных показателей у больных АГ в сочетании с ХОБЛ в сравнении с изолированными вариантами (табл. 5). Показатель N0 при сочетанном варианте АГ и ХОБЛ в условиях легочной гипертензии отличался от контрольного значения в 1,84 раза, уровень эндотелина-1 - в 2,49 раза, а фактора фон Виллебранда в - 1,75 раза, р < 0,05.

Таблица 5

Показатели эндотелиалыюй дисфункции и системного воспаления у больных АГ в сочетании с ХОБЛ

Показатель Группа контроля (п = 25) I группа АГ (п = 27) II группа ХОБЛ (п = 30) III группа АГ и ХОБЛ (п = 104)

СДЛА < 30 (л = 51) СДЛА > 30 (п = 53)

N0, мкг/мл 107,3 ± 1,5 74,4 ± 1,4* 70,3 ± 1,5* 66,1 ± 1,3* 58,3 ± 1,2*л

Эндотелии-1, пг/мл 5,3 ±0,06 8,3 ±0,01 7,9 ± 0,03* 10,6 ± 0,03*л 13,2 ± 0,02*л

Фактор фон Виллебранда, % 90,8 ± 1,5 118,6 ± 1,6* 124,3 ± 1,4* 142,1 ± 1,7*л 159,2 ± 1,5*л

ФНО-а, пг/мл 30,22 ±1,23 41,23 ± 1,23* 48,51 ± 1,23* 49,32 ± 1,23 *л 56,34 ± 1,23 *л

ИЛ-1Р,пг/мл 13,81 ± 1,12 19,46 ± 1,40* 23,54 ± 1,37* 28,27 ± 1,62*л 34,21 ± 1,49*л

Гомоцистеин, мкмоль/л 7,9 ±0,13 12,43 ±0,21* 13,82 ±0,20* 16,41 ± 0,19*л 18,62 ±0,31*л

Определены наиболее тесные корреляционные взаимосвязи сосудистого ремоделирования (ТИМ/Д) и эндотелиальных факторов: N0 в группе больных при изолированном варианте ХОБЛ (г = -0,76); АГ в сочетании с ХОБЛ без легочной гипертензии — эндотелина-1, (г = 0,72); фактора Виллебранда (г = 0,75) и эндотелина-1 (г = 0,73) в условиях сочетания АГ и ХОБЛ на фоне легочной гипертензии (р < 0,05).

В группе больных АГ в сочетании с ХОБЛ выявлены наиболее значимые изменения в цитокиновом статусе, особенно в условиях легочной гипертензии: уровень ФНО-а и ИЛ-1|3 был выше контроля в 1,86 и 2,48 раза (р < 0,05). Определена гипергомоцистеинемия у больных АГ в сочетании с ХОБЛ (табл.5).

Дополнительные маркеры диагностики и оценки эффективности проводимого лечения при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Проведен межсистемный корреляционный анализ с использованием методики множественной (мультипликативной) регрессии. В качестве наиболее значимого показателя выбран индекс толщины «интима-медиа» к диаметру сосуда ТИМ/Д как наиболее информативного, интегрального показателя сосудистого ремоделирования, достоверно отражающего выраженность структурно-функциональных изменений в сосудах. Определены взаимосвязи ТИМ/Д в лучевых артериях с параметрами структурно-функционального состояния сердца (СДЛА, ИММЛЖ), показателями кровотока и микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции и воспаления.

Выделены дополнительные критерии диагностики и эффективности лечения больных АГ в сочетании с ХОБЛ: измерение уровня систолического давления в легочной артерии, индекс массы миокарда левого желудочка, показатель ремоделирования и кровотока (ТИМ/Д, Р1 в лучевых артериях), показатель базальной микроциркуляции ПМ и резервного кровотока, фактор Виллебранда и эндотелии-1.

Оценка лечения проводилась по общеклиническим методам и критериям межсистемного регрессионного анализа. В динамике лечения показано улучшение в виде снижения средней частоты жалоб в 1,4 раза, в течение первых двух месяцев от начала лечения отмечена нормализация АД, улучшение показателей функции внешнего дыхания (табл. 6).

Величина систолического давления в легочной артерии снизилась относительно исходных данных в 1,28 раза и оставалась выше контрольных параметров в 1,6 раза, р < 0,05. В динамике лечения показано улучшение диастоличе-

ской функции правого и левого желудочков в виде увеличения величины 1УЯТ ПЖ и ГУЩ ЛЖ в 1,32 и 1,20 раза и снижение ИММ ЛЖ в 1,16 раза (р < 0,05).

Таблица 6

Показатели эффективности проводимого лечения (6 месяцев) у больных АГ в сочетании с ХОБЛ

Показатель Контроль АГ и ХОБЛ (СДЛА >30)

до лечения после лечения

Средняя частота жалоб т =1п1/п2 — 50,4 ± 1,9 36,1 ±2,2Л

ОФВ|, % 87,6 ± 7,4 56,3 ± 3,0* 70,1 ±2,7*л

ИММ ЛЖ, г/м2 98,09 ± 2,35 146,9 ± 1,22* 126,3 ± 1,76*л

гтет пж, м/с 60,9 ±4,1 133,7 ±3,1* 101,28 ±3,1*л

ГУЯТ ЛЖ, м/с 86,78 ± 3,54 149,87 ± 3,67* 111,4+ 3,41*л

СДЛА, мм рт. ст. 19,3 ±0,25 39,5 ±0,15* 30,8 ± 0,20*л

ТИМ/Д в лучевых артериях 0,25 ±0,01 0,81 ±0,02* 0,53 ± 0,01*л

Р1 в лучевых артериях 1,39 ±0,04 1,81 ±0,03* 1,56 ± 0,02*л

ПМ базальный 5,1 ±0,09 2,27 ± 1,07* 3,4 ± 1,12*л

Эндотелии-1, пг/мл 5,3+0,58 12,3 +0,32* 8,2 ± 0,61*л

Фактор фон Виллебранда, % 90,8 ± 1,8 132,7 ± 1,7* 112,9 ± 2,1*л

ИЛ-1Ь, пкг/мл 13,8 ± 1,23 32,5 ±2,03 * 24,6 ±2,41 *л

Примечания: * обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы контроля (р < 0,05); л обозначены величины, достоверно отличающиеся от величин до лечения (р < 0,05).

Уменьшились показатель комплекса «интима-медиа» ТИМ/Д в лучевых артериях в 1,53 раза, пульсаторный индекс в лучевых артериях - в 1,17 раза, ПМ микроциркуляции - в 1,49 раза относительно исходных данных до лечения, р < 0,05. Обращает внимание стойкость сосудистых нарушений, показатели ремоделирования даже после курса лечения оставались выше контрольных параметров. При анализе маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления показано снижение эндотелина-1 и фактора Виллебранда в 1,5 и 1,17 раза и уменьшение уровня ИЛ-1Р в 1,32 раза (р < 0,05).

ВЫВОДЫ

преобладанием неблагоприятного типа гемодинамики — «поп-dippers» и нарастанием частоты «night-peakers» при сочетанных вариантах артериальной гипер-тензии и хронической болезнью легких.

2. Артериальная гипертензия в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характеризуются более выраженным изменением индекса массы миокарда левого желудочка и диастолической функции левого желудочка по первому типу с удлинением времени изоволюметрического расслабления в сравнении с изолированным вариантам артериальной гипертензии.

3. При артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких определено ремоделирование периферических сосудов преимущественно по дистально-проксимальному типу с высокой частотой поражения лучевых и заднеберцовых артерий, плечевых и подколенных артерий. В условиях легочной гипертензии при сочетанном варианте выявлены наиболее выраженные изменения комплекса «интима-медиа» и нарушения кровотока (показатель ТИМ/Д, индексы сосудистого сопротивления PI, RI).

4. Функциональное состояние микроциркуляции при сочетанных формах артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких характеризуется нарушением базального и резервного кровотока в виде снижения величины исходного ПМ, ПМ в пробе с нагреванием, формированием наиболее неблагоприятных гемодинамических типов: застойно-спастического и спастико-стазического.

5. Для артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характерно повышение эндотелина-1, в условиях легочной гипертензии — фактора Виллебранда, при изолированных вариантах хронической обструктивной болезни легких — N0, артериальной гипертензии — преимущественно эндотелина-1. Выявлено нарастание уровня ФНО-а, ИЛ-ip и гомоцистеина в условиях легочной гипертензии.

6. При артериальной гипертензии в сочетании с ХОБЛ в условиях легочной гипертензии показатель ТИМ/Д в лучевых артериях тесно взаимосвязан с параметрами кровотока (индексы PI, RI, показатель микроциркуляции ПМ), уровнем систолического давления в легочной артерии, ИММЛЖ, эндотелином-1, фактором Виллебранда, уровнем гомоцистеина и ИЛ-1р.

7. Проводимое лечение телмисартаном и сальметеролом/флутиказоном пропионата продолжительностью 6 месяцев у больных артериальной гипертен-

зией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких нормализует артериальное давление, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает индекс массы миокарда левого желудочка, уровень систолического давления в легочной артерии, индекс ТИМ/Д, улучшает периферический кровоток (показатели И, Р1, и ПМ базальный) и функциональное состояние эндотелия в виде снижения эндотелина-1 и фактора Виллебранда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клинико-функциональная характеристика различных типов нарушений микроциркуляции у больных ХОБЛ и в сочетании с АГ позволила оптимизировать диагностический алгоритм по разработанным критериям лазерной допле-ровской флоуметрии. У больных ХОБЛ следует оценивать ПМ в окклюзионной пробе, при сочетании АГ и ХОБЛ — показатель базального и резервного кровотока (ПМ в пробе с нагреванием).

2. Оценку степени ремоделирования периферических сосудов следует проводить по данным состояния комплекса «интима-медиа» (соотношение ТИМ/Д) и гемодинамическим параметрам кровотока (индексам сосудистого сопротивления М, Р1) при изолированном варианте ХОБЛ, прежде всего, в лучевых артериях, дополнительно при сочетании с АГ — в плечевых артериях.

3. Для оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции необходимо у больных ХОБЛ определять N0, при сочетании с артериальной гипертензией — эндотелии-1, а в условиях легочной гипертензии — дополнительно фактор Виллебранда.

4. Больным ХОБЛ в сочетании с АГ рекомендуется включать в схему лечения БРА — телмисартан в дозе 80 мг в сутки и сальметеролом/флутиказоном пропионата в дозе 50/500 мкг 2 раза в сутки с помощью дозирующего аэрозольного ингалятора (25/250 мкг), что улучшает клиническую симптоматику, эндо-телиальные показатели (эндотелии-1 и фактор Виллебранда), структурное состояние сердца, сосудов (СДЛА, ИММЛЖ, ТИМ/Д) и кровотока (Р1, ПМ).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Герасименко О. Н., Шпагина Л. А., Шпагин И. С., Чачибая 3. К. Системный гемостаз и сосудистые нарушения при сочетанных заболеваниях // Вестник новых медицинских технологий. — 2007. — Т. 14, № 2. — С. 189-

191, автора — 0,09 п. л.

2. Шпагина Л. А., Герасименко О. Н., Шпагин И. С., Чачибая 3. К., Зуева М. А. Ремоделирование периферических сосудов при кардиоваскуляр-ной патологии: вопросы патогенеза и лечения с использованием телмисарта-на // Медицина труда и промышленная экология. — 2008. — № 11. — С. 4-10, автора — 0,17 п. л.

3. Шпагина Л. А., Герасименко О. Н., Шпагин И. С., Зуева М. А. Эндо-телиальная дисфункция и ремоделирование сосудов при артериальной гипер-тензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких: новые терапевтические мишени // Пульмонология. — 2009. — № 3. — С. 47-52, автора — 0,19 п. л.

4. Шпагина Л. А., Шпагин И. С., Герасименко О. Н., Зуева М. А., Чачибая 3. К. Ремоделирование периферических сосудов при артериальной гипертонии в условиях профессионального риска: вопросы патогенеза и лечение с применением телмисартана // Терапевтический архив. — 2009. — Т. 81, № 12. — С. 1923, автора — 0,13 п. л.

5. Шпагин И. С., |Шабалин A.B.j Шпагина Л. А., Герасименко О. Н., Шляхтина Н. В. Особенности клинико-функциональных параметров сердца, сосудов и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень сибирской медицины / Bulletin of Siberian medicine. — 2010. — № 6. — С. 80-86, автора — 0,17 п. л.

6. Шпагина Л. А., Шпагин И. С., Герасименко О. Н., Зуева М. А. Системные механизмы сосудистых нарушений при сочетанных формах патологии // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. — 2010. — Т. 8, № 1. — С. 86-91, автора — 0,18 п. л.

7. [Шабалин А. В.|, Шпагин И. С., Шпагина Л. А., Герасименко О. Н., Шляхтина Н. В. Морфофункциональная характеристика сердца и периферических сосудов при артериальной гипертонии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — 2011. — Т. 31, № 1. — С. 89-95, автора — 0,18 п. л.

8. Шпагин И. С. Гипергомоцистеинемия и ремоделирование сосудистой стенки при ХОБЛ в сочетании с артериальной гипертензией// Авиценна-

2007 : материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых. — Новосибирск, 2007. — С. 328-329, автора — 0,06 п. л.

9. Шпагин И. С., А. В. Шабалин, О. Н. Герасименко, С. К. Позднякова, В. Д. Коптев. Гипергомоцистеинемия у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертензией // Актуальные проблемы профилактической медицины : сборник материалов Первой городской научно-практической конференции врачей. — Новосибирск, 2007. — С. 92-93, автора — 0,05 п. л.

Автор выражает искреннюю благодарность за научные идеи при формировании работы Шабалину Алексею Васильевичу, д. м. н., профессору, заведующему кафедрой ФПК и ПП НГМУ, заслуженному врачу РФ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Н УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

1У11Т — время изоволюмического расслабления левого желудочка

т — ошибка средней арифметической величины

М — средняя арифметическая величина

N0 — оксид азота

р — различный уровень значимости

Р1 — пульсаторный индекс

г — коэффициент корреляции

Я2 — коэффициент множественной детерминации

М — резистентный индекс

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АТ-П — ангиотензин-П

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИЛ-1 р — интерлейкин-1 -бета

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка

ОП РК — окклюзионная проба, резервный кровоток

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 с

ПМ — показатель микроциркуляции

ТП ПМ наг./ПМ исх. — тепловая проба, показатели микроциркуляции

ДП РКК — дыхательная проба, реакция кожного кровотока

САД — систолическое артериальное давление

СДЛА — систолическое давление в легочной артерии

ТИМ/Д — соотношение толщины интима-медиа к диаметру сосуда

ФНО-а — фактор некроза опухоли альфа

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС — частота сердечных сокращений

Отпечатано в типографии Новосибирского Государственного технического университета 630092, г.Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, Тел./факс (383) 346-08-57 Формат 60 х 84/16. Объем 1,5 пл. Тираж 100 экз. Заказ 293. Подписано в печать 25.04.2011 г.

Оглавление диссертации Шпагин, Илья Семенович :: 2011 :: Новосибирск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

1.2 Эндотелиальная дисфункция и системное воспаление при артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких.

1.3 Современные подходы в лечении больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Дизайн исследования.

2.2 Специальные методы исследования.

2.2.1 Функциональные методы исследования сердечно-сосудистой системы (СПАД, эхокардиография, допплерография периферических сосудов, ультразвуковая допплеровская флоумеирия).

2.2.2 Лабораторные методы изучения маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления.

2.3 Методы статистического анализа.

Глава 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ.

3.1 Клинико-функциональная характеристика больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

3.2 Гемодинамические варианты суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

3.3 Структурно-функциональные параметры сердца при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

3.3.1. Структурно-функциональные изменения правых отделов сердца при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

3.3.2 Структурно-функциональные изменения левых отделов сердца при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

Глава 4. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ . ГИПЕРТЕНЗИИ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ.

4.1 Структурно-функциональное состояние периферических сосудов и кровотока у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

4.2 Гемодинамические варианты нарушения микроциркуляции у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

4.3 Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

4.4 Оценка цитокинового статуса и уровня гомоцистеина.

4.5 Корреляционные взаимосвязи показателей структурно-функциональных показателей сердца, сосудов, кровотока и эндотелиальной дисфункции.

Глава 5. КРИТЕРИИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ

С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ.

5.1 Клинико-функциональные и эндотелиальные взаимосвязи в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

5.2 Дополнительные диагностические критерии ремоделирования и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

5.3 Оценка эффективности проводимого лечения у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

ОБСУЖДЕНИЕ.,.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Шпагин, Илья Семенович, автореферат

Актуальность темы

Артериальная гипертензия и хроническая обструктивная болезнь легких представляют одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней и являются предметом конструктивного взаимодействия интернистов, кардиологов, пульмонологов [Чучалин А. Г., 2008].

Сердечно-сосудистые заболевания обнаруживают не менее чем у 50 % больных хронической обструктивной болезнью легких [Задионченко В. С., Кузьмичева Н. В., Свиридов А. А., 2005]. Наличие ХОБЛ у больного повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза [С. И. Овчаренко, В. А. Капустина, 2006].

Патологические изменения структуры и функции сердца и сосудов у больных ХОБЛ формируются уже на ранних этапах заболевания (Кобалава Ж. Д., Дмитрова Т. Б., 2006). Взаимное отягощение и прогрессирование при сочетании бронхолегочных заболеваний и сердечно-сосудистой патологии основано на общности некоторых звеньев патогенеза (нарушение легочной и сердечной микроциркуляции, легочная гипертензия), что приводит к раннему развитию кардиореспираторных осложнений [Andreessen Н., Vestbo J., 2006; Agustf А., Noguera A., Saaleda J., 2006].

По мнению многих исследователей, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление являются связывающими звеньями между ХОБЛ и АГ [Кароли Н. А., Ребров П. А., 2005; Агеев Ф. Т., 2007; Celia G., Bellotto F., 2002; Thuillez С., 2005]. Дополнительным эффектором в цепи сложных взаимодействий как при АГ, так и ХОБЛ является гиперреактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что негативно сказывается на ухудшении гемодинамики малого круга кровообращения и течении ХОБЛ [Стаценко М. Е., 2006].

Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать лёгочную гипертензию, уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему [Кароли Н. А., 2007; Лат С., 2008; МсМиггау, 2008; Hamaguchi У., 2009].

Таким образом, представляется актуальным исследование особенностей клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и микроциркуляции, изучение системных механизмов ремоделирования, эндотелиальной дисфункции и воспаления при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Остаются актуальными вопросы разработки дополнительных маркеров сердечнососудистого риска, оценки эффективности проводимого лечения, что определяет цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить клинико-функциональные особенности сердца, периферических сосудов, микроциркуляции, маркеры эндотелиальной дисфункции и цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и эффективность проводимого лечения.

Задачи исследования

1. Изучить кпинико-функциональное состояние сердца у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких по данным эхокардиографии и суточного профиля артериального давления.

3. Изучить показатели эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, N0, фактор Виллебраида) и определить содержание цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гомоцистеина, в том числе в зависимости от показателей ремоделирования у пациентов артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

4. Оценить эффективность проводимого лечения телмисартаном и сальметеролом/флутиказоном пропионата в течение 6 месяцев у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.

Выявлена наибольшая выраженность структурно-функциональных изменений левых отделов сердца с развитием диастолической дисфункции по типу замедленной релаксации у больных АГ в сочетании с ХОБЛ в условиях легочной гипертензии в сравнении с изолированным вариантом артериальной гипертензии. По данным суточного профиля артериального давления выявлен преобладающим неблагоприятный тип гемодинамики — «поп-dippers» и нарастание частоты «night-peakers» при сочетанных вариантах АГ и ХОБЛ.

Подробное изучение структурно-функционального состояния периферических сосудов выявило у больных ХОБЛ преимущественное ремоделирование по дистальному типу в лучевых и заднеберцовых артериях, в условиях сочетания с артериальной гипертензией по дистально-проксимальному типу с нарастанием выраженности в дистальных артериях и присоединением проксимальных артерий (плечевых и подколенных). Определен наиболее значимый прогностический показатель— соотношение толщины «интимы-медиа» к диаметру сосуда (ТИМ/Д) в лучевых артериях. Показана зависимость ТИМ/Д от уровня систолического давления в легочной артерии.

Изучены показатели эндотелиальной дисфункции и маркеры системного воспаления при АГ и ХОБЛ в зависимости от показателей ремоделирования сосудов. Доказано, что эндотелиальная дисфункция у больных АГ в сочетании с ХОБЛ сопровождается изменением функционального состояния эндотелия (снижение N0, повышение эндотелина-1 и фактора Виллебранда), с нарастанием степени выраженности в условиях легочной гипертензии. В механизмах эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ показано преимущественное нарушение МО-зависимой вазодилатации, при сочетании сАГ — увеличение эндотелина-1, в условиях легочной гипертензии — нарастание дополнительно фактора Виллебранда в зависимости от показателей ремоделирования ТИМ/Д.

Определена роль провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3) и гомоцистеина, как независимого кардиоваскулярного фактора в развитии структурно-функциональных нарушений периферических сосудов при АГ в сочетании с ХОБЛ. Выявлены наиболее тесные взаимосвязи между ИЛ-10, гомоцистеином и показателем ремоделирования (индекс ТИМ/Д) при сочетанном варианте АГ и ХОБЛ на фоне легочной гипертензии.

Практическая значимость. На основе полученных результатов структурно-функционального состояния сердца, периферических сосудов и кровотока при артериальной гипертензии в сочетании с ХОБЛ разработаны дополнительные диагностические критерии. Для скрининга сердечнососудистых изменений у больных ХОБЛ необходимо оценивать показатели комплекса «интима-медиа» ТИМ/Д, при сочетании с АГ-индексы сосудистого сопротивления (PI, RI) в лучевых артериях. У больных АГ в сочетании с ХОБЛ для оценки структурно-функционального состояния сердца и легочной гемодинамики необходимо определять уровень СДЛА, толщину передней стенки правого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка.

Предложена схема лечения продолжительностью не менее 6 месяцев больных АГ в сочетании с ХОБЛ III стадией с использованием препаратов нового поколения телмисартана и'сальметерола/флутиказона пропионата у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, которая позволяет улучшить клинико-функциональное состояние сердца, сосудов и кровотока.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинико-функциональное состояние сердца при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характеризуется преобладанием неблагоприятного типа гемодинамики «non-dippers» и нарастанием частоты «night-peakers», более выраженным нарушением диастолической функции левого желудочка по первому типу с удлинением времени изоволюметрического расслабления и увеличением индекса массы миокарда в сравнении с изолированной формой артериальной гипертензией.

2. При артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких наблюдается ремоделирование периферических сосудов преимущественно по дистально-проксимальному типу с увеличением комплекса «интима медиа» (соотношение ТИМ/Д), пульсаторного и резистивного индексов (Ы, Р1) в лучевых и заднеберцовых артериях, с нарастанием частоты неблагоприятных типов микроциркуляции (застойно-спастического и спастико-стазического), с наиболее выраженными изменениями в условиях легочной гипертензии.

3. При сочетанных формах артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких нарушается функциональное состояние эндотелия с преимущественным увеличением N0, эндотелина-1 и фактора Виллебранда, повышением ФНО-а, ИЛ-1(3 и гомоцистеина, в том числе в зависимости от показателя ТИМ/Д.

4. Проводимое комбинированное лечение телмисартаном и сальметеролом/флутиказоном пропионата в течение 6 месяцев у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких приводит к клинико-функциональному улучшению в виде: снижения индекса массы миокарда левого желудочка, уровня систолического давления в легочной артерии, улучшения показателей комплекса «интима-медиа» и кровотока (пульсаторный индекс, показатель микроциркуляции), снижения уровня эндотелиня-1 и фактора Виллебранда.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких"

выводы

1. Клинико-функциональное состояние сердца у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характеризуется увеличением параметров вариабельности систолического и диастолического артериального давления, скорости утреннего подъема САД, преобладанием неблагоприятного типа гемодинамики — «поп-dippers» и нарастанием частоты «night-peakers» при сочетанных вариантах артериальной гипертензии и хронической болезнью легких.

5. Для артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких характерно повышение эндотелина-1, в условиях легочной гипертензии — фактора Виллебранда, при изолированных вариантах хронической обструктивной болезни легких — N0, артериальной гипертензии —преимущественно эндотелина-1. Выявлено нарастание уровня ФНО-а, ИЛ-1Р и гомоцистеина в условиях легочной гипертензии.

6. При артериальной гипертензии в сочетании с ХОБЛ в условиях легочной гипертензии показатель ТИМ/Д тесно взаимосвязан с параметрами кровотока (индексы Р1, М, показатель микроциркуляции ПМ), уровнем систолического давления в легочной артерии, ИММЛЖ, эндотелином-1, фактором Виллебранда, уровнем гомоцистеина и ИЛ-1р.

7. Проводимое лечение телмисартаном и сальметеролом/флутиказоном пропионата продолжительностью 6 месяцев у больных артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких нормализует артериальное давление, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает индекс массы миокарда левого желудочка, уровень систолического давления в легочной артерии, индекс ТИМ/Д, улучшает периферический кровоток (показатели Ш, Р1, и ПМ базальный), и функциональное состояние эндотелия в виде снижения эндотелина-1 и фактора Виллебранда).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клинико-функциональная характеристика различных типов нарушений микроциркуляции у больных ХОБЛ и в сочетании с АГ позволила оптимизировать диагностический алгоритм по разработанным критериям лазерной доплеровской флоуметрии. У больных ХОБЛ следует оценивать ПМ в окклюзионной пробе, при сочетании АГ и ХОБЛ — показатель базального и резервного кровотока (ПМ в пробе с нагреванием).

2. Оценку степени ремоделирования периферических сосудов следует проводить по данным состояния комплекса «интима-медиа» (соотношение ТИМ/Д) и гемодинамическим параметрам кровотока (индексам сосудистого сопротивления Ы, Р1) при изолированном варианте ХОБЛ, прежде всего, в лучевых артериях, дополнительно при сочетании с АГ — в плечевых артериях.

4. Больным ХОБЛ в сочетании с АГ рекомендуется включать в схему лечения БРА — телмисартан в дозе 80 мг в сутки и сальметеролом/флутика-зоном пропионата в дозе 50/500 мкг 2 раза в сутки с помощью дозирующего аэрозольного ингалятора (25/250 мкг), что улучшает клиническую симптоматику, эндотелиальные показатели (эндотелии-1 и фактор Виллебранда), структурное состояние сердца, сосудов (СДЛА, ИММЛЖ, ТИМ/Д) и кровотока (Р1, ПМ).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шпагин, Илья Семенович

1. Авдеев С. Н. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ / С. Н. Авдеев // Consilium Med. 2006. - № 3. - С. 75-80.

2. Агаджанов М. И. Окислительный стресс и пути оптимизации его коррекции / М. И. Агаджанов // Проблемы биохимии, радиационной и космической биологии: сб. тр. Дубна, 2002. - С. 7-14.

3. Агеев Ф. Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогресс-сировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф. Т. Агеев. -Сердечная недостаточность. 2003. - №1. - С. 22-25.

4. Агеев Ф. Т. Эффективность и безопасность ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла в лечении больных с умеренной сердечной недостаточностью / Ф. Т. Агеев, В. Ю. Мареев, Е. В. Константинова // Кардиология. 1999. - № 1.- С. 38^-2.

5. Аелюк С. Э. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий / С. Э. Аелюк, В. Г. Лелюк // Ультразвуковая диагностика. 1998. - № 3. - С. 16-21.

6. Айсанов 3. Р. Хроническая обструктивная болезнь легких в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями : лечение ингаляционными холинолитическими препаратами / 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова, А. Г. Чучалин // Терапевт, арх. 2004. -№ 12. - С. 81-82.

7. Алексеев В. Г. Применение антагонистов кальция в терапии бронхиальной астмы / В. Г. Алексеев, А. И. Синопальников, А. В. Ефимов. -Терапевт, арх. 1999. - № 3. - С. 27-31.

8. Амосова Е. Н. Клиническая кардиология : рук. для врачей. В 2-х т. / Е. Н. Амосова. М., 2004. - Т. 1. - 409 с.

9. Арабидзе Г. Г. Симптоматические артериальные гипертензии / Г. Г. Арабидзе // Болезни сердца и сосудов / под ред. Е. И. Чазова. -М. : Медицина, 2002. Т. 3. - С. 196-226.

10. Атьков О. Ю. Регуляция кровообращения при функциональных нагрузочных пробах / О. Ю. Атьков // Болезни сердца и сосудов / под ред. Е. И. Чазова. М. : Медицина, 1997. - Т. 1. - С. 163-172.

11. Баркаган 3. С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов /3. С. Баркаган, Г. И. Костюченко, Е. Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - № 1. - С. 65-71.

12. Березин А. Е. Предсердный натрийуретический пептид и ремоде-лирование миокарда у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / А. Е. Березин, И. М. Фуштей // Кардиология. 2000. - № 2. - С. 35-39.

13. Бобров В. А. Системная артериальная гипертензия при хроническом обструктивном бронхите : современные взгляды и новые понимания /

14. B. А. Бобров, И. М. Фуштейн, В. И. Боброва // Клин, медицина. -2003.-№3.-С. 24.

15. Бокарев М. И. Рецидивирующий тромбоз глубоких вен нижних конечностей у больного с гипергомоцистеинемией / М. И. Бокарев, Л. И. Патрушев, Г. С. Воробьев // Клин, медицина. 2001. - №12.1. C. 54-56.

16. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия : Совместный докл. Нац. ин-та сердца, легких и крови и ВОЗ. М., 2002. - 22 с.

17. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С. А. Бутрова // РМЖ 2001. -№ 2. - С. 56-60.

18. Васькина Е. А. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при артериальной гипертензии / Е. А. Васькина, А. А. Демин. -Новосибирск : Сибмедиздат, 2003. 92 с.

19. Волков В. С. Лечение и реабилитация больных гипертонической болезнью в условиях поликлиники / В. С. Волков, А. Е. М : Медицина, 1998.-С. 100-102; 138-152; 200-204.

20. Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей / М. И. Бокарев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - № 2. - С. 43-44.

21. Гончаров Н. П. Альдостерон и функция сердечно-сосудистой системы / Н. П. Гончаров // Проблемы эндокринологии. 2004. - № 4. - С. 29-32.

22. Грацианский Н. А. Воздействия на уровни липидов в лечении и профилактике атеросклеротических заболеваний. Некоторые новые данные / Н. А. Грацианский // Клин, фармакология и терапия. 1999. -№ З.-С. 30-34.

23. Дворецкий Л. И. Хронические обструктивные заболевания легких // Пожилой больной / под ред. Л. И. Дворецкого. М. : Русский врач, 2001.-С. 42-58.

24. Дербенева С. А. Гомоцистеин как фактор коронарного риска / С. А. Дербенева, А. В. Погожева // Вопр. питания. 2003. - № 5. -С. 43-48.

25. Дзяк Г. В. Атеросклероз и воспаление / Г. В. Дзяк, Е. Л. Коваль // Проблемы старения и долголетия. 1999. - № 3. - С. 316-326.

26. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : рос. рек. (2-й пересмотр). М., 2004. - 76 с.

27. Диагностическая ценность циркулирующих эндотелиальных клеток в крови / Н. Н. Петрищев и др. // Клин. лаб. диагностика. 2001. -№ 1. - С. 50-52.

28. Задионченко В. С. Применение эналаприла у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями / В. С. Задионченко, С. Б. Хрупенко, Т. В. Адашева // Кардиология. 2000. - № 10. - С. 38-41.

29. Задионченко В. С. Хроническое легочное сердце / В. С. Задионченко, И. В. Погонченкова, 3. О. Гринева // Рос. кардиол. журн. 2003. -№ 4. - С. 3-8.

30. Затейщиков А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса : методы исследования, клиническое значение / А. А. Затейщиков, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 2000. - № 9. - С. 68-80.

31. Затейщиков Д. Л. Функциональное состояние эндотелий у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Д. Л. Затейщиков, Л. О. Минушина, О. Ю. Кудряшова // Кардиология. -2000.-№6.-С. 14-17.

32. Зубарев А. Р. Ультразвуковое ангиосканирование / А. Р. Зубарев, Р. А. Григорян. М. : Медицина, 1997. - 176 с.

33. Иванова О. В. Состояние эндотелийзависимой вазорегуляции и некоторые показатели гемостаза у больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза : дис. . канд. мед. наук / О. В. Иванов. М., 2003. - 120 с.

34. Казначеев В. П. Современные аспекты адаптации / В. П. Казначеев. -Новосибирск, 1999. 191 с.

35. Кароли Н. А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хроническо обструктивной болезнью легких / Н. А. Кароли, П. А. Ребров // Клин, медицина. 2005. - № 9. - С. 10-16.

36. Карпов Р. С. Сердце легкие : патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ишемической болезни сердца и хронических обструктивных болезней легких / Р. С. Карпов,

37. B. А. Дудко, С. М. Кляшев. Томск, 2004. - 606 с.

38. Карпов Ю. А. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертензии / Ю. А. Карпов, А. Т. Шубина // РМЖ 2003. - № 9.1. C. 522-524.

39. Карпов Ю. А. Особенности лечения артериальной гипертензии при хронических обструктивных заболеваниях легких / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // РМЖ 2003. - № 19. - С. 1048-1051.

40. Карпов Ю. А. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний : новые ориентиры? / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // РМЖ 2002. - № 19. - С. 847-851.

41. Карпов Ю. А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических воздействий / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2003. - № 5. - С. 82-86.

42. Каттаньи М. Гипергомоцистеинемия, сосудистые заболевания и тромбозы / М. Каттаньи // Лаб. медицина. 2002. - № 2. - С. 33-41.

43. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий / 3. С. Баркаган и др. // Бюл. СО РАМН. -2002.-№ 2.-С. 51-55.

44. Климов А. Н. Липиды, липотеиды и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб : Питер пресс, 1998. - 304 с.

45. Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А. Н. Климов, Н. Г. Никуличева. СПб. : Питер, 1999. - 505 с.

46. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии при хроническом бронхообструктивном синдроме / В. С. Задионченко и др. // Терапевт, арх. 2000. - № 1. - С. 51-55.

47. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертензии у больных хроническими обструктивными болезнями легких / В. С. Задионченко и др.. РМЖ - 2003. - № 11. - С. 535-538.

48. Клиническая допплерография окклюзирующих поражений артерий мозга и конечностей / НЦССХ им. А. Н. Бакулева. М., 1999. - 212 с.

49. Клиническая допплерография окклюзирующих поражений артерий мозга и конечностей : учеб.-метод. рук. / Е. Б. Куперберг и др.. М. : Изд-во НЦССХ РАМН им. Бакулева, 1999. - 30 с.

50. Клиническая ультразвуковая диагностика : рук. для врачей / под ред. И. М. Мухарлямова. М., 1998. - Т. 1. - С. 142-151.

51. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В. В. Митькова. М. : Видар, 1999. - 510 с.

52. Кобалава Ж. Д. Изменение подходов в клинической оценке систолического артериального давления. Возможности коррекции с помощью блокаторов ангиотензина-П / Ж. Д. Кобалава // РМЖ 2004. -№ 1.-С. 27-31.

53. Кобалава Ж. Д. Кардиоренальный синдром / Ж. Д. Кобалава, Т. Б. Дмитрова // РМЖ 2003. - № 12. - С. 699-702.

54. Коваль Е. А. Гипергомоцистеинемия и целесообразность ее коррекции у больных ишемической болезнью сердца / Е. А. Коваль, П. А. Каплан // Междунар. мед. журн. 2004. - № 1. - С. 15-17.

55. Козлова Л. И. Хронические обструктивные болезни легких и ишемическая болезнь сердца : некоторые аспекты функциональнойдиагностики / Л. И. Козлова // Оригинальные исследования. М., 2001.-С. 436^50.

56. Козлова Л. И. Хронические обструктивные заболевания легких и ишемическая болезнь сердца : некоторые аспекты функциональной диагностики / Л. И. Козлов // Пульмонология. 2001. - № 2. - С. 9-13.

57. Конради А. О. Эндотелиальная дисфункция и антигипертензивная терапия / А. О. Конради // Артериальная гипертензия. 2001. - № 2. -С. 7-10.

58. Концепция развития пульмонологической помощи населению Российской Федерации (2004-2008) / А. Г. Чучалин и др. // Пульмонология. 2004. - № 1. - С. 34-37.

59. Куликов В. П. Цветное дуплексное сканирование в диагностике сосудистых заболеваний / В. П. Куликов. Новосибирск : СО РАМН, 1999.-204 с.

60. Лелюк С. Э. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий / С. Э. Лелюк, В. Г. Лелюк // Ультразвук, диагностика. 1998. - № 3. - С. 65-77.

61. Леонова М. В. Сравнительная эффективность основных групп гипотензивных средств у больных артериальной гипертензией / М. В. Леонова, Ю. Б. Белоусов // Кардиология. 2003. - № 9. - С. 23-30.

62. Лечение артериальной гипертензии и ИБС : две болезни единый подход / В. И. Подзолков и др. // РМЖ - 2003. - № 11. - С. 611.

63. Лещенко И. В. Новые направления в классификации, диагностике и лечении хронической обструктивной болезни легких / И. В. Лещенко // Терапевт, арх. 2004. -№3.-С. 77-80.

64. Липовецкий Б. М. Клиническая липидология / Б. М. Липовецкий. -СПб. : Наука, 2000. 119 с.

65. Люсов В. А. Гомоцистеин / В. А. Люсов, А. Ю. Лебедева, К. В. Михайлова. М., 2001. - 112 с.

66. Люсов В. А. Клиническая эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертензии / В. А. Люсов, Н. В. Теплова // РМЖ. 2005. - № 15. с. 996-998.

67. Мазаев В. П. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС / В. П. Мазаев, А. О. Шевченко // Лаборатория. 2001.- № 4. С. 3-5.

68. Мазур Н. А. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией / Н. А. Мазур. М., 2003. - 144 с.

69. Мамедов М. Н. Артериальная гипертензия в рамках метаболического синдрома : особенности течения и принципы медикаментозной коррекции / М. Н. Мамедов // Кардиология. 2004. - № 4. - С. 95-100.

70. Мамедов М. Н. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала / М. Н. Мамедов, В. А. Метельская, Н. В. Перова // Кардиология. 2000. - № 2. - С. 83-89.

71. Марков X. М. О биорегуляторной системе L-аргинин окись азота / X. М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1999. -№ 1. - С. 34-39.

72. Меерсон Ф. 3. Основы адаптационной защиты сердца / Ф. 3. Меерсон.- М. : Медицина, 1998. 148 с.

73. Меерсон Ф. 3. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф. 3. Меерсон, И. Ю. Малышев. М. : Наука, 1999. -143 с.

74. Микушина JI. О. Применение блокатора ATI ангиотензиновых рецепторов валсартана для лечения гипертонической болезни / Л. О. Микушина, Б. А. Сидоренко, Д. А. Затейников // Кардиология. - 1999. -№ 12.-С. 28-31.

75. Митьков В. В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В. В. Митьков, В. А. Сандариков. М. : Видар, 1998. -360 с.

76. Мухарлямов Н. М. Легочное сердце / Н. М. Мухарлямов. М. : Медицина, 2001. - 216 с.

77. Мухарлямов Н. М. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких / Н. М. Мухарлямов, Ж. С. Саттбеков, В. В. Сучков // Кардиология. 1999. -№ 12.-С. 55-61.

78. Мухин М. А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы / М. А. Мухин, С. В. Моисеев, В. В. Фомин // Клин, медицина. 2001. - № 6. - С. 7-14.

79. Нарушения ритма сердца у больных ХОБЛ / В. С. Задионченко, 3. О. Гринева, И. В. Погонченкова, А. А. Свиридов // Пульмонология. -2003.-№6.-С. 23-26.

80. Насонов Е. Л. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности : роль фактора некроза опухоли / Е. Л. Насонов, М. Ю. Сасонов // Сердечная недостаточность. 2000. - № 4. - С. 139-143.

81. Нефрология : рук. для врачей. В 2 т. / под ред. И. Е. Тареевой. М. : Медицина, 2003. - Т. 1. - 499 с.

82. Овчаренко С. И. Бронхолитическая терапия в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких / С. И. Овчаренко, В. А. Капустина // Consilium Med. 2006. - № 10. - С. 22-25.

83. Оганов Р. Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия : тенденции, возможныепричины, перспективы / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 4-8.

84. Олефиренко Г. А. С-реактивный белок в современной лабораторной практике / Г. А. Олефиренко, Г. В. Чиликина, О. П. Шевченко // Лаб. диагностика. 1999. - № 4. - С. 8-9.

85. Ольбинская Л. И. Роль нарушений в системе эндотелина у больных ХСН и возможности терапевтической коррекции // Сердечная недостаточность-2004 : тез. докл. всерос. конф. / Л. И. Ольбинская, Ю. И. Найманн. М., 2004. - С. 50.

86. Петрищев Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Рос. физиол. журн. 2000. - № 2. - С. 148-163.

87. Поливода С. Н. Эндотелийопосредованные механизмы структурно-функциональной перестройки микроциркуляторного русла у пациентов с гипертонической болезнью / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Укр. кардюл. журн. 2002. - № 6. - С. 56-60.

88. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертензии в Российской Федерации : 1-й докл. экспертов науч. об-ва кардиологов и Межведв. совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ-1) // Кардиология. 2000. - № 11. - С. 65-95.

89. Ранняя диагностика ишемической болезни сердца у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н. Р. Палеев, Н. К. Черейская, Н. А. Афанасьева, С. И. Федорова // Терапевт, арх. -2001.-№9.-С. 52-56.

90. Сенкевич Н. Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии / Н. Ю. Сенкевич, А. С. Белевский // Терапевт, арх. -2000.-№3,-С. 36-41.

91. Серебрякова В. И. Состояние центральной и периферической адренергической активности при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / В. И. Серебрякова, А. С. Литвинов,

92. A. М. Михайлов // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 8-й : сб. резюме. М., 2002. - Вып. 1. - С. 94.

93. Сидоренко Б. А. Блокаторы ATI ангиотензиновых рецепторов / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский. - М., 2001. - 200 с.

94. Сидоренко Б. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни / Б. А. Сидоренко, М. В. Савченко, Д. В. Преображенский // Кардиология. 2000. - № 2. - С. 74-82.

95. Сидоренко Г. И. Гомоцистеин важный фактор риска сердечнососудистых заболеваний / Г. И. Сидоренко, А. Г. Мойсеенок, М. Г. Колядко // Кардиология. - 2001. - № 1. - С. 6-11.

96. Системная и вторичная легочная артериальная гипертензия /

97. B. С. Задионченко и др. // Рос. кардиол. журн. 1997. - № 6. - С. 28-36.

98. Системная патология при хронической обструктивной болезни легких / Н. Е. Черняховская и др.. М., 2005. - 360 с.

99. Современные аспекты применения ингибиторов АПФ в клинической практике / Д. Н. Емельянов, И. Ю. Стаценко, В. В. Скворцов, Р. Г. Мязин // Топ-Медицина. 1998. - № 4. - С. 14-16.

100. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией : эффект антиоксидантной терапии / И. А. Строков и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - № 4. - С. 437—441.

101. Стаценко М. Е. Нефротропное действие антигипертензивных средств: автореф. дис. д-ра мед. наук / М. Е. Стаценко. Волгоград, 1999. - 28 с.

102. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / под. ред. Ю. М. Никитина, А. И. Труханова. М. : Видар, 1998. - 224 с.

103. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / А. Г. Чучалин и др.. М., 1999. - 40 с.

104. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / 3. Р. Айсанов и др. // РМЖ 2001. - № 1. - С. 9-34.

105. Чазов Е. И. Эндотелий сосудов человека и атеросклероз / Е. И. Чазов. -Л., 1999.-С. 9-11.

106. Черепок А. А. Изменение биомеханических сил стенки артериальных сосудов у больных гипертонической болезнью / А. А. Чебрепок // Укр. мед. альманах. 2002. - № 4. - С. 144-148.

107. Чучалин А. Г. Клинические рекомендации по лечению больных хронической обструктивной болезнью легких / А. Г. Чучалин. М., 2002. - 186 с.

108. Шафер М. Ж. Роль ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией с сохраненной функцией левого желудочка / М. Ж. Шафер, В. Ю. Мареев // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 75-84.

109. Шилов А. М. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X / А. М. Шилов, М. В. Чубаров, М. В. Мельник // РМЖ 2003. - № 21. -С. 1145-1149.

110. Шляхто Е. В. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Сердце. 2002. - № 5. - С. 13-18.

111. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз / В. М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. - С. 26-29.

112. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ИАПФ / Ф. Т. Агеев и др. // Consilium Med. 2001. - № 2. - С. 61-65.

113. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте / В. А. Алмазов и др.. Кардиология. -2001.-№5.-С. 26-29.

114. Яковлев В. А. Современные методы диагностики и лечения легочного сердца / В. А. Яковлев, Ю. Н. Шишмарев, И. Г. Куренкова. М. : Союзмединформ, 1999. - 66 с.

115. Agabiti-Rosei Е. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues / E. Agabiti-Rosei, M. L. Muiesan // Blood Pres. 2001. - Vol. 10. - P. 288-298.

116. Allison A. Hu Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease / A. Allison, B. Brown, B. Frank // Am. J. Clin. Nutr. 2001. - Vol. 73, № 4. - P. 673-686.

117. Amouyel P. The concept of individual cardiovascular risk management / P. Amouyel // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 2, suppl. D. - P. 2-4.

118. Andreessen H. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease : an epidemiological perspective / H. Andreessen, J. Vestbo // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22, suppl. 46. - P. 2s-4s.

119. Annemans L. Cost. Effectiveness Analysis of Clopidogrel in Patients with Unstable Coronary Artery Disease undergoing PCI : A 5 European

120. Countries Analysis / L. Annemans, P. Lindgren, A. Frej // Eur. Heart J. -2003. Vol. 24. - P. 267-274.

121. Barbera J. A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease / J. A. Barbera, V. I. Peinado, S. Santos // Eur. Respir. J. 2003. -№21.-P. 892-905.

122. Barter P. J. Antiinflammatory properties of HDL / P. J. Barter, S. Nicholls, K. Rye // Circ. Res. 2004. - Vol. 95. - P. 764-771.

123. Bogousslavsky J. On behalf of the European Stroke Initiative / J. Bogousslavsky // Cerebrovask Dis. 2001. - Vol. 9, suppl. 4. - P. 1-68.

124. Booz G. W. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin Ilinduced cardiomyocyte hypertrophy / G. W. Booz, K. M. Baker // Hypertension. 1999. - Vol. 28. - P. 635-640.

125. Boulanger C. M. The endotelium: a modulator of cardiovascular health and disease / C. M. Boulanger, P. M. Vanhoutte // Endothelium. 1999. - Vol. 3, № 4. - P. 187-203.

126. Brewer H. B. Hypertriglyceridemia : changes in the plasma lipoproteins, associated with an increased risk of cardiovascular disease / H. B. Brewer // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 83. - P. 3-12.

127. Brunner H. Focus on Homocysteine and the Vitamins, 2002. Endothelial function and dysfunction / H. Brunner, J. R. Cockroft, J. Deanfield // J. Hypertension. 2005. - Vol. 23. - P. 233-246.

128. Carey R. M. Role of the Angiotensin Type 2 Receptor in the Regulation of Blood Pressure and RenalFunction / R. M. Carey, Z. Q. Wang, H. M. Siragy // Hypertension. 2000. - Vol. 35, № 15. - P. 101-106.

129. Chung O. Angiotensin II receptor blockade and end organ protection / O. Chung, T. Unger // Am. J. Hypertension. 1999. - Vol. 12. - P. 150-156.

130. Cook D. C. C-reactive protein concentration in children: relationship to adiposity and other cardiovascular risk factor / D. C. Cook, M. A. Mendall, P. H. Whincup // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148. - P. 139-150.

131. Deanfield J. Endothelial function and dysfunction / J. Deanfield, A. Donald, C. Ferri // J. Hypertension. 2005. - Vol. 23. - P. 7-17.

132. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension / R. Barst et al.. J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - № 43. p. S40-S47.

133. Ding Y. Calcium Channel Blockade Enhances Nitric Oxide Synthase Expression by Cultured Endothelial Cells / Y. Ding, N. D. Vaziri // Hypertension. 1999. - Vol. 32. - P. 718-723.

134. Ding Y. Nifedipine and Diltiazem but Not Verapamil Up-Regulate Endothelial Nitric-Oxide Synthase Expression / Y. Ding, N. D. Vaziri // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 292. - P. 606-609.

135. Direct enzyme immunometric measurement of plasma big endothelin-I concentrations and correlation with indicators of left ventricular function / C. Haug et al. // Clin. Chem. 1998. - № 44(2). - P. 239-243.

136. Dobrucki L. W. Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium / L. W. Dobrucki, L. Kalinowski // Med. Sei. Monit. 2001. - Vol. 7, № 4. - P. 622-627.

137. Dohi Y. Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension : studies in perfused mesenteric resistence arteries / Y. Dohi, L. Criscione, K. Pfeiffer // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1998. Vol. 24. - P. 372-379.

138. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. A. Seemungal et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. - № 157. - P. 1418-1422.

139. Effect of statin on C-reactive protein levels, the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE) : a randomized trial and cohort study / M. A. Albert et al. // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 64-70.

140. Effects of hemoglobin on pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema / A. Nakamura et al. // Respiration. 2000. - № 67. - P. 502-510.

141. Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension / P. Cacoub et al. // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 33, № 1. - P. 196-200.

142. Ernesto L. Correction of Arterial Structure and Endothelial Dysfunction in Human Essential Hypertension by the Angiotensin Receptor Antagonist Losarían / L. Ernesto, J. Park, M. Rhian // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 1653.

143. Ferguson G. T. Management of chronic obsructive pulmonary disease / G. T. Ferguson, R. M. Cherniack // N. Engl. J. Med. 1999. - № 328. -P. 1017-1022.

144. Fukai T. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training / T. Fukai, M. R. Siegfried, M. UshioFukai // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105, № 11. - P. 1631-1639.

145. Gardiner S. M. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S. M. Gardiner, A. M. Compton, T. Bennet // Hypertension. -2004. Vol. 15. - P. 486-492.

146. George B. Stefano. Bilfinger Cell-Surface Estrogen Receptors Mediate Calcium-Dependent Nitric Oxide Release in Human Endothelia / B. George Stefano, V. Prevot, C. Beauvillain // Circulation. 2000. - Vol. 101. -P. 1594.

147. Ghiadoni L. Effect of the Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Candesartan on Endothelial Function in Patients With Essential Hypertension / L. Ghiadoni, A. Virdis, A. Magagna // Hypertension. -2000.-Vol. 35.-P. 501.

148. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease / WHO. Geneva, 2003. - 42 p.

149. Gohlke P. Cardiac and vascular effects of long-term losartan treatment in stroke-prone spontaneously hypertensive rats / P. Gohlke, W. Zinz, B. A. Scholkens // Hypertension. 2000. - Vol. 28. - P. 397-402.

150. Govers R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Govers, T. J. Rabelink // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280, Issue 2. -F193-F206.

151. Hankey G. J. Homocysteine and vascular disease / G. J. Hankey, J. W. Eikelboom // Lancet. 2003. - Vol. 354. - P. 407-413.

152. Hansrani H. Homocysteine in myointimal hyperplasia / H. Hansrani, J. I. Gillespie, G. Stansby // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2002. - Vol. 23.-P. 3-10.

153. Heat shock proteins and cardiovascular pathophysiology / L. H. Snoeckx et al. // Physiol Rev. 2001. - Vol. 81. - P. 1461-1497.

154. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema / S. M. Scharf et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. - № 166. -P. 314-322.

155. Higenbottam T. Lung disease and pulmonary endothelial nitric oxide / T. Higenbottam // Exp. Physiol. 1999. - Vol. 80, № 5. - P. 855-864.

156. Humbert M. Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension / M. Humbert, O. Sitbon, G. Simonneau // N. Engl. J. Med. 2004. - № 351. - P. 1425-1436.

157. Impairment of endothelium-dependent pulmonary artery relaxation in chronic obstructive pulmonary disease / A. T. Dinh-Xuan et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - № 324. - P. 1539-1547.

158. Kapadia S. R. Hemodynamic regulation os tumor necrosis factor-? gene and protein expression in adult feline myocardium / S. R. Kapadia, H. Oral, J. Lee // Circ. Res. 1999. - Vol. 81. - P. 187-195.

159. Kibbe M. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury / M. Kibbe, T. Billiar, E. Tzeng // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43, № 3. - P. 650-657.

160. Kingwell B. A. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise : effects of training in health and cardiovascular disease / B. A. Kingwell // FASEB J. 2000. - Vol. 14, № 12. - P. 1685-1696.

161. Krenek P. Lacidipine Prevents Endothelial Dysfunction in Salt-Loaded Stroke-Prone Hypertensive Rats / P. Krenek, S. Salomone, J. Kyselovic // Hypertension.-2001.-Vol. 37.-P. 1124-1128.

162. Kuboki K. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo : a specific vascular action of insulin / K. Kuboki, Z. Y. Jiang, N. Takahara // Circulation. 2000. -Vol. 101, №6.-P. 676-681.

163. Li H. Homocysteine induces 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells / H. Li, A. Lewis, S. Brodsky // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1037-1043.

164. Libby P. Novel inflammatory markers of coronary risk / P. Libby, P. Ridker // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1148-1150.

165. Lindahl B. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease / B. Lindahl, H. Toss, A. Siegbahn // N. Eng. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1139-1147.

166. Lipopolysaccharide and interleukin 1 augment the effects of hypoxia and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / R. Zieche et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. - № 93. - P. 12478-12483.

167. Long-term course of pulmonary arterial pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease / E. Weitzenblum et al. // Am. Rev. Respir. Rev. 1999. - № 130. - P. 993-998.

168. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Pt. 1 / W. MacNee // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1999. № 150. - P. 833-852; 1158-1168.

169. Maestrelli P. Decreased haem oxygenase-1 and increased inducible nitric oxide synthase in the lung of severe COPD patients / P. Maestrelli, C. Paska, M. Saetta // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 971-976.

170. Matthay R. A. Cardiovascular performance in chronic obstructive pulmonary disease / R. A. Matthay, H. J. Berger // Med. Clin. N. Am. -1999. Vol. 65. - P. 489-524.

171. Michel J.-B. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 / J.B. Michel // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s. r. 1. -Paris, 1999.-P. 146-160.

172. Monge J. C. Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease : is endothelin the best one? / J. C. Monge // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - Vol. 32, suppl. 2. - S36-S42.

173. Moore M. A. Drugs That Interrupt the Renin-Angiotensin System Should be Among the Preferred Initial Drugs to Treat Hypertension / M. A. Moore // J. Invasive. Cardiol. 2003. - № 15(2). - P. 137-144.

174. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer et al. // Lancet. 1999. -№340.-P. 1111-1115.

175. Pasceri V. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs / V. Pasceri, J. Chang, J. T. Willwrson // Circulation. -2001.-Vol. 103.-P. 2531-2534.

176. Pathologic involvement of the left ventricle in chronic cor pulmonale / A. Kohama et al. // Chest. 1999. - Vol. 98. - P. 794-800.

177. Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension / G. Cella et at. // Chest. 2001. - № 120. - P. 1226-1230.

178. Primary pulmonary hypertension: insights into pathogenesis from epidemiology / N. Gaile et al. // Chest. 1999. - Vol. 114, 3 suppl. -P. 184S-194S.

179. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease : recent advances in pathophysiology and management / W. Hida et al. // Respiration. 2002. - № 7. - P. 3-13.

180. Pulmonary vascular remodeling in COPD versus bronchial asthma / i A. Cherniaev, M. Samsonova, S. Avdeev, D. Bazarov // Eur. Respir. J. -2003. Vol. 22, suppl. 45. - P. 82.

181. Rader D. J. Inflammatory markers of coronary risk / D. J. Rader // N. Eng. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1179-1182.

182. Receptor in the Regulation of Blood Pressure and RenalFunction // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 15.

183. Reynaert N. Nitric oxide represses inhibitory KB kinase through S-nitrosylation / N. Reynaert, K. Ckless, S. Korn // PNAS. 2004. -Vol. 101, № 24. - P. 8945-8950.

184. Ridker P.M. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P. M. Ridker, C. H. Hennekens, J. E. Buring // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. -P. 836-843.

185. Ridker P. M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk assesment in the primary prevention of cardiovascular disease / P. M. Ridker// Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 1813-1818.

186. Ridker P. M. Plasma homocysteine concentretion, statin therapy, and the risk of first acute coronary events / P. M. Ridker, J. Shih, T. J. Cook // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1776-1779.

187. Rosensen R. S. Inhibition of pro-inflammatory cytocine production by pravastatin / R. S. Rosensen, C. C. Tangney, L. C. Casey // Laancet. -1999. Vol. 353. - P. 983-984.

188. Simon A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J. C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54, №2.-P. 211-217.

189. Siragy H. M. Angiotensin type 2 receptor mediates valsartan-induced hypotension in conscious rats / H. M.Siragy, M. de Gasparo, R. M. Carey // Hypertension. .- 2000. Vol. 35, № 5. - P. 1074-1077.

190. Stoll M. The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells / M. Stoll, M. Steckelings, M. Paul // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 95. - P. 651-657.

191. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A. Augustf el al. // Eur. Respir. J. 2003. - № 21. - P. 347-360.

192. Thuillez C. Targeting endothelial dysfunction in hypertensive subjects / C. Thuillez, V. Richard // J. Human. Hypertension. 2005. - № 19. -P. S21-S25.

193. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. A. Seemungal et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2000.-№ 161.-P. 1608-1613.

194. Vogel H. P. Coronary risk factors, endothelial function and atherosclerosis : A review / H. P. Vogel // Clin. Cardiol. 2001. - Vol. 20.- P. 426-432.

195. Voutilainen S. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels / S. Voutilainen, J. D. Morrow, L. J. Roberts // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 1263-1266.

196. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale / E. Weitzenblum // Heart. 2003.- № 89. P. 225-230.

197. Weitzenblum E. Hypoxic pulmonary hypertension in man : what minimum daily duration of hypoxaemia is required? / E. Weitzenblum, A. Chaouat // Eur. Respir. J. 2001. - № 18. - P. 251-253.

198. Welch W. J. Receptor antagonist combats oxidative stress and restores nitric oxide signaling in the SHR / W. J. Welch, C. S. Wilcox // Kidney Int.- 2001. Vol. 59, № 4. - P. 1257-1263.

199. Werstuck G. H. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways / G. H. Werstuck, G. H. Lentz, S. R. Dayal // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107.-P. 1263-1273.

200. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health : investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva : WHO, 2001. - 26 p.

201. Yang J. Pranidipine Enhances the Action of Nitric Oxide Released From Endothelial Cells / J. Yang, K. Fukuo, S. Morimoto // Hypertension.2000.-Vol. 35.-P. 82.

202. Zhang X. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels : an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent / X. Zhang, T. H. Hintze // Circulation. 2000. - Vol. 97. -P. 576-580.

Оглавление диссертации Шпагин, Илья Семенович :: 2011 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Шпагин, Илья Семенович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шпагин, Илья Семенович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций