Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Эффективность применения фосфабензида при астенических состояниях

2 о;.;;,.: т

На правах рукописи

ЩЕЛКУНОВ А МАРИНА СЕРГЕЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ФОСФАБЕНЗИДА ПРИ АСТЕНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Специальность 14.00.18 - психиатрия

Специальность 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2002

Работа выполнена в Казанском государственном медицинском университете Научные руководители - Доктор медицинских наук,

профессор К.К. Яхин Доктор медицинских наук, профессор Р.Х. Хафизьянова Официальные оппоненты - Доктор медицинских наук,

профессор В.Д. Менделевия Доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Незнамов Ведущая организация - Московский государственный медико -стоматологический университет

Защита диссертации состоится «26» апреля 2002 года

С* -1

в > - часов на заседании диссертационного совета К 208.034.01

при Казанском государственном медицинском университете (420012, г. Казань,

ул. Бутлерова, д. 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 «Б»),

Автореферат разослан «Ж}» . ~ 2002 года.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук,

профессор Л.К. Шайдукова

/V ^ г. чз г - о

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия наблюдается рост больных с астеническими состояниями различного генеза. Их распространенность в популяции на настоящее время составляет более 20% (Касимова Т.Н., 2000). Астенические состояния констатируются у 14-65% всех пациентов, обращающихся к врачам общей практики (Maruani, 1982) и у 60 - 70% всех больных с пограничными психическими расстройствами, госпитализирующихся в психиатрическую клинику (Карвасарский Б.Д., 1990; Лежепекова JI.H., 1972).

Диагностируемые астенические состояния часто бывают представлены сложной психопатологической структурой, определяющейся сочетанием облигатных симптомов с разнообразной факультативной симптоматикой: тревожной, депрессивной, обсессивно - фобической и др. (Бамдас Б.С., 1961; Крейндлер А., 1963; Завилянская Л.И., 1966; 1975; Матвеев В.Ф., Ковалев A.A., 1978; Коркина М.В. и др., 1984; Белоусова С.Г., 1985; Смулевич А.Б., 1992), что клинически затрудняет адекватный подбор терапевтических средств и уменьшает возможности быстрого и эффективного лечения больных.

Патогенетически обоснованным для коррекции астенических состояний считается назначение транквилизаторов и ноотропов (Авруцкий Г .Я., Недува A.A., 1988; Бобков Ю.Г. и др., 1984). Однако их лечебное воздействие зачастую бывает ограничено проявлением седативного или психостимулирующего эффектов (Аведисова А.С.и др., 1994). Кроме того, эти препараты обладают рядом побочных действий. Транквилизаторы беязодиазепинового ряда, нередко, вызывают угнетение когнитивных функций и мотиваций. Ноотропы часто приводят к усилению аффективных, психопатоподобных и тревожных расстройств. Также эти препараты в терапевтических дозах могут вызвать ряд неблагоприятных побочных эффектов со стороны сомато-неврологической сферы (Мосолов С.Н., 1996; Lader М., Herrington R., 1990; Dietch J.T., Jennings R.K., 1988; Laegreid L., 1987), не вполне удовлетворяя требованиям современной психофармакотерапии в отношении безопасности применяемых медикаментозных средств (Спасова С.А., 2000). В связи с вышеизложенным в последние годы предпочтение отдается препаратам широкого клинико-терапевтического спектра, юзволяющим оказывать положительное влияние одновременно на различные вставляющие астенического симпгомокомплекса (Александровский Ю.А., Аведисова А.С.и др.,1999; Незнамов Г.Г. и др., 1998; Сафарова Т.П., 1997; Карпов \.М., Зимакова И.Е. и др., 1994), не усугубляя состояние больных. Изыскание ювых антиастенических средств подобного действия является актуальной задачей щя психофармакологии. Перспективным направлением в этой области считается сучение препаратов, совмещающих достоинства транквилизаторов и ноотропов Воронина Т.А., 1995). Среди потенциальных средств, улучшающих функпци газга, наше внимание привлек фосфабегоид - новый отечественный гекарсгвенный препарат - представитель малотоксичных неантихолинэстеразных

фосфорорганических соединений. Было установлено, что препарат обладает выраженным вегетотропным, транквилизирующим, противоалкогольным и противоэпилептическим действием при височной эпилепсии (Заиконникова И.В., Ржевская Г.Ф., 1981;БлюхероваН.А. идр., 1981; Колодный В.М„ 1993)

Приказом МЗ и МП РФ № 212 ( регистрационное удостоверение № 95/212/8) от 20. 07.95 г. препарат фосфабензид разрешен для широкого клинического применения и промышленного выпуска в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства.

Дальнейшее углубленное экспериментально - фармакологическое изучение фосфабензида выявило церебропротекгорные свойства данного препарата (Хафизьянова Р.Х., 1991), что явилось основанием для изучения возможности применения фосфабензида в качестве лекарственной терапии астенических состояний.

Цель исследования - изучение спектра терапевтической активности фосфабензида при лечении больных с астеническими состояниями и разработка показаний к дифференцированному его применению в зависимости от структуры астенического состояния.

Задачи исследования:

1.Провести структурно - динамический анализ терапевтического действия фосфабензида, феназепама, пирацетама, плацебо при лечении больных с астеническими состояниями.

2.Дать сравнительную оценку эффективности лечения фосфабензидом астенических состояний различной структуры в зависимости от используемой дозы препарата

3.Дать сравнительную оценку эффективности лечения больных с астеническими состояниями простой и сложной структуры фосфабензидом, феназепамом, пирацетамом и плацебо.

4.Изучить влияние фосфабензида и препаратов сравнения на когнитивные функции больных с помощью экспериментально—психологических методов.

5.Разработать показания к дифференцированному применению фосфабензида при лечении астенических состояний в зависимости от структуры астенического симптомокомплекса.

Научная новизна. Впервые в унифицированных условиях методом структурно - динамического анализа изучено влияние фосфабензида в разных дозах: 0.06, 0.25 и 0.5 и препаратов сравнения: транквилизатора - феназепама и ноотропа - пирацетама на симптоматику астенических состояний. Проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности фосфабензида, феназепама, пирацетама у больных с астеническими состояними простой и

сложной структуры. Установлены зависимости влияния изученных лекарственных препаратов на симптомы - мишени, определяющие спектр психотропной активности фосфабензида в разных дозах, феназепама и пирацетама. Впервые клинически выявлено, что спектр психотропной активности фосфабензида включает радикалы клинического действия не только транквилизаторов, но и ноотропов - психоактивирующего, антиастенического и ноотропно -мнемотропного, проявляющиеся в разной степени взависимосги от используемой дозы его.

Практическая значимость. Результаты исследования обосновывают возможность расширения показаний к клиническому применению фосфабензида. Полученные в ходе исследования новые сведения о психофармакологическом спектре фосфабензида могут быть использованы как в амбулаторной сети, так и в стационарных условиях специализированных психоневрологических клиник. Выявленный дозозависимый эффект фосфабензида дает возможность для составления различных схем приема лекарства в условиях монотерапии с учетом особенностей проявления клиники астенических состояний у больных. Отсутствие побочных эффектов данного препарата, свойственных типичным транквилизаторам и ноотропам, позволяет расширить контингент пациентов, включая больных с соматопсихической патологией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Фосфабензид является эффективным лекарственным средством для коррекции астенических состояний различной структуры.

2. Спектр психотропной активности фосфабензида включает радикалы клинического действия не только транквилизаторов, но и ноотропов -психоактивирующего, антиастенического и ноотропно - мнемотропного.

3.Радикалы терапевтического действия фосфабензида имеют сходство и различие по клиническим и параклиническим характеристикам с аналогичными радикалами терапевтической активности препаратов сравнения - феназепама и пирацетама.

4.Широта фармакотерапевтических эффектов и особенности клинического действия фосфабензида в зависимости от дозы, а также отсутствие побочных действий, свойственных типичным транквилизаторам и ноотропам, обусловливают широкую возможность применения данного препарата в лечении астенических состояний как простой, так и сложной структуры.

Апробация работы. Результаты работы доложены на проблемной комиссии кафедры психиатрии КГМУ (2001), совместном заседании кафедр психиатрии КГМУ и КГМА, фармакологии КГМУ (1999 - 2002), отдельные фрагменты работы доложены на третьем Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996), на Европейской конференции по информации о лекарственных препаратах (Амстердам, 1997).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения в четырех главах результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций (всего 150 стр.), списка литературы (22 стр.) и приложения (67 стр.). Список использованной литературы включает 194 отечественных и 31 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками, цифровой материал представлен 53 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Было проведено обследование 198 больных с астеническими состояниями различного генеза, находившихся на лечении в дневном стационаре Казанской городской психоневрологической больницы и психоневрологическом отделении городской клинической больницы № 18 в соответствии с общепринятыми критериями включения (исключения) в исследование. Для изучения были отобраны 92 мужчины и 106 женщин. Возраст больных был ш 18 до 72 лет. Средний возраст больных составил 44, 7 ± 3.0 года.

Использовались следующие методы исследования: клинико -психопатологический; клинико - психофармакологический; экспериментально -психологические методы исследования внимания, функций памяти и мышления с проведением общепринятых тестов: счет кружков в секторах круга (Ф.Е.Рыбаков, 1910), серийный счет по Крепелину (Кгере1щД895), таблицы Шульте (Л.Н.Собчик, 1990), запоминание десяти слов (А.Р.Лурия, 1962), запоминание девяти фигур (Ф.Е.Рыбаков, 1910), подбор сходных по смыслу пословиц и простые аналогии (под ред. И.А.Полшцука, А.Е.Видренко, 1980). Статистическая обработка проводилась с использованием компьютерной программы STATISTICA for Windows ver. 4.3. по методикам: критерий Стьюденга для связанных выборок, X2 - критерий различия, корреляционный анализ, регрессионный анализ (Дж. Гласс, Дж. Стенли, 1976).

Диагнозы заболеваний формулировались в соответствии с Международной статистической классификацией болезней 10-го пересмотра, адаптированной для применения в РФ. Распределение больных по диагнозам было следующим: неврастения F 48.0 - 38 человек; органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство F 06.6 - 122 человека; непсихотическое расстройство, обусловленное соматической болезнью (вне стадии обострения) F 06.827 - 21 человек; резидуальная шизофрения F 20.5 -17 человек.

В зависимости от структуры синдрома астенические состояния у больных были дифференцированы на «простые» и «сложные». Клиника астенических состояний с простой структурой (ПА) исчерпывалась собственно астенический синдромом (37 человек). Клиническая картина астенических состояний сложно! структуры включала в себя и различную факультативную симптоматику, которая присоединялась вторично к уже сформированной облигатной астеническое

симптоматике и по выраженности не превышала или была ей равной. У изучаемых нами больных были выделены следующие формы астенических состояний сложной структуры (СА): а) астенические состояния с депрессивными симптомами (АД) - 38 человек; б) астенические состояния с симптомами тревоги (AT) - 26 человек; в) астенические состояния с простыми обсессиями и фобиями (АОФ) - 46 человек; г) астенические состояния с истеро - ипохондрическими симптомами (АИ) - 26 человек; г) астенические состояния с гипобулическими нарушениями (АГ) - 25 человек.

Для изучения дифференцированного воздействия препаратов на различные составляющие астенического симптомокомплекса были отдельно оценены психопатологические признаки, относящиеся к астеническому, сомато-вегетативному, когнитивному, депрессивному, тревожному, обсессивно-фобическому, истеро-ипохондрическому и гипобулическому спектру расстройств, причем, первые три из перечисленных выше представляли собой устойчивый блок (облигатность) симптомов, наблюдаемый у всех курируемых нами больных, независимо от клинического варианта и структурной формы астенического симптомокомплекса, а также нозологически гетерогенного «фасада» клинической картины астенических состояний (рис. 1).

Для обеспечения унификации исследования использовались формализованные индивидуальные карты учета психопатологической симптоматики, составленные на основе унифицированной карты изучения и учета пограничных нервно - психических расстройств согласно «Методическим рекомендациям по изучению пограничных нервно - психических расстройств» (М., 1986), «Руководящим методическим материалам по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств» (М., 1980) и др. Применялась квантифицированная система количественной оценки клинического действия изучаемых психофармакологических препаратов по шестибальной шкале, разработанной Ю.А. Александровским (1987) и адаптированной нами для данного исследования (0 - отсутствие признака, 1-2 - легкая, 3-4 - средняя, 5-6 -тяжелая степень выраженности признака). Оценка выраженности симптомов проводилась до начала лечения, на третий, седьмой, четырнадцатый и тридцатый дни курса терапии.

Назначение всех препаратов проводилось в форме монотерапии с трехкратным пероралышм приемом в течение дня (утром, днем, вечером). Фосфабегоид (ФБ) назначался в виде таблеток по 0,25. При оценке действия фосфабензида применялось плацебо (ПБ) в двойном слепом методе согласно рекомендациям, изложенным в «Руководящих методических материалах по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств». М„ 1980.

6

ПА

Астеническая ось Соматовегетатив. ось -- Когнитивная ось

- утомляемость - нарушения сна - истощаем, внимания

- слабость - дневная сонливость - труда, концен. вниман.

- эмоц. лабильность - наруш. аппетита - отвлекаемость

- гиперестезия - головные боли - труда, запоминания

- пассивность -кардиалгии - труда, воспроизвел.

- нетерпеливость - гипергидроз - сниж. продукт, мышл.

Депресивная ось Тревожная ось Обсес.-фоб. ось Истер.-ипох. ось Гипобулич. ось

-пониженное настроение -чувство внутреннего напряжения и беспокойства -наличие обсессий, фобии -демонстратив. и декларативность предъявления ипохондрическ. жалоб -снижение круга оощения, интересов и увлечений

- плаксивость -двигательная неусидчивость, суетливость -аффективная насыщенность обсессивно- фобических переживаний -озабоченность особой тяжестью заболевания -снижение побуждений к повседневной деятельности

-снижение моторной и идеаторной активности -ожидание каких-либо неприятностей, опасения по поводу чего-либо -чувство внутреннего напряжения и беспокойства -зависимость выраженности болезненных нарушений от ситуации -утрата желаний, стремлений

-депрессивный ментгам -трудности принятия решения -ощущение неуверенности в себе, своей несостоятельности -собственное проявление истеро- ипохондрическ. симптоматики («комок», тремор, наруш. чувствительн., сенестопатии и ДР.) -снижение эмоционального резонанса

-чувство неуверенности в себе -безразличие к себе и окружающим

Рис.1. Схема, отражающая распределение изучаемых психопатологически проявлений астенических состояний у исследуемых больных.

Для выявления зависимости эффекта от дозы фосфабензид назначался в разных дозах: 0,06; 0,25; 0,5. Для сравнения фосфабензида с аналогичными свойствами «типичных» транквилизаторов и ноотропов использовались феназепам и пирацетам. Феназепам (ФЗ) назначался в виде таблеток по 0,001. Пирацетам (IIЦ) назначался в виде капсул по 0,4. Срок лечения выбранными препаратами составлял 30 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Структурно - динамический анализ клинико-терапевтического влияния фосфабензида, феназепама, пирацетам а, плацебо на изучаемую симптоматику больных проводился на основе разностей между выраженностью проявления как отдельных симптомов, так и групп симптомов, выделенных в виде клинических спектров расстройств (осей) до начала, в процессе и в конце курсовой терапии.

Терапевтический эффект препаратов оценивался по следующим критериям:

• выраженное улучшение - полная редукция симгггоматики (относительная редукция (О.р.) в пределах 75% - 100%);

• значительное улучшение (О.р. в пределах 50% - 74.9%);

• умеренное, частичное улучшение (О.р. в пределах 25% - 49.9%);

• минимальное улучшение (О.р. в пределах 0 - 24.9%);

• отсутствие изменений или ухудшение состояния (показатели О.р. равнялись фоновым или имели отрицательную динамику) («Руководящие методические материалы... » . M., 1980).

Анализ результатов курсовой терапии фосфабензидом показал, что данный препарат оказывал стабильно положительное влияние на динамику как облигатных, так и факультативных симптомов. Антиастеническое действие этого препарата развивалось с первых дней лечения, но более выраженно проявлялось к седьмому - четырнадцатому дням от начала терапии. У больных отмечалась достоверная редукция с третьего дня от начала курсовой терапии гиперестезии, нетерпеливости, эмоциональной лабильности, с седьмого дня - слабости, пассивности, утомляемости (pcO.Ol). Обратная динамика соматовегетативных симптомов достоверно определялась с третьего - седьмого дня курсовой терапии, характеризуясь клинически уменьшением или исчезновением тревожного ожидания бессоницы, а также трудностей пробуждения, утренней вялости и дневной сонливости, нарушений аппетита, гипергидроза, кардиалгии, головных болей (р<0.01). Влияние фосфабензида на когнитивные расстройства у больных проявлялось достоверной редукцией с седьмого - четырнадцатого дня от начала курсового лечения нарушений внимания, функций памяти и мышления (р<0.01). Ноотропное действие препарата заметно проявлялось на третьей - четвертой неделе курсового лечения, что подтверждалось данными экспериментально -психологического обследования. Таким образом, курсовая терапия

фосфабеговдом характеризовалась двухэтапной обратной динамикой облигатной симптоматики. В первые две недели преобладало снижение выраженности астенических и сомато - вегетативных симптомов, в последующие две недели -когнитивных расстройств. Анализ динамики факультативных симптомов выявил достоверное уменьшение тревожной, обсессивной, фобической и гипобулической симптоматики с третьего - седьмого дня от начала лечения (р<0.01). Достоверное снижение выраженности депрессивной симптоматики было с четырнадцатого дня (р<0.01). Терапия фосфабензидом сопровождалась у пациентов появлением чувства успокоенности, улучшением настроения, своеобразным «обрывом» наличия обсессий и фобий. Особенности действия препарата на пшобулическую симптоматику проявлялись у больных в оживлении и «потеплении» эмоций, активизации в общении, повышении мотивации к бытовой и трудовой деятельности, к лечению. В меньшей степени фосфабензид оказывал влияние на истеро - ипохондрические расстройства. Более заметное уменьшение проявления собственно конверсионной симптоматики (преимущественно тремора, псевдоатаксии, нарушений чувствительности) и сенестопапш наблюдалось с четырнадцатого дня (р<0.05).

Лечение больных с астеническими состояниями феназепамом и пирацетамом характеризовалось разнонаправленностью или модификацией терапевтических эфффектов данных препаратов на динамику выраженности симптомов. Феназепам оказывал положительное воздействие в ходе терапии преимущественно на симптомы - мишени, определяющие транквилизирующий, вегетотропный и «антиневротический» радикалы клинической активности психотропных препаратов (р<0.01). Курсовое лечение астенических состояний пирацетамом сопровождалось сменой терапевтических эффектов: проявлением в начале терапии умеренного транквилизирующего действия (при астенических состояниях сложной структуры) и развитием со второй недели психостимулирующего, антиастенического, а с третьей - четвертой недели ноотропно - мнемотропного действий. Это в целом соответствует литературным данным (Аведисова А.С.и др., 1994; Ю.А. Александровский идр., 1991). При приеме плацебо редукция симптомов не достигала статистически значимых результатов к завершению срок; терапии.

При сравнительной оценке дифференцированного воздействш

исследуемых препаратов на различные составляющие астеническоп симптомокомплекса на конец курсовой терапии констатировалась большая выраженность терапевтических эффектов фосфабензида по сравнению I феназепамом, пирацетамом н плацебо на все выделенные группы облигатных ] факультативных симптомов, кроме истеро - ипохондрических (таб. 1). Феназепам в отличие от фосфабензида, оказывал более выраженное действие на истеро ипохондрические симптомы.

Изучение дозозависнмого эффекта фосфабегоида показало, что данный препарат в дозе 0.06 оказывал влияние в большей степени на когнитивные и гипобулические нарушения, в дозе 0.25 - гармонично нормализующее воздействие на составляющие астенического симпгомокомплекса, но с большим влиянием, по сравнению с другими дозами этого препарата, на собственно астенические и депрессивные компоненты; в дозе 0.5 - воздействие в большей степени на соматовегетативные, тревожные и обсессивно - фобические компоненты астенического симпгомокомплекса (таб. 1).

Таблица 1

Относительная редукция среднебальных показателей различных составляющих астенического симптомокомплекса на конец курсовой терапии фосфабензидом (в разных дозах), феназепамом, пирацегамом и плацебо.

Спектр Расстройств Препараты

ФБ, 0.06 ФБ, 0.25 ФБ, 0.5 ФЗ, 0.001 ПЦ, 0.4 ПБ

Астенический 73.6%* 78.1%** 72.2%* 54.1%* 64.3%* 13.1%

Соматовегет. 73.6%* 76.3%* 83.8%** 64.8%* 61.5%* 9.5%

Когнитивный 83.8%** 74.2%* 72.0%* 16.9% 74.9%* 1.8%

Депрессивный 66.7%* 76.9%** 73.7%* 62.4%* 56.4%* 1.2%

Тревожный 72.2%* 81.2%* 85.6%** 60.5%* 14.2% 3.6%

Обсес.-фобич. 59.9%* 93.0%* 95.3%** 72.0%* - - 4.4%

Истеро-ипох. 21.4% 31.9% 56.6%* 76.0%** 16.0% - 1.4%

Гипобулическ. 91.7%** 76.8%* 64.0%* 2.7% 50.2%* 2.5%

* - Достоверность различий выраженности показателей по сравнению с фоном при р<0,01. * - Достоверность различий выраженности показателей препарата по сравнению с показателями других препаратов при р<0.01.

Анализ результатов динамики общей среднебальной выраженности всех симптомов различных по структуре астенических состояний на конец курсовой терапии фосфабензидом (в разных дозах), феназепамом, пирацетамом и плацебо у больных показал, что наибольшая редукция изучаемых параметров определялась при лечении фосфабензидом (таб.2). Все исследуемые дозы фосфабегоида были эффективными при лечении астенических состояний как простой, так и сложной структуры (р<0.01). При последних снижение выраженности облигатной симптоматики было более значительным, где фосфабензид оказывал больший терапевтический эффект на факультативную симптоматику. В контрольных группах больных, принимавших феназепам, пирацетам или плацебо, такого сочетанного терапевтического эффекта не наблюдалось.

Таблица 2

Сравнительная оценка эффективности терапии фосфабензидом (в разных дозах), феназепамом, пирацетамом и плацебо больных с различными клиническими формами астенических состояний (показатель относительной

Тер. Препараты

Эфф. ФБ, 0.06 ФБ, 0.25 ФБ, 0.5 ФЗ, 0.001 ОЦ, 0.4 ПК

АТ-

84.2%**

АОФ- АОФ-

АГ- 84.4%* 90.8%**

Выраж. улучш. 91.3%** ПА -76.9%« АГ - 81.2%* ПА- 78.9%** АД- 74.8%** АТ- 78.4%* ПА- 75.8%*

АТ- 72.6%* АГ-74.3%* АИ-51.6%* ПА-

Значит. АОФ- АИ- 64.0%* АД- ПА- 66.9%*

улучш. 63.6%* АД- 60.0%* 72.3%* ЛИ 70.6%** 51.6%* АД-51.2%* АД-52.0%*

АГ-

АТ- 45.6%*

Умерен, улучш. АИ-47.6%* 47.5%* ЛОФ- 45.4%* Л11- 38.8% АТ-26.1%

АТ-

6.8%

ПА-

Миним. АГ- ЛОФ- 5.4%

улучш. 19.9% 20.5% АД- 4.4% АГ- 4.1%

Отсутс.

измен.

АОФ-

Ухудш. 1.2% АИ- 3.2%

* - Достоверность различий выраженности показателей по сравнению с фоно\ при р<0.01. * - Достоверность различий выраженности показателей препарата пс сравнению с показателями других препаратов при р<0.01

Сравнительная оценка эффективности лечения фосфабензидом астенических состояний различной структуры в зависимости от используемой дозы показала, что данный препарат достоверно проявляет в большей степени терапевтическую активность: в дозе 0.06 - при астенических состояниях сложной структуры, включающей гипобулические расстройства; в дозе 0.25 - при астенических состояниях как простой, так и сложной структуры, включающей тревожные и депрессивные расстройства; в дозе 0.5 - при астенических состояниях сложной структуры, включающей обсессивные, фобические и истеро (конверсионно) -ипохондрические расстройства (таб. 2).

При сравнительной оценке общей терапевтической эффективности

изучаемых препаратов использовался х2 - критерий различия. Были установлены значимые (р<0.001) отличия в результатах лечения для каждого препарата (таб. 3).

Таблица 3

Критерии сравнительной оценки эффективности терапии больных с астеническими состояниями фосфабензидом (в разных дозах), феназепамом, пирацетамом и плацебо больных с астеническими состояниями.

Препарат ФБ, 0.06 ФБ, 0.25 ФБ, 0.5 ФЗ, 0.001 ПЦ, 0.4 ПБ

Количество больных / % от кол - ва больных, пролечен, данным препаратом

Кол. пролечен. 42 49 48 48 36 43

Терап. эффект респондеры

Поли, редукц. 2/4.8% 5/10.2% 6/12.5% - - -

Выраж. улучш. 19 /45.2% 33/ 67.4% 24 /50.0% 7/14.6% 3 / 8.3% -

Значит, улучш. 15 /35.7% 8/16.3% 17/35.4% 14/29.7% 11/30.6% -

патреспондеры

Умерен, улучш 6/14.3% 3/6.1% 1/2.1% 15/31.1% 11/30.6% 3/7.0%

Миним. улучш - - - 9/18.8% 9 / 25% 19/44.2%

нонреспондеры

Отсут. измен. - - - - - 9/20.9%

Ухудшение - - - 3/6.3% 2/5.6% 12 /27.9%

При лечении больных с астеническими состояниями курсовая терапия фосфабензидом оказалась более эффективной. При этом больные по выраженности у них терапевтических эффектов данного препарата распределились на респондеров и патреспондеров (таб.3). Среди респондеров во всех группах больных, принимавших фосфабензид, наибольшее количество

составили пациенты с выраженным улучшением состояния, особенно на фоне приема фосфабензида в дозе 0.25 (67.4%). При лечении фосфабензидом (во всех исследуемых дозах) нонресповдеров не было. Пациенты всех возрастных и нозологических групп хорошо переносили данный препарат независимо от назначаемых доз, побочные эффекты в нашей выборке больных зарегистрированы не были. Наблюдаемые у пациентов, лечившихся фосфабензидом в дозе 0.06 (особенно в начале курсовой терапии), раздражительность, нарушения засыпания, эмоциональные и вазовегетативные реакции расценивались как проявления собственно болезненного состояния, так как не усиливались и не усложнялись в ходе терапии.

По результатам лечения препаратами сравнения - феназепамом и пирацетамом - больные распределились на респондеров, патреспондеров и нонресповдеров (таб.3). Среди респондеров в терапевтических группах, принимавших феназепам и пирацетам, преобладали пациенты со значительным улучшением состояния. При лечении препаратами сравнения - феназепамом и пирацетамом - проявлялись козсеиецифические эффекты и возрастная зависимость переносимости препаратов. При их применении возникали побочные эффекты в форме гиперседации и гиперстимуляции, более выраженные у больных с органическим эмоционально лабильным (астеническим) расстройством. У одной больной с диагнозом резидуальная шизофрения по окончании лечения пирацетамом отмечалось возникновение рудиментарных галлюцинаторно - параноидных явлений. По результатам плацебо-терапии больные распределились на патреспондеров и нонреспондеров (таб. 3).

Проведенное экспериментально - психологическое исследование показало, что фосфабензид оказывал достоверное положительное влияние на когнитивные функции (р<0.01). Курсовое лечение этим препаратом в дозах 0.06 и 0.25 в большей степени, чем курсовое лечение пирацетамом способствовало уменьшению нарушений активного и пассивного внимания, восстановлению умственной работоспособности (по тестам - серийный счет по Крепелину, таблицы Шульте, р<0.01). Фосфабензид в дозе 0.06 способствовал улучшению функций запоминания и воспроизведения в большей степени, чем пирацетам ( по тестам - запоминание 10 слов и 9 фигур, р<0.01), а положительное влияние данного препарата в этой же дозе на способности к обобщениям к завершению курсового лечения было сопоставимым с терапевтическим воздействием пирацетама (по тестам - подбор сходных по смыслу пословиц и простые аналогии). При курсовом лечении фосфабензидом улучшение всех тестовых показателей наступало быстрее, чем при курсовой терапии пирацетамом (р<0.01). В ходе лечения фосфабензидом также наблюдалось в большей степени снижение количества ошибочных ответов (р<0.01).

Результаты корреляционного анализа показали (таб. 4), что влияние фосфабензида, так же как и пирацетама, на облигатную симптоматику

астенических состояний характеризовалось собственными антиастеническими, ноотропными (более выраженными в дозе 0.06) и, в отличие от пирацетама, вегетотропными (в дозах 0.25 и 0.5) эффектами.

Таблица 4

Сравнение частных коэффициентов корреляции (г) между регрессиями групп симптомов астенического, соматовегетативного и когнитивного спектра (оси) расстройств при лечении фосфабензидом (в разных дозах), феназепамом и пирацетамом (р<0.01).

Препарат, р.д. ФБ 0.06 ФБ 0.25 ФБ 0.5 ФЗ 0.001 ПЦ0.4

Группы симптомов Частные коэффициенты корреляции (г)

Астен.о.- Когн.о. (Сомат.о.) 0.08 0.29 0.32 0.79 0.24

Астен.о.- Сом.о. (Копшт.о.) 0.45 0.32 0.12 0.85 0.80

Когнит.о,- Сом.о. (Астен.о.) 0.26 0.13 0.08 0.63 0.48

С целью прогнозирования срока наступления значительного (50%) положительного эффекта лечения независимо от исходной среднебальной выраженности симптоматики был проведен регрессионный анализ. Исследовались временные зависимости усредненных характеристик состояния больных от проводимой терапии фосфабензидом (в разных дозах), феназепамом и пирацетамом. У фосфабензида, в отличие от препаратов сравнения, при всех клинических формах астенических состояний определялась возможность прогнозирования 50% положительного эффекта и более короткие сроки его наступления.

Проведенный сравнительный анализ терапевтической динамики симптомов у больных с астеническими состояниями выявил: - сходство между феназепамом и фосфабензидом в дозе 0.5 в преимущественной направленности терапевтического действия на эмоционально - гиперестетические, соматовегетативные и факультативные симптомы (кроме гипобулических); между пирацетамом и фосфабензидом в дозе 0.06 в преимущественности влияния на симптомы истощения, когнитивные и гипобулические нарушения, но различия в сроках определения статистической значимости, а также в скорости и последовательности редукции всех симптомов, обусловливающих неодинаковые итоговые результаты; - различие в последовательности динамики симптомов при лечении фосфабензидом и плацебо со статистически достоверной разницей результатов лечения.

Совокупность выявленных клинико - терапевтических эффектов фосфабензида показала, что препарат имеет оригинальный спектр психотропной активности, включающий клинические радикалы активности как транквилизаторов, так и ноотропов (рис. 2, где 0-отсутствие, 1 -минимальная, 2 - умеренная, 3 - значительная, 4 - выраженная степень терапевтического эффекта).

Психоактивирующий 4

Ноотропно-мнемотропный

Влияние на депрессивные расстройства

Влияние на обсессии и фобии

Лнтиастенический

^—I Вегетостабилизирующий

Влияние на исгеро-ипохондрические расстройства

Транквилизирующий

Рис.14 Спектр психотропной активности фосфабензида (в разных дозах), выявляемый у больных с астеническими состояниями, в сравнении с феназепамом, пиргщетамом, плацебо (Д0-Д30):Д0

Это согласуется с данными экспериментально - фармакологических и экспериментально-психологических исследований. Таким образом, фосфабензид можно отнести к группе так называемых «транквилоноотропов» (Воронина Т.А., 1995). В результате проведенных исследований было отмечено, что у фосфабензида, в отличие от пирацетама, психоактивирующее действие характеризуется мягкостью и более ранними сроками проявления, обнаруживает большую тропность к гипобулической (негативной) симптоматике; антиастеническое действие выражено сильнее; ноотропные эффекты проявляются раньше и оказывают лучшее воздействие на функции внимания и памяти, что согласуется с показателями тестовых методик. Вегетостабилизирующее действие фосфабензида характеризуется сбалансированностью и более выраженными эффектами по сравнению с феназепамом и пирацетамом. Собственно транквилизирующее (анксиолитическое) действие фосфабензида не превышает по силе выраженности таковое действие у феназепама, а на дозе 0.06 и пирацетама, но отличается гармоничным влиянием на эмоциональную лабильность и гиперестезию, стабильными редукционными величинами, что вкупе обусловливает больший положительный результат при лечении астенических состояний. В отличие от препаратов сравнения, фосфабензид обнаруживает более быстрое и выраженное воздействие на собственно обсессии и фобии, а также значительное воздействие на пониженное настроение, что заслуживает интереса и отдельного прицельного изучения.

Таким образом, сбалансированный фармакотерапевтический эффект с более ранними, стабильными и высокими результатами редукции; отсутствие побочных проявлений, свойственных типичным транквилизаторам и ноотропам, четкое дозозависимое действие; прогнозируемость наступления 50%-го положительного эффекта лечения в более короткие сроки обусловливают целесообразность применения фосфабензида в коррекции астенических состояний.

ВЫВОДЫ

1. Фосфабензид является эффективным лекарственным средством в терапии астенических состояний. Терапевтическое влияние фосфабензида, в отличие от феназепама и пирацетама, характеризуется последовательным однонаправленным действием на облигатную симптоматику. В течение первых четырнадцати дней происходит редукция астенических и соматовегетативных симптомов, а с четырнадцатого по тридцатый день - редукция когнитивных расстройств.

2.Эффективность терапии фосфабензидом зависит от структурных особенностей астенических симптомокомплексов. Фосфабензид оказывает взаимоусиливающее влияние на редукцию облигатной и факультативной

симптоматики астенических состояний сложной структуры, что обеспечивает более высокие результаты терапии, по сравнению с феназепамом и пирацетамом. З.Фосфабензид имеет оригинальный спектр психотропной активности, включающий радикалы клинических эффектов как транквилизаторов, так и ноотропов, проявляя в большей степени: в дозе 0.06 - психоактивирующее и ноотропно - мнемотропное действие; в дозе 0.25 - антиастеническое действие, а также влияние на депрессивную симптоматику, в дозе 0.5 - собственно транквилизирующее, вегетотропное действие и влияние на обсессии и фобии.

4.Эффективность лечения фосфабензидом астенических состояний различной структуры зависит от используемой дозы препарата, проявляясь большей терапевтической активностью: в дозе 0.06 - при астенических состояниях сложной структуры, включающей гипобулические расстройства; в дозе 0.25 - при астенических состояниях как простой, так и сложной структуры, включающей тревожные и депрессивные расстройства; в дозе 0.5 - при астенических состояниях сложной структуры, включающей обсессивные, фобические и истеро (конверсионно) — ипохондрические расстройства.

5.Сбалансированность фармакотерапевтических эффектов и отсутствие побочных действий обусловливают преимущество фосфабензида перед феназепамом и пирацетамом в лечении астенических состояний как простой, так и сложной структуры.

6. Фосфабензид положительно влияет на когнитивные функции. Ноотропные эффекты у фосфабензида проявляются в более ранние сроки, чем у пирацетама, и он оказывает в дозах 0.06 и 0.25 выраженное воздействие на нарушения внимания и памяти.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение фосфабензида в дозе 0.06 показано при большей выраженности в клинике астенических состояний: симптомов истощения, постсомничесих нарушений, дневной сонливости, когнитивных и гипобулических расстройств, при испытывании пациентами трудностей принятия решений и неуверенности в себе.

Применение фосфабензида в дозе 0.5 рекомендовано при больше} выраженности в клинике астенических состояний: эмоционально гиперестетических симптомов, тревожном ожидании бессонницы соматовегетативных нарушениях, лабильности гемодинамических показателей плаксивости, ментизме, внутреннем напряжении и беспокойстве, двигательно{ суетливости, тревожном ожидании неприятностей, обсессий, фобий I аффективной насыщенности обсессивно- фобических переживаний, конверсионн« - ипохондрических расстройств (тремора, псевдоатаксии, локальной кожши гипестезии).

Применение фосфабензида в дозе 0.25 показано при стабильно и равномерно выраженной симптоматике отмеченных клинических спектров расстройств у больных с астеническими состояниями, а также при большей выраженности пониженного настроения и нарушений внимания.

В зависимости от структуры астенического состояния рекомендовано применение фосфабензида:

• в дозе 0.06 - при гипостеническом варианте астенических состояний как простой, так и сложной структуры, включающей гипобулические расстройства; возможно также использование данной дозы препарата при лечении астенических состояний, включающих такие компоненты тревожных расстройств, как чувство неуверенности в себе и трудности принятия решений;

• в дозе 0.25 - при смешанном варианте астенических состояний как простой, так и сложной структуры, включающей гипобулические, тревожные, обсессивные и фобические расстройства; при гипостеническом и смешанном варианте астенических состояний, включающих депрессивные расстройства;

• в дозе 0.5 - при гиперстеническом варианте астенических состояний как простой, так и сложной структуры, включающей тревожные, обсессивные и фобические расстройства с выраженной аффективной насыщенностью переживаний, внутренним напряжением и двигательным беспокойством; при смешанном варианте астенических состояний, включающих депрессивные расстройства с выраженной плаксивостью и явлениями ментизма с последующим переходом на более длительный курсовой прием фосфабензида в дозе 0.25; при астенических состояниях, включающих истер о -ипохондрические расстройства с более длительным курсовым приемом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Блюхерова H.A., Щелкунова М.С., Яхин К.К., Хафизьянова P.P. О результатах лечения неврозов отечественным препаратом фосфабензидом. // Тез. междун. конф.-М., 1994.-С. 8-9.

2. Блюхерова H.A., Щелкунова М.С., Хафизьянова P.P., Яхин К.К. Изучение эффективности фосфабензида при лечении больных с астеническим синдромом различного генеза. // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии. - Смоленск, 1994. - С. 15 -16.

3. Щелкунова М.С., Блюхерова H.A., Яхин К.К., Хафизьянова P.P. Применение отечественного психотропного препарата фосфабензида у больных с атеросклерозом сосудов головного мозга. // Мат. ХП съезда психиатров Россини. - М„ 1995. - С. 450 - 451.

I. Щелкунова М.С., Блюхерова RA., Яхин К.К., Хафизьянова Р.Р. Применение фосфабензида у больных с интеллектуально - мнестическими расстройствами. //Тез. докл. 2Российск. нац. конгр. «Человек и лекарство».-М., 1995. -С. 102.

5. Яхин К.К., Щелкунова М.С., Хафшьянова P.P., Блюхерова Н.А. Лечение астенических состояний новым отечественным препаратом фосфабеюидом. // Тез. докл. 3 Российск. нац. контр. «Человек и лекарство». - М., 1996. - С. 249.

6. Блюхерова Н.А., Щелкунова М.С., Хафшьянова Р.Р., Яхин КККлиническая характеристика фосфабензвда при нервно - психических заболеваниях. // тез. докл. Российск. конф.. посвящ. 75 - летаю проф. И.В.Заиконниковой. - Казань, 1996. -С. 23.

7. R.Kh. Khafizianova, M.S. Schelkunova, N.A. Blucherova, G.N. Mouzagaleeva, A.M. Karpov, A.R. Gosmanov Atypical tranquilizer phosphabenzide and its spectrum of psychotropic activity // Abstracts disseminating drug information. E.S.C.P. 4thEurop. conf. on drug inform. - Amsterdam, Netherlands, 1997. - P. 59.

8. Щелкунова M.C., Яхин K.K., Хафшьянова P.P. Использование малотоксичных неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений при корррекции астенических сосотояний на модели препарата фосфабензида (сдана в печать в Каз. мед. журнал). ^ п

Г / t) //

Подписано в печать 14.03.2002 г. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Отпечатано с готового оригинал-макета в издательском комплексе Управления международных связей Казанского государственного университета