Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины (ВП-4) при бронхиальной астме у детей

3 ол

На правах рукописи

СТЕПУШИНА МАРИНА АНАТОЛЬЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОЛИКОМПОНЕНТНОЙ

БАКТЕРИАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ (ВП-4) ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ.

14.00.09-Педиатрия.

14.00.36-Аллергология и иммунология.

автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва 1996г.

Работа выполнена в ордена Ленина и Ордена Трудового Красного знамени Научно-исследовательском Институте педиатрии Российской АМН.

Научные руководители: д.м.н.,профессор Балаболкин И.И. д.м.н., профессор Торубарова Н.А. Официальные оппоненты:

д.м.н.,профессор Кузьменко Л.Г.

/

к.м.н. Червинская Т.А.

Ведущая организация - Российский Государственный Медицинский Университет.

Защита диссертации состоится 0

на заседании диссертационного совета К 001.24.01 в Научно- исследовательском Институте педиатрии Российской АМН по адресу: 117963 ГСП-1,Москва, Ломоносовский проспект 2/62. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии Российской АМН.

2?Х) /у

Автореферат разослан ..'..1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета.к.м.н. (О.П.Фомина)

-1-

Актуальность проблемы.

В развитии аллергических болезней органов дыхания в детском возрасте значительная роль принадлежит вирусной и бактериальной инфекции.У больных бронхиальной астмой нередко выявляется сенсибилизация одновременно к нескольким микроорганизмам. Такой полиаллергический фон определяет наиболее тяжелое течение болезни. Эффективность этиопатогенетической терапии и профилактики бронхиальной астмы непосредственно связана с научными представлениями о патогенезе этого заболевания. Обязательным и важным звеном патогенеза бронхиальной астмы является развитие у ряда больных признаков вторичной иммуно логической недостаточности.

Одним из направлений терапии рецидивирующих заболеваний органов дыхания является использование многокомпонентных вакцин широкого спектра, конструируемых на основе убитых микробных клеток и/или лизатов ряда условно-патогенных микро организмов.

Разработка биологических препаратов бактериального происхож дения, в состав которых входят полисахариды,липополисахариды, гликопептиды и др., началась с конца 60-х годов и получила быстрое развитие в последние годы. Механизм влияния бакте риальных вакцин на иммунный статус обусловлен прежде всего непосредственным участием регионарной лимфотической системы. На сегодняшний день разработана и хорошо себя зарекомендовала целая серия ассоциированных вакцин для иммунотерапии заболе

ваний, вызываемых условно-патогенной мшфофлорой. К ним относятся: (МРУ,ССВ,ЖБ-19,ШЬотипу1 (Франция), Broncho-waxom (Швейцария),Ра5ра1(ФРГ).Вгопс110-т1та1 (Словения).

В литературе существуют самые противоречивые мнения об эффективности применения иммуностимуляторов бактериального происхождения-были выявлены как положительные клинические и иммунологические результаты лечения ими, так и полное их от сугспшефсЬааё и.В.,Ра2ше ЬС.^ий Т.,1986;Нега^ Н.,1989; БеЬЬав N..Бегите ХР.,1990;ЕттепсЬ В.,1990).

В нашей стране в НИИ вакцин н сывороток им. И.И. Мечникова разработана бесклеточная поликомпонентная вакцина (ВП-4), созданная на основе^антигенных комплексов, извлеченных из Б-аигеш, Рлги^аш, К.рпеитошае, Е.соН К-ЮО.Усгановлена хорошая переносимость препарата и высокая терапевтическая эффективность при лечении. взрослых больных абсцессом легкого, бронхоэктатической болезнью, обструктивным бронхитом,а также инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы ( Егорова Н.Б.,1995;Осипова Г.Л.,1993).

; Клинико - иммунологическая эффективность ВП-4 у детей с бронхиальной астмой до сего времени оставалась не изученной, что и послужило основанием для проведения нами исследований в этом направлении.

-3-

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изуч1ггь терапевтическую эффективность поликомпонентной бакте риальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей.

ЗАДАЧИ-ИССЕДОВАНИЯ:

1)Выяснить влияние интеркуррентных заболеваний и сопугству ющей патологии на течение бронхиальной астмы у детей.

2)Изучитъ клиническую эффективность поликомпонентной бактери альной вакцины ВП-4 у детей с бронхиальной астмой.

3)Выяснить влияние ВП-4 на состояние клеточного и гуморально го звена иммунитета при бронхиальной астме в детском возрасте.

4)Определить критерии эффективности терапии ВП-4 детей с бронхиальной астмой.

5)Выяснить влияние ВП-4 на наличие условно-патогенной микро флоры в ротоглотке детей с бронхиальной астмой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в детской практике проведено изучение эффективности лечения поликомпонентной бактериальной вакциной (ВП-4) больных с бронхиальной астмой.

В работе впервые показана целесообразность использования новой поликомпонентной вакцины (ВП-4) как иммуностимулятора для лечения детей с различными формами бронхиальной астмы. Впервые в детской практике применен назально-оральный метод введения ВП-4. '.

Установлено.что при лечении ВП-4 детей с бронхиальной астмой отмечаются побочные реакции в виде явлений бронхоспазма, острого ринита.кожного зуда и болей в животе.

Установлено.что в качестве критерия клинической эффективности терапии ВП-4 могут бьпъ использованы частота и тяжесть обострений болезни, заболеваемость респираторными вирусными инфекциями,пневмониями, а также необходимость использования антибактериальных средсгв.Выявлено.что интеркуррентные острые респираторные инфекции и обострения хронических очагов инфекции ведут к учащению обострений бронхиальной астмы.

При изучении влияния ВП-4 на состояние гуморального звена иммунитета у детей с бронхиальной астмой выявлен иммуномоду пирующий эффект препарата по отношению к бактериальным анти генам,входящим в состав ВП-4.

При изучении влияния ВП-4 на состояние клеточного звена иммунитета у детей с бронхиальной астмой, проводимого методом иммунофенотипирования лимфоцитов с помощью моноклональных антител с анализом результатов . на * проточном цитометре,выявлена прямая корреляционная зависимость положительного клинического эффекта от лечения ВП-4 и динамикой показателя супрессорно-цитотоксической субпопуляции лимфоцитов ( маркер СВ8+) через 1 неделю по окончании лечения.

Впервые выявлено, что терапия ВП-4 не оказывает влияния на наличие условно-патогенной микрофлоры в ротоглотке детей с бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. ■

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать поликомпонентную. вакцину ВП-4 для широкого практического при менения как препарат.обладающий иммуномодулирующим действием, у детей с различными формами бронхиальной астмы.

Лечение ВП-4 позволяет снизить частоту обострений и тяжесть течения бронхиальной астмы, а также снизить заболеваемость острыми респираторными инфекциями. Проведение иммунотерапии ВП-4 детям с. бронхиальной астмой уменьшает необходимость использования для их лечения антибактериальных средств.

Преимуществами впервые примененного у детей назально орального метода введения ВП-4 являются меньшая инвазивность, возможность лечения детей младшего возраста,снижение коли чества побочных реакций.

Выявленная динамика иммунологических показателей подгвержда ет наличие иммунологических свойств препарата. Иммунологичес ким критерием эффективности лечения ВП-4 детей с бронхиальной

Угасшей является наличие динамики показателя супрессорно-

цитотоксической субпопуляции лимфоцитов (маркер СВ8+) через 1

неделю по окончании лечения.

Четырехкомпонентная вакцина (ВП-4) внедрена в практику в от делении аллергологии НИИ педиатрии РАМН для лечения детей с различными формами бронхиальной астмы и рекомендуется для практического применения в аллергологических центрах,специа лизированных отделениях и многопрофильных детских больницах.

Основные положения диссертации обсуждены на аллергологичес кой секции Московского общества детских врачей (1995). Полученные данные (предварительные результаты) вошли в отчет о Государственных испытаниях поликомпонентной вакцины НИИВС им.И.И.Мечникова.Результаты проведенного исследования явились основанием и вошли в дополнение к инструкции.предусматрива ющей применение ВП-4.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на ... листах машино-писного текста .состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы .включающего 79 отечественных и 93 зару бежных автора. Работа иллюстрирована...таблицами.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

В работе приведены результаты обследования и наблюдения за 90 детьми,в возрасте от 1 года 6 месяцев до 14 лет с атонической (20 больных) и смешанной (70 больных) формами бронхиальной астмы (БА). Среди обследованных детей преобладали больные в возрасте старше 6 лет (74,4%),большинство из них составляли мальчики (61,1 %) .30% детей имели тяжелое течение заболевания, 70% -течение средней степени тяжести.

, Возникновению БА у большинства больных предшествовали болез ни матери во время беременности (25%) и осложненное течение ее (40%),у 62% больных имело место отягощение наследственности аллергическими реакциями и заболеваниями, у 65% детей - наличие предшествующих развитию бронхиальной астмы аллергических реакций.Наиболее часто пусковыми факторами обострений БА были острые респираторные заболевания (93%), бронхиты и пневмонии (15,5%), ангины (7,8%), обострения хронических заболеваний (13,3%), контакт с причиннозначимыми аллергенами (60%). У большинства больных (40%) продолжительность болезни составляла 1-3 года.28% детей болели БА более 5 лет. Наиболее Часто регистрировались у больных повторные ОРВИ (44% детей), повторные бронхиты и пневмонии (15,6%), хронический тонзиллит (16,5%). Основному заболеванию сопутствовали атонический

дерматит (15,6% детей), аллергический риносинувт (13,5%), рецидивирующий отит (5,5%),поллиноз (5,5%). Из 90

наблюдавшихся больных изучение реактогенности препарата и эффективности имунотерапии отечественной поликомпонентной вакциной ВП-4 проведено у 50 детей с БА, полный курс лечения проведен 45 больным ( 5 больных курс лечения ВП-4 не закончили,иммунотерапия им была отменена из-за развившихся обострений БА).

Таблица N1.Характеристика наблюдавшихся детей с ЕА ( в % )■

наименование признака опытная группа

группа сравнения

1)половая принадлежность: (п=50> (п=18)

мальчики 66 44,4

девочки 34 55,6

2)возраст детей: (п=50) (п=18)

от 1,6 до 4 лет 12 22,2

от 4 до 6 лет 8 22,2

от 6 до 14 лет 80 1 55, 6

3)форма БА: (п=50) (п= 18)

атопическая 12 27,7

смешанная 88 72, 3

4)тяжесть течения БА: (п=50) <п=18)

средне-тяжелое 64 66, 7

тяжелое 36 33, 3

5)длительность заболевания: (п=50) (п=18)

до 3 лет 36 50

3-5 лет 32 33, 3

более 5 лет 32 16,7

6)число больных,имевших

обострения БА: (п=45) (п=18)

1 р/день 28,9 25

1-2 р/неделю 23,3 22,2

1-2 р/месяц 25,6 22,2

2-4 р/год . 10 19,5

7)число больных,перенесших (п=45) (П=18)

ОРВИ более 5 р/год 8,9 11,1

3-4 р/год 57, 8 44,45

1-2 р/год 33, 3 44,45

число больных,перенесших (п=45) (п=18)

о.пневмонию: 11, 1 22,2

Группу равнения составили 12 детей с БА,ис полупахлпих п:.п.;у ыстерапию. Кроме того, под нашим наблюдением находились 22 ребенка с БА, леченных бронхо-мун алом. И ммун отер алия проводи лась на фоне традиционных методов лечения БА (В2-агонистами, препаратами теофиллинового ряда,инталом,задитеном,ингаляцион ными глюкокортикостероидами ), в пост- или межприступном периоде заболевания. 6 детей из 45, получавших терапию ВП-4, получили повторный курс лечения этой вакциной через 10-12 месяцев.Срок наблюдения за больными составлял 1-2 года. В таблице N1 представлена характеристика наблюдавшихся детей обеих групп.

Клиническая часть работы была выпояненэ^в аллергологическом отделении (руководитель- д.м.н.,профессор Балаболкин И.И.),а также в поликлиническом отделении ( руководитель - к.м.н. .Морозова Н.А.).НИИ педиатрии РАМН.Микробиологические исследо вания проводились в лаборатории микробиологии и иммунологии института (руководитель - д.м.н.,профессор Ботвиньева В.В.), иммунологические исследования проводились во ВНИИВС им.И.И. Мечникова РАМН.

Диагноз заболевания ставился на основании данных анамнеза, клинических проявлений,результатов аллергологического обсле дования. Нами исследованы следующие системы иммунитета : гуморальный иммунитет: уровни ^А,М,С,Е в сыворотке крови; Определение уровня специфических ^Е-антител в сыворотке крови к антигенам стафилококка.протея.клебсиеллы и кишечной палочки; клеточный иммунитет: определение Т-лимфоцитов периферической крови и их субпопуляций (СВЗ+ -зрелые Т-лимфоциты,СВ4+ -хел перы,СБ8+ -супрессоры),МК-кпеток (естественные киллеры, маркер

CD16+), В-лимфоцитов (маркер CD72+), лимфоидных леток, несущих рецепторы к ИЛ-2 (маркер CD25+).Содержание иммуноглобулинов классов G,M,A в сьшоротке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини(1965). Уровень общего IgE в сыворотке крови определяли с помощью PRIST (

радиоиммуносорбентного теста); Клеточный иммунитет исследовали методом иммунофенотипирования с помощью монокло нальных антител с анализом результатов на проточном цитометре. Определение уровня специфических IgE-антител в сыворотке крови проводили в РПГА с эритроцитарными диагностикумами.

ХАРАКТЕРИСТИКА ВП-4.

Бесклеточная 4-компонентная вакцина.разработанная в НИИВС им. Мечникова, состоит из антигенов S.aureus, P.vulgaris, K.pneumoniae.E.coli. Антигенные комплексы вьщелены с помощью воздействия гидроксиламином или водной экстракцией,стерилизо ваны фильтрацией и лиофизированы без стабилизирующих веществ. В препарате тестированы пептидогликаны,поверхностные и поли сахаридные антигены указанных микроорганизмов .липополисахари ды грамотрицательных бактерий,тенхоевая кислота стафилококка. Штаммы характеризуются высокой иммуногенностыо и слабыми сен сибилизирующими свойствами. Препарат представляет собой сухую пористую светло-желтую массу,стерильно расфасованную в ампулы по 4,3 мг, используется растворитель - 0.9% р-р NaCl (4 т1).Инструкция по применению препарата определяет использование

комбинированных назально-подкожного и назально-орального * методов.

Нами использовался назально-оральный метод лечения ВП-4.

Схема введения:назальное введешь - соответственно по 1,2 и 4 капле ежедневно, далее через в 1-2 суток пероралъно с интервалом в 3-5 суток соответственно по 0,5 мл; 1,0 мл; 2,0 мл; 4,0 мл; и т.д. до 5 (максимально до 8) доз. Курс лечения ВП-4 в нашем исследовании составлял 8 оральных доз и занимал около 30 дней. В нашей работе бронхо-мунал дети получали курсами по 10 дней в течение 3-х месяцев подряд с перерывом между курсами в 20 дней. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I.Клиническая эффективность ВП-4 при бронхиальной астме у детей.

При проведении оценки клинической эффективности терапии детей с БА (включая иммунотерапию ВП-4 или бронхо-муналом), учиты вали количество обострений болезни и их тяжесть.Оценка клини ческого эффекта как положительного проходила при уменьшении количества обострений БА за год или их отсутствии (хороший результат лечения),а также при значительно более легком течении обострений (удовлетворительный результат). Оценка клинического эффекта как неудовлетворительного проходила в случае, если частота обострений и тяжесть БА не изменялись.

Положительный результат терапии ВП-4 после 1-го курса (п=45) отмечался у 32 детей (71,1 %).после Н-го курса (п=6) - у 4 больных (66,7 %). Положительный результат терапии бронхо-муналом (п=22) был отмечен у 68,1 % детей. Положительный результат

лечения детей с БА без применения иммуностимуляторов (п=18) отмечался у 10 детей (55,6 %). В опытной группе из

-1129 больных со средне- тяжелым течением БА положительный результат лечения ВП-4 был отмечен у 22 (75,8%), тогда как среди больных с тяжелым течением болезни он был меньше и был отмечен у 10 (62,5%) из 16 леченных ВП-4 детей.В группе сравнения у детей со средне-тяжелым течением положительный, результат отмечался у 58,3% детей, с тяжелым течением - 50% больных. Благоприятное влияние ВП-4 на течение болезни было отмечено у 4 из 6 (66,7%) детей с атопической и у 28 из 44 (63,7%) больных со смешанной формой БА.

Из 32 детей опытной группы с положительным результатом лечения у 17 (53,1%) больных был удовлетворительный результат, у 15 (46,9%) человек -хороший результат.Соответственно в группе сравнения из 10 человек с положительным результатом лечения хороший результат -у 50%. Клинический эффект,заключавшийся в снижении частоты обострений БА и их тяжести у детей в обеих группах,был наиболее выражен в первые 6 месяцев наблюдения.

Процент больных тяжелой БА с неудовлетворительной оценкой результата лечения был более высоким у детей группы сравнения по сравнению с опытной (соответственно 42,8% и 37,5%). В таблице N2 представлены суммарные данные количества эпизодов

бронхиальной обструкции у детей опытной группы в период 12 месяцев до и 12 месяцев, после иммунотерапии ВП-4 (период наблюдения разбит на интервалы в 3 месяца).

Таблица N3. Динамика частоты обострений БА у детей под влиянием иммунотерапии ВП-4 (п=45).

частота обостре ний БА количество больных период наблюдения (мес)

до вакцинотерапии после вакцинотерапии

0-3 4-6 7-9 10 12 всего за год (М) 0-3 4-6 7-9 10-всего всего за год (М)

1 ■ р/день 9 12 14 17 13 ~ 2 4 7 3,25

1-2 р/нед 8 12 13 9 10,5 3 8 12 13 9

1-2 р/мес 11 9 12 14 11,5 4 16 12 8 10

2-4 р/год 5 4 б 3 4,5 2 7 5 10 6

нет 7 8 6 1 5, 5 35 14 9 9 16,75

Из таблицы видно, что количество детей с частыми приступами Б А после лечения ВП-4 уменьшилось с 23 до 12, а количество детей, у которых обострения заболевания отмечались редко и нерегулярно в течение года возросло от 10 до 22. При наблюдении за леченными ВП-4 детьми в течение 12 месяцев после завершения иммунотерапии отмечено уменьшение частоты приступов бронхиальной астмы в 3,1 раза. Так, если за 12 месяцев до ее начала частота обострений БА составляла 119,9±47,6, то после лечения она была равной 38,8±27,3 (р<0,01).

Таким образом,иммунотерапия ВП-4 оказывает существенное влияние на течение БА у детей, значительно снижая частоту обострений и их тяжесть.

Из 50 детей опытной группы у 14 (28%) было отмечено возникновение побочных проявлений: у 2 больных отмечали кожный зуд на протяжении всего курса иммунотерапии, у 3 боль-

ных-ринит (из них 2 - на протяжении всего курса); аллергическая сыпь на VII оральное введение ВП-4 появилась у одного ребенка (иммунотерапия ему была продолжена через 4 дня на фоне лечения тавегилом); у одного ребенка на первые три оральных введения вакцины были отмечены боли в животе слабой интенсивности, а также у 7 детей на фоне иммунотерапии отмечено обострение БА. Из этих 7 больных у двух детей на фоне обострения болезни была диагностирована очаговая пневмония. Заболевание пневмонией мы зарёгесгрировали у одного ребенка в возрасте 1 год 6 месяцев и еще у одного ребенка 4-х лет на фоне обострения БА соответственно после I и Н-го назального введения вакцины. У одного ребенка на фоне возникшего приступа БА диагностирован ателектаз средней доли правого легкого.

В связи с возникшим обострением БА на начальном этапе лечения иммунотерапия ВП-4 была прекращена 2 детям, перенесшим пневмонию, 1 ребенку после возникновения обострения БА, осложнившегося ателектазом доли легкого, и 2 больным, у которых на фоне лечения ВП-4 развился выраженный приступ удушья.

Таким образом, 45 детей (90%) получили полный курс ВП-4.

Среди заболеваний, выявленных в период лечения ВП-4 45-ти детей, интеркуррентные ОРВИ были отмечены у 8 больных, стоматит у 1 ребенка, случай острого аппендицита у 1 ребенка. В последующем после минования указанных болезней лечение ВП-4 им было продолжено (ребенку после аппендэктомии через 1 месяц; детям, перенесшим ОРВИ,- через 7-8 дней).

В таблице N3 приведены ~ данные о заболеваемости интеркуррентными ОРВИ в период 12 месяцев до и 12 месяцев после лечения ВП-4.

Таблица N3. Влияние иммунотерапии ВП-4 на частоту ОРВИ у наблюдавшихся больных с ВА (п=45)

Частота Число больных за период^наблюдения (в месяцах)*

ОРВИ до вакцинотерапии после вакцинотерапии

03 46 79 ' 1012 всего за год 03 46 79 1012 всего за год

5 раз и более 3 2 2 3 4(8,89%) 1 1 (2,22%)

3-4 20 13 9 20 6(57,7%) 1 2 2 6 7(15,5%) р<0,01

1-2 11 12 9 13 15(33,3%) 10 16 8 23 32(71,1%)

нет 10 18 25 8 — 33 27 33 8 5(11,1%)

группа сравнения(до)(п=18) группа сравнения (после)

5 раз и более 2 1 2 2(11,1%) 1 4» 1 • 1(5,56%)

3-4 5 6 4 6 8 (44,4%) 1 2 3 2 2(11,1%)

1-2 6 2 6 9 8 (44,4%) 8 8 5 12 14(77,78%)

нет 3 8 ■ 8 1 6 7 10 2 1(5,56%)

* - периоды наблюдения "до" и "после" вакцинотерапии разбиты на равные промежутки в 3 месяца.

Из таблицы видно, что 30 детей болели ОРВИ более 3-4 раз в год до вакцинотерапии,и только 8 человек- после окончания ее (соответственно 66,6%-17,8%). В группе сравнения эти цифры составляют соответственно 55.5% и 16,7%. Всего снижение частоты ннтеркурреитных заболеваний мы отметили у 26 детей опытной группы (57,8%),и у 9 детей группы сравнения (50%). , ,, При анализе частоты эпизодов вирусной инфекции и обострений хронических заболеваний за год до и в течение года после иммунотерапии мы отметили ее снижение в 2,9 раза (в группе сравнения в 2,1 раза) в основном за счет с01сращения частоты ОРВИ в первые месяцы наблюдения.

Эффективность иммунотерапии ВП-4 по критериям оценки частоты и тяжести обострений БА коррелирует со снижением частоты интеркуррентных заболеваний. Снижение частоты ОРВИ в большей степени произошло у детей со смешанной формой БА (46,1%) и средне-тяжелым ее течением (50%).

В опытной группе мы отметили 5 (10%) детей, в анамнезе которых были указания на перенесенные очаговые пневмонии. в период 12 месяцев до лечения ВП-4 и только у 2 (4%) детей после лечения,в группе сравнения таких детей было соответственно- 4 (22,2%) и 2 (11,1%) ребенка.

До проведения иммунотерапии ВП-4 в антибактериальной терапии в течение последних 12 месяцев не нуждались только 12 детей, после вакцинотерапии число их возросло до 26, число курсов антибиотикотерапии в течение года сократилось в 2,3 раза и составило соответственно 75 и 32.Таким образом,частота приема антибиотиков на одного ребенка в опытной группе уменьшилась в 2,7 раза,в группе сравнения -в 1,4 раза.

При анализе отдаленных результатов наблюдения за детьми опытной группы (п=11) в течение 2-го года (по сравнению с первым) после курса иммунотерапии ВП-4 положительный клини ческий результат был у 5 больных (45,4%).который выражался в снижении частоты обострений БА у 1 ребенка и ремиссии болезни у 4 детей.

Таким образом, иммунотерапия поликомпонентной бактериальной вакциной ВП-4 у детей с БА способствует повышению эффективности проводимого лечения, что проявляется снижением тяжести течения болезни, острой респираторной заболеваемости и благоприятным влиянием ее на течение хронических очагов инфекции.

Н.Влияние иммунотерапии ВП-4 на состояние гуморального и клеточного иммунитета у: детей с бронхиальной астмой.

В целях изучения влияния ВП-4 на иммунный ответ нами исследовались . показатели его до назначения препарата,после проведения курса лечения,а^ также через 1,2,6,12 месяцев. Дети группы сравнения обследовались в эти же сроки.

Оценивая исходный уровень показателей иммунологического обследования больных БА мы отметили достоверно высокий уровень 1§Е (173,81=26,2), незначительное снижению уровня лим фоцитов,несущих СБ4+ - антигены (41,6^2,7),а также незначи тельное повышение уровня клеток, несущих рецепторы к ИЛ-2 (7,9—2,9).

При анализе полученных нами данных о состоянии гуморального звена иммунитета мы не выявили достоверно значимых изменений уровней IgG,IgA,IgM,IgE в период после завершения курса ВП-4. Однако,выявленная тенденция к повышению уровня ^А в сыворотке крови свидетельствует о стимуляции защитных механизмов на уровне В-лимфоцитов и макрофагов.

. В опубликованных работах ряда зарубежных авторов (Т.Аёашек-СипкД.СлсЬоп й а1.,1989,А.С.Ра1та-Саг1о5,М.Ь.Ра1та-Саг1о5 « а!.,1989,Л^иЬгап,М.1ЛЬш й а1.,1989) клеточный иммунитет считается основной точкой приложения бактериальных вакцин.Нам удалось проследить связь между положительным клиническим эффектом от вводимой, вакцины и изменениями клеточного звена иммунитета. Эффективность лечения коррелировала с динамикой (т.е.повыщение исходно более низких показателей и снижение исходно более высоких) содержания лимфоцитов супрессорно-

ц!гготокс:г-еской субпопут^ц-гп! (СОЗ+). Субпопуляционный анализ иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител при наличии .динамики количества лимфоцитов с маркером С08+ через 1 неделю по окончании лечения позволяет прогнози ровать положительный клинический эффект иммунотерапии ВП-4 с вероятностью 95,8%.

Нам удалось также выявить прямую корреляционную зависимость между уровнем ИК-клеток (естественные киллеры) до вакцино терапии и через 1 неделю по окончании курса (г=0,75).Этот показатель обнаруживает тенденцию к повышению главным образом у детей в случае отсутствия клинического эффекта от лечения ВП-4 (6,62+5,3; 10,17+3,09).

Известно,что СБ25+ являются маркером низкоаффинного рецепто ра для ИЛ-2,экспрессированного преимущественно на активиро ванных Т-лимфоцитах. Экспрессия антигена, рецептора к интер лейкш1у-2 у здоровых детей, как правило, весьма низкая.В процессе специфической иммунотерапии бактериальными аллер генами у детей с БА обнаруживается увеличение концентрации ИЛ-2 в периферической крови ( И.И.Балаболкин с соавт.,1994), что косвенно свидетельствует о возможной активации СБ4+ лимфоидных клеток и в частности ТЫ-лимфоцитов.Отмечаемое при терапии ВП-4 увеличение количества СБ25+ у 56% больных явля ется отражением возможной гиперпродукции этого цитокина на вводимые с лечебной целью бактериальные антигены, входящие в состав ВП-4.

Нами выявлен иммуномодулирующий эффект вакцины в отношении уровня специфических антител к антигенам,входящим в ее состав.

н и

т 50

и «а.

50.

2й

е 10.

я

II 50

♦а. 30. 20.. ' 10..

На рис. №1 показана динамика уровня гемагглютининов к бактериальным антигенам под влиянием первого курса ВП-4 в зависимости от исходного уровня. Свидетельством стимуляции иммунного ответа на лечение ВП-4 является обнаруженное нами достоверно значимое повышение исходно сниженных титров гемагглютининов к антигенам К.рпеитотае.З.аигеиз.Р.уикапБ через 11-12 месяцев. Исходно высокие показатели уровней

гемагглютининов к К.рпеитотае, Б.аигеш, Е.соИ после вакцинотерапии имели достоверно значимое

снижение,что.вероятно,обьясняется связыванием антител с вводимыми бактериальными антигенами.

—+-)--1-1—

ЛО 0-1 кес 2-6 нес 7-12нес

I. СОЬ .

-)-)-1-

ДО 0-1 жес 2-6 жес 7-12нес

период наблюдения

-19В нашем исследовании 6 детей получили два курса им?.:унот:ра гош ВП-4. Исследуя уровни антител к четырем антигенам, входящим в состав вакцины.под влиянием первого курса иммуно терапии ВП-4, мы не выявили динамики,однако,у этих детей после повторного курса ВП-4 (в сравнении "до-после") мы выявили достоверное их снижение к антигенам К.рпеитошае и Е.соН в течение 1 -2 месяцев после лечения (р<0,05).

Учитывая результаты РПГА у детей с Б А, мы предполагаем,что микроорганизмы, представленные в ВП-4,возможно,являются при чиннозначимыми в возникновении обострений БА у наблюдаемых нами детей.

При микробиологическом обследовании выявлено,что терапия ВП-4 не оказывает какого-либо влияния на наличие условно-патогенной микрофлоры в ротоглотке детей с БА. Обследованный нами контингент больных детей (16 человек) имеет,вероятно, хроническое носительсгво условно-патогенной микрофлоры.В нашем исследовании около 50% детей являлись носителями З.аигеш.от 6 до 37% ( в разные периоды наблюдения) -8.11аето1уиси5, 12-21% - НлпАиепгае, 7% - Б.рпеитошае, 18-37% -грибов Сапс1и(1а.

Таким образом, результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии ВП-4 на течение брон хиальной астмы у детей. Достигаемый от применения вакцины положительный клинический эффект у них коррелировал с динами кой хелперно-супрессорной субпопуляции лимфоцитов (С08+), а также был связан, вероятно, со специфическим по отношению к бактериальным антигенам гуморальным иммунным ответом.

выводы

1)Течение бронхиальной астмы у 60% детей сопровождается частыми ОРВИ и у 34% сопутствующими хроническими воспалитель ными заболеваниями. Развитие обострений бронхиальной астмы в связи наслоением ОРВИ и обострением хронических очагов инфекции прослеживается соответственно у 93,3% и 15,6% больных.

2)Приыенение поликомпонентной бактериальной вакцины (ВП-4) сопровождается урежением обострений болезни (в 3 раза) и более легким их течением у 71,1% детей с бронхиальной астмой. Более эффективно лечение поликомпонентной бактериальной вакциной у детей со средне-тяжелым течением бронхиальной астмы.

3)Благоприятное влияние ВП-4 на течение бронхиальной астмы сопровождается урежением в 2,9 раза острых респираторных заболеваний и обострений очагов хронической инфекции. Проведение иммунотерапии ВП-4 детям с бронхиальной астмой уменьшает необходимость использования для их лечения анти бактериальных средств.

4)Терапия ВП-4 не оказывает существенного влияния на уровень

в сыворотке крови.

5)Динамика титров гемагглютининов к бактериальным антигенам, входящим в состав вакцины ВП-4,свидетельствует об иммуномоду лирующем эффекте препарата.

6)Положителъная динамика клинических симптомов бронхиальной . астмы коррелирует с динамикой количества СБ8+ - лимфоцитов , через 1 неделю по окончании лечения в 95,8% случаев.что сви детельсгауег; о : возможном их участии в реализации .терапевта ческого эффекта ВП-4. ,

7)Терапия ВП-4 не оказывает какого-либо влияния на наличие условно-патогенной микрофлоры в ротоглотке детей с бронхиаль ной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ " • .

1)В целях повьппения эффективности терапии детей с бронхиаль ной астмой и предупреждения острых респираторных заболеваний и обострений хронических очагов инфекции рекомендуется проводить эндоназально-оральным способом иммунотерапию поли компонентной бактериальной вакциной (ВП-4).

2)Снижение исходных титров гемагглютининов к бактериальным антигенам, входящим в состав вакцины (К.рпеишошае,8.ацгеи5, Р'.уи1дага, Е.соН ) является дополнительным показанием к назначению ВП-4 у детей с бронхиальной астмой.

3)В качестве критерия эффективности лечения ВП-4 рекоменду ется проводить субпопуляционный. анализ иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1)Пути снижения острой респираторной заболеваемости и свя занных с нею обострений бронхиальной астмы у детей.//Тезисы III Международной научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей", Дубна, 1994, 118.(Соавторы Балаболкин И.И.,Рылеева И.В.,Савельев Б.П.).

2)Противорецидивное лечение бронхиальной = астмы у детей.В сборнике материалов 3-й Научной конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии,акушерства и гинекологии.Киров, 1994,19.(Соавторы Балаболкин И.И.,Рылеева И.В.,Шугунова' М.Т., Кудрявцева А.В.Ляпунов А.В.,Чернышева Л.А.).

3)Патогенетическая терапия аллергических заболеваний у детей.//Использование горного климата с лечебной и профилак тической целью. Сборник научных трудов КБРУ под редакцией профессора Якушенко М.Н., Нальчик, 1995, 93-97. (Соавторы Балаболкин И.И.,Субботина О.А.,Кудрявцева А.В.,Ксензова Л.Д., Ляпунов А.В.,Быкова М.В.,Шугунова М.Т.).

4)Противорецидивное лечение бронхиальной астмы у детей: терапевтическая тактика и ее эффективность.//II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство",Москва,1995,110. (Соавторы Балаболкин И.И., Быкова М.В., Ксензова Л.Д., Кудрявцева A.B.,Ляпунов A.B.,Реутова В.С.,Шугунова М.Т.).

5)Современные подходы к реабилитации детей с бронхиальной астмой. //IV Международная научно-практическая конференция "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей",М., НИИП,1995,176. (Соавторы Балаболкин И.И.,Смирнов .Е.,Поляков С.Д1., Савельев Б.П., Ксензова Л.Д., Кудрявцева A.B., Ляпунов А.В.,Жохова Ю.П.).

6)Вакцинотерапия бронхиальной астмы у детей.// VII Наци ональный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля,1996,83. (Соавторы Балаболкин И.И., Егорова Н.Б., Курбатова Е.А.).

7)Эффективность противорецидивного лечения при атопической бронхиальной астме у детей.//Материалы научной конференции "Клиническая медицина", Калининград, 1996, 24. (Соавторы Балаболкин И.И., Юхтина Н.В., Ляпунов A.B., Ксензова Л.Д., Кудрявцева A.B.).

8)Тактиха проти^срецидивного лечения при бронхиальной асгме у детей. //Журнал "Клинический вестникн,№, 1996,7-8. (Соавторы Балаболкин И.И., Денисенко Г.С.,Стефанова Н.И.Дсензова Л.Д., Кудрявцева А.В.,Ляпунов A.B.).

9)Анализ связи между иммунологическими показателями й эффек тивностью вакцинотерапии бронхиальной астмы у детей. //Материалы всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей.", Москва, 1996, 96. (Соавторы Краснопрошина Л.И., Сходова С.А., Балаболкин И.И., Слатинова О.В.,Егорова Н.Б.).

10)Терапия бронхиальной астмы у детей поликомпонентной вакциной (ВП-4)У/Материалы всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей.",Москва,1996, 73. (Соавторы Балаболкин И.И., Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Черкасова Е.С.).