Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Специфический IgG-, IgE-ответ и течение бронхиальной астмы у детей в процессе вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib"
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Специфический IgG-, IgE-ответ и течение бронхиальной астмы у детей в процессе вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib"
НА ПРАВАХ РУКОПИСИ
ЛУКАЧЁВ Игорь Викторович
"СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ДО -, ^ - ОТВЕТ И ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ В ПРОЦЕССЕ ВАКЦИНАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ "PNEUMO 23" И "АСТ-НЮ".
14.00.36 - Аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Костиков М.П. доктор медицинских наук Шабалина С В.
Официальные оппоненты:
- д.м.н., главный детский пульмонолог МЗ РФ, руководитель детского научно-практического пульмонологического центра МЗ РФ
Мизерницкий Ю.Л.
- д.б.н., Каверина К.Г., НИИ геронтологии МЗ РФ
Ведущая организация, дающая отзыв о научно - практической значимости: ГНЦ институт иммунологии МЗ РФ
Защита диссертации состоится в '' на заседании диссерта-
ционного совета.
А>ЛСоАГ*/вГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН по адресу: г. Москва, Малый Казённый пер., д. 5
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН
Автореферат разослан
Учёный секретарь диссертационного совета
кандидат биологических наук И. В. Яковлева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Бронхиальная астма (БАЛ принадлежит к числу распространенных аллергических заболеваний. За последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости БА. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том; что от 4 до 8% взрослого населения страдают бронхиальной астмой, у детей заболеваемость выше и составляет 5-10% (Группа экспертов национальной программы: "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика",
В настоящее время при БА возросла встречаемость поливалентной сенсибилизации, в том числе и к бактериальным аллергенам. Так 82,9% детей с данной патологией имеют сенсибилизацию к антигенам Staphylococcus aureus, 53,8% - к антигенам Streptococcus pneumoniae, 64,9% - к антигенам Esherichia co/f, что клинически выражается в более тяжёлом торпидном течении заболевания, уменьшении эффективности лекарственных средств и увеличении потребности в ингаляциионных кортикостерои-дах (Группа экспертов национальной программы: "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики", 1998г.; Балаболкин И.И., 1994 г.).
Получены доказательства наличия связи между хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и тяжестью течения БА (Kra'ft M., 2000г.; Martinez FD., 1999г.) При этом антигены микроорганизмов могут индуцировать образование IgE антител, т.е. выступать в роли аллергенов. Особенностью инфекционной аллергии является гиперсенсибилизация, сочетающаяся с хроническим воспалением, при этом микроорганизм оказывает двоякое действие: с одной стороны, аллергизирующее, с другой стороны, бактериальная инфекция вызывает хроническое неспецифическое воспаление в бронхах, что сопровождается усилением их гиперреактивности (Группа экспертов национальной программы: "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика", 1998г.). В условиях длительной антигенемии, несмотря на пролиферацию пула сенсибилизированных лимфоцитов и гипериммуноглобулинемию, у значительной части больных нет адекватного синтеза антител, способствующих элиминации бактериальных антигенов. Кроме того, бактерии обладают иммуносупрес-сивным действием, которое выражается в снижении функциональной активности Т-лимфоцитов и дефектности фагоцитоза.
1998г.).
Для повышения резистентноста организма к бактериальным инфекциям применяют иммуномодуляторы бактериального происхождения такие, как Бронхомунал, Рибомунил, ВП 4, ИРС 19, клиническая эффективность которых варьирует в диапазоне 68,1% - 93,3% (Балаболкин И.И. и соавт. 1998г.). Недостатком данных препаратов является длительность их применения.
В настоящее время единственным методом этио-патогенетического лечения при бактериальной сенсибилизации является аллергенспецифическая иммунотерапия бактериальными аллергенами. Были предложены разные варианты данной терапии, отличающиеся способом введения: аллергена (паренрерально, эндоназально, перо-рально), однако, их общим недостатком является необходимость длительных курсов лечения (не менее 3 лет, около 150 инъекций) (Пьщкий В.И., 1999г.; Юхтина Н.В.И др., 1991г.; Балаболкин И.И;, 1994г.). Ухудшение течения БА, вызванное различными» триггерами, и частые присоединения ОРЗ затрудняют проведение данной терапии в соответствии с рекомендуемой схемой или приводят к преждевременному прекращению лечения, что, в конечном итоге, является одним из факторов, препятствующих широкому внедрению данных методов. Другой причиной, ограничивающей проведение аллергенспецифической иммунотерапии при бактериальной сенсибилизации, является отсутствие доступных очищенных и стандартизированных препаратов наиболее часто встречающихся бактериальных аллергенов из антигенов стрептококка, стафилококка, гемофильной палочки и других.
В то же время, в практическом здравоохранении используются бактериальные вакцины "Pneumo-23" и "Act-Hib", хорошо зарекомендовавшие себя для профилактики рецидивов пневмококковой и гемофильной b инфекций (Жоголев С.Д. и др., 1999 г.; Eskola J.et al., 1990 г.). Принцип действия данного типа вакцин заключается в выработке IgG-антител к полисахаридам S.pneumoniae и Haemophilus influenzae тип b. Исходя из того, что специфическая иммунотерапия основана на выработке IgG-AT, как правило, сопровождающейся снижением концентрации соответствующих специфических IgE, и с учетом высокой иммуногенности вакцин "Рпешпо-23" и "Act-Hib", мы предприняли исследование для оценки возможности использования данных вакцин с целью специфической гипосенсибилизации у детей, страдающих бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ; Оценить влияние бактериальных вакцин "Pneumo-23" и
"Act-IIib" на уровень сенсибилизации к антигенам S. pneumoniae и Н. influenzae и
течение бронхиальной астмы у детей.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Изучить взаимосвязь сенсибилизации по уровню IgE-AT к различным бактериальным аллергенам с тяжестью течения бронхиальной астмой у детей.
2. Оценить переносимость бактериальных вакцин "Pneumo-23" и "Act-Hib" у детей с БА и их влияние на течение заболевания.
3. Исследовать динамику IgE- и IgG-антител к антигенам S. pneumoniae и Я. influenzae ъ процессе однократной вакцинации препаратами ."Pneumo-23" и "Act-Hib" у данного контингента детей.
4. Выявить изменения уровня общего IgE и IgE- и IgG-антител к другим бактериальным антигенам у детей с БА при введении вышеуказанных вакцин.
5. Разработать рекомендации по применению бактериальных вакцин в комплексной терапии детей с бронхиальной астмой.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые выявлено, что при однократном введении вакцины "Pneumo-23" у детей с бронхиальной астмой, увеличение содержания IgG-антител к комплексу антигенов вакцины сопровождается снижением уровня IgE-антител к S.pneumoniae и положительной динамикой клинической картины основного заболевания, что свидетельствует о гипосенсибилизирующем действии данного препарата и открывает перспективы его использования с терапевтической целью.
Впервые изучено неспецифическое действие вакцины "Pneumo-23" у детей с бронхиальной астмой, выражающееся в снижении содержания общего IgE, наиболее выраженное у больных с его исходным уровнем выше 500 кЕ/л.
Впервые дана оценка эффективности вакцины "Act-Hib" у детей с бронхиальной астмой. Установлено, что однократная вакцинация приводит к продукции специфических IgG к антигену Н. influenzae, сопровождающейся параллельным снижением специфических IgE, однако, не влияет на уровень общего IgE и клиническое течение основного заболевания.
Впервые показано, что вакцинация препаратами "Pneumo-23" и "Act-Hib" не приводит к повышению сенсибилизации к другим бактериальным антигенам, что по-
зволяет рекомендовать их к использованию с терапевтической целью у больных с аллергическими заболеваниями.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: Вакцинация больных БА бактериальной вакциной "Рпешпо-23", проведенная с учетом их индивидуальной сенсибилизации к микробным аллергенам, позволяет добиться снижения частоты сопутствующих ОРЗ, уменьшения тяжести течения основного заболевания, что способствует улучшению качества жизни пациентов.
На основании результатов исследования разработаны рекомендации для практического здравоохранения по оптимизации схем лечения детей, страдающих бронхиальной астмой, за счет включения в комплекс лечебно-профилактических мероприятий вакцинации препаратами "Pneumo-23" и "Act-Hib".
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ; Разработанная методика вакцинации детей с бронхиальной астмой внедрена в практику работы детского алергологического кабинета поликлиники № 1 при Управлении делами президента РФ, лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ГУ НИИВС им. Мечникова РАМН. Результаты исследования включены в программу лекций курса повышения квалификации врачей "Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией" ММА им. И.М. Сеченова.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Однократное введение вакцин "Pneumo-23" или "Act-Hib" детям, страдающим бронхиальной астмой с сенсибилизацией к S.pneumoniae и/или Н. influenzae, соответственно, приводит к повышению IgG-AT к этим антигенам, которое сопровождается снижением специфических IgE.
2. В процессе вакцинации препаратом "Рпешпо-23" детей с бронхиальной астмой наблюдается снижение исходно высоких значений общего IgE и положительная динамика клинической картины основного заболевания.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ:
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 4 конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов (РААКИ) в 2001г., на всероссийской научной конференции "Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке" 2003 г.
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи в центральных отечественных журналах и 2 практических руководства для врачей.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Материалы диссертации изложены на страницах машинописного текста, иллюстрированы таблицами, состоят из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: В работе приведены результаты наблюдения и обследования 88 детей в возрасте от 4 до 16 лет, страдающих бронхиальной астмой с различной степенью тяжести и длительностью заболевания. Из них 22 (25%) ребёнка в возрасте 4-6 лет и 66 (75%) -7-16 лет. Характеристика наблюдавшихся детей в зависимости от возраста, пола и длительности заболевания представлена в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика наблюдавшихся детей с бронхиальной астмой в зависимости от тяжести и длительности заболевания; (п = 88)
Тяжесть течения заболевания Длительность заболевания >
Лёгкая■«• Среди етяжёлая Тяжёлая: < 3 лег 3-5 лет. >5 лет.
п 59 23 6 35 28 25
% 67 27 6 40 32, 28
Отбор, клиническое обследование и вакцинация детей проводились в аллерголо-гических кабинетах 131 детской поликлиники ЗАО г. Москвы, поликлиники № 1 при Управлении Делами Президента РФ г. Москвы, а также на базе клинического центра иммунопрофилактики при ГУ НИИВС им. И. И. Мечникова РАМН.
Пациенты получали базисную терапию одним из препаратов мембраностабили-зирующего ряда или, в случае тяжёлого течения БА, ингаляционными кортикосте-роидами, в некоторых случаях - комбинированными препаратами, представляющими собой сочетание ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных В агонистов.
Из 88 обследованных нами детей группу исследования составили 53 человека, вакцинированных препаратами "Pneumo 23" (35 человек) и "Act-Шb" (18 человек); 20 детей, которым не проводили вакцинацию, составили группу сравнения. В группу внутреннего контроля вошли 15 детей получивших курс вакцины "ВП 4".
Материалы: Для иммунизации детей использовали следующие вакцинные препараты отечественного и зарубежного производства:
Вакцина "Рпеито-23", производства фирмы Авентис Пастер (Франция). Форма выпуска: шприц-доза, содержащая I дозу вакцины (0,5 мл). Способ применения: однократно внутримышечно.
Вакцина "А^-ШШ", производства фирмы Авентис Пастер (Франция). Форма выпуска: I доза и шприц с 0,5 мл растворителя (хлорид натрия). Способ применения: однократно внутримышечно.
Поликомпонентная вакцина "ВП-4", НИИВС им. И. И. Мечникова РАМН (Россия). Форма выпуска: флаконы по 4,3±0,3 мг. Препарат применяли комбинированным назально-пероральным способом, состоящим из 3 назальных и 5-7 пероральных введений по схеме. Длительность курса составила (26±4) дня (Таблица 2).
Таблица 2
Схема назально-орального введения вакцины "ВП 4м детям
Способ введения № процедуры Интервал: между введениями Доза. Место введения Примечания <
Назальный 1 1 сутки 1 капля В однн носовой ход
2 2 капли. По 1 капле в каждый носовой ход
3 3 капли По 2 капли в каждый носовой ход
Оральный 1 3-5 дней 0,5 мл Через рот Приём пищи ; не менее, чем за 1 час до приёма вакцины, следущий приём • не менее, чем через 2 часа после вакцинации
2 1,0 мл
3 2,0 мл-
4 4,0 мл
5 4,0 мл
6 4,0 мл
7 4,0 мл
Методы: У обследованных пациентов диагноз БЛ ставили на основании данных анамнеза жизни и болезни, клинических проявлений, результатов аллергологиче-ского и иммунологического обследований, исследования функции внешнего дыхания. Тяжесть течения БА.оценивали по классификации GINA, 2003г, подразделяя БА на четыре ступени: интермиттирующую БА, лёгкую персистирующую БА, среднетяжё-лую БА, тяжёлую БА.
Вакцинацию проводили на фоне базисной терапии во внеприступный период, с согласия родителей, под контролем лечащего врача, в кабинете иммунопрофилактики, в соответствии с "Законом о вакцинопропрофилактике". Всем детям на 3 дня до и после вакцинации назначали один из антигистаминных препаратов в возрастной дозировке 2 раза в день.
Переносимость вакцин оценивали по частоте развития общих и местных реакций в течение первой недели после вакцинации. Согласно общепринятой методике реакции расценивали как слабые при повышении t до 37,5°С, средней интенсивности - от 37,6°С до 38,5 °С и сильные - при повышении температуры от 38,6°С и выше. К общим легким реакциям относили также реакции без повышения температуры, но при наличии нарушения общего состояния. О местных реакциях судили по наличию гиперемии, отека и размерам инфильтрата мягких тканей в месте инъекции. Кроме того, изучали частоту возникновения ОРЗ у детей в первый месяц после вакцинации.
Для того чтобы оценить возможное влияние вакцинных препаратов на течение основного заболевания за привитыми детьми проводилось углубленное клиническое наблюдение с участием лечащего врача в течение 12 и более месяцев. Течение основного заболевания оценивали по частоте приступов бронхиальной астмы, потребности в базисной фармакотерапии, необходимости дополнительного применения бронхоли-тиков.
Методом ИФА в сыворотке крови обследованных детей до и через 2-3 месяца после вакцинации был определён уровень IgE-AT (лаборатория аллергодиагностики ГУ НИИВС им. Мечникова РАМН, зав. лаб. д.м.н. В.Б. Гервазиева) и IgG-AT (лаборатория иммунохимической диагностики ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, зав. лаб. к.б.н. Н.Е. Ястребова) к вакцинным антигенам и к антигенам условно-патогенных микроорганизмов, а также уровень общего IgE. Обработку цифрового материала результатов исследования проводили на ЭВМ с использованием параметрических методов в соответствии с общепринятыми принципами статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
ВСТРЕЧАЕМОСТЬ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ К БАКТЕРИАЛЬНЫМ АНТИГЕНАМ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Сенсибилизацию к бактериальным антигенам у детей, страдающих бронхиальной астмой, оценивали по уровню специфических IgE-AT к различным. бактериальным антигенам, в соответствии с принятой нами условной шкалой: слабая степень сенсибилизации - (1,6 - 4 кЕ/л), средняя - (4 - 40 кЕ/л), сильная - (>40 кЕ/л).
Наиболее часто в обследованной группе детей t с БА встречалась сенсибилизация к антигенам S. pneumoniae - у 37 (42,3%), к H.influenzae у - 35 (39,7%) и к Klebsiella pneumoniae у - 34 (38,4%) больных, к остальным бактериальным; антигенам сенсибилизация наблюдалась реже (таблица 3).
При этом у 69 человек (78,4%) отмечена поли- и у 10 человек (11,4%) -моносенсибилизация, а у 9 человек (10,2%) наблюдалось отсутствие сенсибилизации. При этом с наибольшей частотой моносенсибилизация отмечалась к S. pneumoniae - 7 человек из 10 (70%), из которых у 5 человек (50%) имела место сенсибилизация средней степени, а у 2 (20%) - низкой степени; у 2 детей (20%) отмечалась моносенсибилизация к антигену Streptococcus epidermidisj 1 (10%) - к антигену Moraxella catarrhalis.
Таблица 3
Степень сенсибилизации к бактериальным антигенам
у обследованных больных с бронхиальной астмой (п =88)
Бактериальные антигены Низкая степень сенсибилизации Средняя степень сенсибилизации * Всего:
n % п % п %
S. pneumoniae 26 29,5 11 12,8 37 42,3
S. aureus 28 32 2 2,6 30 34,6
Neisseria peflava 22 25,6 1 1,3 23 26,9
E. coli 22 25,6 2 2,6 24 28,2
Pseudomonas aeruginosa 18- 20,5 7 7,7 25' 28,3
Proteus vulgaris 18 20,5 4 5,1 22' 25,6
K. pneumoniae 26 29,5 8 8,9 34 38,4
M. catarrhalis 21 24,4 7 7,7 28- 32,1
S. epidermidis 21 24,4 4- 5,1 26 29,5
H. influenzae 27 30,8 8 8,9 35 39,7'
Для оценки влияния степени бактериальной сенсибилизации на тяжесть течения БА мы проанализировали уровень IgE-AT к различным бактериальным антигенам у обследованных больных с учётом степени тяжести заболевания таблица 4.
Таблица 4
Средний уровень IgE-AT к бактериальным антигенам у пациентов с бронхиаль-
ной астмой в соответствии с тяжестью течения заболевания (n=88)
Бактериальные антигены: Уровень IgE антител (кЕ/л) в группе детей с течением БА М±ш -
легким5 (п=59) среднетяжелым (п=23) тяжелым (п=6)
S. pneumoniae 2,9±0,30 б,5±0,60 4,8±0,96
S. aureus 0,9±0,05 1,1±0,10 1,5±0,60
N. perflava 2,5±0,Ю 6,(Ш),40 1,5±0,60
Е. coli 0,5±0,05 1,6±0,02, 0,8±0,17
P. aeruginosa 0,8±0,10 1,8±0,20 0,7±0,40
P. vulgaris 1,3±0,20 4,0±0,50 0,8±0,40
K. pneumoniae 0,5±0,07 1,1 ±0,20 0,5±0,17
M. catarrhalis 1,0±0,07 2,1±0,50 2,0±0,17
S. epidermidis 0,6 ±0,10 0,9 ±0,02 0,8 ±0,96
H. influenzae 0,9±0,10 ЗД±0,20 1,3±0,67
Следует отметить, что у всех пациентов независимо от тяжести течения БА наибольший уровень сенсибилизации наблюдается к антигенам S. pneumoniae. При анализе средних значений IgE-AT к бактериальным антигенам в подгруппах детей с различной тяжестью течения заболевания выявлено, что у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением Б А средний уровень IgE-AT выше, чем у пациентов с лёгким течением, что может свидетельствовать о взаимосвязи между степенью сенсибилизации к бактериальным антигенам и тяжестью течения заболевания.
ПРИНЦИП ВЫБОРА ПРЕПАРАТАДЛЯ ВАКЦИНАЦИИ С целью изучения возможности снижения степени сенсибилизации к наиболее часто встречающимся бактериальным антигенам в результате однократного введения; соответствующих профилактических вакцин нами были сформированы две группы исследования: I группа - 35 детей, вакцинированных "Рпешпо 23", II - 18 детей, вакцинированных "Act-ffib", 15 детей получили курс препарата "ВП 4". Выбор вакцинного препарата определялся превалированием сенсибилизации к тому или иному бактериальному антигену, входящему в состав данных вакцин (таблица 5).
Таблица 5
Группы детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести
в соответствии с препаратом, применяемым для вакцинации (п=88)
Тяжесть течения бронхиальной астмы Группы детей с бронхиальной астмой в зависимости от вакцинного препарата Группа сравнения (не вакцинированные дети) (п=20)
"Рпеито 23" (п=35) "Ай-НЛ" (п=18) "ВП 4" (п=15)
Легкая 22 (62,8%) 10 (55%) 9 (60%) 14 (70%)
Средиетяжелая 10 (28,6%) 6- (33,3%) 5 (33%) 6 (30%)
Тяжелая: 3 (8,6%) 2 (11%) 1 (6,7%) 0
Сравниваемые группы были сопоставимы, поскольку распределение детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в них было аналогичным.
ТЕЧЕНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ВАКЦИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТАМИ "PNEUMO 23", "АСТ-НЮ " И "ВП 4 "..
В процессе вакцинации препаратами "Pneumo 23", "А^-ШЬ " и "ВП 4" детей с БА не отмечено ухудшения течения основного заболевания (увеличения частоты приступов БА, потребности в базисной фармакотерапии, необходимости дополнительного применения бронхолитиков).
Поствакцинальные реакции, а также частота присоединения ОРЗ на введение вышеуказанных препаратов представлены в таблице 6.
Таблица 6
Клиническая характеристика течения поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратами _"Pneumo 23", "Act-Hib " и "ВП 4" (п = 68)_
Характеристика течения поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратами:
Рпеито-23 (п = 35) АсМВЬ (п = 18) ВП-4 (п = 15)
Поствакцинальные реакции Присоединение ОРЗ Поствакцинальные реакции Присоединение ОРЗ Поствакцинальные реакции Присоединение ОРЗ
Общие: у 2 детей повышение 1до37,3°С; Местные: у 2 детей гиперемия 2 случая, в т.ч. в 1 - острый бронхит на 12 день Общие: не отмечены Местные: у 2 детей гиперемия не отмечено Ринит -2; Кожный зуд -1; Боли в животе -2. 2 случая.
Анализируя течение поствакцинального периода у детей с БА, можно сделать вывод о хорошей переносимости препаратов "Pneumo23", "Act-Hib" и "ВП 4", поскольку их введение не приводит к ухудшению течения основного заболевания, а сопутствующие местные и общие реакции являются слабыми, не требующими специальной медикаментозной терапии.
ДИНАМИКА IgE- и IgG-АНТИТЕЛ к S. pneumoniae и Н. influenzae тип Ъ
В ПРОЦЕССЕ ВАКЦИНАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ "PNEUMO-23" И "АСТ-НЮ" У ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Динамика уровня IgG-AT к смеси полисахаридов (ПС), входящих в состав вакцины "Pneumo-23", и IgE-AT к S. pneumoniae у 35 детей, с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратом "Рпешпо-23", и у 20 детей группы сравнения (не вакцинированных) отражены в таблице 7.
У детей с БА, однократно вакцинированных препаратом "Рпешпо-23", спустя 2-3 месяца* выявлено выраженное повышение IgG-AT к смеси ПС, входящих в состав вакцины "Рпешпо-23", с 0,91 ±0,01ед.0п до 1,3±0,01 ед.ОП, (р<0,001) и снижение IgE-AT с 2,62±0,2 кЕ/л до 1,35±0,08 кЕ/л, (р<0,001). В то же время, в группе сравнения уровень IgE-AT не изменился (2,88±0,61 кЕ/л - до и 3,94±0,72 - после вакцинации, р>0,001Х а уровень IgG-AT снизился с 0,91 ±0,05 ед. ОП до 0,54±0,03 ед.ОП, (р>0,001).
Таблица 7
Динамика уровня IgG-AT к смеси ПС, входящих в состав вакцины "Pneumo-23", и IgE-AT^S. pneumoniae у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратом MPneumo-23" (n=35) и в группе сравнения (n=20)
Классы иммуноглобулинов Уровни AT в исследуемой группе (М±т): Уровень AT в группе сравнения (М±т):
До вакцинации После вакцинации При первичном исследовании 3 При повторном ■ исследовании.
IgG (ед.ОП) 0,91±0,01 1,3±0,01* 0,91±0,05 0,54±0,03*
IgE (кЕ/л) 2,62±0,2 1,35±0,08 2,88±0,61 3,94±0,72
Примечание: * - различие с исходными данными достоверно р<0,001
Поскольку ранее нами была отмечена взаимосвязь между уровнем сенсибилизации и тяжестью течения заболевания, мы проанализировали динамику IgE-AT к антигену S. pneumoniae в зависимости от исходной тяжести течения БА (таблица 8) и
степенью сенсибилизации (таблицы 9), в процессе вакцинации препаратом "Pneumo-23" детей с БА.
Таблица 8
Динамика уровня IgE-AT к антигену S. pneumoniae в процессе вакцинации препаратом "Pneumo 23" детей с бронхиальной астмой в зависимости от исходной тяжести течения заболевания (п = 35)
Уровень IgE-AT в зависимости от тяжести течения заболевания (кЕ/л) (М±т):
Лёгкое (п=21) Среднетяжёлое (п=10) Тяжёлое (п=3)
До вакцинации - 1,0±0,14 4,9±0,4 6,3±1,0
После вакцинации 0,76±0,1 2,8±0Д* 0,7±0,7**
Примечание: * - различие с исходными данными достоверно - р<0,01; ** - р<0,001
Снижение уровня IgE-AT к антигену S. pneumoniae отмечено в группе с тяжёлым (с 6,3±1,0 кЕ/л до 0,7±0,7 кЕ/л, р<0,001) и среднетяжёльш (с 4,9±0,4 кЕ/л до 2,8±0,2 кЕ/л, р<0,01) течением Б А, в то же время у пациентов с лёгким течением болезни, достоверных изменений не было (1,0±0,14 кЕ/л и 0,76±0,1 кЕ/л, соответственно).
Таблица 9
Динамика уровня IgE-AT к антигену S. pneumoniae в процессе вакцинации препаратом "Pneumo 23" детей с бронхиальной астмой в зависимости от исходной степени сенсибилизации (п = 35)
• Уровень IgE-AT в зависимости от степени сенсибилизации до вакцинации (кЕ/л) (М±т):
средняя низкая отсутствие
До вакцинации 6,8±0,б 2,0±0,1 0
После вакцинации 2,4±0,4** 1,б±0,2* 0,4±0,15
Примечание: * - различие с исходными данными достоверно - р<0,05; ** - р<0,001
Наибольшее снижение уровня IgE-AT к антигену S. pneumoniae наблюдается у пациентов с исходно более высокой сенсибилизацией - с 6,8±0,6 кЕ/л до 2,4±0,4 кЕ/л, (р<0,001), у детей с низкой степенью сенсибилизации снижение уровня IgE-AT незначительно - с 2,0±0,1 кЕ/л до 1,6±0,2 кЕ/л, (р<0,05).
Динамика уровня IgG-AT к ПС Я. influenzae тип b и IgE-ЛТ к антигену H.influenzae у 18 детей с Б А, вакцинированных препаратом "Act-Hib", и у 20 детей группы сравнения (не вакцинированных) отражены в таблице 10.
Таблица 10
Динамика IgG-AT к ПС Н. influenzae type b и IgE-AT к антигену
H.influenzae у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратом "Act-Hib" (n=18) и у детей группы сравнения (п=20)
Классы иммуноглобулинов Уровни AT в исследуемой группе (Шт): Уровень AT в группе сравнения (М±т):
До вакцинации После вакцинации: При первичном" исследовании При повторном исследовании
IgG (ед.ОП) 0,21±0,06 0,37±0,06 * 0,30±0,03 0,25*0,02
IgE (кЕ/л) 2,35±0,38 1,17*0,23** 0,89±0,18 0,68±0,12
Примечание: * - различие с исходными данными достоверно р<0,05;** - р<0,01
У детей с Б А через 2-3 месяца после однократного введения вакцины "Act-Hib" нами отмечено нарастание IgG-AT к ПС Я. influenzae ii/m. b С 0,21±0,06 ед.ОП до 0,37±0,06 ед.ОП, (р<0,05) и снижение IgE-AT к антигену Я. influenzae с 2,35±0,38 кЕ/л до 1,17±0,23 кЕ/л, (р<0,01). В то же время, в группе сравнения уровни IgG- и IgE-AT не изменились, составив 0,30±0,03 ед. ОП - до и 0,25±0,02 ед.ОП - после вакцинации, (р>0,05); 0,89±0,18 кЕ/л - до и 0,68±0,12 кЕ/л - после вакцинации, (р>0,05), соответственно.
Таким образом, при однократном введении препаратов "Pneumo 23" и "Act-Hib" детям с БА выявлены разнонаправленные изменения уровней IgG- и IgE-AT к S. pneumoniae и Я. influenzae, которые выражались в нарастании IgG-AT и параллельном снижении IgE-AT, что может свидетельствовать о специфическом гипосенсибилизи-рующем действии данных препаратов и целесообразности их использования для специфической иммунотерапии.
КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ВАКЦИНАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ "Р^ИМО 23" И "АСТ-НЬБ " У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.
Клинический эффект вакцинации в комплексной терапии детей с БА оценивали по тяжести заболевания, основываясь на имеющихся клинических признаках БА и количестве ежедневно принимаемых при этом лекарственных препаратах на протяжении года после вакцинации, в сравнении с таковыми за год предшествующий вакцинации. Положительным эффект считали при уменьшении тяжести течения БА. Если же частота, тяжесть обострений и потребность в базисной терапии оставались прежними, считали, что клинический эффект отсутствует. Учитывали также влияние вакцинных препаратов на частоту присоединения ОРЗ у наблюдаемых детей до и после вакцинации.
В таблице 11 представлены данные по динамике тяжести течения БА за год до и после вакцинации препаратами "Рпеито 23" и "Ас^ШЬ" у детей с БА и в те же сроки в группе сравнения (дети, страдающие БА, не вакцинированные).
После вакцинации "Рпеито 23" детей с бронхиальной астмой снижение частоты присоединения ОРЗ отмечалось у 13 (37%) детей, после вакцинации "Ас^ШЬ" - у 5 (27,8%) пациентов, в группе сравнения - у 4 (20%) пациентов..
Таким образом, положительный клинический эффект отмечался у 21 (60%) ребёнка с БА, вакцинированного препаратом "Рпеито 23", что выше, чем в группе сравнения - 3 (15%) ребёнка, р<0,01. У пациентов с БА, вакцинированных препаратом "Ас^ШЬ", положительный клинический эффект наблюдался у 7 (38,9%) детей, что достоверно не отличается от группы сравнения, р>0,05.
После вакцинации препаратом "ВП 4" 15 детей, страдающих БА, положительный клинический результат регистрировался у 9 (60%) детей, что соответствует полученным ранее данным по эффективности этой вакцины у взрослых больных с БА (Осипова Г.Л., 1993г.) и превышает результат в группе сравнения, р<0,01.
Суммируя полученные данные, следует подчеркнуть положительную динамику при иммунизации вакциной "Рпеито 23" детей с БА как в течении основного заболевания, что проявляется в снижении частоты и тяжести приступов бронхиальной астмы, так и в снижении частоты ОРЗ, что также способствует более лёгкому течению заболевания.
Динамика тяжести течения заболевания у детей с бронхиальной астмой в течение года до и после вакцинации препаратами "Рпеито 23" (п=35), "АсМШЬ" (п=18) и в группе сравнения (п=20)
"Рпеито 23" (п=35) "Ай-НЛ" (п=18) 2 Группа сравнения (п=20)
Тяжесть течения БА Число детей с тяжестью течения БА в течение года после вакцинации (п/%): ■ Число больных до < вакцинации (п/%) Число детей с тяжестью течения БА в течение года после вакцинации (п/%): о ¡Я Стер V? а? а« Число детей с тяжестью течения БА в течение года при повторном исследовании (п/%):
За О Щ Ю я И 1? 1 4 ступень 3 ступень 2 ступень 1 ступень 4 ступень 3 ступень 2 ступень 1 ступень н о II |1 Я й §8 Ю о I8 4 ступень 3 ступень 2 ступень ! 1 ступень
4 ступень 3 (8,6%) 1 (2,9%) 2 (5,7%) - - . 1 (5,6%) (5,6%) - - - - - - - -
3 10 3 5 2 3 2 1 6 6 5 1
ступень (28,6%) (8,6%) (14,3%) (5,6%) (16,7%) (11%) (5,6%) (30%) (30%) (25%) (5%)
2 22 15 7 8 3 14 И 12 2
ступень (62,8%) (42,9%) (20%) (44,4%) (16,7%) (70%) (70%) (60%) (10%)
1 ступень - лёгкая интермиттирующая БА
2 ступень - лёгкая персистирующая БА
3 ступень - персистирующая БА средней тяжести
4 ступень - тяжелая персистирующая БА
ДИНАМИКА УРОВНЯ ОБЩЕГО ^ у ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, ВАКЦИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТАМИ "PNEUMO 23", "ACT-HlB " И "ВП 4 ".
Одним из критериев оценки неспецифического действия вакцин, в том числе у детей с аллергической патологией, является определение уровня общего ^Е в динамике вакцинального процесса..
Результаты изучения уровня общего ^Е у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратами "Рпеито 23", "Ай-ШЬ ", "ВП 4 " и в группе сравнения отражены в таблице 12.
Таблица 12
Динамика уровня общего IgE у детей с бронхиальной астмой, вакциниро-
ванных препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib ", "ВП 4" и в группе
сравнения
Средняя геометрическая (СГ) уровня общего IgE у детей, вакцинированных (кЕ/л) (М±т) СГ уровня общего IgE у детей группы сравнния (п=20) (кЕ/л) (М±ш)
"Рпеито 23" (п=35) "Act-Hib " (п=18) "ВП 4 " (п=15)
До вакцинации ббкЕ/л (lg - 1,82±0,09) ЗОкЕ/л (lg = 1,49±0,0б) 416кЕ/л (lg = 2,62±0,06) 41 кЕ/л (lg= 1,б2±0,15)
После вакцинации 38 кЕ/л (lg - 1,59±0,07)* 27кЕ/л (lg=l,44±0,l) 85 кЕ/л (lg= 1,93±0,09)** 27кЕ/л (lg=l,44±0,14)
Примечание: * различие с исходными данными достоверно - р<0,05,**- р<0,001
Нами выявлено, что уровень общего ^Е снизился у детей с БА, вакцинированных препаратом "Рпеито 23", с 66 кЕ/л (^ = 1,82±0,09) до 38 кЕ/л (^ = 1,59+0,07), (р<0,05) и препаратом "ВП 4 " с 416 кЕ/л (^ = 2,62+0,06) до 85 кЕ/л (^ = 1,93+0,09), (р<0,001). Уровень общего IgE у пациентов, вакцинированных препаратом "Ай-ШЬ ", ив группе сравнения во все сроки исследования не изменялся. Таким образом, вакцинация вышеуказанными препаратами не приводит к возрастанию уровня общего ^Е и, напротив; введение препаратов "Рпеито 23" и "ВП 4 " сопровождается снижением уровня общего ^Е по сравнению с исходными значениями. Следовательно, бактериальные вакцины "Рпеито 23" и "ВП 4" обладают неспецифическим иммуно модулирующим действием у детей с БА.
Динамика уровней специфических 1§Е-АТ к бактериальным антигенам у детей, страдающих
бронхиальной астмой в процессе вакцинации препаратами "Рпеито 23", "Ас1-ШЬ" и "ВП 4"
Антигены Уровень 1йЕ-АТ к бактериальным антигенам у детей, привитых (кЕ/л): Уровень ^Е-АТ к
"Рпеито 23" "Аа-ШЬ" "ВП 4" бактериальны детей группы с м антигенам у равнения (кЕ/л)
да вакцинации после вакцинации ДО вакцинации после вакцинации ДО вакцинации после вакцинации исходно через 3-6 месяцев
М.сШаггИаШ 0,9±0,12 0,4±0,08 2,0±0,12 1,9±0,12 2,14 ±0,15 0,42 ±0,15* 1,16±0,48 0,58±0,18
8.ер1(1егтаИз 0,8±0,08 0,7±0,08 0,5±0,12 0,5±0,12 0,86 ±0,15 0,42 ± 0,07* 0,68±0,12 0Д6±0,12
Ы.рефф/а 0,5±0,08 0,5±0,12 4,5±0,47 11,7±1,42* 9,14 ± 0,89 6,85 ± 0,89 4,1±0,7 2,95±0,7
Р.аеги%тойа 0,4±0,08 0,5±0,12 1,0±0,16 0,7±0,12 2,57 ±0,15 1,42 ±0,15» 1,37±0,7 0,79±0,3б
НЛгфиешае 1,8±0,12 1,7±0,15 - - 1,57 ±0,15 1,28 ±0,15 0,89±0,18 0,68±0,12
Б.рпеитотае - - 3,0±0,19 2,9±0,24 9,0 ± 1,12 12,21±1,1 4,47±0,7 6,26±1,09
Я.аигеиз 0,5±0,12 0,7±0,08 1,7±0,19 1,9±0,19 - - ' 1,05±0,3б 1,16±0,36
Е.соН 0,5±0,08 0,5±0,08 0,8±0,12 1,4±0,24* - - 0,84±0,12 0,53±0,12
Рг,-т1цаг1з 0,4±0,12 0,9±0,12 .1,8±0,16 1,6-1-0,16 - - 2,63±0,7 0,89±0,18*
К.рпеитотае 0,4±0,12 0,4±0,08 0,б±0,12 1,1±0,12* - - 0,74±0,12 0,74±0,12
Примечание: * различие с исходными данными достоверно (р<0,05)
ДИНАМИКА УРОВНЯ IgE-AT к АНТИГЕНАМ УСЛОВНО-ПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПРОЦЕССЕ ВАКЦИНАЦИИ ПРЕПАРАТАМИ "PNEUMO 23», "ACT-HlB " И "ВП 4 ".
Для более полного изучения неспецифического действия бактериальных вакцин "Рпешпо 23", "Act-Hib " и "ВП 4 " у детей с бронхиальной астмой, прошедших однократный курс вакцинации, был определён уровень IgG- и IgE-AT к антигенам условно-патогенных микроорганизмов, не входящим в состав данных препаратов. Результаты данного исследования, представленью в таблице 13, свидетельствуют о том, что вакцинация препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4 " не приводит к возрастанию степени сенсибилизации к бактериальным антигенам, не входящим в состав данных препаратов.
Таким образом, проведённые нами исследования показывают, что вакцинация • детей, страдающих БА с бактериальной сенсибилизацией, препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib " не сопровождается развитием побочных реакций и осложнений, что свидетельствует о хорошей переносимости этих вакцин у данного контингента больных, при этом применение бактериальной вакцины "Pneumo 23" способствует снижению тяжести течения основного заболевания и частоты присоединения ОРЗ в 1,5 - 2,5 раза в поствакцинальном периоде.
Полученные результаты демонстрируют, что однократное введение профилактических вакцин "Рпешпо 23" и "Act-Hib" детям, страдающим бронхиальной астмой с сенсибилизацией к S. pneumoniae или Н. influenzae, приводит к повышению IgG-AT к антигенам, входящим в состав вакцин и параллельному снижению специфических IgE-AT, при этом вакцинация препаратом "Pneumo 23" способствует снижению и уровня общего IgE в 2 - 5 раз. Вакцинация данными препаратами не приводит к возрастанию степени сенсибилизации к другим бактериальным антигенам.
Следовательно, разнонаправленные изменения уровней IgG- и IgE-AT к S. pneumoniae, выявленные у детей с бронхиальной астмой после однократного введения препарата "Pneumo 23", с учетом положительной динамики тяжести течения заболевания, свидетельствуют о возможности включения данной профилактической вакцины в комплекс лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме.
ВЫВОДЫ;
1. У детей, страдающих бронхиальной астмой в 78,4% выявлена полисенсибилизация к бактериальным аллергенам, в 11,4% - моносенсибилизация, при этом наиболее часто среди бактериальных аллергенов встречаются S. pneumoniae (42,3%), Н. influenzae (39,7%), К., pneumoniae (38,4%), S. aureus (34,6%). Более высокая степень сенсибилизации к бактериальным аллергенам отмечена у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания.
2. Вакцинация препаратами "Рпешпо 23" и "Act-Hib" не сопровождается развитием побочных реакций у детей с бронхиальной астмой, что свидетельствует о хорошей переносимости этих вакцин у данного контингента больных.
3. Применение бактериальной вакцины "Pneumo 23" способствует снижению тяжести течения основного заболевания и частоты присоединения ОРЗ в 1,5 -2,5 раза у детей с бронхиальной астмой.
4. Вакцинация больных с бронхиальной астмой препаратами "Рпешпо 23" и "Act-Hib " приводит к повышению IgG-AT к антигенам, входящим в состав вакцин.
5. Однократное введение профилактических вакцин, "Рпешпо 23" и/'Act-Hib" детям, страдающим бронхиальной астмой с сенсибилизацией к S. pneumoniae или Н. influenzae, соответственно, приводит к снижению специфических IgE-АТ.
6. Вакцинация препаратами "Рпешпо> 23" и "Act-Hib" не приводит к возрастанию степени сенсибилизации к другим бактериальным антигенам. Введение: вакцины "Pneumo 23" у больных с бронхиальной астмой способствует снижению уровня общего IgE в 2 - 5 раз.
7. Выявленные у детей с бронхиальной астмой после однократного введения препарата "Рпешпо 23" разнонаправленные изменения уровней IgG- и IgE-AT к S. pneumoniae с учетом положительной динамики клинической картины заболевания, свидетельствуют о перспективности применения данной профилактической вакцины с терапевтической целью при бронхиальной
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ;
1. В комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой целесообразно включить бактериальные вакцины "Pneumo 23", "Act-Hib", причём у пациентов с выявленной сенсибилизацией к S. pneumoniae предпочтительнее использовать "Pneumo 23".
2. Вводить препараты "Pneumo 23", "Act-Hib " и "ВП 4" следует не ранее, чем через 2 недели после выздоровления от интеркуррентного заболевания, на фоне базисной терапии, соответствующей степени тяжести болезни.
3. В качестве медикаментозной подготовки к вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib.." на 3 дня до и после вакцинации рекомендован приём анти-гистаминных препаратов в возрастной дозировке.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. "Иммунотерапия бронхолёгочных заболеваний у детей", Практическое руководство для врачей "Иммунокоррекция в педиатрии". М. 2001 г., С. 64-77. (Соавт.: Костинов М.П., Рыжов АА., Магаршак О.О., Артамонов Р.Г., Волков И.И.).
2. "Клиническая эффективность применения бактериальных вакцин у детей с бронхиальной астмой", Сборник резюме двенадцатого национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва. 2002 г., С. 113. (Соавт.: Костинов М.П., Морозова Е.В., Варламкина О.В.).
3. "Клиническая эффективность применения бактериальных вакцин у детей с бронхиальной астмой", Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2002 г., С.183-184. (Соавт.: М.П. Костинов, Е.В. Морозова, О.В. Варламкина).
4. "Вакцинация против пневмококковой инфекции детей с бронхиальной астмой". Практическое руководство для врачей "Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья" М. 2002 г., сЮ8. (Соавт.: М.П. Костинов).
5. "Уровень специфических IgE-AT к бактериальным аллергенам и клиническая картина бронхиальной астмы у детей, иммунизированных препаратами "Рпешпо 23", "Act-Hib " и "ВП 4". Материалы Всероссийской научной конференции, "Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке", Пермь, 2003 г., С. 96-97. (Соавт.: М.П. Костинов, С.Н. Жирова, СВ. Шабалина, СВ. Карпочева.)
6. "Динамика уровня специфических IgE-AT при иммунизации препаратами "Рпешпо 23" и "Act-Hib " детей с бронхиальной астмой". Материалы VII Всероссийского Форума Дни Иммунологии в Санкт-Петербурге. С.-Петербург, 2003г., Том 5, С.234. (Соавт.: Костинов М.П., Жирова С.Н., Шабалина СВ.).
7. "Иммуностимуляция бактериальными вакцинами при патологии органов дыхания", Журнал "Эпидемиология и инфекционные болезни", Москва, Медицина, 3, 2003г., С. 49-53. (Соавт.: М.П. Костинов, СВ. Шабалина).
8. "Бронхиальная астма и бактериальная инфекция", Журнал "Эпидемиология и инфекционные болезни", Москва, Медицина, 4, 2003г., С 48-52. (Соавт.: М.П. Костинов, СВ. Шабалина).
€"3651
Принято к исполнению 13/02/2004 Заказ № 46
Исполнено 16/02/2004 Тираж: 100 экз.
ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68
Оглавление диссертации Лукачев, Игорь Викторович :: 2004 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1 Бронхиальная астма и бактериальная инфекция
Глава 2 Применение бактериальных вакцин при заболеваниях органов дыхания
ЧАСТЬ ВТОРАЯ СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 1 Материалы и методы
1.1 Материалы исследования
1.1.1 Характеристика обследуемых детей
1.1.1.1 Клиническое обследование детей, подлежащих вакцинации •
1.1.1.2 Характеристика основного заболевания у обследованных детей
1.1.2 Бактериальные вакцины применяемые для иммунизации
1.1.2.1 Вакцина "Pneumo 23"
1.1.2.2 Вакцина "Act-Hib"
1.1.2.3 Поликомпонентная вакцина "ВП 4"
1.2 Методы исследования
1.2.1 Медикаментозная подготовка к вакцинации
1.2.2 Наблюдение за привитыми детьми в поствакцинальном периоде
1.2.3 Иммунологические методы исследования
1.2.3.1 Исследование иммуноглобулинов класса G в сыворотке крови
1.2.3.2 Исследование уровня общего и специфических IgE-AT в сыворотке крови
1.2.4 Статистическая обработка результатов ^
Глава 2 Клинико-иммунологическая характеристика обследуемых детей
2.1 Частота выявления сенсибилизации к бактериальным антигенам у детей с бронхиальной астмой
2.1.1 Степень сенсибилизации к бактериальным антигенам у детей с бронхиальной астмой
2.2 Критерии выбора препарата для вакцинации
Глава 3 Течение поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4"
3.1 Клиническое течение поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратом "Pneumo 23"
3.2 Клиническое течение поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратом "Act-Hib"
3.3 Клиническое течение поствакцинального периода у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратом "ВП 4"
Глава 4 Клиническая эффективность вакцинации препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4" у детей с бронхиальной астмой 75 4.1. Клиническая эффективность вакцинации препаратом
Pneumo 23" у детей с бронхиальной астмой
4.2 Клиническая эффективность вакцинации препаратом
Act-Hib" у детей с бронхиальной астмой
4.3 Клиническая эффективность вакцинации препаратом
ВП 4" у детей с бронхиальной астмой
4.4 Сравнительная характеристика клинической эффективности вакцинации препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4" у детей с бронхиальной астмой
Глава 5 Иммунологическая эффективность вакцинации препаратами "Pneumo-23", "Act-Hib" и "ВП 4".
5.1 Динамика уровней IgG- и IgE-антител к антигенам, входящим в состав вакцин "Pneumo-23", "Act-Hib" и "ВП 4", в процессе вакцинации данными препаратами у детей, страдающих бронхиальной астмой.
5.1.1 Динамика уровня IgG- и IgE-антител к S. pneumoniae в процессе вакцинации препаратом "Pneumo 23" у детей, страдающих бронхиальной астмой.
5.1.2 Динамика уровня IgG- и IgE-антител к Н.influenzae в процессе вакцинации препаратом "Act-Hib" у детей, страдающих бронхиальной астмой.
5.1.3 Динамика уровня IgG- и IgE-антител к антигенам, входящим в состав вакцины "ВП 4", в процессе вакцинации данным препаратом детей, страдающих бронхиальной астмой.
5.2 Иммунологические показатели неспецифического действия вакцин "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4" у детей с бронхиальной астмой.
5.2.1 Динамика уровня общего IgE у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4".
5.2.2 Динамика уровней IgG- и IgE-AT к другим бактериальным антигенам в процессе вакцинации препаратами "Pneumo 23", "Act-Hib" и "ВП 4" детей с бронхиальной астмой.
5.2.2.1 Динамика уровней IgG- и IgE-AT к другим бактериальным антигенам в процессе вакцинации препаратом "Pneumo 23" детей с бронхиальной астмой.
5.2.2.2 Динамика уровней IgG- и IgE-AT к другим бактериальным' антигенам в процессе вакцинации препаратом "Act-Hib" детей с бронхиальной астмой.
5.2.2.3 Динамика уровней IgG- и IgE-AT к другим бактериальным антигенам в процессе вакцинации препаратом "ВП 4" детей с бронхиальной астмой.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Лукачев, Игорь Викторович, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Бронхиальная астма принадлежит к числу распространенных аллергических заболеваний. За последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 8% взрослого населения страдают бронхиальной астмой, у детей заболеваемость выше и составляет 5-10% (11).
В настоящее время при бронхиальной астме возросла встречаемость поливалентной сенсибилизации, в том числе и к бактериальным аллергенам, так 82,9% детей с бронхиальной астмой имеют сенсибилизацию к антигенам Staphylococcus aureus, 53,8% - к антигенам Streptococcus pneumoniae, 64,9% - к антигенам Esherichia coli, что клинически выражается в более тяжёлом торпидном течении заболевания, уменьшении эффективности лекарственных средств и увеличении потребности в ингаляциионных кор-тикостероидах (11)
Получены доказательства о наличии связи между хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей, тяжестью течения и обострениями бронхиальной астмы (107,114). При этом антигены микроорганизмов могут индуцировать образование IgE антител, т.е. выступать в роли аллергенов. Особенностью инфекционной аллергии является гиперсенсибилизация, сочетающаяся с хроническим воспалением, при этом микроорганизм оказывает двоякое действие: с одной стороны, аллергизирующее, с другой стороны, бактериальная инфекция вызывает хроническое неспецифическое воспаление в бронхах, что сопровождается усилением их гиперреактивности (11). В условиях длительной антигенемии, несмотря на пролиферацию пула сенсибилизированных лимфоцитов и гипериммуноглобу-линемию, у значительной части больных нет адекватного синтеза антител, способствующих элиминации бактериальных антигенов. Кроме того, бактерии обладают иммуносупрессивным действием, которое выражается в снижении функциональной активности Т-лимфоцитов, дефектности фагоцитоза.
Для повышения резистентности организма к бактериальным инфекциям применяют иммуномодуляторы бактериального происхождения такие, как Бронхомунал, Рибомунил, ВП 4, ИРС 19, клиническая эфектив-ность при применении которых колеблется от 68,1% до 93,3% (3). Недостатком данных препаратов является длительность их применения.
В настоящее время единственным методом этио-патогенетического лечения при бактериальной сенсибилизации является аллергенспецифиче-ская иммунотерапия бактериальными аллергенами. Были предложены разные варианты данной терапии, отличающиеся способом введения аллергена (парентерально, эндоназально, перорально), однако, их общим недостатком является необходимость длительных курсов лечения (не менее 3 лет, около 150 инъекций) (39,55). Ухудшение течения бронхиальной астмы, вызванное различными триггерами, и частые присоединения ОРЗ затрудняют проведение данной терапии в'соответствии с рекомендуемой схемой или приводят к преждевременному прекращению лечения, что, в конечном итоге, является одним из факторов, препятсвующих широкому внедрению данных методов. Другой причиной, ограничивающей проведение аллер-генспецифической иммунотерапии при бактериальной сенсибилизации, является отсутсвие доступных очищенных и стандартизированных препаратов наиболее часто встречающихся бактериальных аллергенов из антигенов стрептококка, стафилококка, гемофильной палочки и др.
В тоже время, в практическом здравоохранении используются бактериальные вакцины "Pneumo 23" и "Act-Hib", хорошо зарекомендовавшие себя для профилактики ре цидивов пневмококковой и гемофильной b и н-фекций (21,83,91,133). Принцип действия данного типа вакцин заключается в выработке IgG-антйтел к полисахаридам S. pneumoniae и Haemophilus influenzae тип b. Поскольку специфическая иммунотерапия основана на выработке высокого уровня IgG-AT, который, как правило, сопровождается снижением концентрации соответствующих специфических IgE, мы предприняли исследование возможного использования высоко иммуноген-ных вакцин "Pneumo 23" и "Act-Hib" с целью специфической гипосенсиби-лизации у детей, страдающих бронхиальной астмой с бактериальной сенсибилизацией.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценить влияние бактериальных вакцин "Pneumo 23" и "Act-Hib" на уровень сенсибилизации к антигенам S. pneumoniae и Н. influenzae и течение бронхиальной астмы у детей.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Изучить взаимосвязь сенсибилизации по уровню IgE-AT к различным бактериальным аллергенам с тяжестью течения бронхиальной астмы у детей.
2. Оценить переносимость бактериальных вакцин "Pneumo 23" и "Act-Hib" у детей с БА и их влияние на течение заболевания.
3. Исследовать динамику IgE- и IgG-антител к антигенам S. pneumoniae и Н. influenzae в процессе однократной вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib" у данного контингента детей.
4. Выявить изменения уровня общего IgE и IgE-, IgG-антител к другим бактериальным антигенам у детей с БА при введении вышеуказанных вакцин.
5. Разработать рекомендации по применению бактериальных вакцин в комплексной терапии детей с бронхиальной астмой.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые выявлено, что при однократном введении вакцины "Pneumo 23" у детей с бронхиальной астмой, увеличение содержания IgG-антител к комплексу антигенов вакцины сопровождется снижением уровня IgE-антител к S. pneumoniae и положительной динамикой клинической картины основного заболевания, что свидетельствует о гипосенсибилизирующем действии данного препарата и открывает перспективы его использования с терапевтической целью.
Впервые изучено неспецифическое действие вакцины "Pneumo 23" у детей с бронхиальной астмой, выражающееся в снижении содержания общего IgE, наиболее выраженное у больных с его исходным уровнем выше 500 кЕ/л.
Впервые дана оценка эффективности вакцины "Act-Hib" у детей с бронхиальной астмой. Установлено, что однократная вакцинация приводит к продукции специфических IgG к антигену Н. influenzae, сопровождающееся параллельным снижением специфических IgE, однако, не влияет на уровень общего IgE и клиническое течение основного заболевания.
Впервые показано, что вакцинация препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib" не приводит к повышению сенсибилизации к другим бактериальным антигенам, что позволяет рекомендовать их к использованию с терапевтической целью у больных с аллергическими заболеваниями.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Вакцинация больных Б А бактериальной вакциной "Pneumo 23", проведенная с учетом их индивидуальной сенсибилизации к микробным аллергенам, позволяет добиться снижения частоты сопутствующих ОРЗ, уменьшения тяжести течения основного заболевания, что способствует улучшению качества жизни пациентов.
На основании результатов исследования разработаны рекомендации для практического здравоохранения по оптимизации схем лечения детей, страдающих бронхиальной астмой, за счет включения в комплекс лечебно-профилактических мероприятий вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib".
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ:
Публикации:
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи в центральных отечественных журналах.
Соавтор глав в 3 практических руководствах для врачей: «Иммуно-коррекция в педиатрии» М. 2001 г., сс. 64-77, «Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья» М. 2002 г., с. 108, «Основы вакцинопрофи-лактики у детей с хронической патологией» М. 2002 г., сс. 304-318.
Материалы диссертации доложены и обсуждены:
На 4 конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов (РААКИ) в 2001г., на всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке»
Материалы исследования включены в программу курсов повышения квалификации врачей «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» ММА им. И.М. Сеченова. Неоднократно докладывались на региональных научно-практических конференциях по проблемам вакцинопрофилактики в гг. Н. Новгород, Ульяновск, Владивосток, Ю. Сахалинск, Красноярск.
Объём и структура диссертации:
Материалы диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста, иллюстрированы 37 таблицами, состоят из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Заключение диссертационного исследования на тему "Специфический IgG-, IgE-ответ и течение бронхиальной астмы у детей в процессе вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib""
ВЫВОДЫ:
1. У детей, страдающих бронхиальной астмой в 78,4% выявлена полисенсибилизация к бактериальным аллергенам, в 11,4% - моносенсибилизация, при этом наиболее часто среди бактериальных аллергенов встречаются S. pneumoniae (42,3%), Н. influenzae (39,7%), К., pneumoniae (38,4%), S. aureus (34,6%). Более высокая степень сенсибилизации к бактериальным аллергенам отмечена у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания.
2. Вакцинация препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib" не сопровождается развитием побочных реакций у детей с бронхиальной астмой, что свидетельствует о хорошей переносимости этих вакцин у данного контингента больных.
3. Применение бактериальной вакцины "Pneumo 23" способствует снижению тяжести течения основного заболевания и частоты присоединения ОРЗ в 1,5 - 2,5 раза у детей с бронхиальной астмой.
4. Вакцинация больных с бронхиальной астмой препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib" приводит к повышению IgG-AT к антигенам, входящим в состав вакцин.
5. Однократное введение профилактических вакцин "Pneumo 23" и "Act-Hib" детям, страдающим бронхиальной астмой с сенсибилизацией к S. pneumoniae или Н. influenzae, соответственно, приводит к снижению специфических IgE-AT.
6. Вакцинация препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib" не приводит к возрастанию степени сенсибилизации к другим бактериальным антигенам. Введение вакцины "Pneumo 23" у больных с бронхиальной астмой способствует снижению уровня общего IgE в 2 - 5 раз.
7. Выявленные у детей с бронхиальной астмой после однократного введения препарата "Pneumo 23" разнонаправленные изменения уровней IgG- и IgE-AT к S. pneumoniae с учетом положительной динамики клинической картины заболевания, свидетельствуют о перспективности применения данной профилактической вакцины с терапевтической целью при бронхиальной астме.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой целесообразно включить бактериальные вакцины "Pneumo 23", "Act-Hib ", причём у пациентов с выявленной сенсибилизацией к S. pneumoniae предпочтительнее использовать "Pneumo 23".
2. Вводить препараты "Pneumo 23", "Act-Hib " и "ВП 4" следует не ранее, чем через 2 недели после выздоровления от интеркуррентно-го заболевания, на фоне базисной терапии, соответствующей степени тяжести болезни.
3. В качестве медикаментозной подготовки к вакцинации препаратами "Pneumo 23" и "Act-Hib " на 3 дня до и после вакцинации рекомендован приём антигистаминных препаратов в возрастной дозировке.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Лукачев, Игорь Викторович
1. Акатов А.К., Толовская К.Г. Методы получения протективного стафилококкового антигена. // Микробиол. 1969. - № 7. - С. 88-92.
2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.1985.
3. Балаболкин И.И., Степушина М.А., Егорова Н.Б. и др. Использование поликомпонентной бактериальной вакцины (ВП-4) в лечении бронхиальной астмы у детей // Международный журнал иммуно-реабилитации. 1998. - №8. - С. 158-165.
4. Бережная Н. М., Бобкова JI. П., Петровская И. А., Ялкут С. И. Аллергология. Словарь-справочник Киев. - 1986.
5. Вишнякова J1.A., Походзей И.В. // Этиология и патогенез инфекционного процесса при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких. JI. 1982. - С. 5-10.
6. Вишнякова JI. А., Резцова Ю. В. Альдолазно-протеазная активность Streptococcus pneumoniae II Журнал микробиологии. 1990. - №3. -С.112-114.
7. Вишнякова JI. А., Резцова Ю. В. Нейраминидазная активность штаммов 'Streptococcus pneumoniae' II Журнал микробиологии. 1990.-№2.-С. 108-109.
8. Вишнякова JI. А., Фаустова М. Е., Сологуб Т. С., Шкирмантова И. В. Микробиологические и иммунологические методы диагностики инфекционного процесса при неспецифических заболеваниях лёгких. Методические рекомендации. Л. - 1990. - С. 27.
9. Горгиев Т.Б. Об аутовакцинации. // ЖМЭИ. 1964. - №4. - С. 140.
10. Горелова Ж.Ю. Тактика лечения детей раннего возраста с обструк-тивными формами бронхита.// Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1992.-С. 108.
11. Группа экспертов национальной программы: "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики". М. 1998г.
12. Гусель В.А., Марков И. В. Справочник педиатра по клиническойфармакологии. -'JI. Медицинаю 1989. - С. 318.
13. Демина А.А., Маркова А.И. Биологические свойства и серологические типы и группы пневмококков, выделенных от больных гнойными менингитами. // Микробиол. 1983. - №5. - С. 50-54.
14. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Крейнин Л.С. и др. Иммуностимулирующий препарат из антигенов условно-патогенных микроорганизмов при лечении воспалительных заболеваний легких. // ЖМЭИ. -№3. 1987.-С. 49-52.
15. Егорова Н.Б.и др. // Тезисы XVIII съезда ВО микробиологов, эпидемиологов и паразитологов. 1989. - С. 152-153.
16. Егорова Н.Б., Мансурова Н.Л., Курбатова Е.А. Экспериментальное изучение иммуногенности монопрепарата антигенного комплекса клебсиеллы пневмонии и его ассоциаций с антигенами стафилококка, протея и кишечной палочки. // ЖМЭИ. №1. - 1984. - С. 35-38.
17. Егорова Н.Б., Чучалин А.Г., Осипова Г.Л. Опыт использования поликомпонентной вакцины в терапии бронхиальной астмы. // 3-й всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург. 1-5.12. 1992. С. 368.
18. Ефремова В.Н., Егорова Н.Б. Токсичность и протективная активность комплексного антигена, полученного методом водной экстракции. // ЖМЭИ. 1978. - №12. - С. 59-63.
19. Жихарев С. С., Федосеев Г. Б., Качанова Т. Л. О роли эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы // Тер. архив. 1990. - №12. - С. 10-14.
20. Зайцев Б. Методика биометрических расчетов.
21. Зиборов Ю.И., Услонцев Б.М. Клинико-иммунологические показания к лечению больных бронхиальной астмой тималином. // Тер.архив.-1990. №1. - С. 70-73.
22. Каверина К.Г., Красикова И.Н., Левина JI.A. и др. // Журн. микро-биол.- 1989.-№11. С. 23-26.
23. Каминский Л.С. .Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Л.: Медицина. 1964. - 252 с.
24. Катосова Л.К., Чыныев Д.К., Саттаров Г.М. Этиология острых и хронических бронхолегочных заболеваний у детей. Сообщение первое. Результаты бактериологических и иммунологических исследований. // Журн. микробиол. 1983. - №11. - С. 52-56.
25. Кашкин К. П., Караев 3. О. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия. Л., Мед. - 1984. - С. 20.
26. Копьева Т. Н., Амосова О. М. Полиморфно-ядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления в лёгких //Тер. архив. 1987. - №3. - С. 143-145.
27. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья (Практическое руководство для врачей). М.: Медицина для всех. 2000 г.
28. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина. 1985. - 256 с.
29. Люсов В.А, Дюков И.В., Утешев Д.В. Влияние активированных лейкоцитов на агрегацию тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца //Кардиология. 1992. - №11/12. - С. 62-64.
30. Меньшиков Д.Д. Микробиологическое обоснование принципов диагностики, профилактики и лечения раневой инфекции в экстренной хирургии. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М. 1988.
31. Орлова О.И., Уланова М.А., Волков И.К. и др. Клинико-иммунологическая оценка терапии "Бронхомуналом" детей с хронической бронхолегочной патологией. // Пульмонология, приложение. 1992. - №1. - С. 53-57.
32. Петрунов Б.К. Воздействие "Респивакса" на иммунную систему. Научнопрактическая конференция "Проблема лечения бронхо-обструктивных заболеваний". Варна. - 21.04.1991.
33. Плохинский Н.А. Биометрия М.: Издательство Московского Университета. - 1970. - 368 с.
34. Потемкина A.M. // В кн. "Бронхиальная астма и аллергические заболевания" М. - 1977. - С. 144-149.
35. Походзей И.В., Романова Р.Ю. Иммунология и иммунодиагностика пневмоний и хронических бронхитов. // В кн. "Иммунологические аспекты легочной патологии." М.: Медицина. - 1980. - С. 115-144.
36. Пыцкий В.И., Андрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. М.: Триада - X, 1999. - 468 с.
37. Рибомунил в лечении рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Симпозиум. М. 27.11.1992. // Клин, фармакол. и терапия. -1993.-№1. С. 62-63.
38. Семенова И.Б., Акатов А.К. // Материалы научной конференции, посвященной 85-летию Томского НИИВС. Томск. 1991. Ч.Н. - С. 99-100.-№4.-С. 77-80.
39. Сильвестров В.П., Ванина Н.Ф. О некоторых перспективных подходах к лечению неспецифических заболеваний легких. // Журн. тер. архив. 1980. - №3. - С. 3-12.
40. Сильвестров В.П. Клинические аспекты пульмонологии в процессе ее становления и развития. // Пульмонология. 1991. №4. С. 6-11.
41. Терник-Уорвик М. Иммунология легких. Пер. с англ. М. 1982.
42. Федосеев Г. Б., Жихарев С. С., Гончарова В. А. и др. Роль серото-нина, гистамина и калликреин-кининовой системы в патогенезе приступов удушья при бронхиальной астме // Тер. архив. 1992. -№1. - С.41-53.
43. Федосеев Г. Б., Хлопотова Г. П. Бронхиальная астма // JL: Медицина. 1988. - 269 с.
44. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов // Медицина. -1984.-272 с.
45. Чернышева Л.И. Местный иммунитет и микрофлора пищевого канала новорожденных в раннем неонатальном периоде. // Педиатрия. 1986.-№12:-С. 9-12.
46. Чучалин А.Г. Иммунокоррекция в пульмонологии. М. 1989. С. 84-90.
47. Чучалин А.Г., Осипова Г.Л., Егорова Н.Б. Иммунотерапия поликомпонентной вакциной в пульмонологической практике // Пульмонология. 1991. С. 14-20.
48. Чучалин А.Г., Осипова Г. Л., Егорова Н.Б. Контролируемое исследование по эффективности поликомпонентной вакцины при иммунотерапии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания. // Пульмонология. 1995. №2. - С. 55-61.
49. Шагам Н.Л., Ефремова В.Н.,- Курбатова Е.А. Химические и иммунологические особенности антигенных препаратов из Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae как компонентов ассоциированной вакцины. // ЖМЭИ. №6. - 1988. - С. 51-55.
50. Шенкман Б. 3. Молекулярные и клеточные механизмы патогенного действия бактериальных эндотоксинов // Успехи совр. биолог. -т.105. №3. - С. 423-426.
51. Шмелев Е.И., Буманина Т.К., Самохин А.В. и др. Иммунокорреги-рующая терапия больных с тяжелой формой инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. // Тер. архив 1983. - №3. — С. 25-29.
52. Юхтина Н.В. Рошаль Н.И., Балаболкин И.И. и др. Опыт лечения детей с бронхиальной астмой пероральными аллергенами // Вопр. охр. мат. -1991. №4. - С. 23-25.
53. Юхтина Н.В. Особенности респираторной аллергии при бактериальной сенсибилизации у детей. // Дисс. канд. мед. наук. М. 1987.-С. 66-67.
54. Adelroth Е., Rosenhal L., Johanson S. A. Inflammatory cells and eosinophil in asthmatics investigated by bronchoalveolar lavage // Am. Rev. Respir. bis. 1990. - V.192. - P. 91-97.
55. Ahrens J.Multicentre double-blind clinical trial with Broncho-Vaxom in children. // Therapiewoch. 1984. - Bd 34. S.3469-3475.
56. Austrian F.K. Pneumococcal infection and pneumococcal vaccine. // New Engl. J. Med. 1977. - Vol. 297 - №11. - P. 938-939.
57. Barnes P. J., Chung K. F., Page C. P. Inflammatory mediators and asthma // Pharmacol. Rev. 1988. - V. 40. - №1. - P. 49-84.
58. Bergmann K.-Ch.Schubert K., Noack K. Stimulation of Paraspeci-fic Defens Mechanisms in the respiratory tract by inhalation of a bacterial lysate. // Prax.Klin.Pneumol. 1985. - Vul. 39. - №4. - P. 127-129.
59. Bergmann K. // Ch.Systemische, orale und lokale Immunisierung der Atemwege durch bakterielle Impfstoffe. 14-th Congress of the Europ. Acad, of Allergol. and Clinical Immunol. Berlin (West), September 17-22, 1989.
60. Bergmann К., Johurert K., Noack К. Stimulation of paraspecific defence mechanisms in the respiratory tract by inchalation of a bacterial lysate. // Prax. Klin. Pneumol. 1985. 8.39. - №4. - P. 127-129.
61. Bergmann K.-Ch.,Wargman R. H.Stimulation of secretory antibody following oral odministretion of antigen. // Rev. resp.dis . -1988.-Vol. 10.-P. 939-950.
62. Bessler W.G., Kleine В., Alonso G. et al. Biological Activity of Bacterial Surface Components: Bacterial Extracts and Defined bacterial cell wall components as Immunomodula-tors. // Lung. 1990. - Vol. 168. P. 707-715.
63. Boutin C., Corgnino P., Girbal J., Levraud J. Etude en double-aveugle d'un vaccin antimicrobien en pathologie respiratoire. // Poumon.et Coer. 1972. - Vol.28. - P. 413-416.
64. Bruttman G., Lem R. Nouveau vaccin injectable centre les intection O.R.L. et bronchigues. // Extr.de Revue Med des Alpes Franc -1973. -Vol. 2. P. 67-69.
65. Caille J. Treitment des infection des branches par vaccination et de-sensibilisation par nasa-le. // Gaz.med.Fr. — 1969. Vol. 76. - P. 25.
66. Clot J. und Ardary M. Immunostaimulation induite parunlizat bakterien lyophilise. Etude in vitro des reponses specifiques et non spesifiqies. // Med. Hyg. 1980. - Vol. 38. - P. 2776-2780.
67. Cookson W., Craddock C., Benson M., Durham S. Fulls in peripheral eosinofil counts parallel the late asthmatic response // Amer. Rev. Resp. Dis. 1989. - V. 139. - №2. - P. 458-462.
68. Cooper S. G., Tracey E. J. Small-bovel obstruction caused by oat-bron bezoan // N. Engl. J. Med. 1989. - 320(17). - P. 1148-1150.
69. Copova M. et al. Effect of Broncho-vaxom on some immunologic indieces in children with respiratory diseases, VII Congress of SEP, Hungary. 1990.
70. Cundell D. R., Taylor G. W., Kanthakumar K. et al. Inchibition of human neutrophil migration in vitro by low-molecular-mass products of nontypable H.influenzae // Infect. Immun. 1993. - №61. - P. 24192424.
71. Dallman P.R.rln Pediatrics 16-th ed Rudolph, .M. (ed), New York, Ap-pleton-Century-Crofts, 1977. P. 1178.
72. Debbas N., Derenne J.P. Preventive effects of an Immunostimulating product on reccurent infections of chronic bronchitis in the Elderlv. // Lung. 1990. - Vol. 168. - P. 737-740.
73. Devalia J. L., Campell A. M., Sapsford R. J. Effect of nitrogen dioxide on the synthesis of inflammatory citocines espressed by human bronchial epithelial cells in vitro // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. -№9.-P. 271-278.
74. Devalia J. L., Davies R. J. Airway epithelial cells and mediators of inflammation // Respir. Med. 1993. - №87. - P. 405-408.
75. Devalia J. L., Grady D., Hamaniery Y., Tabaqchali S., Davies R. J. Histamine syntasis by respiratory tract microorganisms: possible role in pathogenicity // J. Clin. Pathol. 1989. - №42. - P. 516-522.
76. Djucanovic R., Wilson J., Britten K. Quntitacion of mast cells and eosinofils in the bronchial mucosa of symptomatic atopic asthmatics and healthy control subjects using immunochemistry // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - V. 142. - №4. - P. 863-869.
77. Doherty G. M., Lange J. R., Langstein H. N., Alexandr H. R., Buresh C. M., Norton J. A. Evidence for INF-gamma as a mediator of the lethality of endotoxin and tumor necrosis factor-alpha // J. Immunol. 1 992. -№149.-P. 1666-1670.
78. Emmerich В., Emslander H., Keller R. Lokale Abwehrmec"f hanismen der Lunge. Wirkung eines oralen Immuntherapeutikums. Basel. Mai. 1989, SL-Video, Munchen, Wien.
79. Eskola J., Kayhty H., Takala A., et al. Reactogenicity and immunogenic-ity of combined vaccimes for bacteraemic diseases caused by Haemophilus influenzae type b, meningococci and pneumococci in 24-month-old children // Vaccine 8: 107-110. 1990.
80. Fiocchi A., Arancio R., Cinquepalmi P. Recurrent respiratory infections in childhood: Experience with a Bacterial Extract plus Bacterial Ribosomes (Immucytal) // The Journal of International Medical Ro-cearch, 1990, 18. P. 50-60.
81. Fontanges R., Robert D., .Content Y., J. Stady of the immunogenetity of ribosomes and ribosomal PNA extracted from K.pneumoniae and S.pneumoniae. II Arsneim.-Forsch. Drug. Res.-80, Vol. 30(1). №la. - P. 142-172.
82. Fontanges R., Bottex C., Cristan B. Influence of a Antigen Presentation and p rotection a gainst E xperimental Infections . //Lung. 1990. Vol. 168. P. 716-719.
83. Frigas E., Gleich G. The eosinofil and the pathophysiology of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1986. - V.77. - P. 527-531.
84. Furax J.P., Michel F.B. Evalution trial of respiratory bacteral prophylaxis by a ribosomal vaccine. // Arsnein.-Forsch. Drug. Res.-1980. -Vol.30 (1). №10. - P. 206-213.
85. Furth S.L., Neu A.M., Case В., et al. Pneumococcal vaccine in children with chronic renal disease: A prospective study of antibody response and duration//J. Pediatr 128:99-101c. 1996.
86. Gael P. Resultatsd'un immunostimulant bacterien spesigue pulmonaire a proposde 400 observation. // V.Med.-1979. Vol. 60. - №14. P. 11731174.
87. Heczko P. // The Role of bacteria in Asthma Bronchial: symposium. -Zakopane, 1987. P. 8-9.
88. Hermann K. // Antiinfekiose Strategic auf dem 1-th Europaischen HNO-Kongress am 28.09.1988 in Paris.-Extr.otorinolaryngol. 1989. Bd.ll. - №3. - P. 152-153.
89. Herzog H.Broncho-Vaxom. Prophylaxe von atemwegsinfek-tionen. // Munch, med. Wschr. 1989. Bd.131. - №45. - P. 102-104 .
90. Hinterland L., Pinel A.M., Key G. Immunological study. // Ara-neim Forsch Drug. Res. 1980. - Vol. 30(1). - №la. - P. 132-141.
91. Hinterland L., Serre H., Hormder G. Preparation of vaccine based on ribosomal antigenic fractions-Patent (France), №22553499. 10.12.73.
92. Jankovsky J., Wilezinski M, // Jbid. 1972. P. 9-14.
93. Johuson A.P., YuzanaT.J. //J.med. Microbiol. 1986. Vol. 22. P. 265-268.
94. Kaperellova A.,. Sulko M., Krovinova A. et al. Immunologic indicators in thetreatment of reccurent respiratory diseases using peroral bacterial vaccines. // Gesch. Pediatr. 1989. Vol. 44. -№8. - P. 454-458.
95. Katgely В., Ulmer W. T. Histamine generation by bacteria in sputum of patients with chronic obstructive airway diskase // Clin. Wschr. 1988. -V.66. - №3. - P. 92-95.
96. Katz D.H. // Clin. Allerg. 1979. - V. 9. - P. 609-624.
97. Kay A.B. 'Helper' (CD4+) T cells and eosinopyilis in allergy and asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - 145(2). - P. 22-26.
98. Kay A.B, Wardlaw A., Mogbel R. et al. Allergy and inflammation // Ed. A. Kay // New-York. Acad. Press. - 1987. - P. 203-223.
99. Kisiova K., Kovachev D., Petrunov B. et.al. Improvement of Respivax by measuring the levels of specific antibodies to its bacterial components. // Infectology, torn. XXIX, I, 1992.
100. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin Chest Med 2000;21:301-13.
101. Kraus C., Fischer S., Ansorg R., Huttemann V. Pneumococcal antibodies (IgG,IgM) in patients with chronic obstructive lung disease //Med. Microbiol.Immunol. 1985. - Vol. 174. - P. 51-58.
102. Kroegel C. The role of eosinophils in asthma // Lung. 1992. - 168(2). -P. 5-17.
103. La Forse FM., Erickhoff TC. Pneumococal vaccine: the evidence mounts. // Ann In tern. Med. 1986. - Vol. 104. - №1. - P. 110-112 .
104. Li J.T.C., O'Connel E.J. // Ann. Allergy 1987. - Vol. 59, 321-333. Stenins-Aarniala B. // Chest. - 1987. - Vol. 91. - P. 157-160.
105. Lindermann H. Bauer J. Bronchospasmolytische Therapiemittels pulverinhalation. // Padiatr. Prax. 1985. - Vol.31. - P. 249-256.
106. Maestroni G.M., Losa G.A. Clinical and immunological affects of an orally administreted bacterial extract. // J. Int. J. Immunopharma-col., 1984.-Vol. 6.-P. 111-117.
107. Martinez F.D. Role of respiratory infections in onset of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy 1999; 29 Suppl 2:53-8
108. Mastalerz L. Role prostoglandins F and E in regulation of bronchial activity//Pol. Arch. Med.- 1995.-93(2).-P. 179-183.
109. Mauel J.Untersuchugen uber die Stimulation der metabolischen und funktionellen Makrophagenaktivitat durch Bakterien-Extrakte. Immunol. der atemwege Europ. Society for Clin. Respir. Physiol.24-th Annual Meeting (June 26-30, 1989, Lausanne-Switzerland).
110. Mencia-Huerta J., Hosford D., Braquet P. Acute and longterm pulmonary effects of platelet-activating factor // Clin. Exp. A. Allergy. 1989. -V. 19. №2.-P. 125-142,
111. Michel F.B., Hinterland L., Pinel A.M. et al. Prevention of bacterial respiratory infection by an association of bacterial ribosomes and membranous protecglycans. // Arsne-im. Forsch. Drug. Res. 1980. - Vol. 30(1). - №la. - P. 198-206.
112. Morley J., Smith D. Lung inflammation, its significance for asthma therapy // Agent Actions. 1989. - 26(1-2). - P. 31-39.
113. Nakamura Y., Hosimo M., Fakushima Y. Infiltration of cells in the bronchial mucosa in atopic non-atopic patients with bronchial asthma // Japan. J. Thor. Diseases. 1995. - V. 33. - №4. - P. 403-408.
114. Norn S. A medical hypothesis. Bacteria induced histamine release: Possible relationship to asthma // Rev. Franc. Allergol. Immunol. Clin. -1988.-28(3).-P. 199-203.
115. Ogra Pearay L.Allergy, respiratory tract infections and bronchial hyperreactivity. // Ped, Infec. Disease J., 1989. №6. - P. 347-352 .
116. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Immunomodulation in respirator diseases. // 8-th Congress of S.E.P. in Freiburg September 10-13, 1989.
117. Palma-Carlos A:G., Palma-Carlos M.L. Effect of bacterial lysateson serum immunoglobulins. // Allergy and Immunology, 1989. Vol. 9. P. 354-356.
118. Paton J.C., Ferrante A. // Infect Immun. 1983. Vol. 41. - P. 212216.
119. Paupe J. Interet d4 Imocur dans la prevention des infections recidivates de Ienfant de moins de six ans. // Annales de pediatrie, 1990. Vol. 37. - №7. - P. 475-479.
120. Peter J., Barnes P. J., K. Fan Chung., A. Clive., P. Page. Inflammatory mediators and asthma // Pharmacological reviews. 1988. - 40(1). - P. 49-84.
121. Peters S. Mast cells and histamine in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1990. - V.86. - №4. - P. 642-646.
122. Platts-Mills T. A. Mechanism of bronchialreactivity: the role of immunoglobulin E // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - 145(2). -P. 44-47.
123. Polk H.C., Borden S., Aldrete J.A. Prevention of pseudomonas respiratory infection in a surgical intensive care unit. // Ann. Surg.-1973. Vol. 77. - №15. - P. 607-615.
124. Posbl A. D. Lung surfactants and asthma // Clin. Exp. Allergy. 1995. -25(11).-P. 1030-1033.
125. Pretolani M., Ferrer-Lopez P., Vargaftig В. B. From anti-asthma drugs to PAF-acether antagonism and back present status // Biochem. Pharmacol. -1989. 38(9).-P. 1373-1384.
126. Progress Toward Elimination of Haemophilus influenza Type b Disiase Amoung infants and Children-United States.- 1987-1995 r. Jama. -1996.-V. 276.-№29.
127. Puigdollers J.M., Rodesserna G., Hernandezdelrey J. et al. Immunoglobulin production in man stimulated by an orally administered bacterial lysate. // J.Respiration. 1980 . -Vol. 40. - P. 142-149.
128. Ras G., Wilson R., Taylor G., Cole P. Effects of bacterial products on neutrophil migration in vitro // Thorax. 1990. - №45. - P. 276-280.
129. Riedel F., Nonspecific trigger mechanisms for specific immune responses. // Allergol. 1989. - Vol. 12, Sonder-num. - P. 54-57.
130. Robert D. Immunostimulationts bacteriens par airo-sol, mode d'action om nivrav cellulaire. // Im. Congress of infecnational society for aero-soles in medicine Warzawa.-1977. P. 112.
131. Rual S.A. Profilaxie des recidives der infections respiratoires et oto-rhinolaryngologigues par le Broncho-Va-xom. // Acta Ther. 1981. Vol. 7. - P. 373.
132. Samir Knedr. The effice of oral immunotherapeutie product "bron-chovaxom" in the prevention of air way infection. // Europeon Academy of Allergy and Clinical Immunologyl. Zurich. -1991. P. 26-29.
133. Sandstrom Т., Bjermer L., Rylander R. Lipopolysaccharide (LPS) inhalation in healthy subjects increases neutrophils, lymphocytes, and fi-bronectin levels in bronchoalveolar lavage fluid // Eur. Respir. J. 1992. - 5: 992-996.
134. Sarbach R.E., Yavordios D. Substance importing a nonspesific immunity and stimulating the nature defences of the system. Pat. 35678. 1971 (USA).
135. Schaad U.B., Farine I.C., Fux T. Prospektive placebo-controlirte dop-pelblindstudie mit einem bacterienlysatbei infectionen der atemwege und des ORL-Bereiches im Kindersalter. // Helv. Paediatr. Akta. -1986. Vol. 41. - №1/2. - P. 7-17.
136. Scotti L., Biondelli M. The use of polyvalent oral bacterial vaccine for reccurent respiratory infections in children. // Minerva pediat. 1987. -Vol. 35.-№7.-P. 251-256.
137. Turner M. O. Exacerbation of asthma without sputum eosinophilia // Thorax. 1995.-50(10).-P. 1057-1061.
138. Van Daal G.I.,So K.L., Mouton J.W. et al. Orale immunisierung it einem polyvalenten Bacterienlysat kann die Mortalitatsrate von Mausen bei S. Pneumoniae oder Influenza A-Infektionen herabsetzen. // Pneumologie. 1990. - Vol. 44. - P. 1180-1181.
139. Ventangad R. et al. Droncho-vaxom's mechanics of action.VII Congress of SEP, Hungary, 1990.
140. Von Roland J.Riedl-Seifert. Orale Immunstimulation bei rezidi-vierenden Atemwegsinfekten im Kindesalter. Der Kinderarzt, 1989. - Vol. 20. - №4. - P. 554-556.
141. Vymola F., Pilich J. Vaccinae staphilococci for inhalations. Pat 115579. 1983 (Chechoslovakya).
142. Wisokinska T. Badanie wiasciwosci immunogennych rybosomalney trakcji gronowca zlocistego. // Med dosw., microbiol. 1977. - Vol. 29. -№1.-P. 11-17.
143. Wood R.E., Pennington S.E., Reynolds H.Y. Pseudomonas aeruginosa the oganism it causes and their treatment. // Ed. D. Sabath. Stuttgart. - 1980.-P. 71.
144. Wybran J. Enhancement of natural killer function by an immunobio-therapeutic product.Joint meeting of S.E.P. and S.E.P.C.R. Immuno-Biotherapy in Bronchial Infections, Paris (1986).
145. Wybran J., Libin M., Schadene L. Activation of natural killer cells and cytokine production in numars by bacterial extacts. (OM-85 BV). // Lung. 1990. - S. - P. 720-725.