Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Эффективность перорального применения унитиола в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома (клинико-биохимическое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.45
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность перорального применения унитиола в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома (клинико-биохимическое исследование)
На правах рукописи
БЕЛОЗЕРОВ Борис Геннадьевич
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРОРАЛЫЮГО ПРИМЕНЕНИЯ УНИТИОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АЛКОГОЛЬНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА (КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.00.45 - наркология 03.00.04 - биохимия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2005
Работа выполнена в отделении № 34 Наркологической клинической больницы № 17 (главный врач - Шуляк ЮА) и Московском научно-практическом центре профилактики наркоманий Департамента здравоохранения города Москвы (директор - кандидат медицинских наук Брюн Е. А.)
Научные руководители:
кандидат медицинских наук Брюн Евгений Алексеевич кандидат биологических наук Калинина Анна Георгиевна
Официальные оппоненты
Доктор медицинских наук Можгинский Юрий Борисович Доктор биологических наук Проскурякова Татьяна Васильевна
Ведущая организация
Московский научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита диссертации состоится «17» мая 2005 года в 10.30 на заседании диссертационного совета Д 208.051.01 Национального научного центра наркологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Адрес: 119002, Москва, Малый Могильцевский переулок, д. 3.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Национального научного центра наркологии (119002, Москва, Малый Могильцевский переулок, д. 3).
Автореферат разослан КЖ^ъ,
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук
Львова Ольга Федоровна
Актуальность проблемы.
Проблема лечения наркологических заболеваний и профилактики развития вторичной патологии приобрела высокую социально-медицинскую значимость в связи с распространением, доступностью алкогольных напитков, а также пополнение их списка за счет низкосортных токсических смесей, способных вызвать тяжелую интоксикацию с летальным исходом. Злоупотребление алкогольсодержащими напитками с высоким токсикогенным потенциалом существенно затрудняет диагностику и лечение наркологических больных.
Токсические эффекты всех наркотических средств, включая алкоголь, весьма многообразны, однако есть и общие звенья в их патогенезе. Например, каскад взаимосвязанных и взаимообусловленных нарушений в системе катехоламиновой регуляции и нейромедиации (Амирханян Л.Т., Карагезян К.Г., 1974; Анохина И.П., 1988-1995; Rawat А.К, 1975; Littleton J.M., John G., 1977), а также цепь нарушений, связанных со свободнорадикальным или перекисным окислением липидов. При алкогольной интоксикации этот механизм изучен достаточно детально (Маслюк В.И., 1966; Новиков Е.М., 1997; Максимов Ю.Н. с соавт., 2000; Niemela О., 2001; Mottaran E. et all., 2002). Выяснено, что алкоголь и его метаболиты патологически ускоряют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме, истощая естественные защитные (антиоксидантные) ресурсы.
Возрастание скорости процессов перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) происходит в так называемый «донозологический» период, то есть еще задолго до того, как клиницистами поставлен диагноз «зависимость от алкоголя». По мере прогредиентности заболевания сначала наблюдается незначительный рост содержания эндогенных анти-оксидантов (АО) в организме человека (в силу адаптационных процессов), а затем АО резистентность резко снижается.
К эффективным средствам, противодействующим патологически возрастающему ПОЛ, относятся вещества, объединенные общим названием антиоксиданты. В медицинской практике накоплен немалый положительный опыт их применения в качестве лекарственных и вспомогательных средств для лечения заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом. Однако, ввиду сложности и полифункциональности про- и антиоксидантных систем человека, не всегда проведение антиоксидантной терапии оказывается достаточным для одновременного снижения выраженности симптомов алкогольной зависимости, купирования токсического действия алкоголя и повышения устойчивости организма к прооксидантным воздействиям.
Задача поиска средств, которые сочетали бы в себе одновременно антиоксидантные и антитоксические свойства, представляется актуальной. В рамках этого поиска в Московском научно-практическом центре профилактики наркоманий Департамента здравоохранения города Москвы последние три года изучается влияние перорального применения унитиола (вицинального дитиогликоля -ВД) при алкогольной интоксикации. До этого в медицинской литературе уже отмечались сведения об антиоксидантных свойствах ВД (Голота Л.Г., 1980), а химическая структура ВД дает основание рассчитывать на их активность по отношению к карбонильным соединениям, например, ацетальдегиду, основному токсическому метаболиту этанола. С.М. Зенович (2004) впервые изучил использование перо-ральной формы унитиола в наркологии, В кандидатской диссертации (2004) в опытах на лабораторных животных им убедительно показана целесообразность перорального применения унитиола при острой и хронической интоксикации алкоголем и наркотическими анальгетиками (морфина гидрохлорид). Сравнительная оценка эффективности перорального и инъекционного применения препарата у больных с
зависимостью от алкоголя для купирования алкогольного абстинентного синдрома не проводилась.
В связи с вышеизложенным были определены цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования являлось изучение терапевтического и биохимического спектра действия унитиола при перораль-ном применении в комплексных программах лечения алкогольного абстинентного синдрома у больных с зависимостью от алкоголя.
Задачи исследования:
1. Изучить спектр терапевтической эффективности унитиола, оценить его дезинтоксикационное действие, влияние на соматовегета-тивную и неврологическую симптоматику в структуре алкогольного абстинентного синдрома; сравнить с контрольной группой.
2. Разработать и определить оптимальные терапевтические схемы назначения и способы введения унитиола при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
3. Исследовать влияние унитиола на скорость реакций перекис-ного окисления липидов, на активность ферментов-маркеров патологии печени, уровень ТГ, ПТ при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
4. Изучить безопасность, побочные эффекты и переносимость унитиола больными с алкогольной зависимостью.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое исследование унитиола при пероральном применении; выявлен спектр его терапевтической эффективности при купировании алкогольного абстинентного синдрома. Установлено, что пероральное применение унитиола в составе дезинтоксикационных мероприятий, способствует
более быстрой редукции неврологических и соматовегетативных проявлений алкогольного абстинентного синдрома; профилактики его осложнений за счет: существенного снижения токсичности этанола и ацетальдегида, сопряженную со свободнорадикальной деструкцией биомембран. Унитиол обеспечивает торможение патологически возросшей скорости перекисного окисления липидов и тормозит развитие соматических, в частности печеночных, осложнений в структуре алкогольного абстинентного синдрома.
Практическая значимость результатов исследования.
1. Разработана наиболее эффективная схема приема унитиола у больных с алкогольной зависимостью при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
2. Доказано, что пероральный путь введения унитиола в дозе 0,2 г три раза в день является наиболее эффективным по сравнению с ин-фузионным введением.
3. Применение указанной схемы приема унитиола позволяет достоверно быстрее купировать соматовегетативные и неврологические расстройства в структуре алкогольного абстинентного синдрома по сравнению со стандартной детоксикационной терапией.
4. Более быстрое купирование алкогольного абстинентного синдрома и нормализация соматоневрологического состояния позволяет на более ранних сроках включать больных в психотерапевтический процесс, повышает мотивацию на лечение и отказ от алкоголя.
На основании проведенных исследований схема перорального назначения унитиола апробируется в практической работе наркологической службы Департамента здравоохранения города Москвы.
Научные положения работы планируется дополнительно включить в стандарты оказания наркологической помощи, утвержденные
приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 12.03.2003 г. №114.
Положения, выносимые на защиту.
При исследовании потенциала активности унитиола методом компьютерного прогноза на основе анализа химической структуры обоснована возможность экспериментальной оценки его перорального применения. Методом компьютерного прогноза показан широкий диапазон биологической активности унитиола, основными свойствами являются мембранопротекторные, детоксицирующие и гепатопротек-торные. Показан высокий потенциал лекарственной активности.
1. В составе детоксикационных мероприятий унитиол при перо-ральном применении достоверно быстрее купирует соматовегетатив-ную и неврологическую симптоматику в структуре алкогольного абстинентного синдрома.
2. Пероральное применение унитиола в составе детоксикацион-ной терапии снижает патологические проявления действия алкоголя и продуктов его метаболизма, восстанавливает психосоматический статус в более ранние сроки постинтоксикационного периода по сравнению со стандартной терапией.
3. При купировании алкогольного абстинентного синдрома уни-тиол тормозит патологически возросшее течение процессов перекис-ного окисления липидов и активность ферментов-маркеров патологии печени:
а) интенсивность перекисного окисления липидов в подгруппе больных, получивших в дополнение к стандартной терапии унитиол per os, снижается быстрее по сравнению с контрольной группой больных, получивших только стандартную терапию, а также с подгруппой больных получивших унитиол в инъекционной форме;
больных, получавших, в дополнение к стандартной терапии, унитиол
per os были достоверно быстрее снижены по сравнению с больными, получавшими только стандартную терапию, а также по сравнению с больными, получавшими унитиол в виде внутримышечных инъекций;
в) динамика снижения активности ПТ отличалась более высокой интенсивностью в группе больных, получавших дополнительно к стандартной терапии пероральную форму унитиола.
4. Применение унитиола в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома предотвращает инверсию действия психоактивных лекарственных средств, не вызывая негативных побочных эффектов.
Структура и объем диссертации.
Работа составляет 126 машинописных страниц, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 139 наименований (100 работ отечественных авторов, 39 - зарубежных), приложения. Работа содержит 5 таблиц, 11 рисунков, иллюстрирована четырьмя клиническими примерами.
Актуальность исследования, его цель и задачи, практическая значимость и научная новизна работы изложены во введении.
В 1 главе приведен обзор научной литературы по теме диссертации.
2 глава содержит характеристику контингента больных, участвующих в исследовании, методов и подходов, используемых для оценки эффективности изучаемого препарата.
В 3 главе приведены результаты исследования спектра терапевтической активности унитиола, дана оценка его дезинтоксикационно-го действия, влияния на соматовегетативную и неврологическую сим-
птоматику в структуре алкогольного абстинентного синдрома в сравнении с контрольной группой.
В четвертой главе приводится обсуждения результатов настоящего исследования.
Результаты работы доложены на межлабораторной конференции и заседании Ученого Совета Московского научно-практического центра профилактики наркоманий.
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, перечень которых приводится в автореферате.
Общая характеристика клинического материала и методов исследования.
Исследование унитиола в условиях стационара разрешены локальным этическим комитетом и выполнены в отделении № 34 Наркологической клинической больницы № 17 Департамента здравоохранения города Москвы.
Экспериментальная часть работы выполнена на основе добровольного участия случайной выборки 62-х больных мужчин, поступивших в стационар с диагнозом: зависимость от алкоголя, средняя стадия. Все больные поступили в состоянии алкогольного абстинентного синдрома.
Возраст больных составлял от 26 до 56 лет. Средний возраст 42,8 ± 8,3 года. Длительность заболевания варьировала от 5 до 23 лет, в среднем составляла 12,5 ± 6,8 года.
Критерии включения в исследование:
- Зависимость от алкоголя средней стадии.
- Алкогольный абстинентный синдром.
- Мужчины в возрасте от 26 до 56 лет.
Критерии исключения из исследования:
- Выраженная соматическая и неврологическая патология неалкогольного генеза.
- Алкогольная зависимость, сочетающаяся с зависимостью от других видов психоактивных веществ (кроме табакокурения).
- Пределириозное и делириозное состояния.
- Коморбидные психические расстройства.
- Гиперчувствительность к препаратам.
- Больные, принимавшие участие в клинических исследованиях в течение предшествующих трех месяцев.
Диагностика осевых синдромов алкогольной зависимости проводилась по МКБ-10.
Выборка больных была представлена пациентами со средней стадией алкогольной зависимости. У них было полностью сформировано первичное патологическое влечение к алкоголю, утрата количественного контроля, плато толерантности к алкоголю, развернутый алкогольный абстинентный синдром. 76% исследованных больных злоупотребляли слабоалкогольными напитками (пиво, алкоголь содержащие коктейли). Остальные пациенты (24%) злоупотребляли крепкими алкогольными напитками (водка, коньяк, спирт). У больных преобладала псевдозапойная форма (70%), постоянная на фоне высокой толерантности - 20%, перемежающая - 10%. У большинства пациентов (72%) темп прогредиентности заболевания был квалифицирован как средний. В остальных случаях заболевание текло высоко-прогредиентно.
У всех больных имелись хронические соматические заболевания, обусловленные длительной интоксикацией алкоголем. Чаще диагностировались поражение печени, алкогольное поражение сердца, алкогольная полинейропатия.
Алкогольный абстинентный синдром протекал с типичными со-матовегетативными, неврологическими и психопатологическими расстройствами. Степень его выраженности была различной, квалифицировалась как средняя у 85%, и как тяжелая у 15% больных. Соматове-гетативные нарушения были представлены: гипергидрозом, жаждой, диспепсическими нарушениями, колебаниями АД, общим дискомфортом, тахикардией. Неврологические расстройства: генерализованный тремор, глазодвигательные расстройства, нарушение координации движений, шаткая походка, промахивание при пальценосовой пробе, неустойчивость в позе Ромберга. Психопатологические нарушения были представлены в основном аффективными расстройствами в виде пониженного настроения, тревоги, дисфории, нарушений сна.
Все больные были разделены на основную (46 чел.) и контрольную (16 чел.) группы, которые по основным клинико-динамическим и социально-демографическим показателям не отличались. Основная группа была разделена на три подгруппы в зависимости от дозы и способа введения унитиола. Первая подгруппа (16 чел.) получала уни-тиол по схеме: по 0,2 г три раза в день, в течение семи дней перораль-но. Вторая подгруппа (16 чел.) получала унитиол по 0,2 г один раз в день в течение семи дней перорально. Третья подгруппа (14 чел.) получала унитиол 5% - 5 мл один раз в день внутримышечно в течение семи дней. Пациенты основной группы получали унитиол с первого дня развития алкогольного абстинентного синдрома на фоне стандартизованной дезинтоксикационной терапии. Пациенты контрольной группы получали только стандартизованную терапию.
Стандартизованная терапия алкогольного абстинентного синдрома во всех группах больных включала в себя: дезинтоксикацию с введением внутривенно физиологического раствора до 1000 мл в сутки, витамины группы «В» до 10 мл в сутки, магнезию 25% до 30 мл в
сутки, калий хлор 10% или раствор панангина до 10 мл в сутки. Также использовались транквилизаторы (феназепам или реланиум) до 4 мл в сутки, внутримышечно, финлепсин в табл. до 400 мг в сутки и табл. феназепама до 4 мг в сутки.
У всех обследованных больных при поступлении в стационар имелись отклонения от нормы в биохимических показателях крови (АЛТ, ACT, ТГ, ГГТ). При этом отмечались существенные отличия этих показателей у пациентов, злоупотребляющих слабоалкогольными напитками, от пациентов, злоупотребляющих крепкими алкогольными напитками. Базовая активность ферментов АЛТ и ACT выше в среднем на 39 и 46% соответственно, ГГТ - на 37%, уровень ТГ в плазме крови - на 56% превосходит таковой в плазме крови больных, злоупотребляющих крепкими алкогольными напитками.
Характеристика методов исследования.
1. Клинико-психопатологический.
2. Биохимический.
3. Статистический.
4. Компьютерного моделирования (программа PASS).
Основным методом исследования являлся клинико-
психопатологический. Систематизировались данные, полученные из медицинской документации (клинических историй болезни, протоколов исследования), из бесед с родителями и близкими родственниками больных, информации от врачей других специальностей, занимавшихся лечением этих пациентов, а также в результате тщательного клинико-психопатологического анализа.
Для биохимического исследования использовали плазму крови больных, полученную из локтевой вены при поступлении в отделение и на седьмой день пребывания в стационаре. Отмечали общее субъек-
тивное состояние пациентов, психический, неврологический и соматический статус испытуемых.
В образцах плазмы крови фиксировали количество конечных продуктов перекисного окисления липидов (ТБК-положительные продукты), активность ферментов-маркеров повреждения печени (АЛТ, АСТ, ГГТ), содержание триглицеридов, фосфолипидный состав.
Для статистической обработки результатов эксперимента использовали 1-критерий Стьюдента. Критерием достоверности считалось достижение уровня Р < 0,05 и менее. Для внутри- и межгруппового анализа клинических отличий использовался и-критерий Ман-на-Уитни. Критерием достоверности считалось достижение уровня значимости Р < 0,05.
Результаты исследования.
Необходимо отметить, что лечение пациентов всех групп больных, принимавших участие в исследовании, привело к положительным результатам. На это указывают статистически значимые различия начальных и конечных средних всех групп за немногим исключением. Однако, при сравнении эффектов терапевтических мероприятий с применением унитиола в двух формах (пероральной и инъекционной) и без такового обнаруживаются следующие результаты.
Действие унитиола проявлялось с первого дня лечения. В первой подгруппе (получали унитиол три раза в день перорально) уже в первые сутки лечения отмечалось улучшение самочувствия. Во второй подгруппе (получали унитиол один раз в день перорально) аналогичное улучшение наступало на 2-3 день. В третьей подгруппе и контрольной группе (инъекционное применение унитиола и стандартная терапия) - на 5 день и позднее.
Пероральное применение унитиола по 0,2 г три раза в день (в первой подгруппе) обеспечивало более быстрое купирование сомато-
вегетативной и неврологической симптоматики. В первый день терапии через 15-30 мин. после приема унитиола снижалась частота сердечных сокращений, потливость, уменьшался тремор конечностей. Действие длилось 3-4 часа. Достоверно быстрее, по сравнению с другими подгруппами основной и контрольной группы, в первой подгруппе купировались такие вегетативные расстройства как гипергидроз, жажда и сухость во рту, гиперемия лица. На второй день отмечалось значительное улучшение и неврологической симптоматики. Во второй день улучшение было более длительным - до 6 часов. Достоверно быстрее, чем в остальных подгруппах основной и контрольной групп, редуцировались нарушения координации, нистагм, генерализованный тремор.
К третьему дню терапии соматовегетативные и неврологические расстройства у больных первой подгруппы были полностью купированы у 91% злоупотребляющих слабоалкогольными напитками и у 63% - употребляющих крепкие алкогольные напитки.
При режиме приема унитиола 0,2 г один раз в сутки в течение семи дней аналогичные улучшения не были столь выражены, скорее носили единичный характер. В третьей подгруппе и контрольной группе больных - получавших унитиол инъекционно и на фоне традиционной терапии - объективное улучшение состояния больных наступала на 6-8 сутки.
В основной и контрольной группах отмечалась следующая динамика психопатологической симптоматики в структуре алкогольного абстинентного синдрома. В процессе лечения редуцировалась патологическое влечение к алкоголю, тревога, дисфория. Наиболее заметное снижение этих симптомов отмечалось на 4-5 день лечения. Статистически значимых отличий в группах выявлено не было. Нарушения сна редуцировались медленнее, чем перечисленные выше
симптомы, в среднем были купированы к 5-6 дню лечения. Также без достоверных статистических различий. Отсутствие отличий между основной и контрольной группами говорит о том, что унитиол не оказывает прямого влияния на психопатологические расстройства в структуре алкогольного абстинентного синдрома. Однако более быстрое купирование соматовегетативной и неврологической симптоматики, безусловно, способствовало более быстрой нормализации психического состояния пациентов и более быстрому формированию мотивации на отказ от алкоголя, повышало веру пациентов в лечение.
На протяжении всего периода приема унитиола в основной группе отсутствовали какие-либо побочные эффекты и осложнения.
Мы наблюдали в контрольной группе случаи инверсии действия снотворных средств у лиц, злоупотребляющих именно слабоалкогольным напитками. В подгруппах больных, получавших унитиол, ни в одном случае не было отмечено искажения действия лекарственных препаратов (особенно, снотворных).
Таким образом, унитиол является не только эффективным, но и безопасным препаратом (В тексте диссертации в качестве иллюстрации действия различных форм унитиола приведены клинические примеры).
Влияние унитиола на определяющие симптомы проявления алкогольного абстинентного синдрома.
В последнее время в контингенте больных, поступающих в наркологический стационар для детоксикации и лечения, преобладают лица, злоупотребляющие слабоалкогольными напитками (пиво или алкогольсодержащие коктейли). В нашем исследовании они составили 76%. При этом в составе абстинентных расстройств по сравнению с таковыми у лиц, злоупотребляющих крепкими спиртными напитками, отмечено следующее.
При идентичной дезинтоксикационной терапии у больных, злоупотребляющих слабоалкогольными напитками, более выражены тремор конечностей, потливость, частота сердечных сокращений, внутренняя тревога. На фоне лечения эти симптомы более пролонгированы, снижение выраженности более плавное.
Отклонения от нормы в биохимических показателях (АЛТ, ACT, ТГ, ГТТ) при поступлении в стационар также более существенны: базовая активность ферментов АЛТ и ACT выше в среднем на 39 и 46% соответственно, ГГТ - на 37%, уровень ТГ в плазме крови - на 56% превосходит таковой в плазме крови больных, злоупотребляющих крепкими алкогольными напитками.
В наркологической практике известны случаи инверсии действия снотворных средств. По нашим наблюдениям это особенно свойственно в период детоксикации для лиц, злоупотребляющих именно слабоалкогольным напитками.
Следует отметить еще одну, на наш взгляд, важную закономерность. Соматические расстройства наркологических больных, являющиеся следствием злоупотребления слабоалкогольными напитками, развиваются в более короткие сроки, независящие от приема алкоголя - усугубляются в период приема и прогрессируют достаточно интенсивно даже в периоды ремиссий.
Пероральное применение унитиола в составе детоксикационных мероприятий в режиме 0,2 г, три раза в день в течение семи дней способствовало более быстрому купированию неврологической и сердечно-сосудистой симптоматики следующим образом. В первый день терапии через 15-20 минут после приема унитиола снижалась частота сердечных сокращений, потливость, внутренняя тревога, уменьшался тремор конечностей. Действие длилось 3-4 часа. Во второй день улучшение было более длительным - до 6 часов, на 3-4-й день указан-
ребляющих слабоалкогольными и у 63% - употребляющих крепкие алкогольные напитки.
При режиме приема унитиола 0,2 г один раз в сутки в течение семи дней аналогичные улучшения не были столь выражены, скорей носили единичный характер. В двух остальных подгруппах больных -получавших унитиол инъекционно и на фоне стандартной терапии -объективное улучшение состояния больных наступала на 6-8 сутки.
В подгруппах больных, получавших унитиол, ни в одном случае не было отмечено искажения действия лекарственных препаратов (например, снотворных). Не было и случаев негативных побочных действий унитиола.
Исследование динамики активности гамма-
глутамилтрансферазы в детоксикационном периоде у больных с зависимостью от алкоголя. Влияние перорального приема уни-тиола.
Отдельный фрагмент исследований был посвящен влиянию пе-рорального назначения унитиола в комплексной детоксикационной терапии алкогольной зависимости на динамику активности ГТТ в течение первых семи дней пребывания в стационаре. ГТТ, одному из определяющих ферментов, активность которого принято оценивать в аспекте комплексной диагностики алкогольной зависимости и токсического поражения печени, мы уделили особое внимание.
Наблюдение проводили на двух группах больных. Первая из них получала в дополнение к традиционной терапии перорально уни-тиол по 0,2 г три раза в день в течение семи дней, вторая, служившая контролем, получала только стандартную детоксикационную терапию. Активность ГТТ измеряли четыре раза: до начала лечения (при
поступлении в стационар), на третий, пятый и седьмой день пребыва-- ния в отделении.
На рисунке 1 показаны кривые активности ГГТ для каждого отдельного испытуемого.
Рисунок 1
Динамика активности ГГТ в процессе детоксикации больных алкоголизмом.
Б. Группа больных, получавшая стандартную терапию +унитиол
80 60 40 20 0
3 5 7
Дни наблюдений
-1-й больной -2-й больной 3-й больной - 4-й больной -5-й больной -6-й больной -7-й больной
Статистическая оценка биохимических показателей, полученных в ходе исследования эффективности применения унитио-ла при лечении алкогольного абстинентного синдрома.
Как уже было отмечено ранее, во всех четырех подгруппах пациентов спустя семь дней лечения в стационарных условиях отмечается как субъективное улучшение состояния, так и объективное, основанное на наблюдении редукции клинической симптоматики и изменении биохимических показателей.
На рисунке 2 показана динамика изменения содержания ТБК-положительных продуктов в плазме крови больных при различных способах применения унитиола.
Рисунок 2.
Содержание ТБК-положительных продуктов в плазме больных
Способ применеия унитиола
Обозначения:
1 - пероральный прием унитиола, 0,2 г 3 раза в день - 7 дней;
2 - пероральный прием унитиола, 0,2 г 1 раз в день - 7 дней;
3 - в\м введение унитиола по 5,0 мл 5% раствора 2 раза в день - 7 дней
Достоверность различий.
1 группа ;1п/гр - р<0,001, 2п/гр - р<0,001; 3п/гр - р<0,001; 2фуппа (контроль) • р<0,001 '
По уровню ТБК-положительных продуктов различия между стартовыми значениями (до начала лечения) и конечными (7 дней лечения) статистически достоверны.
На рисунке 3 представлена динамика изменения уровня тригли-церидов в плазме крови больных под действием унитиола.
Рисунок 3.
Содержание триглицеридов в плазме крови больных
12 3 4
Способ применения унитиола
Достоверность различий:
l ^ппа; 1п/гр - р< 0,001; 2п/гр - p<0,001; 3п/гр - не достоверно;
2группа (контроль) - р<0,001
При статистической оценке изменения содержания триглицеридов в плазме крови и ферментов-маркеров патологии печени (ACT, АЛТ) получены также достоверные изменения в сторону снижения во всех четырех испытуемых группах за исключением уровня триглицеридов в группе больных, получавших унитиол в виде внутримышечных инъекций.
Максимальные улучшения биохимических показателей наблюдались в группе больных, в состав терапии которых был включен прием унитиола в течение семи дней per os по 0,2 г три раза в день (в автореферате диаграммы не приведены). Инъекционный способ введения унитиола показал максимально желаемую (отрицательную) дина-
мику в отношении активности ACT, но, в то же время оказался малоэффективным в снижении уровня триглицеридов. Конечные значения ТБК-положительных продуктов и активности АЛТ оказались на уровне контрольных значений (значений группы больных, получавших стандартную терапию).
Таким образом, результаты исследования, выполненного в рамках данной диссертационной работы, показали преимущество перораль-ного применения унитиола по сравнению с инъекционным введением и стандартной схемой лечения при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
выводы.
1. Установлено, что пероральное применение унитиола в составе детоксикационных мероприятий способствует более быстрому купированию соматовегетативной и неврологической симптоматики в составе алкогольного абстинентного синдрома, снимает патологические проявления действия алкоголя и продуктов его метаболизма, восстанавливая психосоматический статус в более ранние сроки по сравнению со стандартной терапией.
2. Показано, что пероральное применение унитиола снижает интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов-маркеров патологии печени (АЛТ, ACT, ГГТ) по сравнению с парентеральным способом введения препарата.
3. Разработана и определена оптимальная терапевтическая схема назначения перорального применения унитиола при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
4. Методом компьютерного прогноза показан широкий диапазон биологической активности унитиола, основными свойствами которого являются мембранопротекторные, детоксицирующие и гепатопротек-торные, а также высокий потенциал его лекарственной активности, что соответствовало результатам клинических исследований.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Шамов СА, Старкова И.В., Овсянников С.А., Шуляк ЮА, Тимашков В.И., Ракитин М.М., Шамов Л.С., Белозёров Б.Г., Жарова Е.В. Этаперазин в лечении ипохондрических расстройств у больных алкоголизмом. // Тезисы докладов 10 Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2003. - С. 410.
2. Цыганков Б.Д., Шуляк ЮА, Шамов СА, Старкова И.В., Бе-лозеров Б.Г. Применение бензодиазепинов, нейролептиков и антидепрессантов в НКБ № 17: тенденция к изменению фармакологической модели. // Тезисы докладов И Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2004. - С. 388.
3. Белозёров Б.Г., Воропаева М.В. Исследование эффективности перорального применения унитиола для коррекции биохимических показателей и клинических проявлений алкогольного абстинентного синдрома7/ Материалы международной научно-практической конференции «Новые методы лечения и реабилитации в наркологии (заместительная терапия, психофармакотерапия, психотерапия)» - Казань, 2004.-С. 24-28
4. Лагунин А.А., Дубанов А.В., Калинина А.Г., Белозёров Б.Г. Исследование биологической активности химических соединений методом компьютерного моделирования на примере унитиола // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной патологии. Межрегиональный сб. науч. трудов. - Рязань, 2005. - С. 99-106.
22 А п о 2С05
Тираж 120 экз. Заказ 01/0704', ' Подписано в печать 07. 0412005г. -Полиграфические работу - « Центр полиграфических услуг ч«Раду1*а» Москва, Малый Мо ЫШЖыр., з Тел.: 241-36-06
Оглавление диссертации Белозеров, Борис Геннадьевич :: 2005 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ (ОБЗОР ДАННЫХ 12 ЛИТЕРАТУРЫ)
1 Л. Подходы к терапии алкогольной зависимости на совре- 12 менном этапе.
1.2. Клинические проявления и терапия алкогольного абсти- 18 нентного синдрома (ААС).
1.3. Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) при 25 хронической алкогольной интоксикации. Перекисное окисление липидов и алкогольное поражение печени.
1.4. Поиск новых лекарственных средств методом компьютер- 31 ного конструирования.
1.5 Вицинальные дитиогликоли и их применение в медицине 38 на примере унитиола.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика клинического материала.
2.2. Характеристика методов исследования.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Прогноз биологической активности унитиола.
3.2. Исследование клинической симптоматики и биохимических показателей плазмы крови больных с зависимостью от алкоголя в состоянии алкогольного абстинентного синдрома.
3.3. Влияние унитиола на определяющие симптомы проявления алкогольного абстинентного синдрома.
3.4.Исследование динамики активности гаммаглутамилтранс-феразы в детоксикационном периоде у больных с зависимостью от алкоголя. Влияние перорального приема унитиола.
3.5. Статистическая оценка биохимических показателей, полученных в ходе исследования эффективности применения унитиола при лечении алкогольного абстинентного синдрома.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение диссертации по теме "Наркология", Белозеров, Борис Геннадьевич, автореферат
90-е годы XX столетия были ознаменованы в России не только всплеском наркоманий, но и существенным ростом злоупотребления алкогольными напитками. Особую обеспокоенность вызывает то, что потребление более 12 л алкоголя в год приводит к отчетливому увеличению частоты генетических дефектов у населения, а также все возрастающий процент молодых людей до 18 лет со сформировавшейся зависимостью от алкоголя. Особо следует отметить, что в нашей стране в последние три - пять лет усиленно культивируется употребление пива и слабоалкогольных напитков-коктейлей, которые рекламируются в средствах массовой информации и свободно продаются в уличных розничных торговых точках.
Распространение и доступность алкогольных напитков, а также пополнение их списка за счет низкосортных токсических смесей, способных вызвать тяжелую интоксикацию нередко с летальным исходом, представляет собой одну из самых серьезных проблем, а зависимость от алкоголя приобретает высокую социально-медицинскую значимость.
Токсические эффекты всех наркотических средств, включая алкоголь, весьма многообразны, однако есть и общие звенья в их патогенезе. Например, каскад взаимосвязанных и взаимообусловленных нарушений в системе катехоламиновой регуляции и нейромедиации (Амирханян JI.T., Карагезян К.Г., 1974), а также цепь нарушений, связанных со свободнорадикальным или перекисным окислением липи-дов. При алкогольной интоксикации этот механизм изучен достаточно детально (Маслюк В.И., 1966; Новиков Е.М., 1997; Максимов Ю.Н. с соавт., 2000). Выяснено, что алкоголь и его метаболиты патологически ускоряют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме, истощая естественные защитные (антиоксидантные) ресурсы.
Характерно, что возрастание скорости процессов перекисного окисления липидов происходит в так называемый «донозологиче-ский» период, т. е. еще задолго до того, как клиницистами поставлен диагноз «зависимость от алкоголя». По мере прогредиентности заболевания сначала наблюдается незначительный рост содержания эндогенных антиоксидантов (АО) в организме человека (в силу адаптационных процессов), а затем АО резистентность резко снижается.
К эффективным средствам, противодействующим патологически возрастающему ПОЛ, относятся вещества природного и синтетического происхождения под общим названием антиоксиданты. Накоплен немалый положительный опыт применения их в медицинской практике в качестве лекарственных и вспомогательных средств для лечения заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом. Однако, ввиду сложности и полифункциональности про- и антиокси-дантных систем человека, не всегда проведение антиоксидантной терапии оказывается достаточным для одновременного снижения выраженности симптомов алкогольной болезни, купирования токсического действия алкоголя и повышения устойчивости организма к проокси-дантным воздействиям.
Задача поиска средств, которые сочетали бы в себе одновременно антиоксидантные и антитоксические свойства, представляется актуальной. В рамках этого поиска в Московском научно-практическом центре профилактики наркоманий последние два года изучается влияние перорального применения унитиола (вицинального дитиогликоля - ВД) при алкогольной интоксикации. До этого в медицинской литературе уже отмечались сведения об антиоксидантных свойствах ВД (Голота Л.Г., 1980), а химическая структура ВД дает основание рассчитывать на их активность по отношению к карбонильным соединениям, например, ацетальдегиду, основному токсическому метаболиту этанола. С.М. Зенович (2004) впервые изучил использование перо-ральной формы приема унитиола. В кандидатской диссертации (2004) в опытах на лабораторных животных им убедительно показана целесообразность перорального применения унитиола при острой и хронической интоксикации алкоголем и наркотическими анальгетиками (морфина гидрохлорид). Сравнительная оценка эффективности перорального и инъекционного применения препарата у больных с зависимостью от алкоголя для купирования алкогольного абстинентного синдрома не проводилась.
В связи с вышесказанным были определены цель и задачи настоящего исследования.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЦЕЛЬЮ настоящего исследования являлось изучение терапевтического и биохимического спектра действия унитиола при перо-ральном применении в комплексных программах лечения алкогольного абстинентного синдрома у больных с зависимостью от алкоголя.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить спектр терапевтической эффективности унитиола, оценить его дезинтоксикационное действие, влияние на соматовегета-тивную и неврологическую симптоматику в структуре алкогольного абстинентного синдрома; сравнить с контрольной группой.
2. Разработать и определить оптимальные терапевтические схемы назначения и способы введения унитиола при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
3. Исследовать влияние унитиола на скорость реакций перекис-ного окисления липидов, на активность ферментов-маркеров патологии печени, уровень ТГ, ГГТ при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
4. Изучить безопасность, побочные эффекты и переносимость унитиола больными с алкогольной зависимостью.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведено комплексное клинико-биохимическое исследование унитиола при пероральном применении; выявлен спектр его терапевтической эффективности при купировании алкогольного абстинентного синдрома. Установлено, что пероральное применение унитиола в составе дезинтоксикационных мероприятий, способствует более быстрой редукции неврологических и соматовегетативных проявлений алкогольного абстинентного синдрома; профилактики его осложнений за счет: существенного снижения токсичности этанола и ацетальдегида, сопряженную со свободнорадикальной деструкцией биомембран. Унитиол обеспечивает торможение патологически возросшей скорости перекисного окисления липидов и тормозит развитие соматических, в частности печеночных, осложнений в структуре алкогольного абстинентного синдрома.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Разработана наиболее эффективная схема приема унитиола у больных с алкогольной зависимостью при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
2. Доказано, что пероральный путь введения унитиола в дозе 0,2 г три раза в день является наиболее эффективным по сравнению с ин-фузионным введением.
3. Применение указанной схемы приема унитиола позволяет достоверно быстрее купировать соматовегетативные и неврологические расстройства в структуре алкогольного абстинентного синдрома по сравнению со стандартной детоксикационной терапией.
4. Более быстрое купирование алкогольного абстинентного синдрома и нормализация соматоневрологического состояния позволяет на более ранних сроках включать больных в психотерапевтический процесс, повышает мотивацию на лечение и отказ от алкоголя.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ
Результаты проведенных исследований применяются в практической работе наркологической службы Департамента здравоохранения города Москвы.
Научные положения работы планируется дополнительно включить в стандарты оказания наркологической помощи, утвержденные приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 12.03.2003 г. №114.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
При исследовании потенциала активности унитиола методом компьютерного прогноза на основе анализа химической структуры обоснована возможность экспериментальной оценки его перорального применения. Методом компьютерного прогноза показан широкий диапазон биологической активности унитиола, основными свойствами являются мембранопротекторные, детоксицирующие и гепатопротек-торные. Показан высокий потенциал лекарственной активности.
1. В составе детоксикационных мероприятий унитиол при перо-ральном применении достоверно быстрее купирует соматовегетатив-ную и неврологическую симптоматику в структуре алкогольного абстинентного синдрома.
2. Пероральное применение унитиола в составе детоксикацион-ной терапии снижает патологические проявления действия алкоголя и продуктов его метаболизма, восстанавливает психосоматический статуе в более ранние сроки постинтоксикационного периода по сравнению со стандартной терапией.
3. При купировании алкогольного абстинентного синдрома уни-тиол тормозит патологически возросшее течение процессов перекис-ного окисления липидов и активность ферментов-маркеров патологии печени: а) интенсивность перекисного окисления липидов в подгруппе больных, получивших в дополнение к стандартной терапии унитиол per os, снижается быстрее по сравнению с контрольной группой больных, получивших только стандартную терапию, а таюке с подгруппой больных получивших унитиол в инъекционной форме; б) уровень активности ферментов AJ1T и ACT в плазме крови больных, получавших, в дополнение к стандартной терапии, унитиол per os были достоверно быстрее снижены по сравнению с больными, получавшими только стандартную терапию, а также по сравнению с больными, получавшими унитиол в виде внутримышечных инъекций; в) динамика снижения активности ГГТ отличалась более высокой интенсивностью в группе больных, получавших дополнительно к стандартной терапии пероральную форму унитиола.
4. Применение унитиола в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома предотвращает инверсию действия психоактивных лекарственных средств, не вызывая негативных побочных эффектов.
ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, перечень которых приводится в автореферате.
Результаты работы доложены на межлабораторной конференции и заседании Ученого Совета Московского научно-практического центра наркологии.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа составляет 126 машинописных страниц, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 139 наименований (100 работ отечественных авторов, 39 - зарубежных), приложения. Работа содержит 5 таблиц, 11 рисунков, иллюстрирована четырьмя клиническими примерами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность перорального применения унитиола в комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома (клинико-биохимическое исследование)"
выводы.
1. Установлено, что пероральное применение унитиола в составе детоксикационных мероприятий способствует более быстрому купированию соматовегетативной и неврологической симптоматики в составе алкогольного абстинентного синдрома, снимает патологические проявления действия алкоголя и продуктов его метаболизма, восстанавливая психосоматический статус в более ранние сроки по сравнению со стандартной терапией.
2. Показано, что пероральное применение унитиола снижает интенсивность перекисного окисления липидов и активность ферментов-маркеров патологии печени (AJ1T, ACT, ГГТ) по сравнению с парентеральным способом введения препарата.
3. Разработана и определена оптимальная терапевтическая схема назначения перорального применения унитиола при купировании алкогольного абстинентного синдрома.
4. Методом компьютерного прогноза показан широкий диапазон биологической активности унитиола, основными свойствами которого являются мембранопротекторные, детоксицирующие и гепатопротек-торные, а также высокий потенциал его лекарственной активности, что соответствовало результатам клинических исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Лечение острых алкогольных абстинентных состояний в условиях стационара составляет основу работы врачей-наркологов. От качества терапии зависит перспектива развития и неразвития рецидивов основного заболевания, а также возможных осложнений.
На основании экспериментальных данных, полученных в данной работе, мы сделали вывод о том, что унитиол обладает способностью проявлять себя одновременно, как детоксикант, антиоксидант, гасящий (прерывающий) цепь окисления, а также как превентивный антиоксидант снижающий скорость инициации цепной реакции липидной пероксидации. Сочетание этих свойств способствует выраженному улучшению соматовегетативных и неврологических проявлений в алкогольном абстинентном синдроме. Вполне возможно, что более длительное применение унитиола окажется способным тормозить развитие патологии печени, обусловленное непосредственным влиянием патологически интенсивного метаболизмы этанола в этом органе.
Поэтому мы считаем, что унитиол следует включать в терапевтические программы при купировании явлений алкогольного абстинентного синдрома у больных с алкогольной зависимостью, как перспективный и низко токсичный препарат. Дозировку и длительность приема необходимо назначать больному индивидуально в зависимости от тяжести состояния. При разработке нового лекарственного препарата следует тщательно подойти к составу наполнителей и вспомогательных веществ для сохранения терапевтического действия химического соединения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Белозеров, Борис Геннадьевич
1. Агибалова Т. В. Психотерапия больных алкоголизмом с различными типами характера. // Психическое здоровье населения России. Материалы конференции молодых психиатров России, Москва, 27-28 марта 2001г., М., 2001. С. 163 - 164.
2. Александровский Ю.В., Поберезкина Н.В., Задорина О.В., Не-знамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов. М., Наука, 1991.-144 с.
3. Альтшулер В.Б. Хронический алкоголизм и патологическое влечение к алкоголю (клинический и терапевтический аспекты): Авто-реф. дис. докт. мед. наук. М., 1984.- 33 с.
4. Альтшулер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю: вопросы клиники и терапии. М.: Имидж, 1994. - 216 с.
5. Альтшулер В.Б. Клиника алкоголизма // Руководство по наркологии. Под ред. Н.Н. Иванца М.: Медпрактика. - М, 2002, т.1. - С. 203-232.
6. Альтшулер В.Б. Фармакотерапия в клинике алкоголизма // Руководство по наркологии. Под ред. Н.Н. Иванца М.: Медпрактика. - М, 2002, т.2. - С. 25-38.
7. Амирханян Л.Т., Карагезян К.Г. Сдвиги некоторых сторон фосфолипидного обмена в головном мозге и печени белых крыс при длительном алкогольном отравлении.// Вопр. биохимии мозга. Ереван, 1974, т. 9.- С. 42-63.
8. Анохина И.П. О единстве патогенетических механизмов алкоголизма и наркоманий.//Сб.: 8 Всесоюзн. съезд невропатологов, психиатров и наркологов. М., 1988.
9. Арчаков, А. И., Иванов, А. С. Рациональное компьютерное конструирование лекарств: краткий обзор // Вестник РАМН, 1996, 1. -С. 60-63.
10. Афанасьев В.В. Патогенез, клиника, диагностика, лечение острых отравлений лекарственными средствами с позиций медиатор-ного действия ядов. Дисс. докт. мед. наук, СПб, ВмедА,1994. 325 с.
11. Афанасьев В.В. Клиническая оценка неосложненного алкогольного абстинентного синдрома // Алкогольный абстинентный синдром. Под ред. Афанасьева В.В. СПб, Интермедика, 2002. - С. 100103.
12. Афанасьев В.В., Рубитель JI.T. Патогенез осложненного алкогольного абстинентного синдрома // Алкогольный абстинентный синдром. Под ред. Афанасьева В.В. СПб, Интермедика, 2002. - С. 84-96.
13. Белкина Н. В., Скворцов В. С., Иванов А. С., Арчаков А. И. Моделирование трехмерной структуры цитохрома Р450 1А2 и поиск его новых линадов // Вопросы Медицинской Химии, 1998, 44(5). С. 464-473.
14. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М., Медицина, 1989. - 368 с.
15. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий. М., 1991.
16. Божко Г.Х. //«Экспериментальная и клиническая фармакология», 1994, т. 57, №3.
17. Бокий И.В., Цыцарев С.В. Задачи и методы психотерапии больных алкоголизмом // Аффективные нарушения при алкоголизме: Сб. науч. тр.-Л., 1983. -Т.105. С. 108-116.
18. Бонстра М. Детоксикация алкоголя // Стратегии лечения алкогольных проблем: Пер. с гол. К.: Сфера, 1999. - 168 с.
19. Бреслав Г.Э. Фиксация антиалкогольной установки: система повышающая эффективность лечения больных алкоголизмом // Вестн. гипнологии и психотерапии. СПб., 1992.- № 2. - С. 48-50.
20. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2002, т. XII, №4.-С. 21-25.
21. Бурно М.Е. Эмоционально-стрессовая психотерапия // Вопросы клиники и психотерапии алкоголизма и неврозов: Сб. науч. тр. / Под ред. В.Е. Рожнова М., 1981. - С. 3-12.
22. Бурно М.Е. Эмоционально-стрессовая психотерапия в амбулаторной практике // Исследование механизмов и эффективности психотерапии при нервно-психических заболеваниях: Респ. сб. науч. тр. -Л, 1982.-С. 35-41.
23. Валентик Ю.В. Подавление патологического влечения к алкоголю методами психотерапии // 8-й Всесоюз. съезд невропатологов, психиатров и наркологов. М., 1988, Т.З. - С. 474-476.
24. Валентик Ю.В. Континуальная психотерапия больных алкоголизмом : Дис. докт. мед. наук.- М., 1993. 375 с.
25. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 259 с.
26. Волчкова Е.В., Лопаткина Т.Н., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Поражение печени в наркологической практике. Патогенез, клиника, диагностика, лечение., АНАХАРСИС, 2002. 92 с.
27. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты об-лигатные факторы питания // Вопр. Мед. Химии, 1992. - С. 21-26.
28. Воронин К.Э., Рохлина М.Л., Петракова Л.Б. Клинические проявления и патогенетические методы лечения опийного абстинентного синдрома // Сб.: Акт. проблемы медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманиями. М., 1994. С. 125-129.
29. Гасуль Я.Р. Комплексная психотерапия алкоголизма // Неврология и психиатрия. Киев: "Здоровье", 1988. - Вып. 17. - С. 93-96.
30. Геннис Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. М.: «Мир», 1997.
31. Голота Л.Г. «Лжувальш та антидотш властивост1 унтолу» // Фармацевтичний журнал, Киев, 1980, №1. С. 18-20.
32. Григорьев В.И., Григорьева Л.П. Сравнительная оценка двух модификаций психотерапии при алкоголизме // Клиника, патогенез и терапия хронического алкоголизма (Науч. тр. / Рязан. мед. ин-т им. И.П.Павлова, Т. 66). Рязань, 1979. - С. 101-105.
33. Григорьев Г.И., Кузнецов О.Н. Массовые эмоционально- эстетические методы психотерапии как этап анонимного лечения хронического алкоголизма // Вести, гипнологии и психотерапии. Л., 1991. -№1. - С. 8-11.
34. Гузиков Б.М., Ерышев О.Ф. Современная тенденция создания терапевтических программ в наркологии // Психологические исследования и психотерапия в наркологии: Сб. науч. тр. Л., 1989. - С. 7-11.
35. Даренский И.Д. Автореферат . докт. мед. наук. М., 1997. -48 с.
36. Довженко А.Р. Возвращаю вас к жизни. Киев, 1986. - 17с.
37. Ерышев О.Ф. Профилактика рецидивов алкоголизма на различных этапах становления ремиссии // Профилактика рецидивов при алкоголизме и наркоманиях: Сб. науч. тр. СПб., 1991. - С. 7-14.
38. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии. Клинико-патогенетические зависимости. М.: Медицина, 1965. - 320 с.
39. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. -181 с.
40. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. М., 2001.
41. Зенович С.М. Протекторные свойства унитиола при экспериментальной наркотической и алкогольной интоксикации // Дисс. канд. биол. наук. М, 2004.
42. Зенович С.М, Стрелец Б.Х. «Средство для снижения скорости течения, предупреждения развития, предупреждения возникновения патолоических процессов. Вызываемых употреблением этанола и/или веществ обладающих аддиктивным потенциалом». Патент № RU 2229291.
43. Иванец Н.Н. Клинические проблемы алкоголизма // Вестн. АМН СССР, 1988. № 3. - С. 43-48.
44. Иванец Н.Н., Валентик Ю.В. Алкоголизм. М.: Наука, 1988. - 176 с.
45. Иванец Н.Н., Игонин А.Л. Психотерапевтически-реабилитационный подход к лечению больных алкоголизмом, наркоманиями и токсикоманиями // Психологические исследования и психотерапия в наркологии: Сб. науч. тр. Л., 1989. - С. 11-15.
46. Иванец Н.Н., Анохина И.П. Валентик Ю.В. //Ж. Вопросы наркологии. 1991. - № 3. - С. 13 - 16.
47. Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний. В кн. Лекции по клинической наркологии. М, 1995. - С. 109.
48. Иванец Н.Н., Валентик Ю.В., Баринов A.M. Новые подходы к лечению алкоголизма и наркомании // Вопр. наркологии. 1995. - № 1.-С. 17-20.
49. Иванец Н.Н. Антидепрессанты в терапии патологического влечения к психоактивным веществам. М., 1997. - С. 3-72.
50. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Стрелец Н.В. Современное состояние проблемы наркоманий в России. //Ж.: Вопросы наркологии. -М., 1997,№3. С. 3-12.
51. Иванец Н. Н., Даренский И. Д., Стрелец Н. В., Уткин С. И. Лечение алкоголизма, наркоманий и токсикоманий (краткое клиническое руководство). М., 1998. - 60 с.
52. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Современная концепция терапии наркологических заболеваний // Руководство по наркологии. Под ред. Н.Н. Иванца М.: Медпрактика. - М, 2002, т.2. - С. 6-24.
53. Ильюченок Р. Ю. Фармакология поведения и памяти. Новосибирск, 1972. - 222 с.
54. Иванов В.В. // Фармакология. Токсикология, 1984, т.47, №5.
55. Ильяш Т.И. // «Врачебное дело», 1979, №9.
56. Карвасарский В. Д. Психотерапия.- М.: Медицина, 1985.304 с.
57. Карпман К.И. К вопросу комплексной психотерапии больных хроническим алкоголизмом // Вопросы психотерапии: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф. "Актуальные проблемы психиатрии и наркологии (психотерапевтический аспект)"- Харьков, 1977. С. 295-297.
58. Короленко Ц.Л., Завьялов В.Ю. О психологических аспектах терапии алкоголизма // Бюл. СО АМН СССР. 1987. - № 4. - С. 77-82.
59. Курышев В.Н. Клинико-психологическая характеристика терапевтических установок, формируемых в процессе лечения больных алкоголизмом: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992. - 24 с.
60. Лакосина Н. Д., Трунова М. М. Неврозы, невротические развития личности. Клиника и лечение. М. - 1994. - 192 с.
61. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И. Концентрационная инверсия антиоксидантного действия в проокси-данте // Бюллетень экспер. биол. и медицины. 1999., т. 128, №9. С. 314-316.
62. Лежепекова Л.Н. Дифференцированное применение психотерапии при алкоголизме // Вопросы психотерапии: Тез. докл. Всесо-юз. науч. конф. "Актуальные проблемы психиатрии и наркологии (психотерапевтический аспект)"- Харьков, 1977. С. 300-302.
63. Люблина Г.И., Минкина Н.А. Действие химического фактора малой интенсивности. М.: Медицина, 1978. С. 23-160.
64. Максимов Ю.Н., Краснюк Е.П., Овруцкий В.М., Григорьева Т.И., Лубянова И.П., Данова И.В. Антидотная эффективность ресинте-зированного унитиола // Современные проблемы токсикологии. Киев, 2000, №1.
65. Маслюк В.И.// Советская медицина, 1966, т. 29, №5.
66. Николаенко В.Н. Целесообразность и эффективность применения ауто- гетероидеомоторной тренировки в качестве противореци-дивного метода у больных алкоголизмом // Профилактика рецидивов при алкоголизме и наркоманиях: Сб. науч. тр. СПб., 1991. - С. 86-90.
67. Новиков Е. М. Опыт лечения больных алкоголизмом с учетом различий в патогенетической структуре заболевания. Медико-биологические и социальные аспекты наркологии. Сб. науч. трудов. -М. 1997. - С. 74-99.
68. Нужный В.П. Механизмы и клинические проявления токсического действия алкоголя // Руководство по наркологии. Под ред. Н.Н. Иванца М.: Медпрактика. - М, 2002, т.1. - С. 74-93.
69. Панченко Л.Ф., Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М. Этанол и атеросклероз // М.: Медицина, 1987. 127 с.
70. Пирожков С.В. Молекулярные свойства и биологическая роль связанных с мембраной альдегиддегидрогеназ печени. // Актуальные вопросы психиатрии. М., 1986. - С. 142-146.
71. Пирожков С.В., Панченко Л.Ф. Молекулярные механизмы цитотоксичности наркотических лекарств. II Вопр. мед. химии. 1991. -т. 37.-№2.-С. 2-10.
72. Подорога В.Я. Комплексное применение психотерапевтических методов лечения алкоголизма в условиях наркологического стационара // Вопросы профилактики, диагностики и лечения вредных привычек у лиц молодого возраста: Тез. докл. Чернигов, 1988. - С. 81-84.
73. Полыковский А.А. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996.-27 с.
74. Рожнов В.Е. Психотерапия хронического алкоголизма. М., 1975.-24 с.
75. Рожнов В.Е. К теории эмоционально-стрессовой психотерапии // Исследование механизмов и эффективности психотерапии при нервно-психических заболеваниях: Респ. сб. науч. тр. Л., 1982. - С. 10-15.
76. Рожнов В.Е. Методика эмоционально-стрессовой гипнотерапии алкоголизма // Науч. конф.: Реабилитация больных нервно-психическими заболеваниями и алкоголизмом. Ленинград, 25-26 ноября 1986г.: Тез. докл. - Л., 1986. - С. 384-387.
77. Рохлина М.Л. с соавт. Принципы фармакотерапии наркоманий: Пособие для врачей психиатров-наркологов. М., 1997. - С. 18.
78. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Фармакотерапия в наркологии (краткое справочное рук-во). М.,: Изд. «Медицина», 2000. С. 2444.
79. Сиволап Ю.П. Савченков В.А. Фармакотерапия в наркологии. Под ред. Н.М. Жарикова. М.: Медицина, 2000. - 352 с.
80. Соловьева А.Г. Изменение обмена липидов и перекисное окисление липидов при острой и хронической интоксикации морфином и промедолом // Дисс. канд. биол. наук. М., 1995.
81. Соловьёва А.Г., Панченко Л.Ф., Сокур М.И. Витаминотерапия морфинизма. М.: «Ригал-Селен», 1995. - 28 с.
82. Снежневский А.В. Руководство по психиатрии. М.: Изд. Медицина, 1983. - т. 2. - С. 250-342.
83. Стандарты наркологической помощи, СПб, СПбМАПО,2000.
84. Станевская Т.И., Гришкова Л.И. Изменение осадка мочи и протеинурия у хронических алкоголиков на фоне лечения тетурамом. Урол. Нефрол., 1990 (2). С. 20-23.
85. Стрелец Н.В., Уткин С.И., Деревлев Н.Н. Комплексная терапия неотложных состояний в наркологии // Проблемы диагностики и лечения алкоголизма и наркоманий. М.: Анахарис, 2001. - С. 60-69.
86. Сухинская JI.A., Татаревский Э.А. О системе психологического обеспечения лечения алкоголизма // Вопр. психологии. М.,-1991.-№5.-С. 64-77.
87. Фридман Л.С., Флеминг Н.Ф., Роберте Д.Х., Хайман С.Е. Наркология / Пер. с англ. М; СПб.: Издательство БИНОМ - Невский Диалект, 1998.-318 с.
88. Хазанов А.И. Важная проблема современности алкогольная болезнь печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. - 2002, т. XII, №2. - Медицина. 1999. - 864 с.
89. Чернобровкина Т.В. Гамма-глутамилтрансфераза. Роль в патогенезе алкоголизма, наркоманий и токсикоманий. Серия Наркология. - М., 1989.
90. Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб.: Издательство «Лань», 1998. - 352 с.
91. Шамота А.З., Русских Н.Н. Динамика алкоголизма в России в последнее десятилетие // Мат. Межд. конференции психиатров. М, 1998.-С. 351.
92. Штерева Л.В., Неженцев В.М. Клиника и лечение алкоголизма. Л.: Медицина, 1976. - 127 с.
93. Энтин Г.М. Лечение алкоголизма и организация наркологической помощи. М.: Медицина, 1979. - 288 с.
94. Энтин Г.М. Лечение алкоголизма. М.: Медицина, 1990.416 с.
95. Энтин Г.М., Мухарлямова Ф.Г., Галкин В.А. Использование различных методов лечения больных алкоголизмом в наркологических учреждениях России в 1991-1993 гг. // Социал. и клинич. психиатрия. 1995. - Вып.З. - С. 114-119.
96. Adfms J.D., Odunze I.N. Oxygen free radicals and Parkinson"s disease //Free Radical Biol, and Med. 1991. - №10. - P. 161-169.
97. Allsop A. E. Bacterial genome sequencing and drug discovery // Current Opinion in Biotechnology, 1998, 9. P. 637-642.
98. Bast A., Haenen G.R.M.M., Doelman C.J.A. Oxidants and antioxidants: State of the art // Amer. J. Med / 1991. - v. 91. Suppl. 3C. p. 2S-13S.
99. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Research, 2000, 28: 235-242.
100. Cosme J., Johnson E.F. Engineering microsomal cytochrome P450 2C5 to be a soluble, monomeric enzyme. Mutations that alter aggregation, phospholipid dependence of catalysis, and membrane binding //J. Biol. Chem., 2000, 275(4): 2545-2553.
101. Das N.P., Ratty A.K. // Biochem. Med. Metabol. Biol. 1978. -v. 37. - P. 258-264.
102. Essman W.B., Wollman S.B. Free radicals, central nervous system processes and brain functions // Oxygen Radicals: Systemic Events and Disease Processes. Basel: Karger. - 1990. - P. 172-192.
103. Fischer G., Eder H. Interdisziplinare Therapieansatze bei Substanz-abhangigen unter dem Gesichtspunkt der Geschlechterdifferenzierung // Wien. Med. Wschr. Themenheft: „Psychotherapeutische Medizin" 1999. - 149 - P. 331-336.
104. Flaherty J.T. Myocardial injury mediated by oxygen free radicals. //Amer. J. Med. 1991. - v. 91. - P. 79-85.
105. Grant B.F., Harford T.C. Comorbidity between DSM-IV alcohol use disorders and major depression: results of a national survey. Drug Alcohol Depend, 1995, 39, 197-206.
106. Heather N. (1995). Treatment approaches to alcohol problems (European Series, nr. 65). WHO Regional Publications.
107. Helzer J.E., Burnam A., and McEvoy L.T. Alcohol abuse and dependence. In: L.N. Robins and D.A. Regier (red.), Psychiatric disorders in America: The Epidemiologic Catchment Area study. New York: Free Press.
108. Hurlbut K.M. // J. Pharmakol. Exp. Ther., 1994, Feb; 268(2).
109. Inskip H.M. et al. Lifetime risk of suicide for affective disorder, alkogolism and schizophrenia. Brit. J. Psichiatry, 1998, 172, 35-37.E.
110. Litten R.Z., Allen J.P. Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical issues. Alcohol Clin. Exp. Res., 1991, Vol. 15,N4.-P. 620-633.
111. Littleton J.M., John G. Synaptosomal membrane lipid of mice during continuous exposure to ethanol. // J. Pharm. 1977. - v. 29. - P. 579580.
112. Meyer R.E., Mirin S.M. The heroin stimulus. New-York, 1979. P. 231-245; 93-118; 215-230; 23-38.
113. Miller N.S. Pharmacotherapy in alcoholism. J. Addict. Dis., 1995 (1): 23-46.
114. Mosimann S., Meleshko R., James M. N. G. A Critical Assesment of Comparative Molecular Modeling of Tertiary Structures of Proteins //Proteins: Structure, Function and Genetics, 1995, 23: 301-317.
115. Mycobacterium tuberculosis CDC1551. The Institute for Genomic Research (TIGR). Интернет: http://www. tigr. org/tigr-scripts/CMR2/GenomePage3. s pi? database =gmt
116. Nagamatsu K., Ohno Y., Ikebuchi H. et al. // Biochem. Pharmacol. 1986. - v. 35. - P. 3543-3548.
117. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Интернет: http://www4. ncbi. nlm. nih.gov/
118. Niemela O. Distribution of ethanol-induced protein adducts in vivo: relationship to tissue injury. // Free Radic. Biol. Med. 2001 Dec. -15; 31(12): P. 1533-1538.
119. Petrini В., Hoffner S. Drug-resistant and multidrug-resistant tubercle bacilli // International Journal of Antimicrobial Agents, 1999, 13: 93-97.
120. Protein Data Bank (PDB). Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB). Интернет: http://www. rcsb. org/pdb/
121. Rawat A.K. Effects of ethanol on brain metabolism // In: Biochemical Pharmacology of Ethanol / Ed. E. Maychrowicz. New York -London. - Plenum Press. - 1975. - P. 165-17
122. Reich S. The Use of Protein Structural Information in Drug Design and Development: Some Examples // Proceedings of the 3rd International Conference on Molecular Structural Biology, Vienna, 1999. -P. 33.
123. Ross H.E. DSM-III alcohol abuse and dependence and psychiatric comorbidity in Ontario, rug Alcohol Depend, 1995, 39, 111128.
124. Spaltmann F., Blunck M., Ziegelbauer K. Computer-aided target selection prioritizing targets for antifungal drug discovery // Drug Discovery Today, 1999, 4(1): 17-26.
125. Spaner D. et al. Major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1994, 77, (Suppl. 376), 7-15.
126. Spies C.D. Dubisz N., Neumann T. Therapy of alcohol withdrawal syndrome in intensive care unit patients following trauma: results of prospective, randomized trial. Crit Care Med 1996; 24: 414-422.
127. Stoytchev T. //Acta Physiol. Pharmakol. Bulg., 1997, №3 (1).
128. Tocopherols, oxigen and biomembranes. Ed. C. de Duve, o. Hayashi // Amsterdam: Elsevier / North-Holland Biomed. Press. 1978. -374 p.
129. Tolsma R.J., Driol M.E., Hiland T.A. Psychotherapy and addiction: a survey of journals // Int. J. Addict, 1992. V. 27, № 11. - P. 1249-1266.
130. Vitamin E and its role in cellular methabolism / Ed. P.P. Nair., HJ. Kayden. New York: N.Y. Acad. Sci. - 1972. v. 203. - P. 247.
131. Williams P. A., Cosme J., Sridhar V., Johnson E. F., McRee D. E. Mammalian microsomal cytochrome P450 monooxygenase: structural adaptations for membrane binding and functional diversity // Mol Cell, 2000, 5(1): 121-131.
132. Zweben A., Bonner M., Chaim G., Santon P. Facilitative strategies for retaining the alcohol-dependent client in outpatient treatment // Alcohol. Treat. Quart. 1988. - V. 5, J. 1-2. - P. 3-23.