Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Эффективность лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов при лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой

2 5 ЗТ,

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ

ЛАБОРАТОРИЯ ЛЕЧЕБНО-ОЗДОРОВИТЕЛЬНОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ПРИ СОВЕТЕ МИНИСТРОВ СССР

На правах рукописи

ОМЕЛЮСИК Валерий Васильевич

Эффективность лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов при лечении больных стероидозависимой бронхиальной

астмой

14.00.43 — пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата ¡медицинских наук

Москва — 19Э1 г.

Работа выполнена в Воронежском государственном медицинском институте им. Н. Н. Бурденко.

Научный руководитель —

доктор медицинских наук, профессор А. В. НИКИТИН

Научный консультант —

доктор медицинских наук, профессор В. П. СИЛЬВЕСТРОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Т. А. ФЕДОРОВА кандидат медицинских наук М. П. БАКУЛИН

Ведущее учреждение — Второй Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им. Н. И. Пирогова1.

Защита состоится « » ¿^Си1,991 г. в -Уу часов

на заседании Специалпзиропанного совета (К. 168.01.01) в Центральной научно-исследовательской лаборатории Лечебно-оздоровительного объединения при Совете Министров СССР по адресу: 10С875, Москва, пр. Калинина, дом. с.

С диссертацией можно ознакомиться в лаучноГг библиотеке Лечебно-оздоровительного объединения при Совете Министров СССР:

Автореферат разослан « ^СГ* » ¿рЛ^рА /Л?_ 1991 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских паук

II. К. РОЗОВА

ОБЩАЯ ХАРЖТЕРЖТЖА РАБОТЫ

Актуальности jTß.o6,nej,ig Актуальность разработки новых подходов к лечению стерои- ' дозависимой бронхиальной астмы определяется значительным увеличением числа больных этой формой заболевания, развитием тякелых осложнений глюкокортикостероищюй терапии (Г.Б.Федосеев :: соавт. 1982} F.K.Kwong et sl.,1987; W.Meister ,1988) .

В связи о распространенностью бронхиальной астмы возрастает число больных, .длительно нуждающихся в применении глюкокор-тикостероидов, что у части из них приводит к развитию стероидо-зависимости (А.Г.Чучалин, 1937; y.Giannoccaro о.а.,1987). 3 группе стероидозависимых больных бронхиальной астмой по степени чувствительности к гормональной терапии условно различают (b.s. Hill ,1981; J.Webb et al. ,1981) две категории пациентов - кор-тикорезистентних (KP), которым назначение больших доз (порядка 20 мг и более в пересчете на преднизолон) не обеспечивает устойчивой ремиссии заболевания и кортикочувствительных (КЧ), у которых, по сравнению с кортикорезистентными больными, более быстро наступает ремиссия заболевания при приеме небольших поддеркиваю-щих доз глюкокортикостероидов {менее 20 мг в пересчете на пред-' низолои). Эти категории больных существенно отличаются по частоте и выраженности иммуносупрессивных и других побочных эффектов от приема глккокортикостероицов. ^

Несмотря на наличие синтетических глюкокортикостероидов, число побочных эффектов у больных стероидозависимой бронхиальной астмой не уменьшается. Растут такие осложнения, как имцунооуп— рессия, атрофия коры надпочечников, стероидный диабет, язвенные кровотечопня, остеопороз, стероидные миопатеи,. психоэмоциональные нарушения л др.(А.Г.Чучэлин и соазт., 1984; H.G.Morris , 1973; ii.Eouot , 1989). Это ограничивает возможности назначения глико-

кортякостеро'.щов (ПСС) больным бронхиальной астмой,

Актуальной проблемой пульмонологии на современном етапе является поиск путей уменьшения эффективной дозы глюкокортико-стероидов, снижение кммуносупрессивных и других побочных аффектов гормональной терапии у больных стероидозавдсимой бронхиальной астмой, что позволит улучшить прогноз и исхода болезни.

В решении вопроса устранения побочных ¡эффектов системного применения ГКО у больных стероидозависимой бронхиальной астмой имеется два основных пути. Первый - применение в комплексном ле- . чении средств, повышающих функциональную активность корн надпочечников и препаратов, обладающих иммунорерулирующими свойствами, арсенал которых все время пополняется (В,П.Сильвестров и соавт., 1982).

Другой путь - это местное использование кортикостероидов в авде аэрозолей (С.М.Мошкевич, 1978; Р.В.М1сЬе1 е.а.,1988} О.Еееа ей а1.,1989). Однако ингаляционные стероидные препараты (Бекотид, бекломет, бронелид и др.), несмотря на высокую мсот-ную противовоспалительную и низкую системную активность, не применяются .для купирования острых приступов бронхоопазма, Их назначают преимущественно в мекприступном периоде заболевания (В.Г. Кукес и соавт., 1979; М.Э.Гершвин, 1984; О.И.Роуег е.а, 1986).

Целью работы явилась оптимизация лечения больных стер он,хю-зависимой бронхиальной астмой в присгупный период заболевания путем применения новых подходов к назначению 1КС - лифтропного и околоплеврального введения глыкокортикостероидов.

' Для осуществления этой цели необходимо было решить следующие задачи:

.1. Уточнить клинико-иммунологические нарушения у больных стероидозависимой бронхиальной астмой и обосновать показания для

проведения лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов.

2. Применить методы лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов при лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой.

3. Провести сравнительную оценку клинико-иштунологической эффективности лимфотропного, околоплеврального и системного способов введения глюкокортикостероидов у больных стероидозависимой бронхиальной астмой.

4. Оценить непосредственные и отдаленные результаты примененных методов введения глюкокортикостероидных препаратов и дать практические рекомендации.

Ца^щад, цошзиэ. Впервые применены методы лимфотропного и околоплеврального введения кортикостероидов больным стероидозависимой бронхиальной астмой, определены дифференцированные показания к их назначению. Установлена клинико-иммунологическая эффективность предложенных способов введения стероидных препаратов. Выявлены преимущества лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов в приступном периоде заболевания по сравнению с системным их назначением. Показано, что совместное лимфо-тропное введение метипреда и нуклеинага натрия оказывает благоприятное влияние на иммунологическую реактивность организма,умень-□ает иммуносупрессивное действие глюкокортикостероидов. Определены оптимальнее цозн глюкокортикостерои.доа при лимфотропном и околоплелральном их введении больным стероидозависимой бронхиальной астмой.

Пдактотескаа з^§чимос;£Ь_pg.6a.TS. Показана эффективность лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов при лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой по сравнению с системным их применением.Лкмфотропное и околоплевральное

введение стероидных препаратов позволяет сократись сроки пребывания больных в стационаре на 7-8 .иней, снизить необходимую'на курс лечения суммарную дозу глюкокортикостероидов в 2-2,5 раза. Отсутствие побочных реакций при данных способах введения стероидных препаратов позволяет применять их при наличии у больных со стероидозависимостью противопоказаний к пероральному (язвенная болезнь и цр.) или внутривенному способам введения кортикостерои-дов. Даны конкретные рекомендации по методике проведения лимфо -тройного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов больным стероидозависимой бронхиальной астмой.

Примененный метод лимфстропного и околоплеврального введения стероидных препаратов прост, доступен любому пульмонологическому отделению, не требует больших затрат на приобретение оборудования и выделения дополнительных площадей.

ВредЕмзаде. ^еэул^т^тоъ.' йссдедо^адия. Методы лимфотропного и околоплеврального введения глюкокортикостероидов в комплексном лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой внедрены и используются в повседневной практике пульмонологических отделений Липецкой областной больницы, медико-санитарной части Воронежского механического завода, включены в преподавание в Воронежском медицинском институте.

Изданы методические рекомендации: "Лимфотропная и местная лекарственная терапия инфекционно-воспалительных заболеваний легких", утвержденные Министерством здравоохранения РСФСР 21 марта 1990 года. '

¿пдобацид дабрты. Основные положения диссертации доложены на заседании областного терапевтического общества (Воронен, май • 1988), Всесоюзной учредительной конференции'научно-медицинского общества врачей-пульмонологов (Саратов, октябрь 1988), итоговой

научной сессии, посвященной 70-летию Воронежского медицинского института (Воронеж, декабрь 1938), б областной научно-практической конференции молодых учёных (Воронеж, апрель 1989), 6 Всероссийском съезде терапевтов (Горький, ноябрь 1989), научной конференции кафедр пропедевтики внутренних болезней, туберкулеза, микробиологии и иммунологии Воронежского медицинского института (Воронеж, октябрь 1990).

Цубддрадци. По теме диссертации опубликовано 12 статей. Внедрено 3 рационализаторских предложения.

(¿тйу&т^ра а. об^ем здессерт.ации. Диссертация изломана на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 139 отечественных и 100 иностранных источников. Текст иллюстрирован 43 таблицами, 4 рисунками, 4 выписками из историй болезни.

Со&е^.ание работа

Ха^актерис^^а^груга^о^с^едова^щх^ Мет.оды_с1£еци21льры£_

исследований. Наблюдения проведены у 114 больных стероидозависи-ыой бронхиальной астмой, находившихся ка лечении в пульмонологическом отделении медико-санитарной части Воронежского механического завода.

Среди обследованных больных 68 женщин, 46 мужчин в возрасте от 18 до 73 лет. У всех больных стеровдозависимой бронхиаль-ч ной астмой выявлено тяжелое течение заболевания: обострения возникали 5 и более раз в год, носили затяжной характер и сопровождалась развитием тяжелых приступов удушья. У 42 из 114 больных В анамнезе имели место астматические состояния. При поступлении в стационар длительный, некупирующийся приступ бронхиальной аст-

мы, резистентный к терапии симпатомиметиками и другими бронхо-цилятаторами, наблюдался у 94 (82%) пациентов, астматическое состояние у 20 (1855) больных, что и было показанием для назначения глюкокортикосгэроидов. Основными причинами развития тяжелых приступов удушья и возникновения астматического состояния у наблюдаемых больных явились: самостоятельное прекращение 17 (15$) пациентами приема поддерживающих доз глшокор- . тикостероидных гормонов, снижение дозы принимаемых стероидных препаратов 52 (46%), нерегулярный прием глюкокортикостероидов 45 (39$) больными.

Диагноз стероидозависимой бронхиальной астмы, степень её тяжести подтверждался данными клиники, изучением степени нарушения функции внешнего .дыхания, результатами рентгенологических и лабораторных исследований.

У больных бронхиальной астмой давность заболевания составляла от 2 до 23 лет, длительность приема глюкокортикостероидов от I до 15 лет.

Лечение больных бронхиальной астмой включалс! назначение симпатомиыетиков (адреналин, алупент, сальбутаыол, беротек,бри-канил и др.), блокаторов ацетияхолина (атровент и др.), ингибиторов фосфодиэстеразы (внутривенно капельно раствор еуфиллина 2,4/6 - 10,0 мл 2 раза в день), тавегил по I мг - 3 раза в день, раствор этимизола 1,5% - 3,0 мл внутримышечно 2 раза в день, раствор ретаболила 5% - 1,0 мл внутримышечно кавдые 5-7 дней, отхаркивающие препарата, раствор Ъ% аскорбиновой кислоты 5,0 мл, индукготерыию на область надпочечников. Назначение глюкокортикостероидов больным всех сравниваемых групп сочеталось с полными довами брошюрасширяицих оредств.

Согласно условному делению больных отероддозавиоишй брон-

хиальной астмой по степени чувствительности к проводимой гормональной терапии на кортикочувствительных и кортикорезистентных, у 49 больных диагностирована кортикочувствительность, у 65 -кортикорезистентность.

Все больные стероидозависимой бронхиальной естмой были разделены на 4 группы. В 1 исследуемой группе (26 человек) комплексное лечение проводилось с использованием лимфотропного введения глшокортикостероидов. Во 2 исследуемой груше (29 человек) в комплексной терапии применяли околоплевральное введение гормональных препаратов. Совместное лимфотропное введение мети-преда и нуклеината натрия назначалось 27 больным (3 исследуемая группа). Контрольная группа (32 больных),подобранная соответственно исследуемым.по полу, возрасту, тяжести течения заболевания, получала кортикостероида системно - внутрь и внутривенно (4 группа).

У 114 больных стероидозависимой бронхиальной астмой для динамичного наблюдения за эффектом лечения применены клинико-лабораторные, функциональные, рентгенологические методы исследования: проведена оценка функционального состояния надпочечников путем определения кортизолрезистентной популяции лимфоцитов, исследовано содержание Т-, В-розеткообразуюцих, теофиллинчувстви-тельных, теофиллинустойчивих, "нулевых" лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов в.динамике лечения. Все исследования у больных стероидозависимой бронхиальной астмой проводились на 1т-3 день поступления в стационар я на 20-й декь лечения.

В качестве контроля иммунологических показателей, уровня бронхиальной проходимости обследованы 24 здоровых лица.

Оценка показателей иммунологической реактивности проводилась с помощью тестов, рекомендованных .для клкнкч&ских исследо~

ваний МЗ СССР (1988):

1. Определение Т-лимфоцитов (E-РОК) методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по м.Jon&al е.а.(1972).

2. Определение теофиллинчувствительнш: лимфоцитов (ИЧ) по S.Idmetitul 0.a.(1978).

3. Определение теофиЯлинустойчивых лимфоцитов (ТФУ) по S.MmefcibuL е.в. (1978).

в

4. Определение В-лимфоцитов (ЕАС-РОК) методом образования комплементарных розеток по С.Blanco (1970) в модификации Д.К.Новикова и соавт. (1976).

Лимфоциты периферической крови выделяли методом осаждения в фиколлверогрзфиновсм градиенте по A.Böyum (1968).

Уровень кортизолрезистентной популяции лимфоцитов (КЗРПЛ) определяли по В.И.Пыцкому (1977).

Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) исследовали по П.В .Барановского и соавт. (1982).

Статистическая обработка данных проведена методом вариационной статистики с расчётом критерия Стьюдента-Фишера (В.Ю.Урбах, 1963) на ЭВМ ША "Электроника Í.C 0302" на базе "Электроника 0585".

Лик^тдрплое^де^ецие. глз21солорг.ийостсрои5од

Имеются сообщения о клинической эффективности зндолимфати-ческого применения лекарственных препаратов у больных с бронхо-легочной патологией (В.Н.Молотков и соавт., 1985; А.А.Корепанов п соавт., 1987; Л.В.Лебедева и соавт., 1989). В то же время в литературе нет данных о применении лимфотропной терапии глюкокорти-костероидами в комплексном лечении больных стероидозависпмой бронхиальной астмой, нуждающихся в длительном применении ШС.

Для дшфогрояного введения кортикостероидов больным I группы назначали иетяпред - 250 фирмы "Орион-Фармацевтика". Препарат

вводили в заднюю группу мышц голени игольно-струйным инъекто-ром (ИСИ-1), разработанным И.А.Ханиннм и .др., обеспечивающим лучшую доступность препарата в лимфатическую систему при наложенной на бедро на 3 часа манжетке аппарата Рива-Рсччи при давлении 40 мм рт.ст. с целью создания в конечности перераспределения движения тканевой жидкости в сторону лимфатического микроциркулярного русла (В.М.Бурцев и соавт., 1987; Ю.М.Левин, 1986).

Для повышения иммунологической реактивности совместно с лимфотропным введением IKC больным 3 группы осуществляли лкмфо-тропное применение имцуномодулятора - нуклеината на-вдя, который вводили обычным шприцем в заднюю группу мышц голени при наложенной на 3 часа на бедро манжетке при давлении 40 мм рт.ст. I раз в день по 200 мг.(2% - 10,0 мл) с интервалом в 1-2 дня. На курс 5-8 инъекций нуклеината натрия (1000-1600 мг). В те ке дни, одновременно с введением нуклеината натрия игольно-струйным инъекто-ром проводили лимфотрсиное введение метипреда.

Одо^одлеврадьдое^ведед.ие. хугорокортш^остерощов

При лечении больных неспецифическими: заболевания!,я легких высокую клиническую эффективность имеет внутрилеточное введение IKC игольно-струйным инъектором, которое способствует созданию не обходитой концентрации гормональных препаратов в легочной ткани (A.B.Никитин и соав?., 1988).

При применении внутрилегочного игольно-струйного введения : глюкокортикостероидов происходит минимальное повревдение плевры, что мокет в ряде случаев вызывать развитие пневмоторакса (A.A. ': Прийыак и соавт., 1990; Г.И.Семенов, 1988; A.B.Никитин н соавт., 1988).

Нами применен метод околоплеврального введения глюкокортикостероидов аппаратом ИСИ-I без нарушения целостности плевры,^го.

достигалось снижением давления, под которым вводили лекарство, уменьшением глубины прокола мягких тканей грудной стенки боль- ного. Больным 2 группы метипред вводили в смеси о 20% поливи-ншширролидоном - пролонгатором действия лекарственных препаратов. Инъекции осуществляли иголъно-струйным иньектором (ИСИ-1) под давлением 80-100 кгс/см2 при глубине прокола мягких тканей грудной стенки больного иглой инъектора 3-4 мм.

Нами установлено, что такой метод введения ГКС без поврен-дения плевры обеспечивает стабильное поступление лекарства в легочную ткань как и при внутрилегочном назначении стероидных препаратов.

Околоплевральные игольно-отруйные инъекции безболезненны, легко переносятся больными и выполняются без анестезии. Для улучшения проникновения метипреда через плевру и повышения концентрации препарата в легочной ткани использовала методику электрофореза с 5% раствором димексида (В.С.Улащик и соавт., 1983).

После окончания околоплеврального игольно-струйного введения метипреда в течение 20 минут проводили электрофорез с 5% раствором димексида. Катодные пластины располагали на месте игольно-струйного введения метипреда. Сила тока 0,05 мА/см^ и общая площадь пластин 100

При лимфотропном и околоплевральном назначении глнжокорти-костероидов количество введений и дозы лекарства подбирались с учётом клинического течения.стероидозэвисимой бронхиальной астма. Курс лечения состоял из 5-8 инъекций по 20-40 мг метипреда через 1-2 .дня. Число процедур обусловлено клиническим эффектом, наступавшим 'после 5-8 введений у большинства больных стероидозэвисимой бронхиальной астмой.

Ре^дътат.и^Д£.овезе!р1Ы?с-иссле^ован.ий и ис^обр^кдение

Данные анамнеза, клиническое течение заболевания, изучение функции внешнего дыхания (ФВД), результаты рентгенологического и лабораторного исследования позволили выявить характерные для стероицозависимой бронхиальной астмы признаки, уточнить степень ее тяжести.

В период, предшествующий поступлении в стационар- больные сравниваемых групп получали противовоспалительную терапию антибиотиками, бронхолитические и десенсибилизирующие средства, сердечные гликозиды, седативную терапию, а также глюкокортикостероидные препараты внутрь в индивидуальных различных дозах.

У больных стероицозависимой бронхиальной астмой выявлены осложнения глюконортикостероидной терапии, более вырааенные у получавших большие дозы стероидных препаратов.

При поступлении больные предъявляли жалобы на наличие приступов упушья, чувство заложенности в грудной клетке, затрудненное дыхание, одышку, кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой общую слабость, ПОТЛИЕОСТЬ.

У 18,4$ больных приступы удушья возникали 1-2 раза в день, у 24,6% - 2-3 раза, у 29¡8% - 3-4 раза, у 27,2£ - более 4-х раз в день.

Аускультативная картина при приступе бронхиальной астмы подтверждалась во всех случаях наличием дистанционных сухих спистя-щих хрипов в обоих легких по всем полям, затрудненным и удлиненным выдохом. Купирование приступов сопровождалось отхокдением сли-аистой стекловидной или слизисто-гнойной мокроты.

Спирали Куримана обнаружены в мокроте у 17,5$ больных, кристаллы Шарко-Лейдена - У 27,2;?, эозшюфилы - у 22,8$, лейкоциты (в небольшом количестве) - у 73,6$ больных стероидозависимой бронхиальной астмой..

Во Енепристушшй период определялись сухие рассеянные хрипи по всем легочным полям, затруднение выдоха, выявлялась неравномерность легочной вентиляции, проявляющаяся выслущдааиизм местами жесткого дыхания, местами ослабленного, Усиление хрипов наблюдалось при форсированном дыхании, незначительной физической нагрузке, в положении лека на кивоте.

При рентгенологическом исследовании признаки эмфиземы легких, диффузного пневмосклероза выявлены у большинства больных с т ер о идо зависимой бронхиальной астмой,

У всех Зольных отмечались обструктивдые нарушения вентиляции. Существенного различия меа.цу параметрами ФВД в сравнительных группах не наблюдалось. (Табл, I)

. Таблица X

Показатели бронхиальной проходимости цри поступлении у больных с теро вдоз а вис «мой бронхиальной астмой

Способ введения 1КС

Здоровые

¡Лиыфотрсп

[НОе ВБ8-! дение 1КС

1

.оказатели Щ

Ик 26 I Па 26

Около-плевраль кое введение ТКС

п «29

Л амфотпоп Шве дение ноа ввёде11КС внут-ние мети-}ривеяяо преда и ! и вяутрф нуклеаната-натрия 1

I /1*32

0®В1(?8 к додж) 94,8*4,22 58,444,8 56,3*5,0 57,6*4,9 57,8*4,5

®В1/Ш {%) 76,2*4,2 40,8*5,9 45,3*2,8 43,7*3,6 42,7*3,5

« {% пот,) 104,2*2,31 84,92*4,7 А 83,49*4,6 85,36*4,9 ' 85,21*4,8 '

пода (л/мнн/л) 21,5*3,6 6,8*2,5 7,6*1,4 8,1*1,6 7,3*2,6

Пневматахомет-

рия (выдох) • ' - . ^ ;

(л/сек) 5,310,21 1,1*0,26 1,2*0,14 1,2*0,2? 1,3*0,29

Примечание; (Ш^ -объем форсированного выдоха за 1-ю секунду КЕД ~ жизненная емкость легких ПСДЭ - показатель скорости движения воздуха

- 1.3 -

При поступления У больннх стероицозависимой бронхиальной астмой выявлены грубые изменения в системз клеточного итлуш-тета: снижение абсолютного содержания Т- и В-розеткообразующих лимфоцитов, повышение уровня "нулевых" кедиффсренцироввгаш«. клеток. Наиболее часто во все? группах отмечалось уменьшение абсолютного содержания Т-супрессорной и Т-хелперной субпопуляций лимфоцитов (у 97,8$ и 89,6% всех пациентов), статистически значимое снижение в периферической крови числа лейкоцитов, абсолютного количества лимфоцитов. Как в исследуемых, так и контрольной группах отмечено достоверное повышение уровня кортизолрезистент-ной популяции лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов по сравнению с их уровнем у здоровых лиц.

Наличие у бальных стероидозависимой бронхиальной астмой нарушений иммунного статуса, по-видимому, связано квк с ведущей ролью иммунного компонента в патогенезе заболевания, так и с выраженным влиянием глязкокортикостероидных препаратов на развитие вторичной иммунологической недостаточности.

В группах больных, получавши* лимфотропчое и околоплевральное введение глнжокортикостероидов (Табл. 2), клиническая картина заболевания характеризовалась более быстрой положительной динамикой клинических симптомоа обострения стероидозйвисимой бронхиальной астмы по сравнению с больными контрольной группы: существенно улучшалось субъективное состояние, отмечалось увеличение количества гнделяемой мокрота п более лепное её отхожценис, умень-шэлось количество сухих хрипов, которые у больных I группы уже • не выслуживались на 18-20 день» у больных 2 группы - на 17-19 день, в то вре?/я как у больных 4 группы - нз 26-28 день лечения.

Уменьшение одышки, затрудненного давания, уроженце и умень-щсние силы* приступов йронхоспазмя отмечалось при применении лим-фотропного, околоплеврального, так и системного введения ГКС.

Таблица 2

Длительность сохранения клинических симптомов обострения стероидозазисимой бронхиальной астма и продолжительность обострения (в днях) (М -Ж )

Способ введения ГКС ! I группа ! 2 группа 1 4 группа

! Лзмфотропное введениеЮколоплевральное введе!Введение ШС внутоь и ! ГКС /г= 26 !ние ГКО п.- 29 ' {внутривенно /¿=32

! Кортюючув!Кортикоре-!Кортикочув-!Кортикоре-1Кортлкочув-1Кортхкоре-п я„ятр_, !ствителъные!зистентные1 стзительные1зистентные!ствительные!зистентные

л !больные '.больные !больные 1больные 1больные 1больные

! II ! /1=15-1 П а 13 I п= 16 1 /г =12 ! /г= 20

Пчексащение приступов . * х * ' а ' л. ее ^

упушья 17,1-2,4 20,9*1,8 16,2*3,4** 18,5*2,8** 25,9*2,8 27,2*2,3

Кашель 23,7±1,9 26,8*3,1 25,6*3,1 25,1±2,6 27,8*2,4 28,4*3,8

Слабость 20,5*3,1 22,1*4,2 24,1*2,9 24,8*3,4 25,2*4,7 26,9*2,5

Потливость 21,7±2,9 23,1*3,3 19,8*3,8 20,6*4,1 23,9*3,7 24,7±2,9 Аускультативные „

из;,юнения 19,1*2,2* 20,4*2,3* 18,5*3,1** 17,2*2,5** 27,8*2,8 28,9*3,2

'о3^стоен™ЛЬН0СТЬ 19,7*1,1* 21,1*2,2* 19,1*2,2х* 20,8*2,5** 28,6*3,6 29,5*2,9'

ы

Примечание: »

- достоверность различий (Р-<0,05) между показателями больных I и 4 групп

х» - 2 и 4 групп

Прекращение приступов удушья у больных I группы наступало на 17-20 день, во 2 группе - на 16-18 день, а у пациентов 4 группы - только на 25-27 день. В связи с более медленной положительной динамикой клинических симптомов обострения заболевания у больных, получавших глюкокортикостероиды внутрь и внутривенно, продолжительность обострения составила 27-29-дней.Длительность обострения у больных I и 2 исследуемых групп была меньшей (19-21 и 18-20 день). По другим клинически.'.! показателям, несмотря на их положительную динамику в сравниваемых группах, существенных отличий выявлено не было.

Во всех сравниваемых группах отмечено улучшение бронхиальной проходимости. (Табл. 3) Показатели жизненной емкости легких улучшались у больных как исследуемых, так и контрольной групп. Однако лимфотропное и околоплевральное введение глюко-кортикостероидов оказывало более выраженное нормализующее влияние на параметры ОВД. Показатель скорости движения воздуха, пневмотахометрии имели достоверную положительную динамику в исследуемых группах по сравнению с контрольной. Что касается объема форсированного дыхания за 1-ю секунду, то наилучшая его динамика прослеживалась у больных, получавших П(С околоплевраль-но. Статистически значимого различия между параметрами ФВД в группах больных, получавших лимфотропное и околоплевральное введение глюкокортикостероидов, не выявлено.

В процессе лечения во всех группах наблюдения по мере нормализации клинической картины заболевания происходило снижение в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), наиболее выраженное в 3 группе больных. (Табл. 4). Значительное снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов наблюдалось у лиц, в комплексное лечение которых входило лимфотропное введение г.чюкокортикоидов. Изменение уровня ЦИК у больных 2

Таблица з

Показатели бронхиальной проходимости на 20-й день лечения у больных стэроидозависимой бронхиальной астмой (М 4/гг )

Показатели ФВД ! Лимфотропное Юколоплевоальное !введение, ПСС ¡введение ГЬС ! ! 1 п.- 26 ! /ь= 29 1Лимфотропное 1введение метилена и нуклеи-!ната натрия ! л- 27 . Шведение ГОС !внутрь и 1внутривекно 1 п. В 32

Ш2 (% к долж.) 7Э,9±6Д® 78,144 .Э3536 80,847,4* 63,6±5,02

05В|/ЖЕП (%) 57,6^4 ,ВЖ 63,9-2,7й35 59,446,3* 53,844,1*

ЖЕН {% дола.) 89,2744,1 91,5244,9 94,^43,9 90,0244,1

ПСДВ (л/мин/л) 14,э4г,2*35 -15,342,2" 15,413,1* 13,641,9

Пяевштахометрия (выдох) (л/сек) 3,843,12** 3,940,18"® 4,0-0,165К 3,340,19х

Примечание: » - достоверность различий меж,яу показателями на 1-3 и 20 день лечения

зет - ? -<0,01.

группы было менее выранено. Отмечена прямая овязь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов и тяжестью клинического течения отероидоэависишй бронхиальной аотш: при высоких значениях ЦИК наблюдалось белее тяаелое течение заболевания. .

Таблица 4

Содержание ЦИК (усл.ед.) у больных стероидозависимой бронхиальной астмой по группам в динамике лечения (В днях)- (м

Группы обследованных 1 День обс-| ледования ЦИК у кортико-чуве'гантельных больных !ЦИК у кортико-|резистентных ! бгчьных

I группа (й-а 26) 1-3 22,9 ± 2,2 24,8 ± 2,5

20 п,a 11,8*» 12,9 - 1,7**

2 группа (И» 29) 1-3 23,3 ± 2,4 25,3 t 1,8

20 12,1 ± 1,2*» 15,0 ± I,6XXS

3 группа (&= 27) 1-3 21,8 ± 1,4 25,1 2,0

20 12,4 t 0,7ЯЖН 12,5 t I,6Kii5

4 х^уппа (И-s 32) 1-3 . 23,7 ± 1,6 25,3 t 2,1

20 16,8 - 1,9й 18,7 - 2,25

Примечание: достоверность различий мезду 1-3 и 20 днями лечения

X - Р <0,05 кх - Р <0,01 ЯЗЯ? - Р <о,оод •

Исследование иммунологической реактивности занимало одно из ведущих мест в обследовании пациентов сравниваема груш в связи с наличием у больных стероидозазисшой бронхиальной астмой виракешюй вторичной иммунологической недостаточности.

Различные способы назначения глюкокортикоствроидов не одинаково влияли на показатели иммунитета. (Табл. 5)

Таблица 5

. . Динамика показателей клеточного иммунитета по группам в процессе лечения больных стероидозависимой бронхиальной астмой (И -Тп)

Группы больных

I"

д-й КР=15

1Н"13

&и

к« КР=16

1 ' Лимфоциты 1Т-лимфоциты(Е-РСК)! Т-оупрессоры (ТФЧ) 1Т-

_ 3__I ^.вбРг. _ ^^__1 аб£..__I „. _ & _1_абсь____

?зГб1оГз"" 1405,7^2.9 "35.4±2.6 512.3148.V 9.,8.^1.7о."' 142.4^1,6.5 24,2±1,0 1460,4154,5 43,511,9* 635,7±27,4Х12,4±0,4Х Ш,2±14,3 23.4*0.7. 1312,3174.5 Зр.6^2,2 398..4±5.2.7 8,.,2^3,,9. 106,7±Л.,8. 23,5^0,4 1392,6±38,0 33,1±1,3* 529,8124,4ХИ,7±0,7Х 163,2±19,7Х

24.2*0.5. 1371.6174,3 33,9±2Д 4 75.6138.9 7,910,6 1X8,41:

26ДЮ.7 1548,7129,2* 40,312,4 624,1151,9*10,410, Т 161,418,3х

22..810.4 1285.9164.3 3'/^ 2X1,3 399.8140,6 7,,1.1о,5. 88,2.114,,6

24,010,6 1443,5142,7 38,711,6* 559,2132,4Ж9,51о,8х 137,3±16,^

22.711 25,410:

21.310.9 1297.3174.6 34_,812,4 465.7137.6 В. 110.7 ,.1ф,4121.1,,

25,110,6Й 1687,4141,2 44,211,9** 745,8128,57/14,4*0,9" 243,1±15, Т

24,310,, 4 1.385.5.169.7 34,,Д1Х19. 49,2,.4,14.3.2 81<17±Р1,,5 125,31д.2.

20,9ЗД,Т^ИЗг,6±58,2Х 31,412,1 354,6134,8х 7,3±0,9 82,4119,7

^5 КР=20 23,210,8 1,297,9153,5 З^В.^б 427.3137.8 7,4±0,,8. 98,6^5,3 ■

18,811,1**1014,9165,3х 30,211,7 306,5141,2х 7,210,3 74,1122,4

« КР=14

ЬаР 1364,7166.4 34,912.9 478.2142.5,, 9.311.1,, 3,7* 1790,6±51,3 43,612,2**829,1131,5 15,110,6

270,4132,1

ЗЙКЧ=12

-хелперы (ТФУ)

_ % _ X „абр^.______

25.611 "8 363,9.129.8. 31,111,2х 454,5120,9 22.411,.7 291.6132,8'

26.411.6 367,2118,9

26,р11.2. 358..7143,3 , 29,911,1* 465,1122,8х ^

25,т1р,9 317.4140,, I. '

29,211,3х 421,9128,1х ,

25,61^,7 3^,4.14,1^2

31,211,4 558,7127,2 26.712.0. 356..2138.6

29,812,1 503,2169,8

25,51^,6 367, 2.134 Л.

24,1*1,5 273,2±38,4Х

24,411,9 329,. ,7141,,?

23.011.7 226,5148,3

Примечание: В числителе - 1-3 день, в знаменателе - 20 день лечения. Достоверность различий между 1-3 и 20 .днями лечения: х - Р <0,05; ЗВ5 — Р -<0,01 ; // - Р-<0,001.

У 59$ больных, получавших ГКО внутрь и внутривенно отмечено уменьшение процентного и абсолютного содержания Т-димфоцитов, теофиллинчувсгвительных-РОК и теофиллинрезистентных-РОК. Абсолютное и процентное содержание лимфоцитов также снижалось, причем более значительно у получавших большие дозы глюкокортикосте-роидов.

В процессе лечения у больных I группы наблюдалось увеличение содержания Т-лимфоцитов в 1,4 раза у 21 больного из 26. Повышение числа Т-супрессоров у 19 пациентов. Изменение количества лимфоцитов, Т-хелперов было недостоверным, хотя и отмечалась тенденция к.повышению их процентного и абсолютного содержания.

Во 2 группе зарегистрировано нарастание числа Т-ллмфоцктов и их субпопуляций. У 15$ больных имело место ке существенное их снижение. Абсолютное и процентное содержание лимфоцитов-повышалось у 17 из 29 больных 2 группы.

Наиболее выраженное стимулирующее действие на клеточный иммунитет наблюдалось в груше больных, получавших совместное лимфо-трспное введение метипреда и нуклеината натрия: у 23 из 27 больных увеличилось количество лимфоцитов, процентное и абсолютное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов. Б отношении Т-супрессоров прослеживалась четкая тенденция к нормализации их содержания.

Таким образом, совместное лимфотропное введение метипреда и нуклеината натрия более благоприятно влияло на состояние иммунологической реактивности организма, по-видимому, за счет ускоренной миграции стволовых клеток, снижения шлфгносупрессивного дей--ствия глюкокортикостероидов. Им(дуномодулирующее влияние нуклеината натрия благоприятно сказывалось и на клиническом течении заболевания: нормализация клинических симптомов обострения болезни ^ наступала в среднем на 2,8±1,3 .дня раньше, чем у больных, получав-

ших только лимфотропное введение метипреда.

В процессе лечения больных, получавших глюкокортикостерои-да внутрь и внутривенно, наблюдалось статистически значимое повышение уровня кортизолрезистентной популяции лимфоцитов в сыворотке крови у 25 из 32 больных 4 группы. У большинства больных I и 2 хрупп эта тенденция была менее выраженной. В I группе снижение уровня КЗИ1Л наблюдалось у 7 больных из 26; во 2 группе -у II из 29 пациентов. При совместном лимфотропном введении метипреда и нуклеината натрия почти у половины больных (у 13 из 27) не отмечалось нарастания кортизолрезистентной популяции лимфоцитов.. Эти данные свидетельствуют о том, что при лимфотропном и околоплевральном введении стероидов происходит снинение франции лимфоцитов нечувствительной к глюкокортикостероидам и повышение литиче«-;ого действия стероидных препаратов на популяции лим- . фоцитов больных стероидозависимой бронхиальной астмой.

Проведенные исследования показали благоприятное влияние лимфогропного и околоплеврального введения глюкокоргикосгероидов на течение заболевания больных стерокдозависимой бронхиальной астмой: наблюдалась более быстрая положительная динамика клинц-ко-иммунологических и функциональных показателей, исчезновение патологических проявлений болезни.

При проведении лимфотропного и околоплеврального введения глюкокс^тикостероидов у части больных (12 человек) наблюдалась небольшая кратковременная болезненность в области прокола мягких тканей грудной стенки иглой иньектора, незначительные подкожные гематомы у 7 пациентов,•которые прошли самостоятельно без применения лечения. Каких-либо других осложнений отмечено не было.

Для сравнительной оценки эффективности лиыфотропного,околоплеврального и системного введения глыкскортикостероидов больным сгароидозевисимой бронхиальной астмой проводилось динамическое

- 21 -

наблюдение через 1,5-3 мес., 4-6 мес. и 7-12 месяцев после выписки из стационара.

В течение 1,5-3 месяцев после окончания стационарного лечения у большинства больных, получавших ГКО околоплевральо, не наблюдалось приступов удушья. Обострения отмечены люиь у 5 из 29 больных 2 группы, в то время, как в контрольно/ группе они наблюдались у 14 из 32 пациентов. Стабильность ремиссии заболевания, достигнутая в стационар» после околоплеврального введения глюкокорт ико и до в, была более длительной. Больные сохраняли работоспособность и субъективно оценивали свое состояние как вполне удовлетворительное.

В период диспансерного наблюдения определяли коэффициент редукции гормоноэависимости (Е.И.Шмелев и ссавт., 1938), представляющий собой частное от деления дозы глзокохортиностероидоз, получаемой до проводимого лечения, на получаемую дозу препарата . после достижения ремиссии заболевания.

У больных 2 группы он составил 6,1 - 1,2; в контрольной группе, при системном введении 1КС 2,3±0,6, что свидетельствовало о снижении у больных, получавших глюкокортккостерояды около-плеврально, уровня стероицозависимости по сравнению с пациентами контрольной груши.

Таблица 6

Коэффициент редукции гормонозависимости по группам при диспансерном наблюдении от 4 до 12 месяцев

Группа обследованных

¡Коэффициент редукции гормонозависимости

! 4-6 месяц 1 7-12 месяц

1 группа ( Й. я 26)

2 группа { ц я 29)

3 группа ( п- я 27) 1 группа ( и =• 32)

'4,3 ± 1,7

3,2 % 1,8 4,8 ± 1,9 2,1 ± 1,1

1,9 ± 2,0

2,4 ± 1,5

2,6 ± 1,3

1,3 ±0,7

К 6-му месяцу диспансерного наблюдения, в связи с нарастанием одышки, ощущения "дыхательного дискомфорта" почти половина больных 4 группы (15 из 32) идя улучшения состояния и поддержания устойчивой ремиссии заболевания были вынуждены увеличить суточную дозу глюкокортикостероидов. В группах больных, получавших лимфотропное и околоплевральное введение стероидов число обострений было значительно меньшим:у 8 из 26 паи,центов I и 6 из 29 больных 2 исследуемых групп. При этом больные 2 группы, увеличив дозу, принимали гормоны через день.

К концу года диспансерного наблюдения коэффициент редукции гормонозависимости у больных 1,2 и 4 групп был соответственно 1,9 £ 2,0; 2,4 £ 1,5 и 1,3 t о,7, что свидетельствовало об ослаблении проявлений стероцдозависимости у больных исследуемых групп по сравнешзо с контрольной. (Табл.6)

Наиболее стойкий лечебный эффект в течение года после выписки из стационара наблюдался у пациентов 3 группы. У большинства больных, получавших лимфотропное введение метипреда и нуклеина-та натрия ремиссия заболевания была стойкой и сопровождалась тенденцией к нарастанию количества Т-лимфоцитов и теофиллинчуветви-тзльной субпопуляции лимфоцитов. К 7-12 месяцу после выписки из стационара у больных 3 группы коэффициент редукции гормонозаЕи-симости бил в пределах 2,6 - 1,3. Лимфотропное введение нуклеи-ната натрия позволило поддерживать в течение более .длительного срока показатели иммунитета в пределах величин, имевших мосто при бкпискь из стационара.

• Наблюдения показали, что лимфотропное и околоплевральное введение глюкокортикостероидов в приступный период заболевания позволяет снизить необходимую для поддержания ремиссии дозу кор-тикостероидов в 2-2,5 раза, уменьшить мамуносупрессиьный эффект и чаототу оолоееэний глюкокортикостероидной терапии, что указы-

вает на целесообразность использования'данных методов введения стероидных препаратов в комплексном лечении тяжелых форм бронхиальной астмы.

ВЫВОДЫ

1. ЛимФотропное и околоплевральное введение глюкокортикостероидов в комплексном лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой обеспечивало более быструю положительную динамику клинико-иммунологических показателей по сравнении с больными, получавшими глюкокортикостероиды внутрь и внутривенно.

2. Совместное лимфотропное введение метипреда и нуклеина-та "Натрия оказывало благоприятное влияние на иммунологическую реактивность организма, уменьшало иммуносуаресс иьное действие глюкокортикостероидов.

3. У больных стероидозависимой бронхиальной астмой при лимфотропном и околоплевральном введении глюкокортикостероидов, коэффициент редукции гормонозависимости был значительно выше, стабильная ремиссия заболевания сохранялась более длительно по сравнению с пациентами, получавшими глюкокортикостероиды внутрь и внутривенно.

4. Суммарная курсовая доза глюкокортикостероидов, необходимая для купирования приступов удушья,при околоплевральном и . лимфотропном введении была в 2-2,5 раза меньшей; сроки пребывания больных в стационаре сокращались в среднем на 7-8 дней.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. В комплексное лечение больных стероидозависимой бронхиальной'артмой, особенно нри наличии, противопоказаний к перо-ральному (язвенная болезнь и ,цр.) или внутривенному введении гормональных препаратов, выраженной имщуносупрессии, осложне- '

ниях глзококортикостероидной терапии, целесообразно включать лимфотропное и околоплевральное введение глюкокортикостероидов.

2. В приступный период заболевания количество введений И.Д03Ы метипреда подбираются индивидуально с учётом клинического течения заболевания. На курс лечения 5-8 инъекций по 20-40 мг препарата с интервалом введения 1-2 дня.

3. Для улучшения проникновения метипреда через плевру после его околоплеврального введения к повышения концентрации препарата в легочной ткани рекомендуется-использование методики электрофореза с 55? раствором димекейда.

4. Лимфотропное введение глюкокортикостероидов не рекомендовано назначать при варикозном расширении вен голени, трофических нарушениях или отеках нижних конечностей; околоплевральное -при пороках развития легких и выраженном ожирении.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТИЛЕ ДОХЕРТАЦИИ

1. Клиническая эффективность лечения больных инфекционно-воспалителыгами заболеваниями легких с применением' внутр иле точных введений лекарственных препаратов игольно-струйным иньекто-ром// Проблемы туберкулеза. - 1988. - № 8. - С.63-66 (соавт. А.В.Никитин1 Т.В.Щербакова, Ю.Н.Гончаров).

2. Коррекция иммуносупрессивных нарушений у больных кор-, тикозарчеиыой бронхиальной астмой лимфотропным и внутрилегочным введением глюкокортикостероидов// Труды Всесоюзной учредительной конференции научно-медицинского общества врачей-пульмонологов: Лечение, неотложная помощь, профилактике неспецифических заболеваний легких. Саратов. - 1988. - С.85-86 (соавт. АЛ.Никитин).

3. Метод поэтапного внутрилегочного введения метипреда в теропии тяжелых астматических приступов// Теэисы докладов итоговой научной сессии. Воронеж. - 1989. - С.24-26.

4. Поэтапное внутрилегочное введение глюкокортикостерок-дов больным кортикозависимой бронхиальной астмой как способ коррекции иммуносупрессии на стационарном этапе реабилитации/ТВ сб.: Диспансеризация и этапная реабилитация детей с заболеваниями органов дыхания. Воронеж. - 1989. - С.107-109.

5. Лимфотропное лечение глюкокортикостероидзми больных кортикозависимой бронхиальной астмой^/ Клиническая медицина. -1989. - Л 4, - С.70-73 (соавт. А.В.Никитин).

6. Эффективность лечения больных кортикозависимой бронхиальной астмой путем эндолимфатического и внутрилегочного введения глюкокортикостероидов// Терапевтический архив. - 1989. 5.-С.86-89 (соавт. А.В.Никитин, В.В.Андреева, Р.И.Канина).

7. Лимфотропное применение глюкокортикостероидов в комплексной терапии больных бронхиальной астмой// Актуальные вопросы

' реабилитации больных с патологией органов дыхания. Тезисы докладов научно-практической конференция врачей-пульмснатогов. Барнаул, 1989.-С.45-46.

8. Применение околоплеврального введения метипреда при лечении тяжелых астматических приступов// Материалы 6 Всероссийского .съезда терапевтов. Горький. - 1939. - С.181-182 (соавт.В.П. Сильвестров).

9. Лимфотропное и околоплевральное введение лекарственных препаратов в терапии больных бронхиальной астмой//Труды I Все-

• союзного конгресса по болезням органов дыхания.- Киев.- 1990.-С.1072.

10. Лечение больных кортикозависимой бронхиальной астмой поэтапным внутрилегочным введением глгококортикостероидов//Проб-леш туберкулеза. - 1990. - № 10.-С.35-39 (соавт.А.В.Никитин).

11. Способ коррекции иммуносупрессявного влияния лекарств у больных бронхолегочной патологией// В сб.: Изобретательство

и рационализаторство в здравоохранении Воронежской области. Воронеж. - 1990. - С. 151-153 (соавт. Т.В.Щербакова,Ю.Н.Гончаров).

12. Лимфотропная к местная лекарственная терапия инфек-ционно-воспалительных заболеваний легких// Методические рекомендации МЗ РСФСР. Москва, 1990. - 17 с. (соавт. А.В.Никитин, И.А. Ханин, В.П.Сильвестров, С.И.Символоков, Е.П.Карпухина).

Типография 'Транспорт' Управления издательств, полиграфии и книжной торговли

Заказ 37ф-91г. ЮОэкз. Объем 1 п. л. Формпт 09x84/10