Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения инфекционно-аллергической бронхиальной астмы

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК: 616.248-02-07-08-035-092

МАРИНИН

Валерий Федорович

ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА,

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ИНФЕКЦИОННО-АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

(ДО И НА ФОНЕ СТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ)

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.43 — пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1991

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова.

Научны 11 консультант

доктор медицинских наук, профессор А. А. Андрюкин.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор О. В. Александров, доктор медицинских наук, профессор Т. А. Федорова, доктор медицинских наук Е. И. Шмелев.

Ведущее учреждение — Московский ордена Трудового Красного Знамени медицинский стоматологический институт имени Н. Л. Семашко.

Защита состоится « . . . »......199 г.

в «... » часов на заседании специализированного совета Д.074.05.03 при Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова.

Адрес:

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Автореферат разослан « . . . ».....199 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Д.074.05.03, кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Т. В. Рябова

, 7 . ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

I

/Актуальность проблемы. Бронхиальная астма относится к чис-¿Р' лу1?дриболза распространенных заболеваний. Заболеваемость ею в нашей стране колеблется от I до имеет тенденцию к росту (А.ГЛучалин, 1985). Повышение заболеваемости сопровождается увеличением числа больных с тяжелым ее течением (Г.Б.Федосеев и соавт., 1988; $ре|'2вГ» 1982), ростом стойкой нетрудоспособности (Г.А.Абдулаев и соавт., 198<цА\tiste.r, 1978), а также высокой летальностью (Дж.Ахнедов, 19&цВе.Пй-Ьог и соавт., 1981).

По данным большинства исследователей, в патогенезе бронхиальной астмы ваяная роль отводится активности гипоталамо-гипо-фиэаряо-надпочечниковой системе (С.А.Мещерякова и соавт., 1983 и др.). Авторами в основном обращается внимание только на гипо-физарно-надпочечниковую систему у этой группы больных (В.Г.Алексеев и соавт., 1981; В.И.Трофиыов и соавт., 1989). Нейросекра-торная функция гипотадамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у этих пациентов не изучалась. До настоящего времени не решен вопрос о прижизненной диагностике функционально-структурных изменений надпочечников. Последнее приобретает особое значение у больных, которые получают глюкокортикостероида (ГКО). При длительном применении ГКС не изучались одновременно роль бактериальной и вирусной инфекции в обострении основного заболевания и пути их регуляции, отсутствуют сообщения о влиянии. ГКС при , комплексной изучении гипоталано-гипофизарно-надпочечниковой системы на иммунологический статус. Необходимо такве указать на то, что опыт использования стимулирующей тэрапии (АКТГ и синтетический АКТГ^^) распространялся только на время лечения больных ияфекционно-алларгической бронхиальной астмой (коротким курсом) с учетом показателей уровня кортизола в крови.

Н&став^еа исследование проводитесь в ссогвбтсл'ваи с заданием Госпрограммы 0.69.03 на тему 03.02.HI.I6 - "Оценка некоторых показателей функции гипофиза, надпочечников и влияние гормональной и иммуномодулирующей терапии на ганаз инфвкционно-ал-лергичаокой бронхиальной астмы", - включенной в этап 03.02.HI . Также по заданию экспертного Совета "Терапия" при президиуме Академии медицинских наук СССР о 1986 гада выполнилась приоритетная тема; "Способ лечения инфекционно-аллергической и стерои-доаависимой бронхиальной астмы новыми иммуномодулятораци отечественного производства о противовирусным действием".

Цель работы. Целью работы явилооь комплексное изучение во. просов этиологии инфекционно-аллергической бронхиальной астмы (до и на фоне стероидной терапии)« роли иммунореактивности организма и гилоталамо-гипофиаарно-надлочечнйкозой системы в генезе заболевания; диагностика этих изменений и их коррекция.

Основные задачи исследования:

1. Иооледовать оообеннооти этиологии инфекционно-аллергической бронхиальной астмы у больных на фоне стероидной терапии и до нее. ' . >

2. Наследовать состояние противовирусного (гуморального и клеточного) иммунитета у больных с вышеуказанной патологией (до и на фоне стероидной терапии).

'3. Изучить некоторые функциональные показатели состояния гипоталамуса, гипофиза, мозгового и коркового слоя надпочечников для выявления характера и уровня нарушения в этой системе у больных с указанным видом патологии (до и на фоне стероидной терапии) .

4. Разработать способ прижизненной диагностики функционально-структурных изменений коркового слоя надпочечников у больных

инфекционно-аллергической бронхиальной астмой на фоне стероидной терапии.

5. Изучить состояние пигментного обмана у данной категории больных.

6. Разработать охвму комплексного лечения с учетом результатов проведенных исследований.

Основные положения, выносимые на защиту;

1. У больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой аа фона стероидной терапии может быть выявлено снижение противовирусного иммунитета и наличие вирусоносительства,

2. При длительности течения заболевания до 1,5 лат аутоиммунные изменения у больных с легким течением инфекционно-аллер-гической бронхиальной аотмы не наблюдаются; они возникают в более поздние срока. При среднетяаелоа и тяжелой течении они появляются спустя 0,8-1 год.

3. У больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой (до и на фона стероидной терапии) с помощью клинических, биохимических, иммунологических, радиоиммунологичаских, радио-нуклидных, инструментальных, морфологических методов исследования и с использованием нагрузок (тиролиборином, вазопрэссином, дексаметазоном, синактеноы-депо) могут быть выявлены нейросек-реторные изменения функционального состояния гипоталамуса, гипофиза, коркового и мозгового слоя надпочечников, а также уровень нарушений в этих функвдонально-регуляхорных звеньях, необходимый для назначения патогенетической терапии.

Снижение или отсутствие биосинтеза глюкокортикостерои-дов, выявляемые с помощью сцинтиграфий их и при использовании для этого.пробы с синактеном-депо позволяют диагностировать прижизненное функционально-структурное изменение этих желез.

5. Г.шерпигмеиацив кокных покрс&ов л дояадте мэланоге-на в моче (малаиурия) могут быть использованы в качестве одного из дополнительных методов оценки функционального состояния коркового слоя надпочечников и в процессе лечения этой группы больных ГКС.

6. Восстановление сниженных показателей иммунологического статуса и функционального состояния коря надпочачтаков у больных инфекционно-аллергичаской бронхиальной астмой на фоне стероидной терапии требует включения в комплексную терапию прода-гиозана; заместительная, антибактериальная, противовирусная и иццуноыодулирующая терапия осуществляется о помоги лейкинферо-

. на для инъекций",

?. Стимулирующая терапия с учетом выявленных нарушений ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы включает стимуляторы: вазопрзссин и использование синактена-депо (под контролен уровня антител к последнему).

Научная новизна полученных результатов. Впервые на большом клиническом материале (395 больных) проводилось одновременное изучение гипоталамо-гипофизарно-надочечниковой системы, • мозгового слоя надпочечников и имыунореактивности организма, включая противовирусуий иммунитет у больных инфекционно-аллер-г*ческой бронхиальной астмой (до и на фоне стероидной терапии) с использованием нагрузок тиролиберином,'вазопрессиноы, синакта-ном-депо, дексаметазоном для выявления характера в уровня функциональных нарушений в атих фуакционально-регуляюрных звеньях. На основании полученных данных разработана патогенетическая схема применения гормональной и иммуномодулирующёй терапии этим больным. Разработана рациональная программа по диагностике нарушений секреторных систем и их зависимость от состояния иммун-

ной системы у данной группы больных. Разработан способ диагностики антигена вируса простого герпеса в мазке мокроты и в маэ-ке-соскобе со слизистой носовых ходов, также разработан способ прижизненной диагностики функционально-с1 »'уктурных изменений коры надпочечников при стероидной терапии с помощью сцинтигра-фии надпочечников и пробы с синактеном-депо. Получены факты, свидетельствующие о снижении противовирусного иммунитета у этих больных под влиянием ГКО. Впервые изучен пигментный обмен у наблюдаемых больных. Разработана схема иммуномодулирующей терапии (продигиозан, "лейкинферон для инъекций") и схема стимулирующей терапии с помощью вазопрессика и синактена-депо о определенней уровня титра антител к нему.

Практическое значение работы. Результаты комплексного изучения иммунореактивности организма и состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных инфекционно-ал-лергической бронхиальной астмой (до и на фоне стероидной терапии) е применение^ нагрузок показывают, что в настоящее время возмогло провести как в целом, так и раздельно диагностику нарушений вышеуказанных нейросекреторных систем и их зависимость от состояния иммунной системы.

Распознавание конкретного звена (гипоталамуса, гипофиза, надпочечников) в этой системе имеет большое значение, так йс|к позюляет в каждом случае назначить индивидуализированную, патогенетически обоснованную терапию. Так, снижение активности ' гипоталамуса требует назначения лекарств, стимулирующих гипофиз; сниаение функциональной активности гипофиза позволяет назначить этим больным синактен-депо. Последний назначается при сохдонеяной и сниженной функции надпочечников. Заместительная терапия назначается при атрофии надпочечников.

Оо'оенсшаие необходимость широкого васдраниа в практику методов определения функционального состояния гипоталамуса - о помощью нагрузок тиролиберином, вазопрассииом, декоаметазоном; гипофиза - с помощью тиролиберина, ваэопресоина, дексаметазона и надпочечников - о использованием дексаметазона и синактенадело.

Показана необходимость определения выраженности противовирусного иммунитета у больных, длительно получавших ГКО, с последующей коррекцией иымуноиодуляюраыи о противовирусным действием.

Обосновано использование оцинтиграфин надпочечников и пробы с синактеном-депо для прижизненной оценки их функционально-структурного состояния.

Показана необходимость в исследовании пигментного обмена у больных отеройдоэавиишой бронхиальной астмой (СЗБА), конных покровов (гиперпигментации); Появление ыеланурии у них можно считать в качестве одного из дополнительных методов оценки фут ционального состояния коры надпочечников-и в процессе лечения •ГКО. " ,

Внрдрение. Разработанные критерии диагностики и способы лечения нарушений функции гипоталамуса, гипофиза, надпочечники у больных инфэкционно-аллергической и отероидозависимой бронхиальной астмой внедрены в работу терапевтических отделений больницы й 61 г. Москвы, легочного отделения Долгопрудненской и Ло< ненской городских больниц Московской области. Данные, получеши в работе, нашли отражение в 2-х заявках на изобретение: I) Способ диагностики функционально-структурных изменений надпочечни ков (положительное решение яо заявке й ЗЭЗХО/28-14 от 8 октябр 19Б6 года; 2) Способ лечении инфаюоюнно-алларгической бронхи-

альной аотыы (положительное решение по заявка 16 0988М от 18 июля 1989 года). 3-я заявка на изобретение: "Способ лечения отероидозависиыой бронхиальной астмы" подтверждена приоритетной оправкой № 42817014 и в настоящее время находится на рассмотрении в ВНИИГПЭ.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместной конференции кафедры терапии № 2, кафедры внутренних ..Х.пзней № 3, кафедры терапии № I 2-го лечебного факультета, кафедры терапии и профессиональных болезней санитарно-гигиенического Факультета Моог^-свсй медицинской академии иы. И.М.Сеченова 28 мая 1991 года 15 рекомендована к защите в ученом совете. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных практических врачебных конференциях Московской области (январь 1985 г., февраль 1986 г., апрель 1986 г., июль 1987 г., апрель 1988 г., апрель 1989 г.), г. Москвы (май 1988 г., май 1989 г.), на Всесоюзных конференциях и симпозиумах (ноябрь 1983 г., декабрь 1986 г., февраль 1989 г.), на 19 Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 198? г.), на 1-ом Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990 т.), на заседании Московского ебласмого общества эндокринологов (апрель 1985 г.), на заседании пульмонологической секции Московского общества терапевтов (март 1989 г.), Московского городского общества терапевтов (ноябрь 1990 г.).

)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ.

Об-ьем и структура работы. Диссертация изложена на 312страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, семи глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка основной

испольоовккко!: литературы, включающего 25? отечасгвешшх и 129 иностранных источника. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 12 рисунками, выписками из историй болезней, шестью протокола ми вскрытий.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования. Материалом настоящего иссле дования послужили 395 клинических наблюдений над больными ивфек ционно-аллергической бронхиальной астмой (152 мугсчины и 24? жен щины) в период обострения. В соответствии с классификацией Г.Б.Федосеева (1982) все больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 23 человека с легким течением заболевания, которые получали обычную комплексную терапию. Продолжатель кость заболевания составляла 3,01*0,81 года. Вторую группу составили 193 человека со среднетяжелым течением заболевания. 81 больной этой группы до поступления в стационар таюга получали обычную комплексную терапию Ьва ГКС. Другие 112 человек 2-ог группы на протяжении 3,03*0,4-3 года непрерывно принимали урба-зон, полькартолон, кенакорт или дексбметаэов в дозе, адекватно!

-5-10 мг преднизолона в сутки или в среднем 7,06*0,62 мг/сутки. Продолжительность завоевания составила 9,06*0,73 года. Третью группу составили П9 человек с тяжелым течением заболевания. 49 больных этой группы до поступления в стационар получали оби> ную комплексную терапию без ГКС. Продолжительность заболевания составляла 6,5*1,2 года. 130 больных третьей группы на протяжении 6,07*0,48 лет непрерывно принимали различные ГКС в дозе, равноценной 10-15 мг/сутки преднизолона (в среднем 12,7*2,3 мг, сутки) и 40-60 мг/сутки в период обострения, возникавшего в среднем 5-6 раз в год. Продолжительность заболевания составлял 11,41*0,86 лет. Диагностику инфекционно-аллергического вариант

бронхиальной гстмы (называемого в настоящее время инфекционно-зависиыым по Г.Б.Фадосэеву, 1982 ) у наших больных проводили с учетом методических рекомендаций, составленных сотрудниками кафедры внутренних болезней № 2 I ЛМИ, Инс^угута пульмонологии Минздрава СССР и кафедры внутренних болезней педиатрического института 2 ШИ (Г.Б.Федосеев, А.Г.Чучалин, 1986). При затруднении диагностики инфекционно-аллергического процесса у 67 человек лроводилась провокационная проба с продигиозаном, которая вызывала обострение воспалительного процесса. практически здоровых людей составили здоровую группу.

Для выполнения поставленных задач нами проведено комплексное, многоцелевое, клинико-дабораторно-инотрументальное и морфологическое исследование больных. При изучении вопросов этиологии использованы: исследование мокроты и содержимого носовых ходов на антиген вируса простого герпеса (ВПГ); реакцию торможения гемагглютинации (РТГА) о вирусами гриппа А (HI/V X), А (НЗ//2) и типа В', парагриппа типа I (fflj) и типа 3 (Ш3), аденовируса (АД), риносинтициального вируса (Р5), микоплазмы пневмонии (Мр), корона вируса (05)? качественный и количественный учет бактерий (Л.А.Вишнякова, 1981), а такке диагностику канди-доза в содержимом бронхов. Состояние гуморального иммунитета оценивали по количественному содераанию иммуноглобулинов ¡3 крови методом иммунодиффузии по Нанчини (1965). Реакцию спонтанного роэеткообразования изучали по методике В.И.Стручкова, К.Н.Прозоровской, Л.М.НедвецкоЙ (1978). Для определения повышенной чувствительности замедленного типа использовали реакцию тормсдасния миграций лейкоцитов (РТМЛ) с антигенами из тканей легких по методу 6, BenJtxen и соавт. (1965) в модификации М.К.Мажорова и соавт. (1973)*

йунквдонакьш;;! ¿остояние лейкоцитов У*- О/Л;ПО ЫбТОДУ Е.А.Кост и соевт, (1947). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяли по методу, разработанному М.Р/'^еоп и соавт. (1977). Определение титра антител в сыворотке крови к синактеиу-депо проводилось с помощью реакции микропреципитации по Уанье. Для оценки гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях ф^рмакологи^ской нагрувки тиролиберином, вазопрессиноы (адиурекринон), дбкоаметазоном и синактеном-депо использовались радиоиммунологические методы определения адренокортикотропного гормона (риактивн фирмы

тиретройного горюна гипофиза, тироксина, три йодтирояина (реактивы фирмы Вик-МаШпсгоеН )., кортизола (наборы корт-1-Н^, СССР ). Для раздельного определения гидрокораз зона и кортикостерона в крови, их свободных и связанных с белком форм был использован флюорометрический метод А.Ф.Бунятян и соавт. (1977). Определение экскреции с ыочой 17-ОКС проводили по методу Портера-Сильбера, 17-КС - но методу И.С.Балаховского (1987), Функциональное состояние симпато-адреналовой системы оценивали по содержанию свободных катехоламинов в,моче по мете ду Э.Ш.Матлиной и соазг, (1965), связанных форм-по методу Т.И.ЛукичавоЙ (19?4), метаболитов - по методу Т.Д.Большаковой (1973), В целях изучения функционально-структурных изменений I ры надпочечников у больных,длительно получающих ГКС, проводил* сцинтиграфия надпочечников, в качестве радиофармацевтического препарата использовался 131-йод-холостерол (препарат фирмы п50ЮУ "), Для оценки пигментного обмена наличие меланогена моче определяли с помощью реакции Тормелена,Якша и с 2-хмоляр-ным раствором серной кислоты. Исследования проводились в остр! период заболевания, до и в процессе проведения фармакологичес

нагрузок (тироли барином» вазопрассином, дексаиетазоном, синак-ге ном-депо) и яри выписке из стационара. В отдаленные сроки вирусологические и некоторые иммунологические исследования проведены у 88 человек спустя 1-3-6-12-24-32 месяца после выписки из стационара. Всего проведано 60435 исследований, использовано 153 показателя. Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики. Достоверность различия средних величин аределяли с помощью критерия и таблиц Стьюдента. Также был использован дисперсионный анализ однофакторных и двухфакгорных комплексов (Н.А.Плохинс:г:-:й, 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Влияние ГКС на противовирусный иммунитет

Для изучения влияния ГКС на противовирусный иммунитет обследовано III больных. Наибольший процент выявления вирусной инфекции - 61,3/8 был отмечен у больных с тяжелым течением (стерои-дозависимая форма). Анализ проведенных исследований показал, что у больных, ранее получавших обычную комплексную терапию, четырехкратное и большое нарастание титра.антител, отмечалось к вирусу А (Н1/У1), А (НЗ/\/2), В, причем парагрипп тип I (ПГ^) и тип 3 (ШЧ) чаще регистрировался у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы. У больных со среднетяжелым и тяжелым течение^ заболевания, лечившихся длительное время ГКС, чаще регистрировались не только вирусы А (НЗЛ/2), А (Н1<л/1), В, ПГ^, ПГ3, но и > другие типы, как АД,Р$ , Мр.

При исследовании мокроты и соскоба со слизистой носовых ходов на антиген вируса простого герпеса (ВПГ) у 55 больных последний был выделен из мокроты у 36 больных (65,4%), а из слизистых носовых ходов у 25 пациентов (45,4%). Наибольший процент выявлз-

ния вируса простого герпеса (76,9$) был у больних с тяжелым течением (стероидоаависимая форма).

После выписки из стационара (период обследования - 2 года 8 месяцев) у 31 больного произведены повторные исследования на антитела к вышеуказанным вирусам.

При исследовании образцов крови, полученных в вышеуказан ные сроки, отмечалось более частое появление вирусной инфекции в межзпидемический период у больных со стероидозависииой формо; бронхиальной астмы.

Так, из 16 больных этой группы у 6 (37,5$) пациентов при исследовании образцов крови выявлена связь только с вирусом . гриппа А (НЗл/2), при этом у 4 пациентов имело место обострани бронхиальной астмы.

Напротив, у 15 больных, получавших обычную комплексную те рагаио, только у 2-х (13,3$) пациентов выявлена связь с ранее перенесенной инфекцией, а обострение бронхиальной астмы имело место только у одного больного.

Анализ подученных данных свидетельствует о том, что одни из факторов риска, приводящих к обострению заболевания, являет ся применение ГКС (доза и длительность их применения). Возиика щее при этом снимите противовирусного иммунитета и появление -ирусоносительства в межэпидамйческий период у больных со ств| идозависиыым характером заболевания иифеваионно-аллергичвской бронхиальной астмы, по всей видимости, вызвано ГКС, длительное применение которых приводит к снижений активности механизмов з точной защиты.

1.1. Действие ГКС на микрофлору мокроты и содержимого бронхов .

Для изучения действия ГКС на микрофлору мокроты и с одарим

о бронхов микробиологическим методом обследовано 228 больных нфекционно-аллергичеокой бронхиальной астмой (до и на фоне тероидной терапии).

Полученные данные свидетельствуют о ¿ом, что у больных, ра-ее получавших обычную комплексную терапию, при исследовании мо-роты монокультуры высевались у 70,0$ больных, причем чаща у олышх с тяжелым течением бронхиальной астмы, В 3,5/5 случаев в есове рост микрофлоры не отмечался. По частоте встречаемости сдельных возбудителей в мокроте у больных, получавших обычную :оиплаксную терапию (по данным монокультуры и микробной ассоциа-ш), пневмококк высевался чаща всего - 62,4% случаев, второе и ;рвТ5в место соответственно занимали - зеленеющий стрептококк и

У больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, тчившихся длительное время ГКС, при исследовании мокроты моно-сультуры высевались несколько реже, составляя 66,4$ случаев, по зравнению с аналогичными больными по степени тяжести заболева-шя, но не иолучавшх ГКС. У 3,7% больных, получавших ГКС, в по-зеве рост микрофлоры не отмечался..По частота встречаемости от-¡1вл:ьных возбудителей в мокроте у этой группы больных отмечалось знинение удельного веса пневмококка с одной стороны и увеличение роли стафилококка и стрептококка с другой стороны. Такж£ у это1| группы больных имело место увеличение частоты высеваемости граыотрицательных возбудителей в мокроте. '

Касаясь результатов исследования содержимого бронхов у 27 (Зольных, получавших обычную комплексную терапию,так же кяк и в мокроте преобладали монокультуры над ассоциациями, чаще всего высевался пневмококк. В то же время у 26 больных, получавших ГКС, преобладала грамотрицательная микрофлора над.грамлоложитель-

ной. Также чэвде у зии дольних внсешпись мраиеоедобнке грибы рода Cqnoticia,.

Полученные данные свидетельствуют о том, что увеличение удельного веса патогенной грамотрицательной микрофлоры в мокро те и в содержимся бронхов, получавшие ГКС, по всей видимости, связаны со снижением резистентности, названных воздействием зк зoreиных ГКС.

2. Изменение гуморального иммунитета вод влиянием ГКС

Для изучения вопроса о влиянии ГКС на состояние гуморального иммунитета нами обследовано 167 больных бронхиальной астмой инфекционно-аллергичесвой формы с различной степенью тяжес ти в период заболевания. Результаты исследования представлены табл. I.

Как показали проведенные исследования, у 52 больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, не получавших p¡ нее гормональных препаратов, уровень иммуноглобулинов А и С оказался сниженным по сравнению с контрольной группой. У 49 б ных инфекционко-аллергкческой -бронхиальной астмой и получавши ГКС отмечается достоверное снижение иммуноглобулинов С, по ср нению с аналогичными бшьныт по степени тяжести заболевания, не получавших ГКС. Другие иммуноглобулины также имеют тенденц к снижению. Лечение ГКС 66 лиц с тяжелым течением заболевания вызывает более значительное влияние на гуморальный иммунитет, приводят к снижению иммуноглобулинов А и С по сравнению с анг гичными больными по степени тяжести заболевания, но не получг лшх ГКС.

Анализ полученных данных содержания иммуноглобулинов в i ьи больных, не получавших ГКС, свидетельствует о том, что ш

растение степени тяжести опоооботвует уменьшению синтеза иммуноглобулинов А и (г.

Таблица I

Содержание иммуноглобулинов А, мг%) у боль-

ных бронхиальной астмой в зависимости от тяжести заболевания и проводимого лечения

Группа обследованных ^А, мг# ^М, ыг%

Здоровые (контроль: 528,0*20,0 172,0-10,8 1236,0*10,7

п. - 20)

Больные, не принимавшие

кортикоз тероидов: 266,0-25,1 202,0-14,0 1143,0*37,5

со соеднетяжелым то-

чением (/^а 17)

Р -¿0,05 0,05 -¿1 0,05

с тяжелым течением 248,0-13,0 192,0*17,0 1124,0*49,2

<Й » 35 )

Р -¿0,05 > 0,05 -¿0,05

Р1 >0,05 >0,05 >0,05

Больные, принимавшие

ранее кортикостероиды

со среднетяжелым тече- 2X5,0-16,0 169,0*7,2 1000,0*39,3

ние!! (Л. а 49)

Р 0*05 >0,05 -с 0,05

Р2 7 0,05 >0,05 . ¿0.0,05

о тяжелым течением 173,0*11,0 165,6*9,3 898,6*25,8

(Л- = 66)

Р ^•0,05 >0,05 •¿10,05

Р2 -<¿-0,05 >0,05 0,05 •

Примечание: Р - по сравнению с контрольной группой; Р^ - в зависимости от степени тяжести заболевания; - и зависимости от терапии. *

Длительное лечение ГКО у лиц со среднетяжелым течением заболевания вызывает снижение 1« в-, а у больных с тяжелым течением

г

и

не только 1<| 0, ио и

2.2. Зависимость аутоиммунизаоди от степени тяжести течения, длительности заболевания и проведенного лечения

Было изучено состояние аутоиммунизации у 107 больных брон хиальной астмой инфекционно-аллергичесвой формой с различной степенью тяжести заболевания.

У 54 больных, ранее получавших обычную комплексную терапи индекс миграции лейкоцитов оказался достоверно сниженным по сравнению с показателями контрольной группы; по мере нарастани степени тяжести заболевания его значение имело тенденцию к сни канию. В группе больных со среднетяжелым течением заболевания, лечившихся длительное время ГКО, индекс миграции лейкоцитов таете существенно снижался по сравнению с контролем. У всех ис следуемых больных изучался и вопрос о сроках появления и дли -тельности повышенной чувствительности замедленного типа. Резул таты исследования свидетельствуют о том, что у больных с легки течением заболевания, ранее не получавших ГКС, при длительное^ болезни не более 1,5 года индекс миграции лейкоцитов изменялся мало (0,82-0,14 услов. ед., Р?-0,05; контрольная'группа - 0,94 0,04 услов. ед.). По «ере же увеличения продолжительности эабс левания его уровень существенно уменьшался. То же отмечено у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Достс верное изменение индекса миграции лейкоцитов было обнаружено также у больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхмалы астмы, получавших ГКС, при длительности заболевания до 1,5 леэ (1-я группа - 0,47*0,09 условных единиц, Р-£0,01; 2-я группа -0,40-0,15 условных единиц, РХО,01; контрольная группа - 0,94! 0,04 условных единиц). По мере увеличения продолжительности б< лезни (оь 5,1 года до 10 лет) наблюдалась лишь некоторая тенд(

iV

цая к уизйьёсшю побыв» ааой чувствительности sana дленного типа. Обладая ыитогенным свойством, лимфокины способны мобилизовать иитактные лимфоциты. Вероятно, этот механизм "самоподдержания" повышенной чувствительности замедленного i-ипа имел место и у наших больных, а его выраженность зависела от степени тяжести и длительности патологического процесса.

3. Функциональное состояние гипоталамуса и гипофиза у наблюдаемых больных под влиянием стероидной терапии

Для изучения функционального состояния гипоталамуса и гипофиза у наблюдаемых больных под влиянием стероидной терапии нами обследовано 64 больных бронхиальной астмой инфекционно-аллерги-ческой формы с различной степенью тяжести течения в период обострения . Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2

Содержание АКТГ (пг/мл) в крови больных бронхиальной астмой в зависимости от тяжести заболевания и проводимого лечейия

Течение заболевания Уровень АКТГ, • пг/мл Число обследованных Степень достоверности

Р Pí Р2

Здоровые - 41,5-5,8 12

Больные, не Средне- 144,9*31,0 19 ¿•0,01

принимавшие тяжелое

ранне ГКО Тяжелое 197,6*32,2 5 -cG.OI ■<0,05 i

Больные, при- Средне- 125,8*24,4 26 ^0,01 >0,2

нимавшие ра- тяжелое

нее ГКО Тяжелое 85,6*14,2 14 <¿0,01 0,05 <0,01

Примечание: Р - по сравнению с контрольной группой; Р^ - в зависимости от тяжести заболевания; Т?^ - в зависимости от проводимой терапии.

Концентрация АКТГ в плазме крови всех больных оказалась достоверно выше, чем в плазме крови здоровых. У больных со среднетяжелш и тяжелым течением заболевания, не принимавших ГКО', по мера усиления тяжести заболевания АКТГ достоверно увеличивается, У больных, которые получали ГКО по мере усиления тяжести заболевания также отмечается существенное снижение концентрации АКТГ, хотя уровень секреции АКТГ оставался виде, чем у здоровых. У больных с тяжелым течением заболевания, принимавших ранее ГКО в течение 5 лет, выявлено более роакое снижение уровня АКТГ по сравнений с аналогичными по степени тяжести, но не получавших ГКО.

Длительное (до 5 лет) применение с лечебнрй целью ГКО в дозе, равноценной 10-15 мг/сутгш, возникавшего 5-6 раз в год, вызывает значительное угнетение секреции АКТГ, хотя уровень сек реции в течение атого срока остается выше, чем у здоровых.

Выявленное нами у больных инфеюшонно-аллергической бронхиальной астмой на Фоне лечения ГКО снижение секреции АКТГ, вероятнее всего, обусловлено влиянием вышеуказанных препаратов.

3.1. Функциональное состояние гипоталамуса и гипофиза в условиях фармакологической нагрузки тиролиберином

При проведении прооы с тиролиберином у 26 больных инфекци-онно-аллергической бронхиальной астмой среднетяжелого течения, но не получавших ГКО, только у троих (11,1%) из них отмечался на 60-ой минуте высокий уровень ТТГ, Такой пролангированный ответ свидетельствовал о заинтересованности гипоталамуса. У оста; ных больных отмечался высокий подъем ТТГ только на 30-ой минут< У II стероидозависимых больных при проведении пробы с тиролиберином у 5 (45,5$) больных наблюдался пролангированный ответ. Проведенные исследования показали, что при инфекционно-аллерги-

чвокой бронхиаз&ной астме гипоталамус у некоторых бодьаых на остается функционально интактныы и вовлекается в патологический процесс.

3Л. Функциональное состояние гипоталамуса и гипофиза в условиях фармакологической нагрузки вазопрессияом

Для изучения функционального' состояния гипоталамуса и гипофиза с помощью отечественного вазопрессина нами проведено обследование 28 больных инфекционно-аллергической бронхиальной <-;сшой среднетякелого течения в стадии обострения. При применении вааопрессина в качества стимулятора адренокортикотропной функции гипофиза у 28 бслышх только у 19 больных на 90 минуте отмечалось увеличение содержания АКТГ. Исходная концентрация кори.котрошна у этих больных увеличилась с 60,4*11,1 пг/мл до 1X1,3*17,6 пг/мл, Р^0,05. У 9 больных введение вазопрессина не сопровождалось увеличением концентрации АКТГ в сыворотке крови. Проведенные исследования показали, что при инфекционно-аллерги-ческой бронхиальной астме у части больных (32,1%) имеют место функциональные изменения в гипофизе. С помощью этой пробы можно выявить дефицит гипофизарного АКТГ.

3.5. Функциональное состояние коркового слоя

надпочечников под влиянием стероидной терапии и в условиях фармакологической нагрузки дексаметаэоном

В целях изучения функционального состояния коркового слоя > надпочечников под влиянием стероидной терапии и в условиях фармакологической нагрузки дексаматазоном обследовано 93 больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмой в период обострения. Результаты исследования представлены в таблице 3.

У больных, ранее не получавших ГКО, по мере нарастания тя-

Таблица 3

Содержание гидрокортизона и кортикостерона, их фракций(в (мкг/л), 17-ОЙС (в мкмоль/сут.)» 17-КС (в мкмоль/сут) соотношение гидрокортизона/кортикостерона у больных бронхиальной астмой, не получавших и получавших ранее преднизолон (М*ы)

Группа больных

Показатель Здоровые 1-я 2-я

средне-тяжелое течение тяжелое течение средне-тяжелое течение тяжелое течение

I 2 , 3 4 5 6

Общая концентрация гидрокортизона Р 123*5,8 * 117,1*44,6 >0,9 150,7*44,6 >0,5 >0,4 135,3*13,2 >0,9 90,3*6,3 ■£0,001

Связанные с белком формы гидрокортизона Р рХ 91,0*5,4 80,0*14,6 >0,5 137,6*39,3 >0,6 • >0,2 93,7*8,8 >0,8 60,7*5,7 «£.0,001

Свободные формы гидрокортизона Р р1 32,5*13,0 (л « 12) 37,0*9,6 7*0,5 12) 37,0*6,9 >0,5 >0,1 12) 42,1*6,5 >0,5 (А-* 12) 29,6*2,8 >0,5 >0,1 (А.* 12)

Общая концентрация кортико-стерона р

Связаннва формы кортико-стерона р

Свободные формы кортико-стерона -р

17-ОКС

Х7-КС

Гидрокортизон/кортикосте-.рон общая концентрация

Гидрокортизов/кортикосте-рон свободные формы

17,0*2,0 12,0*1,6 4,8*0,6

(И = 12)

11,5*4,8 {п. = 12)

29,1*1.7 12)

7,2

6,8

50,б*1?Д т-0,1

43,8*17,8 >0,1

6,8*1,9 >•0,5

(л* 12)

14,8*2,9 (*.= 12)

->0,5 33,8*3,3

(л-Ф ? 0,2

2,3

5,5

101,4*24,9

-¿0,05

¿0,05

76,6*13,0

¿0,01

¿0,05

24,8*6,2

■¿0,05 .

0,05 (л.= 12)

8,8*1,6 (* » 1Й)

0,5

>0,7

35,2*5,3

(л- 14)

^0,3 7-0,7 1,5

1,5

38,5*5,4 ¿0,01

25,9*4,6 ¿0,С1

13,1*1,4 ¿0,01

(/Ь= 12) 10,7*4,8 (л.» 12) >0,5

27,5*2.7 СЛ.- 2$)

3,2 3,2

23,4*2,0

-¿0,01

-¿0,05

14,1*1,3

•¿0,05

-¿О,СБ

9,6*1,8

^0,01

¿•0,01 12}

10,1*1.0 (*.» ¿2)

>0,5

>0,8

24,8*1.6 (а,= 39)

г>0,1

>0,6

3,0

3,0

Примечание: Р - достоверность различий по сравнению со здоровыми; Р£ - достоверность различий внутри групп по степени тяжести.

жести течения бронхиальной астмы существенно увеличивается концентрация в крови всех фракций кортикоотерона при отсутствии заметных изменений в содержании гидрокортизова и его фракций. У больных со среднетяжелым течением заболевания, получавших ранее гормоны, суммарная концентрация гидрокортизона и его фракций не отличалась от таковой у практически здоровых лиц. В этой же группе больных отмечено некоторое снижение уровня кортикоотерона при повышенном содержании его свободных фракций. Наиболее резко выраженные изменения содержания ГКС и их фракций выявлены у больных с тяжелым течением заболевания. Концентрация гидрокортизона и его активных фракций у зтих больных была снижена вдвое, кортикоотерона - впятеро, его свободных фракций -вдвое. Наряду с этим уровень кортикоотерона оставался более высоким, чем у здоровых,

У больных с тяжелым течением заболевания бронхиальной астмы, не получавших ГКС, и только у больных со среднетяжелым течением нагрузка дексамвтазоном вызывала снижение в 2 раза уровня содержания кортикостероидов.

Проба с дексамвтазоном показала, что этот препарат снижает больше синтез кортизоле. чем кортикосгерона.

Снижение секреции кортизола и его активных форм наблюдалось у больных бронхиальной астмой тяжелого течения при применении ГКС в дозе, адекватной 10-15 мг преднизолона в сутки в течение 5 лет.

5,6. Функциональное состояние ксркового слоя надпочечников под влиянием синактена-депо

Для выявления функциональных резервов коры надпочечников использовали физиологическую нагрузку синактеном-депо у 52 боль ных с тяжелым течением бронхиальной астмы, которые на протяже -

«и 5,7 лег лечились различными ГКО в дозе, равноценной 105 мг/сутки преднизолока и 40-60 мг/сутки в период обострения,', оэникавшвго 5-6 раз в год. Результаты обследования представле-ы в табл. 4. Введение синактена-депо через 24 часа приводило значительному увеличению содержания в крови всех фракций гид-окортизона и уровня суммарного и биологического активного кор-икостерона (р.4 0,05).

Таблица 4

Содержание гидрокортизона, кортакостерона и их фракций <мкг/л) у больных бронхиальной астмой при тяволоа течении до а после пробы с синактеном-депо

Здоровые <«. =12) Больные бронхиальной астмой

до пробы с си-нактаном-дэпо {п. = 32) после пробы с синактеном-депо Гл.« 32)

М*м Н*и Р

Гидрокортизон: 123*5,8 84,6*12,9

суммарное содер- ¿-0,05 176*17,2 40,05

жание

белковосвязанный 94*5,4 61,8*6,7 ■¿0,05 128*10,2 40,05

биологически ак- 32,5*13 27,8*6,5 >0,05 48*6,6 ¿.0,05

тивный

Кортикостерон: 20,0*3,2 28,0*2,8

суммарное содер- 17*1,6 «¿0,05 ¿0,05

жание

белковосвязанный 12,0*1,6 12,7*2,6 >0,05 13,2*6 >•0,05

биологически ак- 4,8*0,6 8,4*0,8 ¿0,05 14,8*0,6 -¿0,05

тивный

Примечание: п. - число наблюдений; Р - .достоверность различий по сравнению со здоровыми; Р^ - достоверность раз- ' линий (до и после пробы).

Таким образом, синактен-депо обладает активным стимулирующим влиянием на кору надпочечников.

3.7. Функционально-структурные изменения коркового слоя надпочечников на фоне стероидной терапии

Прижизненная оценка функционально-структурных изменений копы надпочечников на фоне стероидной терапии проведена у ■ . .28 больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой с различной степенью тяжести течения. При исследовании 13 больных со среднетяжелым течением заболевания в период получения ими ГКС с помощью сцинтиграфии у 5 человек визуализировались оба надпочечника, один левый надпочечник - у 2. У остальных 6 человек на исходной сцинтиграыме отсутствовало изображение надпоче' ников. У 15 больных с тяжелым течением заболевания также в пер; од получения ими ГКС на исходной сцинтиграмме отсутствовало из бракение надпочечников. Уровень кортизола в периферической крО' ви у больных со среднетяжелым течением заболевания составил 271*83,6 нмоль/л при контроле 315,7*31,5 нмоль/л, Рр- ОД, а у больных о тяжелым течением он существенно снизился до 214,4* 39,1 нмоль/л при контроле 315,7*31,5 нмоль/л, Р^.0,05. При ин дивидуальном анализе сцинтиграмм установлено, что в группе бол ных со среднетяжелым течением заболевания у ? пациентов имело место визуализация надпочечников. Доза ГКС у них варьировала о 2,5^,0 7,5 мг прадниаодона в сутки, а длительность кортикосте-роидной терапии была менее 5 лет. У остальных б человек этой группы при увеличении длительности глюкокортикоо^ероидной тара пии более 5 лег и дозы ГКС от 7,5 до 10 мг предниаолона в сути визуализация надпочечников отсутствовала. Подавление функции коркового слоя надпочечников у,6 из 13 больных со среднетяжель и у всех 15 больных с тяжелым течением заболевания скрывает, "маскирует" истинное функционально-структурное состояние даннс железы.При повторной ссинтиграфии (через?-12 месяцев) у 3-х бс

х о тяжелым течением бронхиальной астмы, после назначения им имулируювдй терапии оинактеном-депо и полной отменой глюко- '. ртикостероидов у одного больного обнаружены надпочечники. У х больных после стимуляции и на повторной сцинтиграфии изо-аяение надпочечников отсутоововало. Отсутствие надпочечников идетельствовало о глубоких структурных изменениях этих иелез.

По результатам проведенных нссяэдований нами за этот мед диагностики получено авторской' свидетельство.

3.8. Функшзональноз состояние симпато-адренановой системы под элиянизу омроидной «терапии

При исследовании функционального состояния симпато-адрена-вой системы па Фойе стерсвднсй isрак»! у 54 больных инфеици-но-аллергической бронхиальной аотиой о развой степенью тякес-в период обострения (табл. 5) ¡выявлено, что у больных, ранее получавших гормоны, по мере нарастания степени тяяести брон-альной астмы отмечается существенное увеличение свободных и ммаркых форм норадрэиалина, свободных Фора дофамина, винилил-ндальной кислоты {ЗВУК), гоиованилиновой колоты (ГВК) при от-тствии заметных изменений в содврзаяш ДШ. Общая суточная креторная активность у этих больных была повышена з полтора за (Р^-0,01). У больных о о средтчшпт и тяаеяда течением болевания, получавших ранее шртивоемрозды» наблюдается до-оверное увеличение т юлъио свободных, связанных и суммарных рм норадреиалина, но и связанных, суммарных фракций адренали-, связанных фо|»1 дофамина. Суточная общесекреторная актив - • вть у больных этих групп существенно снижается яо сравнению ■ больными, не лечившимися гормонами (Р^0,01) вследствие умень-ния концентрации свободного дофамина, ВПК, ГВК. Результаты гледования свидетельствуют о том, что длительное применение

Таблица 5

Экскреция адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА) и ДОФА (в нмоль/сутки), ВМК, ГВК (в мкмоль/сутки) у больных бронхиальной астмой в зависимости от проводившегося лечения и тяжести заболевания (|1*м) <

Здоровые (Ъ =26) Больные, не получавшие Г КС Больные, получавшие ГКС

среднетяжелое течение (А - 16) тяжелое течение (л - 5) среднетяже-лое течение (Л - 17) тяжелвэ течение (Й-в 16)

Адреналин (А): . свободный связанный суммарный 75,0*9,6 67,5*8,4 142.9*18 ' 84,3*6,7 63,3*8,7 147,6*15,5 91,7*6,2 81,9*6,2 173.6*17,2 100,4*4,9 98,2*4,8х 198,7*9,7х 93,3*6,9 110*12х 203.6*16,9*

Норадреналин (НА): свободный слизанный суммаоный 175,5*22 177,3*16 352,8*39 268,3*23,6х 179*9,8 447,3*33,8 573,0*52,7х 260,6*39,5 834,4*92,7х 436,7*23,3х 343,5*33,2х 780.1*56.6х 278*31,7х 391,2*57х 670*89.Iх

Дофамин (ДА): СВОССДНаю связанный суммарный 1085*100 1332*307 2410*40? 1680*166х 1401*68 3082*234 1677*126,6х 1519*99,7 3197*226,3 1317*25,1 1969*111,5 3287*137,0х 1306*110,8 1959*139,7 3305*250

ДОФА 353*50,0 316,8*8,8 329*17.7 510*13,4х 435*32.6

ВМК 13,5*1,7 22,9*0,8х 33,1*1.8х 19.2*0,98 16.2*0,7

ГВК _____ 19,8*2,9 24,6*0.54 31.1*1,8х 20,2*0,9 16.0*0.55

' 1 1ЯЛЯТ±4978 50160*1601х 67623*4567х 42776*20663 35637*1625,4

IV

сг>

ГКС оказывает потенцирующее влияние на синтез катехоламинов и ингибирующее дейотвие на их метаболиам (инактивацию). По нашим, данным, общая секреторная активность у больных инфекцлонно-ал-лергической бронхиальной астмой, несмотря на длительную (более 5 лет) стероидную терапию, снижается, приближаясь к соатвег -ствующему показателю у лиц контрольной группы.

4. Состояние пигментного обмена у наблюдаемых больных

Ряд наших больных, длительно получавших ГКС, предъявляли жалобы на потемнение кожных покровов в области сосков, локтей, глазниц, трущихся поверхностей кожи, появление темно-коричневых пятен размером от 0,2 до 0,4 сь1 на коже туловища и верхних конечностей, потемнение волос (у 2 больных).

Для изучения пигментного обмена обследовано 75 больных стероидозависимой формой бронхиальной астмы с различной степенью тяжести в период обострения.

Согласно получанных нами денных и имеющихся публикаций, можно представить схематично .лозликающий у наших больных механизм возникновения гипэрпнгиантиции.

Длительное применение ГКС у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы приводит к стойкому подавлению функционального состояния коры надпочечников. По принципу обратной связи (рис. I) у этой группы больных низкий уровень ГКС выаывает увеличение секреции АКТГ, Последний,не реализуясь в надпочечниках, начинает оказывать меланостимулирующее действие на меланоциты • с развитием гиперпигментации. В поддержании высокого уровня АКТГ в крови этих больных, по всей видимости, также участвует и катехоламиновый механизм.

Сравнительные результаты исследования мочи на меланогея

Рис. I. Интегральная схема патогенеза гаперпкгиентации

' 54 больных стероидозависимой бронхиальной астмой с помощью секций Тормелена, Якшэ, 2-хмоляряым_раствором серной кислоты '.

¡видетельствуют о том, что с их помощью можно диагностировать ме-

*

[аноген в моче. Появление меланурии мокно рассматривать в квчест-16 раннего доклинического признака нздпочёчниковой недостаточиос-и и использовать в качества одного из дополнительных методов щенкн ^уняциотгйльного, состояний надпочечников1. | |5. Лечение больных СЗБА с ¡¡сполъзовапкви .

! "лейкинферона для инъекций"-

Учитывая выявленное ишунодеирессивное действие глккор-

'икостероидов (уменьшение в крови уровня иммуноглобулинов А,

с 1

Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофнлов, сникение

[ротивовирусного иммунитета и увеличение числа случаев вирусо-

1 ( I.

юсительства). у рольных; бронхиально^ астмой, наш в комплекс

[ечебанх мероприятий включался новый; отечественный " лейкикфзгюн

I ! ! ; I ;

¡ля шрекций", обладающий антивирусным, антибактериальным я им-

I ; —I . , | /

¡уномрдулирующим ¡свойствами. ! /

Обследовано 30 больных СЗБА тяжелого течения,'которым бнло 1азнан|аяо-леченяе' "лейкияфетотог^ляя ^ньекпий". Результаты ис-¡ледования представлены"^ тз<$л^це'1ГГ|*

"Лейкинфврон для инъекций'^ назначали янгаляцнонно I раз в (ень в дозе 10000 МЕ (I ампула}. Кур^ лечения состоял из 6-8 инфляционных процедур. "* | |

Прёпарэт оказывал вирэяён^ов влияние яа клиническое течение (ронхиальной жкищ- которое~т^граж8ЛОСЬ в исчезновении гнойной • юкроты!, езгбфш^ашттат-увеяьаеийи или •исчезновении приступов -гдушья, нормализации лабораторных тестов. У 14 из 25 больных гдалось снизить обычную поддерживающую дозу ГКС, эквивалентную >—10 мг предниэолона.

, Таблица 6

Е-РОК, процент фагоцитоза, ФИ, содержание Ц А,' 1а Ы, Ц &, ЦИК до и после лечения лейккнфероном для инъекции (М*м) ¿од

Группа обследованных Е-РОК, % Процент фагоцитоза ФИ IЙ , г/л ЦИК, ед. . опт. пл.

А" К а

Больные, принимавшие ГКС, с тяжелым течением -бронхиальной астмы (я- = 30) до лечения после лечения Контрольная группа («.= 49) 29,1*2,4х 55,3*3,5** 64,9*2,24 33,8*3,2х 46,5*4,1** 54,3*3,16 3,34*0,7 4,28*0,4 4,98*0,3? 1,9*0,Iх 2,5*0,2** 3,2*0,4 1,5*0,1 1,6*0,1 1,7*0,4 10,0*0,4х 12,8*0,5х* 12,4*0,1 0,182*0,01* 0,145*0,025 3,110*0,011

Примечание: х - различия достоверны с показателем контроля; ** - различия достоверны с показателями до и после лечения лейкинфероном для инъекций.

В результата лечения'лейкинфероном для инъекций существенно увеличилось число Т-лимфоцитов. Статистически достоверно возросло количество фагоцитирующих клеток, имел тенденцию к повышению фагоцитарный индекс. "Лейюшферон для инъекций" усиливает продукцию иммуноглобулинов, что выражалось в достоверной .увеличении ^ А и (г.

5.1. Лечение продагиозаном

В связи с шшунодепрессивньщ злиянием ГКО на иммунологический и гормональный статус, вызывая при этом активацию или присоединение вирусно-бактериальной инфекции у наблюдаемых нами больных, в комплекс лечебных мероприятий при обострении заболевания включался продагаозан, обладающий иммуномодулирующим влиянием на реактивность организма и стимулирующим действиек на кору надпочечников.

Нами изучено действие продигиозана на иммунологический и гормональный статус у 18 больных, страдающих отероидозависимой бронхиальной астмой в целях разработки схемы оптимального применения препарата.

Продигиозан (в первые месяцы лечения) вводили внутримышечно в первоначальной дозе 0,5 мл 0,005% раствора с интервалом между введениями в 3-4 дня из-за выраженной побочной реакции у 4 иа 5 больных в виде рвоты, высокой температуры до 39-40°С и герпеса, затем дозу препарата снизили до 0,1 мл. Это количество продигиозана больные переносили хорошо. Далее дозу препарата повышали (при хорошей переносимости) до 0,2-0,4-0,8-1,0 мл. Курс лечения составлял 4-5 инъекций. При обострении воспалительного процесса в бронхолегочной системе на фона применения продигиозана проводилась антибактериальная терапия с учетом чувствительности антибиотиков к-яатогеняой флоре мокроты.

Клиническую оцанку эффективности лечения проводили на ионовании исчезновения гнойной мокроты, субфебрилитета, уменьшении или исчезновении приступов удушья, нормализации лабораторных тестов. У Ю из 18 больных ликвидация инфекции позволила

v

снизить обычную поддерживающую дозу глюкокортикостероидов, эквивалентную 5-10 мг преднизолона.

После назначения продигиоэана индекс миграции лейкоцитов достоверно вырос и составил 0,65*0,08 условных единиц. Существенно увеличилось число Т-лимфоцитов и процент фагоцитоза. Под влиянием лечения иммуностимулятором достоверно повысился уровень Ли Lj Cr , кортизола в крови. Повторные курсы терапии продигиозаном были проведены 10 больным в сроки от 2 месяцев до 2 лет; обострение бронхиальной астмы удалосд» предотвратить у 8 человек.

. 5.2. Применение вазопрессина в лечении больных бронхиальной астмой

Выявленное у части больных бронхиальной астмой увеличение секреции АКТГ в ответ на введение вазопрессина свидетельствовало о снижении функциональных возможностей гипоталамуса и служило одним из обоснований для включения вазопрессина в терапию , этг больных.

■В связи с этим нами предпринято изучение действия вазопрессина при лечении 19 больных инфекционно-аллергической бронхиальной aciMvä среднетяжелого течения в период обострения как в ус-• ловиях стационара, так и после выписки - амбудаторно (в сроки от I месяца до 10 месяцев).

Для выявления функциональных резервов передней доли гипофиза у больных инфекционно-аллергичеокой бронхиальной астмой использовали фармакологическую нагрузку вазопрессином. Введение

0,05 мг вазопрэссина через 90 минут приводило у наших больных к достоверному увеличению содержания АКТГ с 60,4*11,1 пг/ыл до 110,8*17,6 пг/мл, Р<10,05. Посла этого пациентам был лазначен вазопрессин интраяазально в доае 0,05 ыг 3-4 раза н день в течение 10 дней. На фоне приема препарата отмечалось улучшение состояния. Исчезли приступы удушья. Концентрация кортинола в крови увеличилась с 45,1*8,2 нг/ыл до 71,^10,6 нг/мл, Р-^0,05. При применении препарата не отмечалось аллергических реакций у исследованных больных. По результатам проведенных исследований нами по этому методу лечения получено положительное решение на авторское свидетельство.

5.3. Использование синактчна-двпо в лечении больных бронхиальной астмой

Имеющие место у наших больных такие проявления, как непереносимость ГКС, первичная и приобретенная резистентность к стероидам, сохраненная функция надпочечников (после положительной пробы с синактеном-депо) указывали на целесообразность применения сянактена-депо, обладающего стимулирующим дэйотзшеи на кору надпочечников.

В связи с вышеизложенным нами предпринято изучение действия синактена-депо при лечении 72 больных инфекциояно-алларгичесной формой бронхиальной астмы тяжелого течения в период обострения как в условиях стационара, так и посла выписки - амбулаторно (в сроки от X месяца до II лет). 29 больным проводилась терапия без ГКС; у остальных 32 больных с тяжелым течением заболевания на протяжении 7,7 лет лечились ГКС.

Для выявления функциональных резервов коры надпочечников у больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой использовали фармакологическую нагрузку синактеном-депо.

В стационара а комплексную терапий включали применение синактена-депо по 1 иг один раз в 2-3 дня, а затем по 0,75-0,50,25 мг один раз в 2-3 дня внутримышечно.

Курс лечения составлял в среднем 4-6 недель. У 5 больных, к

, . не получавших в комплексной терапии ГКО, эффект на введение си-нактена отсутствовал. У них отмечено появление высокого титра антител к синактену-депо. У других больных в результате указанного лечения к концу первых суток удалось устранить астматическое состояние, а на 3-5 сутки - и приступы удушья. На фоне лечении и улучшения состояния дозу ГКО постепенно уменьшали до 5-10 мг преднизолона или эквивалентных доз других ГКС,

5.4. Опыт длительного применения оииактена-депо в амбулаторных условиях

После выписки больных из стационара нами предпринято длительное от Х-го месяца до II лет изучение действия синактена-депо при лечении 31 пациента инфекционно-аллергической бронхиальной астмой, из них 7 человек - стероидозавискмые. Повторное определение антител к сииактену проводилось (поело выписки их из стационара) через 1-2 месяца, а после истечении одного года I раз в 3-6 месяцев. Проводимая терапия только синактеноы-депо у 2Н больных в амбулаторных условиях в дозе от 0,05 (5 ЕД) до 0,5 мг (50 ЕД) в 1-10 дней давала выраженный положительный эффект. Дозы 0,05-0,1 ыг вводились инсулиновым ига туберкулиновым шприцем, й.щ Дозе препарата 0,3-0,5 мг и продолжительности курса лечения более 2-х месяцев к нему появились антитела в неболь шом титре. При меньших дозах синактена-депо этого не наблюда -лось. У трах больных при дозах от 0,3 до 0,5 мг через 1,5-2 года появились антитела в большом количестве.

У 7. гораонозависимых больных, которые наряду с глюкокорти-

остероидами получали и синактен-депо, редко наблюдалось пояа-ение антител к синактену-депо, Только у одной больной через ■ : года отмечалось появление антител в небольшой титре при дозе 1,3 ыг I раз в день в 5-6 дней. Длительная терапия сииактеном-¡апо позволила у 4 больных сохранить поддерживающую дозу ГКО 1а прежнем уровне; а трое ее снизили с 15 мг до 5 *<г и 10 мг/сут-си прзднизолона.

ВЫВОДЫ

1. У больных, лечивЕихся длительное время ГКО, отмечалось /величание частоты выделения вируса гриппа А (НЗл/?1) и А (НЗ//2), вируса простого герпеса, появление аденовируса, риносинтициаль-яого вируса, микоплазмы пневмонии по сравнению с аналогичными Зольными по степени тяжести и не получавших 1*КС. Выявление вирусной инфекция находилось в прямой зависимости от степени тяжести заболевания, дозы ГКО и длительности их применения. За период амбулаторного наблюдения (2 года 8 месяцев) у 37,5% больных

со стероидозависимой формой бронхиальной астмы наблюдалось более длительное пребывание вируса в организме. Метод им'мунофлюорес-ценции со специфической протизогерпетической сывороткой, оказавшийся в наших исследованиях достаточно информативным, нави впервые был использован в определении вируса простого герпеса в. мокроте .

2. При исследовании мокроты и содержимого бронхов у стерои-дозависимых больных чаще всего высевались стафилококк, стрептококк и грамотрицатольные возбудители по сравнению с аналогичными больными, но не получавшими ГКС.

3. При проведении функциональной пробы с тиролиберином у больных со среднетяжелыы течением заболевания, не получавших ГКО,'

б IIслучаев отмечался высокий уровень ТТГ на 60 минуте поело введения препарата, что свидетельствовало о снижений функционального состояния гипоталамуса. У больных со среднетяжелый течением заболевания, не принимавших ГКО, проба с вазопрессином била положительной и свидетельствовала о сохранении функциональных возможностей гипофиза. Отсутствие гиперсакреции АКТГ после введения вазопрессина указывало на дефицит гипофизарного АКТГ.

Снижение секреции кортизола и его активных форм наблюдалось у больных бронхиальной астмой тяжелого течения при применении ГКС в дозе, адекватной 10-15 мг преднизолона в сутки в течение 5 лет. Проба с дексаметазоном показала, что этот препарат снижает больше синтез кортизола, чем кортикостерона. Введение синактена-депо через 24 часа приводило к увеличению содержания всех фракций гидрокортизона и уровня суммарного и биологически активного кортикотрогшна.

5. Биосинтез ГКС, выявляемый с помощью сцинтиграфии надпочечников, сохраняется у 53$ больных, получавших глюкокортикосте-роиды в дозе от 2,5 до 7,5 мг преднизолона и продолжительностью менее 5 лет.- Снижение или отсутствие'биосинтеза ГКС наблюдается у больных при длительности приема ГКС более 5 лет и в дозе от 7,5.до 10 мг преднизолона. Повторная сцинтиграфия с использованием синактена-депо позволяет провести прижизненную диагностику функционально-структурных изменений коры надпочечников на сроке стероидной терапии.

6. При длительном лечении ГКС возникают нарушения пигментного обмена, проявляющиеся у больных с тяжельщ течением гипер-гшгментацией кожных покровов (23,5%) и мелануриай (67,6%). У скалигичшлх больных со среднетяжалым течением заболевания охме-

твтся только меланурия (15%). Последняя является одним из ран-шх доклинических признаков надпочечниковой недостаточности.

7. Длительное (до 5 лет), применение с лечебной цэлыо ГКС в юзе, равноценной 10-15 мг преднизолона вызывает значительное угнетение секреции ЛКТГ, хотя уровень секреции в течете этого :рока остается выие, чем у здоровых.

8. Лечение ГКС у лиц со среднетяжелш течением заболевания эызывает снижение ^ (г , а з больных с тяжелым течением невольно ¡^ & , но и /р А в сыворотке крови. При,легком течении ¡аболавания длительностью до 1,5 лет аутоиммунные изменения не (аблюдаются; они возникают в более поздние сроки. При среднетя-:елом к тяжелом течении аутоиммунные изменения возникают спустя 5-12 месяцев.

9. Применение ГКС оказывает потенцирующее влияние на синтез ;атахолаыинов и ингибирувщее действие на их метаболизм (инакти-1ацик>). Общая секреторная активность у больных инфекционно-аллер-•ической бронхиальной астмой, несмотря на длительную (более

1 лот) стероидную терапию, снижается, приближаясь к соотзетствую-1ему показателю у лиц контрольной группы.

10. Комплексная коррегирувдая терапия нарушений иммунного ¡татуса у больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой до и на фоне стероидной терапии) включает продагиозан при скя-:енных показателях гуморального и клеточного иммунитета и снижений, но сохраненной функции надпочечников; лейкинферон - в каче-;тве заместительного, антибактериального, противовирусного и иа-.уномодулирующего средства.

11. Рекомендуется использовать с лечебной целью вазопрассин

л

ри снижении функционального состояния адрвнокортикотрошюй

функцми.гипофкаа; синактон-депо (под кок греши уровня антител к последнему) - прл сниженной, но сохраненной функции коркового слоя наддочочников.

• У. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. Для диагностики антигена БПГ целесообразно проводить М( тод иммунофлюоресценции с использованием мазка из мокроты и ма: ка-соскоба со слизистой носовых ходов.

2. Фармакологические пробы о тиролиберином, вазопрессином синактаном-депо, дексаиотазоном могут быть использованы в каче стве теста для диагностики функционального состояния гипоталамуса, гипофиза и надпочечников.

Проба с'дексг.аетазоном более информативна (по сравнению с другими ГКС), так как дексаметазон не улавливается в крови все ми известными в настоящее время методами определения.

3. Целесеобразно при исследовании больных, длительно полу чающих ГКС, проводить метод сциктиграфии надпочечников для диагностики функционально-структурных изменений коры надпочечников.

4. Одним из способов выявления надпочечниковой недостаток ноет является исследование мочи на меланоген с помощью реакщ Торыелена, Якша, 2-хмолярным раствором серной кислоты, а также проведение осмотра кожных покровов для оценки пигментного обме на.

5г В комплексе лечебных мероприятий у сольных бронхиальш астмой предлагается использовать: проди'гиозан - при сниженных показателях гуморального и клеточного иммунитета и сниженной, сохраненной функции надпочечников; лейкинфорон - с целью заме! отельного, антибактериального, противовирусного и иммуномоду'

лирующего действия; вазопрессин - при снижении функционального состояния передней доли гипофиза; синактен-депо (под контролем уровня антител, к последнему) - при сниженной, но сохранной функции коркового слоя надпочечников как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях.

6. Целесообразно при исследовании больных, длительно получающих синактен-депо, проводить метод определения титра антител к синтетическому АКТГ с помощью отечественного Ф8К-56М.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

г

1. Причины смерти больных бронхиальной астмой // Клин, медицина. - 1981. - (й 10, - С. 83-92 /соавт. Д.А.Андрюкин, Й.М.Ко-долова, Е.Г.Настюкова, Т.Н.Калинина/.

2. Функция передней доли гипофиза у больных бронхиальной астмой в связи со стероидной терапией / "Вопросы эндокринологии", труды МОНИКИ, Москва, 1981. С. 28-30 /А.А.Андрюкин, С.А.Мещерякова, Е.Г.Настюкова/.

3. К оценке функции коры надпочечников у больных бронхиальной астмой // В сб.: "Актуальные вопросы вндокринологии", Алма-Ата, 1981. С. 162-164 /А.А.Андрюкин, А'.Ф.Бунятян).

4. Функция коры надпочечников и некоторые показатели гуморального иммунитета у больных бронхиальной астмой, лечившихся кортикостероидами // "Вопросы эндокринологии", Республ. сб. научи. трудов. Москва, 1982. С. 36-40 /А.А.Андрюкин, А.Ф.Бунйтян, Н.М. Кудряшова/.

5. Хронический бронхит // В кн.! Современные аспекты лечебной работы общетерапевтического профилактория, Тула, 1983, С.57-62 /A.A. Андрюкин, В.В.Прохоров, Е.Г.Настюкова/.

6. Применение синактеяа в лечении больных бронхиальной аст-Примечание: в скобках указаны соавторы работ.

/

ной // "Вопросы эндокринологии", Республ. сб. научн. трудов, Москва, 1983. С. 32-35 /А .А .Андрюкин, А.Ф.Бунятян, 11.Д.Раевская, О.Н.Долгова/.

7. Содераание гидрокортизона и кортйкоотерона в крови боль-• , ных бронхиальной астмой на Фоне стероидной терапии // Сов. медицина, 1983, № I. С. 32-36 /В.В.Меньшиков, Т.Д.Большакова.А.Ф.Бунятян, А.А.Андрюкин, А.А.Носова, И. 11.Шахтер/.

8. К оценке иммунной реактивности больных бронхиальной астмой // Клин, медицина, 1984, № 2. С, 37-40 /А.А.Андрюкин, Е.Г.На-стюкова, О.Н.Хозембо/.

9. Уровень гормонов коркового и мозгового слоя надпочечников у больных бронхиальной астмой // "Вопросы эндокринологии", Республ. сб. научн. трудов, Москва, 1984. С. 51-54 /А.А.Андрюкин Т.Д.Большакова, А»Ф.Бунятян, В.Ф.Тябенкова),

10. К вопросу о диагностике вирусной инфекции у больных брон хиальной астмой // В кн.: "Острые и хронические заболевания орга нов дыхания", Рязань, 1986. С. 26-27 /А.А.Андрюкин, Г.М.Бабкина, Е.Г.Настюкова/.

11. Наблюдение родов у женщины с .гормонозависиыой формой бронхиальной астмы // "Вопросы эндокринологии", Республ.*сб, научн. Трудов, Москва, 1986. С. 52-54 /А.А,Андрюкин, Е.В.Егорова/.

12. Способ диагностики нарушения функции надпочечников // Авторское свидетельство & 39310/28-14 от 8 октября 1986 г. / А.А.Аядрюадш, Ю.Б.Будкевич, И.А,Усков/.

13. Изменение щитовидной железы'у больных мнфз код окно-аллергической бронхиальной астмой // Сов, медицина, 1987, № 4, С. 1819 /А.А.Андрюкин, Г.А.Зубовский, Ю.П.Швачкин, Е.Г.Настюкова,

д.Ю.Саркисян/.

14. Длительное применение синактена в лечении больных брон-

жальной астмой // Тезисы 19 Всесоюзного съезда терапевтов, [осква, 1987. С. 322-323 /Н.И.Ялышева, Л.Б.Семенова/.

15. Влияние продигиозана на иммунную реактивность Сольных ¡тероидозависимой бронхиальной астмой // Тер. архив, 1988, К» 3, !. 94-96 /А.А.Андрюкин, Е.Г.Настюкова, Л.Н.Дудкина, Н.Л.Ияйки-и/.

16. Гипоталамо-гипофизарные нарушения у больных бронхиаль-юй астмой // "Вопросы эндокринологии", Республ. сб. научн. :рудов, Москва, 1989. С. 51-53 /А.А.Андрюкин, Е.Г.Настюкова, ).П.Швачкин/. '

17. Влияние глюкокортикостероидов на противовирусный имму-штет // "Вопросы эндокринологии", Республ. сб. научн. трудов, [осква, 1989, С. 53-56 / А.А.Андрюкин, Г.Ц.Бабкина, Е.Г.Настюко-

«а/.

18. Анализ причин смерти больных стероидозависимой бронхи-(льной астмой // Клин, медицина, 1989, № 6, С. 122-125 / А.А.Анд-мокин, й.М.Кодолова, Л.В.Евсеева/.

19. Способ лечения инфекционно-аллергаческой бронхиальной ютмы // Авторское свидетельство № 4720875/14 от 18 июля 1989 г. 'А.А.Андрюкин, И.М.Кахновский, А.Ф.Бунятян, Г.В.Анастасьина/.

20. К вопросу о функциональной связи передней доли гипофиза I надпочечников у больных бронхиальной астмой, лечившихся глюко-юртикостероидаии // "Вопросы эндокринологии", Рсопубл, сб. на->чн. трудов, Москва, 1990. С. 70-76 /А.А.Андрюкин, Т.Д.Большеео-га, А.Ф.Бунятян, С.А.Мещерякова, В.Ф.Тябенкова/.

21. О влиянии лейкинферона для инъекций на иммунораактив -' юсть больных стероидозависимой бронхиальной астмой // Тер, ар-шв, 1990, Кг 3, С. 95-97 /А.А.Андрюкин, В.П.Кузнецоэ, Е.Г.Настю-гова, Л.Н.Дудкина, Н.Ю,Няйюша, Д.Л.Беляев/.

22, Изменения щитовидной келезы у больных бронхиальной астмой // Тезисы I Всесоюзного конгресса по болезням органов ди хения,Киев,^1990, С. 62 / Е.Г.Настюкова, А.А.Андрюкин /.

23.. О гиперпигментации кожных покровов при стероидовавнси-мой бронхиальной амве // Сов. медицина, 1991, К» 3, С.92 / А.А.Андрюкин, Т.Д.Большакова, А.Ф.Бунятян, С.А.Мещерякова, П.Ф.Вебедько /.

24. Сравнительная оценка методов определения иелвногена в почв у больных стероидозввисгыой бропхиалызой астмой // Лабораторное дело, 1991, Ф 5, С. 28-29 / Т.Д.Большакова, А.А.Андрюкш П.ФДебедькЬ, Г.В.Маринина /.

25. Применение препарата "дитек" при хронических обструк-тивных заболеваниях легких // Сов. медицина, 1991, & 6, С. 5354 / й.й.кахновсрий, А.С.Соломатин, Е.А.Антохии /.

26. Диагностика тиреоидных йаненений у больных бронхиальной встиой //-Тезисы И Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания, Челябинск, 1991, С. 61 / Е.Г.Настюкова, АД.Андрюкин /.

27. Роль вирусов у больных отероидозависимой бронхиальной астмой // Тезисы II Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания, Челябинск, 1991, С. 118 / И.Ы.Кахновский, А.А.Андрюкин, Г.М.Бабкина, Е.Г.Настюкова /,

28. Герпесная инфекция у больных бронхиальной астмой // Т зисы II Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания, Челябинск, 1991, С. 119 / Н,Л.Ляхова, А.А,Андрюкин, А.А.Каспаров, И.М.Кахновский, Г.К.Махнач /.