Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Респираторно-кардиальная коморбидность и структурно-функциональная характеристика миокарда и сонных артерий у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения

На правах рукописи

Большакова Наталья Игоревна

РЕСПИРАТОРНО-КАРДИАЛЬНАЯ КОМОРБИДНОСТЬ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИОКАРДА И СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ ПОЗДНЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 МАЙ 2009

Красноярск - 2009

003469647

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №2 с курсом ПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Терещенко Юрий Анатольевич Тимошенко Кирилл Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Колпакова Алла Федоровна Гоголашвили Николай Гамлетович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита состоится » ^ 1оН 9) 2009 г. в 4 часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

ОН» мЯ

Автореферат разослан «I/ ( » ^ЧА 2009 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, кандидат медицинских наук, доцент

Штарик С.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время число больных бронхиальной астмой (БА) в мире составляет около 300 миллионов человек (GINA, 2006; Чучалин А.Г., 2007; Федосеев Г.Б., 2006). В Красноярском крае общее количество больных БА в 2006 году составляло около 28000 человек, из них в городе Красноярске - 5104 человека (Демко И.В., 2006). Доля больных с тяжелым течением БА достигает 25-30% (Федосеев Г.Б., 2006; Partridge M.R., 2007). Интерес к изучению поздней бронхиальной астмы (ПБА), т.е. астмы, впервые развившейся у человека в зрелом возрасте (после 40 лет), возрос в последние десятилетия (Куделя Л.М., 2002; Собченко С.А., 1997; Sherman C.B., 1995; Kitch В.Т. et al., 2000; Kagohashi К. et al., 2002). Медико-социальная важность проблемы ПБА определяется зачастую изначально тяжелым, персистирующим течением, быстро приводящим к инвалидизации, частыми госпитализациями, высокой потребностью в неотложной терапии, дорогостоящим лечением (Батагов С.Я., 1999, 2001; Счетчикова О.С., 2002; Fanta С.Н., 2000). Поздняя астма в большом проценте случаев сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) (Куделя Л.М., 2002; Собченко С.А., 1997; Палеев Н.Р., 1999; Шмелев Е.И., 2006; Au D.H., 2002). Изначально тяжелое течение ПБА, измененная чувствительность рецепторов, часто требуют назначения в терапии системных глюкокортикостероидов (СГКС), формируя состояние стероидозависимости (Шмушкович Б.И., 1995; Фассахов P.C., 2002; Трофимов В.И., 2002). В последние годы возрастает интерес к проблемам сочетанного течения бронхо-легочной и сердечнососудистой патологии, изучению общих факторов риска (Гельцер Б. И., 2008; Iribarren С. et al., 2000; Sin D.D. et al. 2005, 2006), что особенно актуально в разрезе проблемы ПБА. В настоящее время нечетко определены изменения миокарда правого и левого желудочков у этой категории пациентов, их взаимосвязь с функцией внешнего дыхания, наличием стероидозависимости. Несмотря на повышенный интерес к изучению проблем эндотелиальной дисфункции в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (Кароли H.A. с соавт., 2003, 2005, 2007; Невзоров В. А. с соавт., 1997), практически не уделялось внимание состоянию сонных артерий при ПБА, тем более в аспекте влияния гормональной терапии.

Цель исследования: Провести сравнительное изучение респираторно-кардиальной коморбидности и структурно-функционального состояния миокарда и сонных артерий у больных со стероидозависимой и нестероидозависимой поздней бронхиальной астмой (СБА, НБА) тяжелого течения для оптимизации лечебно-диагностических программ. Задачи исследования

1. Изучить частоту и структуру коморбидной патологии у больных ПБА тяжелого течения, оценить адекватность проводимой терапии основного и сопутствующих заболеваний.

2. Провести анализ липидного спектра плазмы крови при ПБА тяжелого течения и выявить особенности дислипидемии при наличии и отсутствии стероидозависимости.

3. Оценить структуру и функциональное состояние миокарда левого желудочка сердца у больных ПБА тяжелого течения при наличии и отсутствии стероидозависимости.

4. Изучить морфофункциональное состояние правых отделов сердца у больных ПБА тяжелого течения, имеющих и не имеющих стероидозависимость.

5. Провести сравнительное изучение состояния сонных артерий у больных стероидо- и нестероидозависимой ПБА тяжелого течения.

6. Разработать практические рекомендации по оптимизации диагностики поражения сердечно-сосудистой системы и терапии при стероидо- и нестероидозависимой ПБА.

Научная новизна работы: Впервые у больных с тяжелой ПБА проведена комплексная оценка клинических проявлений заболевания на фоне респираторно-кардиальной коморбидности. При анализе липидного спектра плазмы крови установлено, что уровень ЛПВП при ПБА значимо повышен, даже при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Назначение СГКС сопровождается увеличением на 16% уровня триглицеридов плазмы крови. Впервые проведено изучение структурно-функционального состояния левых и правых отделов сердца при ПБА с учетом наличия и отсутствия у пациентов стероидозависимости. Установлено, что системная гормональная терапия при ПБА приводит к изменению эластических свойств каротидных артерий, прогрессированию атеросклеротического процесса. Практическая значимость работы: Установлены особенности клинического течения тяжелой ПБА, которые следует учитывать при ведении этой категории пациентов. С учетом частого сочетания ПБА и ХОБЛ необходимо включать в перечень обследования больных обязательное проведение спирографии с бронходилатационным тестом, проводить оценку постбронходилатационных показателей ОФВ1 и индекса Тиффно. Наличие у больного ХОБЛ и ПБА требует включения в лечебную схему М-холинолитиков пролонгированного действия. Установленные структурно-функциональные особенности миокарда и сонных артерий у больных ПБА тяжелого течения позволяют рекомендовать включение в перечень обязательных обследований этой категории больных проведение допплерэхокардиографии и ДС с ЦЦК сонных артерий. Целесообразно обращать внимание на параметры толщины стенок правого и левого желудочков сердца, их диастолическую функцию, диаметр сонных артерий при назначении и коррекции объема получаемой терапии. При наличии кардиальной патологии при ПБА в комплексную терапию необходимо включать препараты группы антагонистов рецепторов к ангиотензину, антагонисты кальциевых каналов, статины.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику взрослого аллергологического отделения Краевой клинической больницы, отделения пульмонологии ГКБ №6 имени С.Н.Карповича, г.Красноярск. По

материалам работы оформлены, утверждены и опубликованы методические рекомендации для практических врачей «Поздняя бронхиальная астма тяжелого течения. Клиника, диагностика, лечение» (КрасГМУ, протокол №6 от 26.03.2009 г). Получен патент РФ на изобретение №2310388 от 20.11,2007г «Способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний». Получен грант Красноярского краевого фонда науки 16С087 (2006г). Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней №2 с курсом ПО ГОУ ВПО КрасГМУ МЗ и СР РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенностью клинического течения тяжелой ПБА является мультиморбидность сопутствующей патологии при наиболее частом сочетании астмы с ХОБЛ и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

2. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных ПБА тяжелого течения проявляется расширением полости левого предсердия и аорты, развитием гипертрофии правого и левого желудочков сердца с нарушением диастолической функции, умеренной легочной гипертензией, увеличением диаметра легочной артерии и расширением диаметра общих сонных артерий.

3. Стероидозависимость при ПБА сопровождается более выраженной гипертрофией стенок правого желудочка сердца с развитием диастолической дисфункции, увеличением диаметра общих сонных артерий.

Личный вклад автора: Лично автором проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по проблеме диссертации. Автором непосредственно проведен клинический осмотр, ЭХО-КГ и ДС с ЦЦК сонных артерий совместно с к.м.н. Тимошенко К.В., интерпретация ультразвуковых данных обследования 137 пациентов с ПБА тяжелого течения, статистическая обработка и анализ материала, написание публикаций, методических рекомендаций и диссертации. Апробация материалов диссертации: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); конференции молодых ученых имени академика Б.С.Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2006» (Красноярск, 2006); Краевой научно-практической конференции по актуальным вопросам болезней органов дыхания у взрослых и детей, посвященной 40-летию Красноярского легочно-адлергологического центра (Красноярск, 2007); на научно-практической конференции Краевой клинической больницы (Красноярск, 2006, 2008, 2009); на проблемной комиссии по терапии и кардиологии Красноярского государственного медицинского университета (Красноярск, 2009).

Публикации: По теме проведенных исследований опубликовано 21 печатная работа, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК, изданы методические рекомендации.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на

страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 17 рисунков и состоит

из введения, 5-ти глав, включающих обзор литературы, материалы и методы

исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 292 источника, из них 154 работы отечественных и 138 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 137 больных неаллергической ПБА тяжелого течения с дебютом заболевания после 40 лет: 45 (32,8%) мужчин и 92 (67,2%) женщины, медиана возраста пациентов - 54,0 года [50,0; 60,0]. Медиана возраста начала заболевания в группе обследованных составила 45,0 лет [41,0; 52,0]. Продолжительность астмы к моменту поступления пациентов в клинику - Me 7,0 лет [4,0; 10,0]. Диагноз и степень тяжести заболевания устанавливали в соответствии с Международной классификацией болезней X пересмотра (ВОЗ, Женева 1992) и рекомендациями GINA 2006г.

В группу контроля вошли 20 человек, медиана возраста которых составила 52,5 года [49,5; 56,5], среди них было 9 мужчин и 11 женщин без патологии сердечно-сосудистой системы и органов дыхания.

Учитывая возрастные критерии больных, у большинства обследованных пациентов БА сочеталась с патологией сердечно-сосудистой системы. Вторая контрольная группа включала 26 человек со сходной патологией сердечнососудистой системы, не получавших регулярную терапию р-адреноблокаторами. Медиана возраста обследованных составила 54,5 лет [51,0; 65,0], среди них было 19 женщин и 7 мужчин. При сравнении группы обследованных больных с тяжелой ПБА с контрольными группами по основным параметрам (возраст, пол, длительность течения ССЗ во второй контрольной группе) достоверных различий не выявлено.

Согласно цели исследования среди обследованных пациентов с ПБА была выделена группа стероидозависимых больных - стероидозависимая бронхиальная астма (СБА) (69 чел - 24 мужчины, 45 женщин), получавших регулярную терапию препаратами СГКС per os в течение не менее 6 месяцев, и группа пациентов (68 чел — 21 мужчина, 47 женщин), в качестве базисной терапии получавших только ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), без стероидозависимости - нестероидозависимая бронхиальная астма (НБА) (табл. 1).

Таблица 1

Показатель СБА НБА

(п=69) (п=68)

Возраст, годы 54,0 53,5

[49,0; 62,0] [50,0; 58,0]

Пол:

мужской, п/частога 24 (0,35) 21 (0,31)

женский, п/часгота 45 (0,65) 47 (0,69)

Возраст начала 45,0 47,0

заболевания, годы [41,0; 51,0] [42,5, 52,0]

Длительность 9,0 5,0

заболевания, годы Г5,0; 11,01 [3,0; 9,0]

Изучение анамнеза осуществлялось путем опроса больных при поступлении в стационар. Учитывались особенности дебюта астмы, триггеры, вызывающие ухудшение состояния, наличие факторов риска (курение, профессиональные вредности), объем ранее проводимого лечения, сопутствующая патология. С целью оценки степени достижения контроля в периоде ремиссии использовались критерии GINA 2006г. Для количественной оценки жалоб и физикальных данных применялись интегральные показатели, предложенные С.И.Овчаренко (1990).

Биохимическое исследование плазмы крови проводилось на биохимическом анализаторе HITACHI-512 с определением общего холестерина (ХС), ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и расчетом коэффициента атерогенности (КА) по формуле А.Н.Климова (1995). Исследование ФВД проводилось на аппарате общей плетизмографии «Erich Eger» (Германия) по стандартной методике. Всем больным была проведена рентгенография органов грудной клетки, записывалась ЭКГ в 12 отведениях.

Трансторакальную эхокардиографию проводили из доступов, рекомендованных American Society of Echocardiography (1990), на аппарате цифровой компьютерной сонографии «SEQUOIA-512» фирмы Acuson (США) с использованием мультичастотных датчиков секторального типа с частотой сканирования 2,5-3,5 МГц. Регистрировались одномерные, двумерные и допплерэхокардиограммы при применении непрерывно-волновой допплерографии, импульсно-волновой допплерографии и цветового доплеровского картирования кровотока. Определяли следующие показатели: размер левого предсердия (ЛП, см) и аорты (Ао, см), конечные систолический и диастолический размеры (КСР и КДР, см) левого желудочка, толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП, мм). Вычислялись конечный систолический объем (КСО) и конечный диастолический объем (КДО), ударный объем (УО) левого желудочка (ЛЖ) (в мл), которые свидетельствовали о насосной функции ЛЖ. О систолической функции ЛЖ судили по фракции выброса (ФВ, %) ЛЖ, рассчитываемой по методу L.Teichholtz и фракции укорочения (ФУ, %). О степени гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) судили по КДР, КСР, ТЗСЛЖ и ТМЖП в диастолу ЛЖ с вычислением массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Расчет ММЛЖ проводили по корригированной кубической формуле Американской ассоциации эхокардиографии (Devereux R.B., 1986). Определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (в м2). Критериями ГЛЖ соответственно являлись: ИММЛЖ >125 г/м2 у мужчин, ИММЛЖ >110 г/м2 у женщин. По относительной величине толщины стенки левого желудочка (ОТС ЛЖ), которая вычислялась по формуле: ОТС=2*ТЗСЛЖ/КДР, и ИММЛЖ выделяли типы ремоделирования миокарда с использованием классификации A.Ganau et al. (1986). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с помощью импульсно-волновой допплерографии через трансмитральный кровоток в четырехкамерной верхушечной позиции сердца с положением контрольного

объема на уровне створок митрального клапана. Со стороны правых отделов сердца анализу были подвергнуты следующие показатели: толщина передней стенки правого желудочка в диастолу (ТГТСПЖ, см), диастолический размер правого желудочка (ДРПЖ, см), диаметр легочной артерии (JIA, см). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) определялось методом импульсно-волновой допплерографии по формуле M.Isobe (1986). Для оценки диастолической функции правого желудочка (ПЖ) определяли транстрикуспидальный кровоток в режиме импульсной допплерографии. Систолическую функцию ПЖ оценивали по максимальной скорости потока в легочной артерии.

Дуплексное сканирование сонных артерий с цветным допплеровским картированием потока проводилось в B-режиме линейным ультразвуковым датчиком с частотой сканирования 8-10 МГц. Артерии исследовались в экстракраниальном отделе в продольном и поперечном сечениях. Предметом изучения явились ход сосуда, его просвет, толщина, плотность, однородность и форма поверхности комплекса интима-медиа (КИМ), наличие, локализация, величина и структура атеросклеротических бляшек, степень стенозирования сосуда. Внутренний диаметр общей сонной артерии (ОСА) измерялся в диастолу между противоположными стенками артерии, отступя от лоцируемой в B-режиме бифуркации ОСА проксимально на 2 см. Для измерения толщины КИМ использовали изображение ОСА в продольном сечении в дистальной трети. КИМ измеряли по задней стенке сонной артерии на расстоянии 1,5-2 см ниже области бифуркации путем установки ультразвуковых курсоров на границу раздела адвентиция-медиа и интима-просвет сосуда артериальной стенки.

Статистическая обработка осуществлялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica - 6.0 for Windows». Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала [Qi и Q3], где Qi — 25 процентиль, Q3 - 75 процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (процентами). Так как наблюдались отклонения от нормального распределения выборок, определяемого по методу Колмогорова-Смирнова и критерию Шапиро-Уилка, в сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для анализа одновременно трех и более групп использовали метод Краскела-Уоллиса, медианный тест. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Пирсона и Спирмена. При значении коэффициента корреляции |г| >0,75 связь меяеду признаками оценивалась как сильная, при коэффициенте 0,25<|г|<0,75 - зависимость средней силы, при |г| <0,25 - слабая степень корреляции. Частоту встречаемости признака оценивали с помощью критерия X2 с поправкой Йейтса и Z-критерия, при малом числе наблюдений использовался точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при р< 0,05 (Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика обследованных больных со стероидо- и нестероидозависимой поздней астмой. Эффективность базисной терапии

До госпитализации все пациенты получали базисную терапию по поводу БА. ИГКС получали 120 чел длительностью от 1 года до 17 лет, Ме 3,0 [2,0; 5,0]. Медиана дозы составила 1000,0 мкг [800,0; 1000,0] в пересчете на бекламетазона дипропионат. Средние дозы ИГКС применяли 88 чел (73,3%), высокие - 30 чел (25%), низкие - 2 чел (1,7%). СГКС были назначены 69 больным в поддерживающей дозе Ме 10,0 мг [7,5; 15,0] в пересчете на преднизолон при длительности гормональной терапии 5,0 лет [3,0; 9,0]. Астма у данных 69 пациентов расценивалась как стероидозависимая. Варианты базисной терапии, получаемой пациентами, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Используемые лекарственные препараты и их комбинации

у больных поздней тяжелой бронхиальной астмой_

Группа Препараты и их комбинации Частота назначений (%)

НБА ИГКС 69,1

ИГКС + ДДБА 14,7

ИГКС + теофиллины 16,2

СБА СГКС 17,4

СГКС + теофиллины 7,2

СГКС + ИГКС 40,6

СГКС + ИГКС + ДДБА 5,8

СГКС + ИГКС +■ теофиллины 29

Несмотря на существующие разработанные национальные и международные стандарты по ведению больных с БА, до 70% пациентов с ПБА получают дозы ИГКС, которые не соответствуют рекомендациям США. Обращает внимание редкость использования в обеих группах пациентов комбинированной базисной терапии (14 чел/10%), включающей ИКГС и ДДБА. Отмечается приверженность к назначению пролонгированных теофиллинов и бронхолитических средств короткого действия, ежедневное применение которых присутствует у 98,6% пациентов - 68 чел со СБА и 85,3% - 58 чел при НБА. Все еще практикуется назначение СГКС в качестве монотерапии без учета ступенчатого подхода в лечении БА и при известном обширном спектре побочных эффектов системной стероидной терапии.

В настоящее время усилия международных и национальных ассоциаций и обществ направлено на внедрение четкого понятия контроля, а также терапии, нацеленной на достижение и поддержание контроля при БА. По нашим данным, в течение предшествующего года до госпитализации в аллергологическое отделение ККБ, в период ремиссии, 79,6% пациентов с ПБА отмечали ежедневные приступы удушья. Ежедневно применяли ситуационно В2-агонисты короткого действия 98,6% пациентов, потребность составляла Ме 3,0 раз/сут [ 2,0; 4,0]. Рецидивы БА имели место 1-2 раза в год у 32 больных (23,4%), 3-4 раза в год - у 71 больного (51,8%), 5 и более раз в год - у 34 пациентов (24,8%). Средняя частота рецидивов в течение года была достоверно выше в группе СБА и ее медиана составила 4,0 случаев/год [3,0; 5,0] против 3,0

случаев/год [2,0; 4,0] при НБА (р=0,02), при примерно одинаковой частоте госпитализаций, медиана 2,0 раз/год [1,0; 3,0] и 1,0 раз/год [1,0; 2,0], (р=0,124). Таким образом, согласно критериям GINA 2006 г, контроль над течением БА до стационарного лечения ни у одного больного не достигался. Полученные результаты свидетельствуют о том, что успехи в лечении больных ПБА остаются довольно скромными. Значительная часть пациентов не получает адекватной степени тяжести базисной противовоспалительной терапии. Большинство врачей и больных склонны недооценивать тяжесть клинических симптомов и переоценивать результаты лечения, и, как следствие этого, контроль заболевания отсутствует у большинства пациентов. Это может приводить к увеличению продолжительности временной и даже к стойкой утрате трудоспособности, повышению потребности в скорой неотложной медицинской помощи, угрожающим жизни обострениям. При сравнении группы СБА и НБА достоверных различий по количеству инвалидов и трудоспособных пациентов выявлено не было. Анализ структуры инвалидности в обследуемых группах выявил преобладание при СБА количества пациентов, имеющих II группу - 40 чел (95,2%), в сравнении с обследованными с НБА - 29 чел (70,7%), (р=0,007). Соответственно, III группа инвалидности была у 2 чел (4,8%) со СБА и 12 чел (29,3%) с НБА. Инвалидов I группы среди обследованных больных не встречалось.

Среди обследованных больных с ПБА обострение заболевания средней степени тяжести диагностировалось у 84% пациентов, тяжелое обострение - у 16%. По тяжести обострения достоверных различий между исследуемыми группами не выявлено. Обострение заболевания у больных тяжелой неаллергической ПБА было спровоцировано полиэтиологичными триггерными факторами. Наиболее часто рецидиву заболевания предшествовал инфекционный фактор (73 чел - 53,4%). Отмена базисной терапии или снижение дозы ГКС были отмечены у 28 чел (20,4%), что достоверно чаще приводило к тяжелому обострению БА (в 47,3% случаев). Другие триггерные факторы отмечались реже.

С возрастом нарастает как частота сопутствующих БА заболеваний, так и максимум их сочетаний. В группе обследованных пациентов сопутствующие заболевания имелись в 100% случаев. Одновременно отмечалось сочетание нескольких заболеваний (от 1 до 9). Чаще всего регистрировалась патология сердечно-сосудистой системы (83,9%), почти у каждого второго имели место заболевания желудочно-кишечного тракта (54,7%) и ЛОР-органов (56,9%), реже отмечена патология эндокринной системы (эутиреоидный узловой зоб -6,6%), заболевания мочевыделительной системы (13,9%). Мультиморбидность сопутствующей патологии при ПБА приводит к утяжелению течения астмы, формированию "синдрома взаимного отягощения". Весьма существенную группу среди пациентов старшего возраста составляют больные, имеющие сочетание ХОБЛ и БА. По нашим данным, ПБА у 53 пациентов (38,4%) сочеталась с ХОБЛ. Распространенность и степень тяжести ХОБЛ как при СБА, так и при НБА достоверных различий не имела (29 чел/42% и 24 чел/35,3%

соответственно, р=0,526). Наиболее часто при ПБА встречалось сочетание с ХОБЛ средней степени тяжести. Учитывая наличие холинэргических нарушений, играющих роль в патогенезе ПБА, возрастные изменения чувствительности ß-адренорецепторов у данной категории больных, частое сочетание ПБА с ХОБЛ, в комплексную терапию необходимо включать препараты группы М-холинолитиков. Пролонгированные М-холинолитики до госпитализации не получал никто из обследованных больных. Ситуационно применяли комбинированный препарат беродуал Н (фенотерол/ипротропиум бромид) 13,2% пациентов группы СБА и 20,3% пациентов группы НБА. Таким образом, необходимо отметить, что при подборе базисной терапии группе пациентов с ПБА недостаточное внимание уделяется проблеме сочетанной бронхо-легочной патологии.

При анализе клинико-анамнестических данных достоверных различий между обследованными группами со СБА и НБА выявлено не было. БА у всех больных носила тяжелое неконтролируемое течение, в большинстве случаев на фоне отсутствия адекватной базисной терапии. Мультиморбидность сопутствующей патологии отягощает течение астмы и утяжеляет прогноз для данной категории пациентов. В этом аспекте наиболее важное значение приобретает своевременная диагностика заболеваний со стороны сердечнососудистой системы.

Распространенность и структура заболеваний сердечно-сосудистой системы при ПБА тяжелого течения

Патология сердечно-сосудистой системы сопутствовала ПБА у 62 пациентов (89,9%) со СБА и несколько реже у пациентов с НБА (53 чел/77,9%), но достоверных различий между группами выявлено не было (р=0,096). Среди обследованных больных со СБА ИБС как самостоятельная патология диагностирована у 2 чел (2,9%) и была представлена стабильной стенокардией напряжения I и Л ф.кл. Основную долю патологии сердечно-сосудистой системы при СБА занимает артериальная гипертензия (АГ), которая диагностировалась у 37 пациентов (53,6%). Сочетание ИБС и АГ отмечалось у 23 чел (33,3%). Нарушения ритма в виде хронической формы фибрилляции предсердий регистрировались у 1,4% (1 чел). Инфаркт миокарда в анамнезе был у 2,9% (2 чел). Хроническая сердечная недостаточность диагностирована у 23 чел (33,3%). По классификации NYHA сердечная недостаточность 1-II ф.кл. отмечалась у 21,7%, III ф.кл. - у 11,6%. Церебральных ишемических атак среди пациентов обследованной группы зарегистрировано не было.

Во второй группе пациентов с НБА распространенность изолированной ИБС как самостоятельной патологии идентична таковой в группе со СБА и составляет 2,9% (2 чел). АГ была диагностирована при НБА у 35 пациентов (51,5%, р=0,940). Сочетание ИБС и АГ в группе с НБА отмечалось у 16 чел (23,5%, р=0,279). Тяжесть стабильной стенокардии напряжения не имела различий в двух группах. Нарушения ритма встречались у 4,4% больных (пароксизмальная форма фибрилляции предсердий - 1 чел/1,4%, хроническая

форма фибрилляции предсердий - 2 чел/2,9%). Проявления хронической сердечной недостаточности по классификации NYHA диагностированы у 25% больных (17 чел, р=0,376): I-II ф.кл. - у 17,6%, III ф.кл. - у 7,4%. Больных с IV ф.кл. сердечной недостаточности в группах не было. У 1 пациента (1,5%) в анамнезе было перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения.

Гипертоническая болезнь отмечалась у 111 (81%) обследованных пациентов с тяжелой ПБА. По стадиям гипертонической болезни больные распределились следующим образом: I ст. - у 9%, II ст. - у 50,5%, III ст. - у 40,5%. При сравнении распределения обследованных по стадиям гипертонической болезни, уровню артериального давления (АД) в зависимости от объема базисной противовоспалительной терапии достоверных различий между группами не выявлено. Средняя длительность течения сопутствующей сердечно-сосудистой патологии достоверно не различалась в обеих группах: Me 6,0 лет [2,0; 10,0] при СБА и 6,0 лет [3,0; 11,0] при НБА (р=0,346). Проведенный нами анализ не выявил значимой корреляционной связи между длительностью течения ССЗ, дозой и сроками приема СГКС.

Анализ терапии, назначаемой пациентам с ПБА по поводу сопутствующей кардиальной патологии, показал, что в 62,7% случаев больные не получают адекватной гипотензивной терапии. Это связано с второстепенным отношением к сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у данной категории больных. Часть пациентов принимает ß-адреноблокаторы, провоцирующие гиперреактивность бронхов и утяжеляющие течение БА, либо получают препараты, не обладающие доказанной эффективностью. Наиболее часто назначаются ингибиторы АПФ (24,3%) и диуретики (11,3%), что связано с наличием сердечной недостаточности. Антагонисты кальция, назначение которых является патогенетически обоснованным при сочетании БА с гипертонической болезнью и ИБС, применялись лишь у 9,6% обследованных. Необходимо отметить редкость использования комбинированной гипотензивной терапии, несмотря на степень повышения АД и наличие факторов риска у 12,2% больных.

Липидный спектр плазмы крови

Проведенные исследования показали, что нарушение липидного обмена в виде дислипидемии отмечено у 78,5% (51 чел) обследованных со СБА и 78,7% (48 чел) - с НБА (р=0,852). Гиперхолестеринемия регистрировалась одинаково часто в обеих группах: у 72,3% больных (47 чел) при СБА и у 77% больных (47 чел) при НБА (р=0,331). При анализе липидного спектра отмечены схожие его изменения в обеих группах пациентов (рис. 1). Достоверных различий с контрольной группой здоровых лиц не выявлено.

Показатели уровня общего ХС, ХС ЛПВП и ЛПНП, КА в группах пациентов со СБА и НБА статистически достоверных различий не имели. В сравнении со здоровыми лицами контрольной группы у пациентов с тяжелой ПБА отмечается достоверно значимое повышение уровня ЛПВП: 1,62 ммоль/л [1,38; 2,0] при СБА, 1,49 ммоль/л [1,28; 1,83] при НБА против 1,13 ммоль/л

[1,02; 1,32] в контроле, (р<0,001). В группе пациентов, получающих СГКС, отмечалось повышение уровня ТГ - 1,30 ммоль/л [0,97; 1,80] против 1,12 ммоль/л [0,71; 1,77] в группе НБА (р=0,049). Значимой корреляционной связи между дозой, длительностью приема СГКС, индексом массы тела, уровнем сахара крови и уровнем ТГ плазмы крови выявлено не было.

Рис. 1. Распределение типов гиперлипидемии у больных поздней тяжелой бронхиальной астмой и контрольной группы.

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием z-критерия и точного критерия Фишера. Достоверность различий между группами не обнаружена.

Для равнозначного сравнения из обследованной группы пациентов с ПБА сделана выборка лиц, имеющих сочетание ПБА с ССЗ. При сочетании ПБА с кардиальной патологией чаще встречается 11а фенотип гиперлипидемии, тогда как в контрольной группе с ССЗ преобладал IIb фенотип (рис. 2).

60%

40%.

0%-

ЗПБАсССЗ

0 Контроль сССЗ

Рис. 2. Распределение типов гиперлипидемии у больных тяжелой ПБА в сочетании с сердечно-сосудистой патологией и контрольной группы с ССЗ.

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием г-критерия и точного критерия Фишера. Достоверность различий между группами: * р=0,03; ** р<0,001.

При сравнении показателей липидного спектра с больными контрольной группы с ССЗ, отмечалось в контрольной группе достоверно значимое повышение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и КА при снижении фракции ХС ЛПВП. Необходимо отметить, что у пациентов с ПБА ССЗ развиваются даже при относительно невысоких цифрах ХС и повышенном уровне ЛПВП. Вероятно, большую роль в развитии ССЗ при ПБА играют механизмы нарушения легочно-сердечной микроциркуляции, блокада (3-адреноструктур и активизация перекисного окисления липидов при сохраняющейся гипоксемии, снижение антитромбогенной активности эндотелия, минералокортикоидные эффекты назначаемых СГКС, оказывающие влияние на общую гемодинамику и коронарное кровообращение.

Структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка По данным ЭХО-КГ значения диаметра аорты и ЛП у больных со СБА и НБА были достоверно не различимы (табл. 3). Однако наблюдалось расширение диаметра аорты и увеличение размеров ЛП как у больных с ПБА, так и у обследованных пациентов с кардиальной патологией в сравнении со

здоровыми лицами контрольной группы.

Таблица 3

_Диаметр аорты и левого предсердия у больных тяжелой поздней астмой_

СБА НБА Контроль Контроль с

Пока- (п=69) (п=68) здоровые ССЗ Р

затель (п=20) (п=26)

1 2 3 4

Ао, см 3,30 3,30 3,10 3,40 Р 1-2 =0,364 Р1-3 <0,001 Р 1-4 =0,701

[3,20; 3,50] [3,10; 3,43] [3,06; 3,21] [3,20; 3,55] Р 2-3 =0,003 Р 24 =0,245

Р межгр.<0,001

ЛП, см 3,55 3,60 3,25 3,67 Р 1-2 =0,970 Р1-3 <0,001 Р 1-4 =0,379

[3,21; 3,90] [3,30; 3,94] [3,18; 3,22] [3,30; 3,96] Р 2-3 <0,001 Р 24 =0,486

Р межгр.<0,001

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни, множественное межгрупповое сравнение - метод Краскела-Уоллиса.

У больных со СБА и с НБА имело место статистически значимое увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ относительно здоровых лиц (р<0,001). Данные изменения связаны в основном с достоверным увеличением у больных БА толщины стенок ЛЖ - ЗСЛЖ и МЖП (табл. 4).

Таблица 4

Показатели структурно-функционального состояния левых отделов сердца у больных

неаллергической тяжелой поздней астмой

СБА НБА Контроль Контроль с

Показа- (п=69) (п=68) здоровые ССЗ Р

тель (п=20) (п=26)

1 2 3 4

МЖП, см 1,20 1,14 0,95 1,20 Р, .2=0,354 Рц0,001 Рм=0,789

[1,10; 1,20] [1,0; 1,20] [0,92; 1,0] [1,10; 1,25] Ры<0,00] Р24=0,384

Р межгр.=0,996

ЗСЛЖ, см 1,20 1,10 0,95 1,17 Р,.2=0^21 Ры<0,001 Р,4=0,754

[1,10; 1,20] [1,0; 1,20] [0,93; 0,99] [1,10; 1,20] Рг-з<0,(Ю1 Р24=0,548

Р межгр.=0,649

ММЛЖ, г 219,1 220,1 172,9 241,2 Р,.г0,773 Ры<0,001 Рм=0,238

[200,4; 241,4] [183,1; 249,9] [163,1; 179,6] [196,0; 275,7] Рм<0,001 р24=одоб

Р меж гр =0,999

ИММЛЖ, 120,1 111,8 92,7 131,4 Р,.2=0,068 Ри<0,001 Р,4=0,321

г/м2 [106,9; 137,5] [92,2; 129,4] [84,8; 100,4] [102,1;140,5] Р2о<0,001 Рм=0,024

Р межгр.=0,451

Е, м/с 0,60 0,64 0,88 0,61 Р,-2=0,06 Ры<0,001 Р,4=0,447

[0,51; 0,70] [0,57; 0,73] [0,78; 0,95] [0,57; 0,68] Р„<0,001 Р24=0,329

Р межгр.=0,551

А, м/с 0,69 0,71 0,79 0,76 Р,.2=0,514 Ры<0,001 Р14=0,092

[0,65; 0,77] [0,65; 0,78] [0,71; 0,86] [0,66; 0,81] 1*2-3=0,006 Р24=0,310

Р межгр.=0,746

E/A, усл. 0,87 0,90 1,10 0,86 Р,.2=0,119 Ркэ<0,001 Р,4=0,686

ед [0,77; 1,0] [0,81; 1,01] [1,06; 1,11] [0,72; 0,94] Ры<0,001 Р24=0,093

Р межгр.=0,550

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-У итни, множественное межгрупповое сравнение - метод Краскела-Уоллиса.

Медиана индекса относительной толщины стенки ЛЖ составила 0,47 [0,43; 0,50] при СБА и 0,45 [0,41; 0,48] при НБА против 0,38 [0,37; 0,40] у здоровых лиц (р<0,001). В этой ситуации сама полость ЛЖ, медианы КДР и КСР не превышают нормативы.

У больных с БА, в большей степени стероидозависимой, несколько чаще развивается концентрический тип гипертрофии миокарда ЛЖ (соответственно 29 чел/42,1% - в 1-й группе и 21 чел/30,9% - во 2-й, р=0,237). У 11 чел со СБА (15,9%) и 12 чел (17,6%) с НБА отмечено концентрическое ремоделирование ЛЖ (р=0,970). Эксцентрический тип гипертрофии встречался у 10 чел (14,5%) со СБА и у 11 чел (16,2%) с НБА (р=0,969). Нормальная геометрия ЛЖ встречалась с одинаковой частотой в обеих группах пациентов: при СБА - у 19 чел (27,5%), при НБА - у 24 чел (35,3%), р=0,424. В группе контроля среди здоровых добровольцев в 100% случаев отмечалась нормальная геометрия ЛЖ. Необходимо учитывать, что сопутствующая сердечно-сосудистая патология, в частности АГ, вносит свой вклад в развитие гипертрофии ЛЖ и его ремоделирование. В контрольной группе пациентов с ССЗ увеличение ИММЛЖ встречалось в 69,2% случаев (18 чел). В группе пациентов с НБА, где кардиальная патология встречалась несколько реже, чем при СБА, ИММЛЖ был достоверно меньше в сравнении с контролем с ССЗ (р=0,024). Достоверно значимых различий по частоте встречаемости типов ремоделирования во второй контрольной группе в сравнении с опытными группами не выявлено.

При сравнении показателей размеров полости ЛЖ отмечено, что в группе пациентов, получающих СГКС, медиана КДР была достоверно меньше, чем в группе контроля с ССЗ: 4,95 см [4,80; 5,10] против 5,10 см [4,90; 5,49], (р=0,044). Соответственно, достоверно меньше отмечался и КДО: 115,5 мл [107,5; Q3123,8] против 123,8 мл [112,8; 146,8], (р=0,044). Вероятно, это связано с вызываемой приемом СГКС минералкортикоидной активацией, способствующей развитию фиброза желудочков.

Указанные выше типы гипертрофии ЛЖ закономерно ведут к нарушению его диастолической функции. При анализе трансмитрального кровотока у пациентов, страдающих тяжелой ПБА, величины показателей скорости раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ, а также их соотношение (E/A) были достоверно ниже, чем у здоровых лиц контрольной группы (р<0,001), что указывало на имеющуюся диастолическую дисфункцию (рис. 3). Диастолическая дисфункция встречалась у 54 чел (78,3%) в группе больных со СБА и у 45 чел (66,2%) в группе с НБА (р=0,165). У всех больных с диастолической дисфункцией определялся I тип нарушения. Не выявлено влияния приема СГКС на степень выраженности нарушений диастолической функции, т.к. достоверно значимых различий показателя E/A в группе СБА и НБА не отмечалось (р=0,119). Среди здоровых пациентов исследованной

контрольной группы диастолической дисфункции не регистрировалось. Выявлено, что ИММЛЖ имел обратную корреляционную связь с показателями диастолической функции в группе больных со СБА (г= -0,28, р=0,02). В группе пациентов с НБА такой зависимости не выявлялось. Бронхиальная обструкция также может вносить свой вклад в развитие диастолической дисфункции миокарда ЛЖ. В группе пациентов с тяжелой ПБА выявлена значимая корреляционная связь между ОФВ] и показателем Е/А (г=0,25; р<0,01).

EJA

[аСБА ВНБА НЗдоровые ■ Контроль о CC3 |

Рис. 3. Показатели диастолической функции левого желудочка.

E/A - отношение линейных скоростей кровотока фазы раннего и предсердного наполнения желудочка в диастолу.

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. Достоверность различий между группами: * СБА и НБА с контролем здоровые - р<0,001.

Нарушения систолической функции ЛЖ у больных тяжелой ПБА выявлено не было. Фракция выброса ЛЖ, фракция укорочения ЛЖ и УО достоверно не различались как при СБА, так и при НБА в сравнении с контрольной группой здоровых лиц.

В контрольной группе пациентов с ССЗ также отмечено нарушение диастолического расслабления миокарда ЛЖ с развитием I типа диастолической дисфункции. Достоверно значимых различий показателя E/A у кардиологических больных и пациентов с СБА и НБА выявлено не было. По частоте встречаемости диастолическая дисфункция ЛЖ у данной группы пациентов была сравнима с опытными группами (20 чел/76,9%). Это указывает на значимую роль сопутствующей кардиальной патологии у больных БА в развитии диастолической дисфункции ЛЖ. Достоверных отличий показателей систолической функции ЛЖ в группах больных с ПБА и контрольной группе с ССЗ выявлено не было.

Таким образом, для больных с тяжелой ПБА характерно расширение диаметра аорты и ЛП, развитие гипертрофии ЛЖ с преобладанием его ремоделирования по типу концентрической гипертрофии и развитием диастолической дисфункции ЛЖ. Наличие сопутствующей сердечнососудистой патологии ухудшает функционирование ЛЖ. Прием СГКС вне зависимости от дозы получаемых гормонов не оказывает влияние на структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ.

Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца У больных ПБА выявляются изменения легочной гемодинамики, свидетельствующие о повышении давления в малом круге кровообращения. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что СДЛА в группах обследованных больных с БА достоверно превышает СДЛА у здоровых лиц и у кардиологических пациентов без бронхо-легочной патологии. Достоверных различий уровня СДЛА у больных со СБА и НБА тяжелого течения выявлено не было (табл. 5). Диаметр ЛА у больных БА обеих обследованных групп был достоверно больше, чем диаметр ЛА у здоровых лиц и пациентов с кардиальной патологией (р<0,01). Это может быть связано с наличием легочной гипертензии, увеличением минутного объема кровотока и нарушением структуры стенки ЛА. При этом достоверных различий между группами со СБА и НБА выявлено не было.

Таблица 5

Показатели структурно-функционального состояния правых отделов сердца у больных

неаллергической тяжелой поздней астмой

СБА НБА Контроль Котроль с

Показа- (п=69) (п=68) здоровые ССЗ Р

тель (п=20) (п=26)

1 2 3 4

ДРПЖ, 2,0 1,98 1,85 1,93 РЬ2=0,971 Р,.,=0,091 Рм=0,278

см [1,79; 2,09] [1,80; 2,10] [1,78; 1,96] [1,61; 2,08] Р2.з=0,053 Рм=0,262

Р межгр.=0,101

ТПСПЖ, 0,50 0,48 0,41 0,41 Р,.2=0,032 Ры<0,001 ',.,<0,001

см [0,45; 0,57] [0,41; 0,53] [0,38; 0,44] [0,38; 0,42] Ри<0,001 '«<0,001

Рмежгр. <0,001

СДЛА, 27,0 27,0 22,5 26,0 Р,.2=0,770 Р,,,<0,001 Р, 4=0,057

мм.рт.ст. [26,0; 29,0] [26,0; 28,0] [21,0; 25,0] [24,0; 27,0] Р2о<0,001 Рм=0,037

Р межгр.=0,046

Диаметр 2,21 2,19 1,99 2,10 Р, .2=0,298 Ры<0,001 Pi.rO,001

ЛА, см [2,09; 2,36] [2,10; 2,30] [1,83; 2,12] [1,80; 2,20] Р„<0,001 Р«=0,006

Р межгр.=0,021

Е, м/с 0,55 0,60 0,79 0,61 РЬ2=0,004 Ры<0,001 Р,_г=0,012

[0,48; 0,62] [0,52; 0,72] [0,71; 0,82] [0,55; 0,66] Р,_3<0,001 Р24=0,803

Рмежгр. <0,001

А, м/с 0,62 0,65 0,70 0,61 Р,.2=0,208 Р,-3=0,004 Рм=0,726

[0,57; 0,68] [0,58; 0,70] [0,64; 0,73] [0,56; 0,66] Ргз=0,048 Р24=0,162

Р межгр.=0,038

Е/А, 0,86 0,91 1,11 0,96 Р12=0,019 Р,,><0,001 Ры<0,001

усл. ед [0,75; 0,97] [0,80; 1,07] [1,04; 1,17] [0,93; 1,03] Р„<0,001 Рм=0,139

Р межгр. <0,001

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни, множественное межгрупповое сравнение - метод Краскела-Уоллиса.

Гипертрофия передней стенки ПЖ (увеличение ее толщины более 0,5 см) выявлялась у 31 чел со СБА (45%) и у 26 чел с НБА (38%), (р=0,534). ТПСПЖ достоверно превышала аналогичный показатель у лиц группы контроля как у больных со СБА (р<0,001), так и у пациентов с НБА (р<0,001). Более выраженное увеличение ТПСПЖ отмечается у пациентов, получающих СГКС, в сравнении с пациентами, получающими только ИГКС (р<0,05). Однако

корреляционной связи между дозой СГКС, длительностью стероидной терапии и ТПСПЖ зафиксировано не было. В определенной степени ТПСПЖ зависит от СДЛА, о чем свидетельствует выявленная слабая взаимосвязь между этими показателями у больных БА (г=0,17; р<0,05). Также отмечалась значимая корреляционная связь между степенью бронхиальной обструкции (ОФВ,) и ТПСПЖ (г =-0,74; р<0,001). У обследованных больных контрольной группы данной зависимости выявлено не было. Таким образом, гипертрофия ПЖ у больных со СБА является результатом действия, по крайней мере, трех факторов: обструкции бронхов, легочной гипертензии и СГКС.

Достоверно значимого увеличения размера полости ПЖ у больных БА в сравнении с лицами контрольных групп выявлено не было. При индивидуальном анализе дилатация полости ПЖ более 2,5 см отмечена у 3 (2,2%) пациентов: у 2 (2,9%) больных со СБА и у 1 (1,5%) пациента с НБА (р=0,989), что свидетельствует об одинаковой распространенности этих изменений в обеих группах обследованных. Ухудшения систолической функции ПЖ при СБА и НБА не отмечалось, о чем свидетельствовало отсутствие изменения максимальной скорости потока в легочной артерии: медиана 0,81 м/с [0,74; 0,89] при СБА и 0,83 м/с [0,74; 0,89] при НБА (р=0,589).

Нарушение диастолической функции ПЖ было выявлено у 54 (78,3%) пациентов со СБА и у 45 (66,2%) больных с НБА (р=0,165). Изменение диастолической функции ПЖ по ригидному типу (типу замедленной релаксации) наблюдалось в обеих группах пациентов с ПБА, но при СБА диастолическая дисфункция была более выраженной (рис. 4).

E/A

IsСБА В НБА НЗдоровые DКонтроль с ССЗ I

Рис. 4. Показатели диастолической функции правого желудочка.

E/A - отношение линейных скоростей кровотока фазы раннего и предсердного наполнения желудочка в диастолу.

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. Достоверность различий между группами: * СБА-НБА - р<0,05; ** СБА и НБА с контролем здоровые - р<0,001; *** СБА-контроль с ССЗ - р<0,001.

Нарушение диастолической функции ПЖ, вероятно, обусловлено замедлением расслабления гипертрофированного миокарда ПЖ и увеличением постнагрузки. Об этом свидетельствует выявленная взаимосвязь между максимальной скоростью раннего наполнения ПЖ и ТПСПЖ (г =-0,36; р<0,001), а также между показателем E/A и ТПСПЖ (г =-0,44; р<0,001). Также у пациентов с ПБА установлена корреляционная взаимосвязь изменений диастолической функции ПЖ с ОФВ, (г =0,53; р<0,001) и ДРПЖ (г =-0,22;

р=0,01), что свидетельствует о роли бронхообструкции, гипоксии и ремоделироваиия ГШ в развитии его дисфункции. В контрольных группах данной взаимосвязи не прослеживалось.

Таким образом, проведенное исследование выявило, что назначение СГКС у пациентов с тяжелой ПБА приводит к формированию более выраженной гипертрофии ПЖ и его диастолической дисфункции по сравнению с аналогичными показателями у больных, в качестве базисной терапии получавших только ИГКС.

Состояние сонных артерий у больных поздней бронхиальной астмой

тяжелого течения

Изменения сонных артерий (изгибы, признаки атеросклеротического поражения и их сочетание) отмечались у 49,1% (27 чел) стероидозависимых и у 32% (17 чел) нестероидозависимых пациентов с ПБА (р=0,112) (табл. 6).

Таблица 6

Распространенность патологических изменений сонных артерий у больных поздней __тяжелой бронхнальной астмой__

Группы

Патология сонных артерий СБА (п=55) НБА (п=53) Контроль здоровые (п=20) Контроль с ССЗ (п=26) Р

1 2 3 4

Патология сонных артерий: всего чел (%) Изгибы: всего чел (%) -С-образные, чел (%) -5-образные, чел (%) Атеросклеротические изменения, чел (%) 27(49,1%) 20 (36,4%) 12(21,8%) 8 (14,5%) 16 (29,1%) 17(32%) 13 (24,5%) 6(11,3%) 7 (13,2%) 10(18,9%) 1 (5%) 1 (5%) 16(61,5%) 12 (46,2%) 9 (34,6%) 3(11,5%) 14 (53,8%) Р1-2=0,110 Р1-з<0,001 р«=0,016 рм=0,644 Р24=0,052 р,.2=0,260 рм=0,550 р24=0,092 Р1-2=0,309 р,.з=0,031 ры=0,270 рм=0,057 рм=0,004

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием г-критерия и точного критерия Фишера.

У обследованных пациентов с ПБА патология характеризовалась атеросклеротическими изменениями в виде локальных фиброзных атером диаметром Ме 2,2 мм [1,4; 3,8], в 5,5% случаев (6 чел), атеросклеротическое сужение сосудов составляло от 10 до 45%. Стенозирующий процесс локализовался в 95% случаев в зоне каротидных синусов ОСА и устьях внутренней сонной артерии. В 45% случаев атеросклеротические бляшки имели включения кальция различной степени выраженности. В целом ультразвуковая картина бляшек характеризовалась как стабильная атерома.

Патологические изгибы встречались среди обследованных со СБА - у 20 чел (36,4%), в группе с НБА - у 13 чел (24,5%) (р=0,260). Гемодинамически значимые изменения хода сонных артерий отмечались в группе пациентов со СБА у 5 чел (9%), а у больных с НБА у 1 чел (1,9%) (р=0,206). В 93,9% случаев (31 чел) при наличии патологических изгибов при ПБА отмечалась извитость внутренней сонной артерии. Лишь у 2 чел (6,1%) выявлялось нарушение хода ОСА. Двухсторонняя извитость артерий наблюдалась у 11 чел (33,3%), односторонняя локализация изгибов - у 22 чел (66,7%) при ПБА. У 9 чел со СБА (16,4%) и 6 чел с НБА (11,3%) выявлено сочетание изгибов и атеросклеротического поражения сонных артерий. Достоверных отличий по распространенности патологических изменений каротидных артерий между группами пациентов с ПБА и контрольной группой с ССЗ выявлено не было.

У обследованных больных с ПБА выявлено расширение ОСА в сравнении со здоровыми лицами контрольной группы (табл. 7). Полученные данные можно объяснить наличием вентиляционной и дыхательной недостаточности при тяжелом течении БА и развитием гипоксии. Косвенным подтверждением является выявленная у больных ПБА взаимосвязь между ОФВ] и диаметром ОСА (г=-0,19, р=0,047). У лиц контрольных групп без бронхо-легочной патологии такой взаимосвязи не прослеживалось.

Таблица 7

Диаметр сонных артерий и толщина комплекса интима-медиа у больных тяжелой

поздней астмой

СБА НБА Контроль Контроль с

Показатель (п=55) (п=53) здоровые ССЗ Р

(п=20) (п=26)

1 2 3 4

Толщина 0,68 0,65 0,52 0,90 Р,.2=0,097 Ри<0,001 Рм<0,001

КИМ, мм [0,62; 0,77] [0,59; 0,73] [0,49; 0,57] [0,80; 1,10] Р2-з<0Д)1 Ры<0,001

Р межгр.=0,422

Диаметр 0,71 0,65 0,50 0,73 Р,.2=0,008 Р,о<0,001 Р14=0,234

ОСА, см [0,63; 0,79] [0,59; 0,71] [0,48; 0,52] [0,69; 0,79] Р„<0,001 ры<0,001

Р межгр. =0,097

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни, множественное межгрупповое сравнение - метод Краскела-Уоллиса.

Необходимо отметить, что у пациентов, регулярно принимавших в качестве базисной терапии СГКС, диаметр ОСА достоверно увеличивался по сравнению с больными, получавшими только ИГКС (р=0,008). При этом между группами не было выявлено достоверных различий по степени выраженности вентиляционных нарушений, кратности использования р2-агонистов и распространенности сопутствующей ХОБЛ, что свидетельствует о возможном влиянии системной гормональной терапии на структуру сосудистой стенки, приводя к нарушению эластических свойств. Увеличение диаметра ОСА способствует формированию турбулентного тока крови и увеличивает риск возникновения повреждений эндотелия и развития нарушений мозгового кровообращения.

Группой сотрудников нашей клиники, в том числе и диссертантом, разработан при ПБА неинвазивный способ диагностики коронарного атеросклероза. После ингаляции 4 мг сальбутамола через 20 мин у пациентов с сочетанием ПБА с кардиальной патологией и обследованных второй контрольной группы с ССЗ увеличение диаметра ОСА составило 0,5-7,5%, а у лиц с ПБА без сердечно-сосудистой патологии и у здоровых лиц контрольной группы - 8,5-10,4%. Это свидетельствует о нарушении регуляции сосудистого тонуса стенки ОСА в ответ на селективную фармакологическую стимуляцию Рг-рецепторов при наличии атеросклеротических изменений в сонных артериях. Указанное изобретение защищено патентом №2310388 от 20.11.2007г.

Значения толщины КИМ у обследованных больных ПБА достоверно превышали аналогичный показатель группы здоровых лиц и не имели достоверных различий в зависимости от получаемой больным терапии. У пациентов с тяжелой ПБА выявлена корреляционная связь умеренной силы между увеличением диаметра ОСА и возрастанием толщины КИМ (г=0,42, р<0,001). В контрольных группах пациентов с ССЗ и среди здоровых лиц данной зависимости не прослеживалось. Возможно, что утолщение интимы возникает как адаптивная реакция в ответ на механический стресс, обусловленный повышенным напряжением стенки сосуда. Высокая концентрация атерогенных липопротеидов в крови может вызвать трансформацию таких адаптивных изменений в атеросклеротические повреждения. У пациентов со СБА отмечена корреляция между длительностью течения сердечно-сосудистой патологии и толщиной КИМ (г=0,32, р=0,023). Взаимосвязи между показателями липидного спектра и изменением КИМ в группе обследованных больных с ПБА не отмечалось. В контрольной группе с патологией сердечно-сосудистой системы толщина КИМ превышала данный показатель у пациентов с ПБА. При этом объем терапии, получаемой в связи с кардиальной патологией, в группах был сопоставим. Вероятно, верифицированное утолщение КИМ в контрольной группе могло быть связано с несколько более тяжелым течением сердечно-сосудистой патологии.

Таким образом, прослеживается влияние самой БА на каротидные сосуды, проявляющееся в увеличении частоты нарушения хода сонных артерий и развитии атеросклеротических изменений. Ряд воздействующих факторов при ПБА приводит к увеличению диаметра ОСА и возрастанию толщины КИМ. Назначение СГКС пациентам с ПБА, особенно на фоне сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, сопровождается более выраженными признаками поражения сосудистой стенки и увеличением диаметра ОСА.

ВЫВОДЫ

1. До 70% больных тяжелой Б А, развившейся после 40 лет, не получают адекватной базисной противовоспалительной терапии, что приводит к неконтролируемому течению заболевания. Для больных ПБА характерно сочетание астмы с ХОБЛ (38,4%) и патологией сердечно-сосудистой системы

(83,9%), в частности, с АГ и ИБС. Структура ССЗ не зависит от наличия или отсутствия стероидозависимости.

2. Дислипидемия и гиперхолестеринемия отмечаются одинаково часто при СБА и НБА и выявляются у 80% обследованных больных. Уровень ЛПВП при ПБА значимо повышен, даже при наличии сопутствующей сердечнососудистой патологии. Назначение СГКС сопровождается значимым (на 16%) увеличением уровня ТГ плазмы крови.

3. У больных тяжелой ПБА структурно-функциональное состояние миокарда характеризуется его ремоделированием за счет расширения полости ЛП и аорты, гипертрофии стенок как правого, так и левого желудочков с развитием диастолической дисфункции, умеренной легочной гипертензией и увеличением диаметра ЛА. Такие серьезные структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы, очевидно, связаны с сочетанной кардио-респираторной патологией, имеющей место у больных ПБА тяжелого течения.

4. Стероидозависимость при ПБА приводит к формированию более выраженной гипертрофии ПЖ сердца и его диастолической дисфункции.

5. При стероидо- и нестероидозависимой БА тяжелого течения имеет место атеросклеротическое поражение сонных артерий с развитием патологических изгибов сосудов. Поражение сонных артерий при стероидозависимости характеризуется выраженным (на 9%) увеличением диаметра ОСА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Базисную терапию больных ПБА в индивидуальном порядке целесообразно корректировать в пользу топических противовоспалительных препаратов и р2-агонистов длительного действия и снижения дозы СГКС до минимально возможной. При сочетании ПБА с ХОБЛ необходимо дополнительно включать в терапию пролонгированные М-холинолитики.

2. Частое сочетание ПБА с патологией сердечно-сосудистой системы с развитием нарушений структурно-функционального состояния миокарда, формированием атеросклеротических изменений диктует необходимость включения в программу обследования больных проведение допплерэхокардиографии и дуплекного сканирования сонных артерий с целью выявления изменений не только со стороны миокарда, но и для оценки характера поражения каротидных артерий. Высокая частота сочетания ПБА с ХОБЛ диктует необходимость проведения бронходилатационного теста с оценкой постбронходилатационных ОФВ] и коэффициента Тиффно для подтверждения диагноза ХОБЛ.

3. Лечебная программа для больных тяжелой ПБА должна быть комплексной и включать в себя не только рациональную противоастматическую терапию, но и адекватную коррекцию сердечнососудистой патологии с назначением препаратов группы антагонистов рецепторов к ангиотензину, антагонистов кальциевых каналов, статинов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Большакова, Н.И. Поздняя бронхиальная астма тяжелого течения: частота встречаемости и особенности сердечно-сосудистой патологии / Н.И. Большакова, К.В. Тимошенко // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2004: сб. науч. ст. конф. им. акад. Б.С. Гракова. - Красноярск, 2004. - С. 27-35.

2. Большакова, Н.И. Стероидозависимая поздняя бронхиальная астма: морфофункциональные особенности сонных артерий / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, КБ. Тимошенко // Терапия и диагностика заболеваний внутренних органов: мат. втор. сиб. конгр. «Человек и лекарство», Красноярск, 17-19 мая 2004 г. / под. ред. М.М. Петровой. - Красноярск, 2004. - С. 237-239.

3. Большакова, Н.И. Изменение геометрии миокарда левого желудочка при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова, К.В. Тимошенко // Молодые ученые в медицине: X всерос. науч.-практ. конф.: сб. тез. докл. - Казань, 2005.-С.171-172.

4. Большакова, Н.И. Артериальная гипертония при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005: сб. науч. ст. конф. им. акад. Б.С. Гракова. - Красноярск, 2005. - С. 28-35.

5. Большакова, Н.И. Состояние правых отделов сердца при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, К.В. Тимошенко // Актуальные проблемы современной клиники (выпуск 3): сб. науч.-исслед. работ / под ред. Е.И. Харькова. - Красноярск, 2005. - С. 11 -15.

6. Большакова, Н.И. Варианты ремоделирования миокарда левого желудочка при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, К.В. Тимошенко // The XII Symposium of the Russia-Japan Médical Exchange: abstracts of symposium / Eds.: I.P. Artyukhov, A.B. Salmina. - Krasnoyarsk, 2005.-P. 236-237.

7. Большакова, Н.И. Поздняя бронхиальная астма тяжелого течения: стероидозависимость и сердечно-сосудистая система / Н.И. Большакова // Первый съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: сб. тез. докл., Новосибирск, 6-8 дек. 2005 г. - Новосибирск, 2005. - С. 854-859.

8. Большакова, Н.И. Изменение липидного спектра плазмы крови у больных тяжелой поздней бронхиальной астмой / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, К.В. Тимошенко // Университетская наука: Взгляд в будущее: сб. тр. 71-й науч. конф. КГМУ и сессии Центр.-Чернозем. НЦ РАМН. - Курск, 2006. - Т.2. - С. 10-11.

9. Большакова, Н.И. Сопутствующая сердечно-сосудистая патология при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, К.В. Тимошенко // V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине: сб. матер. - Тула, 2006. - С. 37-38.

10. Большакова, Н.И. Глюкокортикостероиды и липидный спектр плазмы крови у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, К.В. Тимошенко // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. тез. докл., Москва, 3-7 апр. 2006 г. -М., 2006. - С. 499.

11. Большакова, Н.И. Функция внешнего дыхания при поздней бронхиальной астме тяжелого течения / Н.И. Большакова // Веста. РГМУ. - 2006. - №2. - С. 11.

12. Большакова, Н.И. Влияние стероидозависимости на липидный спектр плазмы крови у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией / Н.И. Большакова // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005: сб. науч. ст. конф. им. акад. Б.С. Гракова. -

Красноярск, 2006. - С. 32-37.

13. Большакова, Н.И. Причины рецидива поздней бронхиальной астмы тяжелого течения / Н.И. Большакова, К.В. Тимошенко // Молодые ученые в медицине: XI всерос. науч.-практ. конф.: тез. докл., Казань, 26-27 апр. 2006 г. - Казань, 2006. - С. 167-168.

14. Большакова, Н.И. Особенности морфофункционального состояния каротидных артерий у больных поздней стероидозависимой бронхиальной астмой тяжелого течения / Н.И. Большакова, К.В. Тимошенко, Ю.А. Терещенко // Первая краевая. -2006.-№26.-С. 20-22.

15. Гипертрофия левого желудочка и типы ремоделирования миокарда у больных тяжелой поздней бронхиальной астмой / К.В. Тимошенко, Ю.А. Терещенко, Н.И. Большакова, ЛБ. Аристархова // Терапия и диагностика заболеваний внутренних органов: матер, сиб. конгр. «Здоровье человека как основа национальной безопасности»: Красноярск, 26-28 июня 2006 г. - Красноярск, 2006. - С. 368-369.

16. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка у больных тяжелой поздней бронхиальной астмой / К.В. Тимошенко, Ю.А. Терещенко, Н.И. Большакова, Л.В. Аристархова // Терапия и диагностика заболеваний внутренних органов: матер, сиб. конгр. «Здоровье человека как основа национальной безопасности», Красноярск, 26-28 июня 2006 г. - Красноярск, 2006. - С. 369-370.

17. Большакова, Н.И. Клинические особенности поздней тяжелой бронхиальной астмы / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко // Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии и проблемы клинической медицины: сб. матер, краев, науч.-практ. конф., посвящ. памяти В.Ф. Войно-Ясенецкого и 65-летию Краев, клинич. больницы. - Красноярск, 2007. - С. 65-67.

18. Неадекватная базисная терапия, как одна из причин обострения бронхиальной астмы / Ю.А. Терещенко, Е.А. Собко, Л.Н. Тисленко и др. // Актуальные проблемы респираторной медицины: сб. труд. науч. сессии, Зеленогорск, 5-6 марта 2008 г. / под ред. А.Г. Чучалина, М.М. Петровой. - Зеленогорск, 2008. - С. 80-86.

19. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста астмы / Ю.А. Терещенко, Е.А. Собко, JI.H. Тисленко и др. // IV Конгресс Евро-Азиатского респираторного общества; V Международный конгресс пульмонологов Центральной Азии, Ташкент, 5-7 мая 2008г.: сб. тр. конгр. - Ташкент, 2008. - С. 26.

20. Большакова, Н.И. Ремоделирование и диастолическая функция миокарда левого желудочка при поздней тяжелой бронхиальной астме / Н.И. Большакова, Ю.А. Терещенко, К.В. Тимошенко // Аллергология и иммунология. - 2008. - №1. - С. 910.

21. Bolshakova, N.I. Morphological and functional condition of a myocardium at patients with late bronchial asthma of heavy current / N.I. Bolshakova, Yu.A. Tereschenko, K.V. Timoshenko // JRME NIIGATA'04. The eleventh international symposium of the Japan-Russia medical exchange 2004: abst. - Niigata, 2004. - Suppl. II. - P. 413.

22. Терещенко, Ю.А. Поздняя бронхиальная астма тяжелого течения. Клиника, диагностика, лечение (Методические рекомендации для практических врачей) / Ю.А. Терещенко, Н.И.Большакова; Краснояр. мед. ун-т. - Красноярск, 2009. - 20 с.

Изобретения

Патент РФ № 2310388, МПК А61В 8/06. Способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний / К.В. Тимошенко, Ю.А. Терещенко, A.B. Протопопов, Н.И. Большакова, Е.В. Самохвалов: приоритет № 2006108970/14; опубл. 20.11.07, Бюл. №32. -10 с.

Список сокращений

АГ- артериальная гипертензия АД - артериальное давление Ао - аорта

БА - бронхиальная астма

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДДБА - длительно действующие Рг-агонисты

ДРПЖ - диастолический размер правого

желудочка

ДС с ЦДК- дуплексное сканирование с

цветным доплеровским картированием ИБС - ишемическая болезнь сердца ИГКС - ингаляционные

глюкокортикостероиды ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого

желудочка КА - коэффициент атерогенности КДО - конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер КИМ - комплекс интима-медиа КСО - конечный систолический объем КСР - конечный систолический размер ЛА - легочная артерия ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка НБА - нестероидозависимая бронхиальная астма

ОТС - относительная толщина стенки ОСА - общая сонная артерия ОФВ] - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПБА - поздняя бронхиальная астма

ПЖ - правый желудочек

СБА - стероидозависимая бронхиальная

астма

СГКС - системные глюкокортикостероиды СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТПСПЖ - толщина передней стенки правого

желудочка

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ФУ - фракция укорочения

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь

легких

ХС - холестерин

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

Е — линейная скорость кровотока фазы

раннего наполнения желудочка в диастолу

А - линейная скорость кровотока фазы

предсердного наполнения желудочка в

диастолу

Е/А - отношение линейных скоростей кровотока фазы раннего и предсердного наполнения желудочка в диастолу вВДА - глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

Большакова Наталья Игоревна Респираторно-кардиальная коморбидность и структурно-функциональная характеристика миокарда и сонных артерий у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения

Автореф. дисс. ... канд. мед. наук

Подписано в печать 26.04.09. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типография КрасГМУ 660022, г. Красноярск, ул. П.Железняка, 1

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [30]. Бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных заболеваний и представляет серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира. На фоне увеличения заболеваемости бронхиальной астмой отмечается рост летальных исходов, что является свидетельством утяжеления течения болезни [56, 154, 163, 225]. По некоторым данным, доля больных с тяжелым течением бронхиальной астмы достигает 2530% [130]. Астма, впервые появившаяся в зрелом, пожилом или старческом возрасте (после 40 лет), то есть поздняя астма, имеет особенности, связанные с естественным старением, сопутствующими заболеваниями, своеобразием течения болезни, затрудняющим своевременность диагностики и создающим терапевтические трудности [31, 62]. Проблема поздней астмы является в настоящее время особенно значимой в связи с возрастающей пропорцией людей среднего и старшего возраста в общей численности населения. Ее медико-социальная важность определяется зачастую изначально тяжелым, персистирующим течением, быстро приводящим к инвалидизации, частыми госпитализациями, высокой потребностью в неотложной терапии, дорогостоящим лечением [64, 122].

На 2005 год общее количество больных бронхиальной астмой в Красноярском крае составляло около 28000 человек, из них в городе Красноярске - 5104 человека в возрасте от 15 до 76 лет. У 28,7% пациентов отмечалось тяжелое течение бронхиальной астмы. По Красноярскому краю эта цифра составила около 24% [37]. Учитывая литературные данные о распространенности поздней бронхиальной астмы, которая составляет 4,5 - 8% [180, 219, 231, 244], можно предположить, что в Красноярском крае данная нозология будет встречаться у 1260-2240 чел, в том числе в городе Красноярске - у 230-408 чел. Из них у 302-538 чел в нашем крае и у 66-117 чел в краевом центре поздняя бронхиальная астма может носить тяжелое течение.

Необходимо отметить, что часто поздняя астма может сочетаться с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Это определяет особенности течения заболевания у данной категории больных, развитие системных эффектов. Общими факторами риска в такой ситуации могут являться курение, рецидивирующие респираторные инфекции и неадекватная терапия бронхиальной астмы в дебюте заболевания [150]. При длительном наблюдении за этими пациентами отмечается неуклонное прогрессирование дыхательной недостаточности, снижается эффективность действия глюкокортикостероидов, уменьшается переносимость физической нагрузки. Происходит суммация признаков обоих заболеваний [152]. Недостаточное внимание, уделяемое проблеме сочетания ХОБЛ и поздней астмы, приводит к назначению недостаточного объема противовоспалительной базисной терапии данной категории пациентов, редкости применения патогенетически обоснованных препаратов группы М-холинолитиков. В настоящее время малое количество работ посвящено вопросам сочетанного течения поздней бронхиальной астмы и ХОБЛ. Нет точных данных о частоте встречаемости ХОБЛ при тяжелой поздней бронхиальной астме, не выделены четкие критерии диагностики сочетанной бронхо-легочной патологии. Остается открытым вопрос о структурно-функциональных изменениях, возникающих в кардио-респираторной системе при сочетанном течении поздней тяжелой бронхиальной астмы и ХОБЛ, не разработаны схемы ведения данной категории пациентов.

Изначально тяжелое течение поздней астмы, измененная чувствительность рецепторов часто требуют назначения в терапии системных глюкокортикостероидов. У пациентов формируется стероидозависимость, когда течение астмы не удается контролировать обычной противовоспалительной и бронхолитической терапией и для достижения и поддержания клинической ремиссии болезни требуется постоянное или длительное курсовое (в течение не менее 6 месяцев) назначение системных глюкокортикостероидов [56, 124, 128, 141, 146, 148, 153, 154]. Таким образом, можно выделить два клинических варианта поздней астмы: стероидозависимая бронхиальная астма и нестероидозависимая бронхиальная астма. Вопросы осложнений стероидной терапии широко рассматриваются в литературе [57, 128, 130, 141, 242, 259, 328]. Описаны механизмы влияния системных глюкокортикостероидов практически на все виды обмена веществ в организме [197, 246, 252, 271].

Высокая распространенность сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с поздней бронхиальной астмой диктует необходимость пристального внимания к этой проблеме. По данным ряда авторов, назначение глюкокортикостероидов может оказывать неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему, вызывая минералкортикоидную активацию, задержку натрия и жидкости, стимулируя развитие фиброза предсердий и желудочков и внося вклад в развитие сердечной недостаточности [282, 286]. Однако в настоящее время в литературе недостаточное внимание уделено состоянию сердечно-сосудистой системы при стероидозависимой поздней бронхиальной астме, особенно, с учетом факта частой сочетаемости астмы у данной категории пациентов с ХОБЛ.

Ограниченность плановой и интенсивной терапии в результате сопутствующих заболеваний в гериатрической практике, высокая смертность пациентов от патологии сердечно-сосудистой системы, и в то же время лимитирование лечебных схем при сочетании поздней бронхиальной астмы и кардиальной патологии в силу второстепенного к ним отношения и наличия противопоказаний к назначению кардиологических препаратов при обструкции бронхов обозначает актуальность проблемы. Несмотря на многолетнее изучение вопросов, касающихся бронхиальной астмы, не конкретизированы изменения сердечно-сосудистой системы у пациентов с поздней астмой. Нечетко определены изменения миокарда правого и левого желудочков у данной категории пациентов, их взаимосвязь с функцией внешнего дыхания, наличием стероидозависимости.

За последние годы накапливается все больше информации о том, что оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза многих заболеваний человека и прогнозирования развития осложнений. С формированием эндотелиальной дисфункции тесно связано развитие сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Сочетание у пациентов нескольких патологий приводит к взаимному отягощению болезней, что часто существенно меняет клиническую картину. Встречаемость бронхиальной астмы и ИБС прогрессивно нарастает с возрастом, и у пациентов после 40 лет наблюдается достаточно частое их сочетание. Есть сведения о том, что бронхолегочная патология повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в два-три раза [223, 237, 273]. Пациенты с бронхиальной астмой имеют более высокий риск развития острых нарушений мозгового кровообращения, даже если они никогда не курили [239, 272]. Важность исследования степени атеросклеротического поражения сонных артерий заключается в их ведущей роли в развитии ишемических инсультов. Анализ литературы показывает, что практически не уделялось внимание состоянию сонных артерий при поздней астме, тем более в аспекте влияния гормональной терапии, что диктует необходимость научных исследований в этой области.

Таким образом, в настоящее время актуальная проблема взаимосвязи кардиоваскулярной патологии и поздней бронхиальной астмы остается не до конца решенной.

Цель исследования. Провести сравнительное изучение респираторно-кардиальной коморбидности и структурно-функционального состояния миокарда и сонных артерий у больных со стероидозависимой и нестероидозависимой поздней бронхиальной астмой (СБА, НБА) тяжелого течения для оптимизации лечебно-диагностических программ.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и структуру коморбидной патологии у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения, оценить адекватность проводимой терапии основного и сопутствующих заболеваний.

2. Провести анализ липидного спектра плазмы крови при поздней бронхиальной астме тяжелого течения и выявить особенности дислипидемии при наличии и отсутствии стероидозависимости.

3. Оценить структуру и функциональное состояние миокарда левого желудочка сердца у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения при наличии и отсутствии стероидозависимости.

4. Изучить морфофункциональное состояние правых отделов сердца у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения, имеющих и не имеющих стероидозависимость.

5. Провести сравнительное изучение состояния сонных артерий у больных стероидо- и нестероидозависимой поздней бронхиальной астмой тяжелого течения.

6. Разработать практические рекомендации по оптимизации диагностики поражения сердечно-сосудистой системы и терапии при стероидо- и нестероидозависимой поздней бронхиальной астме.

Научная новизна работы. Впервые у больных тяжелой бронхиальной астмой, возникшей после 40 лет, проведена комплексная оценка клинических проявлений заболевания. Анализ результатов инструментально-лабораторных методов исследования позволяет констатировать, что в 100% случаев при поздней бронхиальной астме тяжелого течения имеет место сопутствующая патология. Наибольшую практическую значимость имеет репираторно-кардиальная коморбидность. Выявлено, что в 38,4% случаев поздняя астма тяжелого течения сочетается с хронической обструктивной болезнью легких, в 83,9% - с патологией сердечно-сосудистой системы.

При анализе липидного спектра плазмы крови установлено, что уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) при поздней астме значимо повышен, даже при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Назначение системных глюкокортикостероидов сопровождается увеличением на 16% уровня триглицеридов плазмы крови.

Впервые проведено изучение структурно-функционального состояния левых и правых отделов сердца при поздней тяжелой бронхиальной астме с учетом наличия и отсутствия у пациентов стероидозависимости. Показано, что частое сочетание поздней бронхиальной астмы с хронической обструктивной болезнью легких, сердечно-сосудистой патологией одновременно с назначением системных глюкокортикостероидов приводит к более выраженной гипертрофии стенок правого и левого желудочков сердца с развитием диастолической дисфункции.

Выявлено, что системная гормональная терапия при поздней бронхиальной астме приводит к изменению эластических свойств каротидных артерий, прогрессированию атеросклеротического процесса.

Практическая значимость работы.

Установлены особенности клинического течения поздней тяжелой бронхиальной астмы, которые следует учитывать при ведении данной категории пациентов. С учетом частого сочетания поздней бронхиальной астмы и ХОБЛ необходимо включить в перечень обследования больных обязательное проведение спирографии с бронходилатационным тестом. Целесообразно в обязательном порядке проводить оценку постбронходилатационных показателей ОФВ] и индекса Тиффно. Одновременное наличие у больного ХОБЛ и поздней бронхиальной астмы требует коррекции проводимой терапии путем включения М-холинолитиков пролонгированного действия.

Выявлены структурно-функциональные особенности миокарда и сонных артерий у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения, что позволяет рекомендовать включить в перечень обязательных обследований данной категории больных проведение допплерэхокардиографии и ДС с ЦДК сонных артерий. Целесообразно обращать внимание на параметры толщины стенок правого и левого желудочков сердца, их диастолическую функцию, диаметр сонных артерий при назначении и коррекции объема получаемой терапии. При наличии кардиальной патологии при поздней астме в комплексную терапию необходимо включать препараты группы антагонистов рецепторов к ангиотензину, антагонисты кальциевых каналов, статины.

Разработаны методические рекомендации для практических врачей «Поздняя бронхиальная астма тяжелого течения. Клиника, диагностика, лечение».

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования, касающиеся оценки респираторно-кардиальной коморбидности, структурно-функционального состояния миокарда и сонных артерий у больных поздней тяжелой бронхиальной астмой, внедрены в практику взрослого аллергологического отделения Краевой клинической больницы, отделения пульмонологии ГКБ №6 имени С.Н.Карповича, г.Красноярск. По материалам работы оформлены, утверждены и опубликованы методические рекомендации для практических врачей «Поздняя бронхиальная астма тяжелого течения. Клиника, диагностика, лечение» (КрасГМУ, протокол №6 от 26.03.2009г). Получен патент РФ на изобретение «Способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний» (патент №2310388 от 20.11.2007г). Получен грант Красноярского краевого фонда науки 16G087 (2006г). Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней №2 с курсом ПО ГОУ ВПО КрасГМУ МЗ и CP РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Особенностью клинического течения поздней тяжелой бронхиальной астмы является мультиморбидность сопутствующей патологии при наиболее частом сочетании астмы с хронической обструктивной болезнью легких и патологией сердечно-сосудистой системы, что влияет на клинические проявления бронхиальной астмы.

2. Поражение сердечно-сосудистой системы у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения проявляется расширением полости левого предсердия и аорты, развитием гипертрофии правого и левого желудочков сердца с нарушением диастолической функции, умеренной легочной гипертензией и увеличением диаметра легочной артерии, расширением диаметра общих сонных артерий.

3. Стероидозависимость при поздней бронхиальной астме сопровождается более выраженной гипертрофией стенок правого желудочка сердца с развитием диастолической дисфункции, увеличением диаметра общих сонных артерий.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); конференции молодых ученых имени академика Б.С.Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2006» (Красноярск, 2006); Краевой научно-практической конференции по актуальным вопросам болезней органов дыхания у взрослых и детей, посвященной 40-летию Красноярского легочно-аллергологического центра (Красноярск, 2007); на научно-практической конференции Краевой клинической больницы (Красноярск, 2006, 2008, 2009); на проблемной комиссии по терапии и кардиологии Красноярского государственного медицинского университета (Красноярск, 2009). По теме проведенных исследований опубликовано 21 печатная работа, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК, изданы методические рекомендации.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №2 в Красноярском государственном медицинском университете на базе легочно-аллергологического центра и отделения функциональной диагностики Красноярской краевой клинической больницы (главный врач — Б.П.Маштаков).

15

ВЫВОДЫ

1. До 70% больных тяжелой бронхиальной астмой, развившейся после 40 лет, не получают адекватной базисной противовоспалительной терапии, что приводит к неконтролируемому течению заболевания. Для больных поздней бронхиальной астмой характерно сочетание астмы с хронической обструктивной болезнью легких (38,4%) и патологией сердечно-сосудистой системы (83,9%), в частности с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Структура сердечно-сосудистых заболеваний не зависит от наличия или отсутствия стероидозависимости.

2. Дислипидемия и гиперхолестеринемия отмечаются одинаково часто при стероидо- и нестероидозависимой поздней астме и выявляются у 80% обследованных. Уровень ЛПВП при поздней астме значимо повышен, даже при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии Назначение системных глюкокортикостероидов сопровождается значимым (на 16%) увеличением уровня триглицеридов плазмы крови.

3. У больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения структурно-функциональное состояние миокарда характеризуется его ремоделированием за счет расширения полости левого предсердия и аорты, гипертрофии стенок как правого, так и левого желудочков с развитием диастолической дисфункции, умеренной легочной гипертензией и увеличением диаметра легочной артерии. Такие серьезные структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы, очевидно, связаны с сочетанной кардио-респираторной патологией, имеющей место у больных поздней бронхиальной астмой тяжелого течения.

4. Стероидозависимость при поздней бронхиальной астме приводит к формированию более выраженной гипертрофии правого желудочка и его диастолической дисфункции.

5. При стероидо- и нестероидозависимой бронхиальной астме тяжелого течения имеет место атеросклеротическое поражение сонных артерий с развитием патологических изгибов сосудов. Поражение сонных артерий при стероидозависимости характеризуется выраженным (на 9%) увеличением диаметра общих сонных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Базисную терапию больных поздней бронхиальной астмой в индивидуальном порядке целесообразно корректировать в пользу топических противовоспалительных препаратов и р2- агонистов длительного действия и снижения дозы системных глюкокортикостероидов до минимально возможной. При сочетании поздней астмы с хронической обструктивной болезнью легких необходимо дополнительно включать в терапию пролонгированные М-холинолитики.

2. Частое сочетание поздней бронхиальной астмы с патологией сердечнососудистой системы с развитием нарушений структурно-функционального состояния миокарда, формированием атеросклеротических изменений диктует необходимость включения в программу обследования больных проведение допплерэхокардиографии и дуплекного сканирования сонных артерий с целью выявления изменений не только со стороны миокарда, но и для оценки характера поражения каротидных артерий. Высокая частота сочетания поздней астмы с хронической обструктивной болезнью легких диктует необходимость проведения бронходилатационного теста с оценкой постбронходилатационных ОФВ1 и коэффициента Тиффно для подтверждения диагноза ХОБЛ.

3. Лечебная программа для больных тяжелой поздней бронхиальной астмой должна быть комплексной и включать в себя не только рациональную противоастматическую терапию, но и адекватную коррекцию сердечнососудистой патологии с назначением препаратов группы антагонистов рецепторов к ангиотензину, антагонистов кальциевых каналов, статинов.