Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Противоаритмическая эффективность фенкарола при экстрасистолии у детей

На правах рукописи

СОЛДАТОВА Ольга Николаевна

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЕНКАРОЛА ПРИ ЭКСТР АСИСТОЛИИ У ДЕТЕЙ

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология 14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени . . кандидата медицинских наук

7 8 Шн 2009

Саранск - 2009

003472530

Работа выполнена на кафедре педиатрии медицинского факультета ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева»

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Л,А. Балыкова доктор медицинских наук, профессор JI.M. Макаров

Официальные оппоненты: Профессор кафедры госпитальной

терапии медицинского института МГУ им. Н. П. Огарева, доктор медицинских наук, A.A. Котляров, ведущий научный сотрудник Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава доктор медицинских наук, профессор И.В. Леонтьева

Ведущая организация: ГОУВПО «Российский государственный медицинский университет» (г.Москва).

Защита состоится « » 2009 года на заседании диссертаци-

онного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат разослан ««#*» .>¿¿3^ 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, —

кандидат медицинских наук, доцент /у А.Г.Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проблема нарушений сердечного ритма у детей является на сегодняшний день одной из наиболее важных для детской кардиологии. Это объясняется неудовлетворенностью существующими методами лечения аритмий на фоне повышения их удельного веса в структуре кардиологической патологии у детей (Школьникова М.А., 1999). В лечении и профилактике нарушений ритма и проводимости сердца применяется широкий круг медикаментозных и немедикаментозных методов (Мутафьян O.A., 2003; Термосесов С.А. и др., 2005; Бокерия JI.A., Ревишвили А.Ш., 2006; Gillett Р., Garson А., 1999; Bink-Boelkens MTh., 2000; Fox DJ. et al., 2008; VanWormer

A.M. et al., 2008; Collins K.K., et al., 2009). Применение антиаритмических средств в педиатрии - наиболее спорная проблема, обусловленная, прежде всего, наличием у препаратов данной группы большого числа побочных эффектов (Белоконь H.A., Кубергер М.Б., 1987; Школьникова М.А., Березниц-кая В.В., 1998; Макаров JI.M., Термосесов С.А., 2005; Babatin М„ et al., 2008; Mindel J.S. et al., 2008). Причем, развитие наиболее опасных из них (кардио-депрессивного и аритмогенного) обусловлено теми же молекулярными механизмами, что и терапевтических (Каверина Н.В., Бердяев С.Н., 1985).

Поэтому одним из направлений совершенствования медикаментозного лечения аритмий является поиск средств, обладающих антиаритмической активностью среди препаратов других фармакологических групп. Учитывая неспецифичность рецепторного участка мембран кардиомиоцитов для блокато-ров натриевых и калиевых каналов, а также сходство химической структуры некоторых классических антиаритмиков и биогенных аминов (гистамина, се-ротонина, допамина и др.), противоаритмическая активность свойственна некоторым антагонистам или агонистам данных биологически активных веществ, относящимся к классам противосудорожных, антипсихотических средств и местных анестетиков (Гренадер А.К., 1987; Jensen R.A., Katzung

B.G., 1970; Rosen M.R. et al 1976; Carmeliet E. et al., 1976) В последние годы появились сведения о наличии у блокатора Hi-гистаминовых рецепторов фенкарола, более 20 лет применяющегося для терапии аллергических состояний (Машковский М.Д., 2002), противоаритмических свойств (Яковлев Г.М. и др., 1991; Галенко-Ярошевский П.А. и др., 1997). А также отдельные клинические наблюдения эффективности препарата в лечении тахиаритмий у взрослых пациентов (Свистов A.C., 1991). Однако комплексного изучения противоаритмической активности препарата, в т.ч. вопросов его взаимодействия со средствами традиционной антиаритмической терапии, в детской практике не проводилось.

Работа выполнена по плану НИР Мордовского госуниверситета в соответствии с темой «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии» (номер государственной регистрации 01.2.007 04781).

Цель работы: комплексная сравнительная оценка противоаритмической активности фенкарола в эксперименте и изучение его эффективности и безопасности, в том числе при сочетании с традиционными анттшритмическими

средствами, в лечении экстраситолии у детей.

В соответствие с целью решались следующие задачи:

1) Оценить эффективность фенкарола на некоторых моделях экспериментальных аритмий в сравнении с традиционными антиаритмическими препаратами;

2) Изучить эффект фенкарола в сравнении с нейро-метаболической схемой, кордароном и пропанормом при желудочковой и суправентрикулярной экстрасистолии у детей без органического поражения сердца;

3) Оценить влияние фенкарола на параметры гемодинамики, вегетативную регуляцию ритма сердца и продолжительность интервала QTC у детей с аритмиями;

4) Изучить эффективность сочетанного использования фенкарола с классическими антиаритмиками - представителями I и III классов антиаритмических средств.

Научная новизна. Проведена комплексная экспериментальная оценка противоаритмической эффективности фенкарола при ранних и поздних окк-люзионных и реперфузионных аритмиях. Установлено, что выраженность антиаритмического эффекта фенкарола при острых коронарогенных аритмиях у кошек сопоставима с эффективностью обзидана, финоптина и кордарона в дозах, составляющих 1,5-3% от ЛД50, и незначительно уступает эффективности новокаинамида. Впервые показан частичный эффект фенкарола на модели поздних ишемических аритмий у собак, что подтверждает наличие у препарата прямых мембраностабилизирующих свойств.

Доказана способность фенкарола в дозе 2,1±0,4 мг/кг/сут оказывать антиаритмический эффект при брадизависимой частой парной и групповой суправентрикулярной (50%) И желудочковой (36,7%) экстрасистолии, особенно развившейся на фоне атопических заболеваний. Показано, что проти-воаритмическая активность фенкарола у детей с функциональной экстрасис-толией соответствует эффекту нейро-метаболической схемы и мембраноста-билизатора пропанорма, но уступает эффекту препарата III класса кордарона.

Установлено, что использование фенкарола не сопровождается значимым удлинением QT интервала, способствует улучшению функции синусового узла у детей с брадизависимой экстрасистолией и не оказывает негативного влияния на показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка и размеры полостей сердца. Отчасти, противоарит-мическая эффективность фенкарола обусловлена уменьшением степени вегетативной дисрегуляции ритма сердца и восстановлением нарушенного ваго-симпатического баланса.

Комбинированная терапия экстрасистолии II-IV классов по Lown фенка-ролом (в дозе 1 мг/кг/сут) и кордароном (в начальной дозе 8-9 мг/кг/сут) позволяет достичь терапевтического эффекта у 83% детей, имевших определенные противопоказанная к проведению полноценной терапии антиаритми-ком или с отсутствием эффекта от монотерапии компонентами комбинации, и уменьшить вероятность развития частота побочных реакций до 10%.

Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости фенкарола при частой экстрасистолии у детей без органического поражения сердца и определяют целесообразность его использования при брадиза-висимой экстрасистолии у детей с аллергической патологией и пациентов, имеющих противопоказания к назначению классических антиаритмиков. Кроме того, показана целесообразность сочетанного применения фенкарола с традиционными антиаритмическими препаратами (в частности, с кордаро-ном) в плане повышения эффективности и безопасности использования последних. Полученные данные определяют также перспективу дальнейших исследований антиаритмических свойств других Hi-гистаминоблокаторов.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и педиатрии медицинского института Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева и в лечебной работе отделения кардиологии Мордовской детской республиканской больницы № 2.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Hj-гистаминоблокатор Фенкарол (1-3 мг/кг/сут) подавляет частую желудочковую и суправентрикулярную экстрасистолию функционального гене-за у 42,6% детей и более эффективен при брадизависимой наджелудочковой экстрасистолии и у пациентов с аллергопатологией.

2. Фенкарол не вызывает значимого удлинения интервала QT, не угнетает параметры кардиогемодинамики и улучшает хроно- и дромотропную функцию сердца у детей с экстрасистолией.

3. У пациентов с частой одиночной, парной и групповой экстрасистолией, имеющих ограничения к проведению (или недостаточный эффект) монотерапии полной .дозой кордарона, добавление фенкарола позволяет в 83% получить противоаритмический эффект при использовании более низких доз препаратов и уменьшить частоту развития побочных реакций.

Апробация работы. Материалы исследования были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005), I Всероссийском конгрессе аритмологов (Москва, 2005), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), VII и VIII Международных славянских Конгрессах по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИО-СТИМ» (Санкт - Петербург, 2006, 2007), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск,

2007), V Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2008» (Москва,

2008), Всемирном конгрессе кардиологов (Буэнос-Айрес, 2008), 9 и 10 Конгрессах Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазив-ной электрофизиологии «РОХМиНЭ» (Суздаль, 2008г., Санкт-Петербург,

2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, и тезисы доклада всемирного конгресса кардиологов в зарубежном издании. Одна статья находится в печати в American Journal of Therapeutics. ,

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах компьютерного набора, документирована 23 таблицами и иллюстрирована 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-5), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 334 источника, из которых 181 -иностранный.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе изучали противоаритмическую активность Фенкарола (хи-нуклидил-3-дифенил-карбинола гидрохлорида) в сравнении с традиционными ПАС: новокаинамидом, хинидином, пропанормом, обзиданом, кордаро-ном, и финоптином. Работа одобрена Локальным этическим комитетом при Мордовском государственном университете им. Н.П. Огарева (протокол № 1 от 03.12.2004 г.) и включает экспериментальный и клинический разделы.

В экспериментальной части оценивалась противоаригмическая активность фенкарола (1 мг/кг внутрибрюшинно однократно) на моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек и поздних окклюзи-онных аритмий у собак. Все эксперименты на животных проводились с учетом требований Хельсинской декларации (2000) и обязательно сопровождались адекватной анестезией (тиопентал натрия 50 мг/кг внутрибрюшинно).

Ранние постокклюзионные и реперфузионные аритмии моделировали на 65 беспородных кошках обоего пола (массой 2,5-4,0 кг) путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия с ее последующей реперфузией (Литвицкий П.Ф., 1982; Сторожук Б.Г., 1985; Manning А., 1986).

Желудочковую аритмию в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда моделировали на 22 половозрелых собаках обоего пола весом 5-20 кг путем одномоментного лигирования нисходящей ветви левой коронарной артерии в условиях искусственной вентиляции легких (по A.S. Harris (1950) в модификации Я.В. Костина (1988). Исследование противоаритми-ческой активности проводили через 18-24 часа при наличии политопной желудочковой экстрасистолии (более 80% эктопических сокращений).

В простое открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование, выполненное на базе Мордовской детской республиканской клинической больницы №2, были включены 144 ребенка с желудочковой и наджелудочковой экстрасистолией II-IV класса по Lown. Среди них 79 мальчиков и 65 девочек в возрасте от 6 до 16 лет (средний возраст 11,2+5,4 года).

На первом этапе оценивали противоаритмическую эффективность монотерапии фенкаролом по протоколу, предложенному Л.М. Макаровым (2005). Критериями включения в исследование являлись: возраст 6-16 лет; наличие при 24-часовом ХМ желудочковых или суправентрикулярных экстрасистол более 7000-10000/24 часа; неэффективность базисной терапии в те-

чение 6 месяцев; субъективная непереносимость аритмии или гемодинами-ческие нарушения при любой частоте экстрасистолии.

Из исследования исключались пациенты младше 5 лет, больные с редкой экстрасистолией, органической патологией сердца, недостаточностью кровообращения, а также тяжелой сопутствующей патологией (нарушением функции печени, почек, эпилепсией, сахарным диабетом, лейкозами и др.).

Пациенты рандомизированы на 3 группы. В исследуемую группу, получавшую фенкарол, включены 56 пациентов (32 мальчика и 24 девочки). Средний возраст детей - 9,7+2,8 лет. В процессе работы 2 ребенка были выведены из исследования: 1 в связи с отказом и 1 — в связи с развитием побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (слабости, головокружения, сонливости), которые не позволили продолжить лечение препаратом. Фенкарол назначали в суточной дозе 1 мг/кг в 3 приема в течение 2-3 недель, в случае отсутствия эффекта дозу увеличивали до 2 мг/кг/сут, а при неэффективности этой дозы в течение 2-3 недель - до 3 мг/кг/сут.

Пациенты группы сравнения (п=50) получали противоаритмический препарат 3 класса - амиодарон (кордарон) (п=30), а при наличии противопоказаний к его приему (патология щитовидной железы, выраженная брадикар-дия, гипотония) - мембраностабилизатор пропафенон (пропанорм) (п=20) в стандартных дозах. Эффективность лечения оценивали через 1 месяц.

Дети контрольной группы (п=40) получали базисную нейро-метаболическую терапию, рекомендованную Федеральным Детским центром диагностики и лечения аритмий, включающую ноотропы (ноотропил, панто-гам), кардиотрофики (рибоксин) и сосудистые препараты (трентал, циннари-зин) внутрь в возрастных дозах. По показаниям в каждой группе применяли седативные, противовоспалительные средства, препараты калия и магния. Оценку эффективности лечения проводили через 1 и 3 месяца.

Кроме того, проанализированы результаты лечения антигистаминными препаратами 20 детей с аллергическими заболеваниями без аритмии.

На 2 этапе работы, при отсутствии эффекта от монотерапии фенкаро-лом или противоаритмическими средствами, развитии аритмогенной кардио-патии, невозможности провести полноценную антиаритмическую терапию из-за развития побочных реакций (патология щитовидной железы, выраженная брадикардия, нарушение атрио-вентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости), детям назначалась комбинированная терапия кордароном (или пропанормом) и фенкаролом. Фенкарол применяли в дозе 1 мг/кг/сут, дозу антиаритмика также уменьшали на 1/4-1/3 от средне-терапевтической.

Эффективность противоаритмической терапии оценивали методом холтеровского ЭКГ -мониторирования (ХМ ЭКГ) на аппаратно - компьютерном комплексе «Кардиотехника-4000» с использованием общепринятых критериев полного и частичного противоаритмического эффекта (ПАЭ).

Критерием полного противоаритмического эффекта (ППЭ) являлось уменьшение интенсивности одиночной экстрасистолии на 75% и более от среднего числа экстрасистол в час фонового периода, уменьшение парных экстрасистол на 80%, групповых на 90% от исходного уровня, исчезновение

коротких пароксизмов тахикардии (менее 15 QRS), на 90% в сутки, а также полное устранение пароксизмов тахикардии длительностью более 15 QRS. Критериями частичного противоаритмического эффекта (ЧПЭ) были уменьшение частоты одиночной и парной экстрасистолии более чем на 50% от исходного уровня и сокращение количества групповых экстрасистол и эпизодов тахикардий более чем на 80%. Под общим противоаритмическим эффектом понимали сумму полного и частичного эффектов.

По данным ХМ в динамике оценивали также вариабельность ритма сердца в режимах временного (SDNN, SDNNi, rMSSD, pNN50) и частотного (HF, LF, LF/HF) анализа, частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность асистолии, представленность и частоту нарушений ритма и проводимости в различное время суток, а также длительность коррегированного интервала QT (QTc), рассчитанного по формуле Базета (Макаров Л.М., 2008).

Эхокардиографическое исследование проводили больным до и по окончанию курса лечения на аппарате Pro Sound «Aloka SSD - 5500» с определением размеров полостей сердца и показателей центральной гемодинамики, в том числе конечного диастолического и систолического размеров (КДР и КСР), ударного объема (УО) и фракции выброса (ФВ) левого желудочка, а также расчетом показателей диастолической функции левого желудочка: максимальных скоростей потоков раннего и позднего наполнения (Е и А) и их отношения (E/A) по стандартной методике (Митьков В.В., Сандриков В.А., 1998; Воробьев A.C., Бутаев Т.Д., 1999).

Статистическую обработку и исследование достоверности различия полученных результатов исследований проводили с помощью метода "хи-квадрат", t-критерия и парного t-критерия Стьюдента при 5% уровне значимости (Беленький М.Л., 1959; Закс Л., 1976). В работе использовали пакет программ по статистике «STAT».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования мы ставили перед собой задачу сравнительной оценки противоаритмической эффективности фенкарола с эффективностью традиционных антиаритмических препаратов - представителей разных классов по классификации V. Williams (1984). Поскольку ранее (Га-ленко-Ярошевский П.А. и др., 1997; Яковлев Г.М. и др., 1991) уже была показана эффективность фенкарола при некоторых экспериментальных аритмиях (аконитиновые, строфантиновые, хлоридбариевые и др.), для сравнительной оценки противоаритмической активности фенкарола мы выбрали модели ранних окклюзионных, реперфузионных и поздних окклюзионных аритмий, как наиболее адекватные клинической патологии и имеющие в своей основе наиболее универсальные и значимые механизмы.

При остром нарушении коронарного кровообращения у кошек фенка-рол статистически значимо (до 29% против 100% в контроле) уменьшал вероятность развития желудочковых аритмий и по выраженности данного эффекта соответствовал новокаинамиду, обзидану, кордарону и финоптину в

дозах, составляющих 1,5-3% от ЛД50 и не вызывавших выраженной бради-кардии и нарушений проводимости.

Кроме того, фенкарол на 31-54% более эффективно по сравнению с классическими антиаритмическими препаратами снижал вероятность появления реперфузионных нарушений ритма (р<0,05). Следует подчеркнуть, что фибрилляция желудочков при восстановлении коронарного кровотока на фоне терапии фенкаролом имела место лишь в 14% случаев (против 65% в контроле, р<0,05), и по выраженности противофибрилляторного эффекта фенкарол соответствовал антиаритмику финоптину (рис.1).

%

Рисунок 1. Противоаритмическая активность фенкарола и препаратов сравнения при реперфузии коронарной артерии.

Примечание: * - достоверность отличия от контрольных данных при р<0,05.

Тестирование на модели поздних окклюзионных аритмий у собак позволяет, предположительно, оценить продолжительность эффекта потенциального антиаритмического средства и влияние препарата на основные трансмембранные ионные токи. В качестве препаратов сравнения на данной модели нами были выбраны тримекаин и хинидин, проявляющие при данной экспериментальной патологии 100% подавляющий эффект. В отличие от традиционных антиаритмиков, фенкарол оказал лишь ЧПЭ у 40% животных, подавляя эктопическую импульсацию на 4,6+1,8 мин. Оценивая противо-аритмическую активность фенкарола в условиях длительной ишемии, можно констатировать, что проявление частичного противоаритмического эффекта в данных условиях отражает наличие у фенкарола некоторых прямых мем-браностабилизирующих свойств.

Следует сказать, что применение фенкарола ни в одной экспериментальной серии не сопровождалось замедлением частоты сердечных сокращений (ЧСС), появлением нарушений синоатриальной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, что показывает достаточно высокую безопасность препарата.

Завершая рассмотрение вопроса о противоаритмической активности фенкарола в эксперименте, в совокупности с данными литературы (Яковлев Г.М. и др., 1991; Галенко-Ярошевский П.А. и др., 1997; Berul СЛ., Morad М., 1995; Crumb W. J. Jr. et al., 1995) можно сделать заключение, что фенкарол

□ аритмия Ш фибрилляция желудочков

контроль повок-ашгамил, 5,0 мг/кг

обзндап, 1,5 мг/кг

корларон, 5,0 мг/кг

фтшптнп, 0,5 фепкарол, 1,0 мг/кт мг/кг

обладает противоаритмической эффективностью, сопоставимой с таковой для классических антиаритмических препаратов - блокаторов ионных каналов, и в большей степени эффект препарата проявляется в условиях острой ишемии миокарда. Отчасти, последнее обстоятельство объясняется, сложным патогенезом острых окклюзионных и реперфузионных аритмий, что позволяет обнаружить эффект лекарственных средств и соединений с различным механизмом действия. Профилактика и купирование нарушений ритма под влиянием изучаемого препарата может быть связано, во-первых, с антиги-поксической и антицитокиновой активностью фенкарола, как типичного гис-таминоблокатора (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н., 1981; Мойбенко и др., 1982; Лолор Г.-мл., 2000; Assanasen Р., Naclerio R.M., 2002), а, во-вторых, с подавлением трансмембранных ионных токов (Berul C.I., Morad М., 1995), главным образом, кальциевых, путем воздействия на каналы, управляемые Нг рецепторами (Свистов A.C., 1991; Яковлев Г.М. и др., 1991).

Перспективность фенкарола как средства для лечения аритмий подтверждена положительными результатами его использования при ишемических и некоронарогенных аритмиях у взрослых пациентов (Свистов A.C., 1991, Ар-дашев В.Н., 2000). Представленные данные, подтверждающие наличие у фенкарола антиаритмических свойств, сопоставимых с эффектом классических антиаритмиков, многокомпонентный характер его антиаритмического действия и отсутствие значимых побочных реакций, а также многолетний опыт использования препарата в педиатрии, определили актуальность применения фенкарола в педиатрической аритмологии и инициировали проведение целенаправленных клинических исследований его эффективности у детей с экстрасистолией (Горлицкая О.В. и др., 2004).

У 71 ребенка (49% из числа включенных в исследование), по данным стандарной ЭКГ и ХМ диагностирована частая желудочковая экстрасистолия и у 73 детей (51%) - наджелудочковая (в среднем 576+41 в час). Больше чем у половины детей имела место брадизависимая экстрасистолия. В целом, из 54 детей с экстрасистолией, получавших фенкарол, общий эффект достигнут у 42,6%, что сопоставимо с эффектом нейро-метаболической схемы (32,5%) и пропанорма (60%), но уступает эффекту кордарона (80%, р<0,05). При этом следует учесть, что эффект базисной схемы развивается не раньше чем через 3 месяца от начала терапии, а эффект фенкарола проявляется уже спустя несколько дней и сохраняется в течение недели после отмены у 50% больных.

Оценивая эффективность фенкарола при различных вариантах экстра-систолии (рис.2), мы установили, что его назначение пациентам с суправен-трикулярной экстрасистолией (п=24) сопровождалось развитием общего ПАЭ у половины детей, как с одиночной, так и с парной и групповой экстрасистолией. Но при этом полный эффект был достигнут у 1 ребенка с одиночной экстрасистолией и 2-х пациентов (12,5%) с парной и групповой экстрасистолией. Среднее число экстрасистол после назначения фенкарола уменьшилось с 435+52 до 212+37 в час (р<0,05) и, в целом, эффективность фенкарола при наджелудочковой аритмии (50%) была сопоставима с таковой для нейро-метаболического комплекса (37,5%, р>0,05), и пропанорма (80%,

р>0,05), но уступала эффекту кордарона (93%, р<0,05). Отрицательной динамики от проводимой терапии не зарегистрировано ни в одном случае.

При желудочковой экстрасистолии (п=30) общий результат лечения фенкаролом составил 36,7%. Эффективность препарата была выше среди пациентов с одиночной экстрасистолией, в т.ч. аллоритмией (41%), чем среди детей с парной и групповой экстрасистолией (25%). При этом ППЭ достигнут только у 3 детей (10%) с экстрасистолией П-Ш класса по Лауну, а у остальных пациентов имел место частичный ПАЭ. Общая эффективность фен-карола при этом варианте экстрасистолии была аналогична результатам использования нейро-метаболической схемы (25%, из них ни одного - с ППЭ) и пропанорма (40%) и уступала эффекту кордарона (67%, р>0,05).

100 % 80

60 40 20 О

Рисунок 2. Противоаритмическая эффективность фенкарола и препаратов сравнения при суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии у детей Примечание: * - отличия от результатов использования кордарона достоверны при р<0,05.

Нами установлен более выраженный антиаритмический эффект фенкарола у детей с брадизависимой экстрасистолией. Ни у одного ребенка лечение фенкаролом не приводило к ухудшению функции синусового узла. Напротив, исходно экстрасистолия у большинства детей сочеталась с периодами миграции водителя ритма (в среднем 35+12 в час) и у 40% - с эпизодами сино-атриальной блокады (24+9 в час). Кроме того, у 1/3 детей регистрировались короткие эпизоды наджелудочкового замещающего ритма. Эти изменения отражают достаточно высокий тонус парасимпатической нервной системы у детей с экстрасистолией и подтверждаются результатами исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР). Несмотря на то, что исходные среднегрупповые значения основных частотных и спектральных характеристик ВСР не выходили за пределы нормы, у половины больных в вегетативном статусе преобладала ваготония.

Назначение фенкарола параллельно с антиаритмическим эффектом привело к полному исчезновению нарушений атрио-вентрикулярной проводимости (которые исходно имели место у 10% детей) и статистически значимому уменьшению представленности эпизодов дисфункции синусового узла и их частоты в течение суток. Так, число эпизодов миграции водителя ритма и синоатриальной блокады сокращалось на фоне лечения на 34% и 52% соот-

□ наджелудочковая экстрасистолия Ш желудочковая экстрасистолия

фенкарол базисная схема пропанорм

ветственно, частота эпизодов замещающего наджелудочкового ритма - на 50% (р<0,05). Отмечалось возрастание средненочной ЧСС на 10% (р<0,05) и среднедневной - на 8,5% (р<0,05) от исходного уровня (рис. 3).

Динамическая оценка ВСР выявила статистически значимое уменьшение показателей, ответственных за парасимпатический контроль сердечного ритма (гМЗЭБ, р№М50 и высокочастотных вагусных волн), а также небольшое, но статистически достоверное увеличение представленности медленных волн и возрастание показателя вагосимпатического баланса ЬР/НБ в пределах нормальных колебаний. Преобладание ваготонии, зафиксированное изначально у половины больных, после проведенного лечения фенкаролом определялось у 1 ребенка. Более того, из 27 детей с признаками ваготонии, получавших лечение фенкаролом, у 19 (70%) был получен противоаритмический эффект.

ЧСС днем ЧСС ночью ЧССгтап МВР САБ НЖР

□ до лечения после лечения □ после лечения @ до лечения

Рисунок 3. Динамика частоты сердечных сокращений и нарушений ритма и проводимости на фоне приема фенкарола (в % от исходного уровня). Примечание: МВР - миграция водителя ритма, САБ - сино-атриальная блокада, НЖР - наджелудочковый замещающий ритм, * - достоверность отличия от исходных данных при р<0,05.

Таким образом, можно согласиться с мнением П.А.Галенко-Ярошевского и соавторов (1998), что антиаритмический эффект фенкарола отчасти реализуется благодаря его ваголитическому действию. Данное свойство фенкарола выгодно отличает его от традиционных антиаритмических препаратов, большинство которых функцию сино-атриального и атрио-вентрикулярного узлов угнетают.

Учитывая механизм действия фенкарола, мы отдельно оценили его эффективность у детей с аритмией и атопическими заболеваниями. Среди пациентов, получавших фенкарол, у 10 детей (18%) нарушение ритма возникло на фоне аллергических заболеваний: у 6 из них имели место респираторные ал-лергозы, у 4 - атопический дерматит. Противоаритмический эффект (полный или частичный) у детей с аллергопатологией достигнут в 80% случаев, тогда как среди пациентов без атопического преморбида только в 34% (р<0,05).

Гемодинамическая безопасность фенкарола в условиях клиники установлена при анализе данных эхокардиографического обследования 40 детей с экстрасистолией. Уменьшение объемов и соответствующих размеров левого желудочка на фоне лечения фенкаролом были статистически недостоверны.

Но значения ФВ и УО в динамике возрастали (в пределах нормальных значений) практически у всех детей на 7,8+1,2% и 6,5+0,8% в среднем по группе соответственно (р<0,05). Статистически значимого влияния на показатели диастолической функции фенкарол не оказал. Напротив, у больных, получавших традиционные антиаритмики, выявлено некоторое ослабление систолической и диастолической функции левого желудочка сердца (р>0,05).

Частота побочных реакций кардиального и экстракардиального характера при терапии кордароном достигала 40% (треть случаев всех нежелательных реакций носила экстракардиальный характер и наиболее часто отмечалось поражение щитовидной железы), тогда как на фоне приема фенкарола побочные эффекты встречались в 2% (сонливость, слабость, головная боль).

Известно, что наиболее часто обсуждаемым побочным эффектом гис-таминоблокаторов является влияние на процессы реполяризации и возможное проаритмогенное действие. Хотя подобный эффект однозначно доказан для астемизола и терфенадина (Craft Т.М., 1986; MacConnell T.J., Stanners A.J., 1991; Mathews D.R. et al., 1991; Koh K.K. et al., 1994), мы поставили своей задачей изучить влияния фенкарола на продолжительность электрической систолы. С этой целью мы проанализировали динамику длительности интервала QTC по данным ХМ у детей с экстрасистолией и атопическими заболеваниями (п=10) в сравнении с пациентами с экстрасистолией без сопутствующей аллергопатологии (п=10) и детьми с аллергопатологией без нарушений ритма (п=10), подобранными по типу опыт-контроль. В качестве контрольных проанализированы мониторограммы детей с экстрасистолией, лечившихся классическими антиаритмиками (контрольная группа №1, п=10), и детей с аллергопатологией без аритмий, принимавших антигистаминное средство II поколения зиртек (контрольная группа №2, п=10).

Установлено, что терапия фенкаролом приводила к сопоставимому (на 1,5-4,8% от исходного уровня, р<0,05) удлинению средних значений интервала QTC как у детей с нарушением ритма, так и без него (рис. 9). При этом у 50-60% детей в каждой из исследуемых групп удлинение электрической систолы происходило в пределах нормальных значений (рис. 4) и среднегруппо-вые значения QTC после лечения фенкаролом были меньше, чем в контроле (при лечении кордароном и зиртеком, р<0,05).

Случаи чрезмерного замедления интервала QTC (свыше 440-460 мс) на фоне приема фенкарола зафиксированы только у 2-х детей с нарушениями ритма (по 1 в первой и во второй группах), в случае предшествующего приема других препаратов (антиаритмики, антигистаминные, антибактериальные), замедляющих реполяризацию. Следует сказать, что у этих детей назначение фенкарола сопровождалось полным или частичным подавлением экст-расистолии. В целом, противоаритмичесьсий эффект фенкарола в 9% случаев сопровождался удлинением интервала QTC. Не менее интересным, на наш взгляд, является факт укорочения электрической систолы (менее 350-370 мс), на фоне приема фенкарола. Данный факт нуждается в дальнейшем изучении, возможно, это - результат прямого активирующего действия фенкарола на токи ионов хлора.

Исследуемые группы №1-3 "на фоне лечения фенкаролом

Контрольные группы"

390

Экстрасистолия Экстрасистол и я Атопические Экстрасистолия Атопические

без атопических на фони заболевания без и До лечения без атопии на заболевания без

на фоне атонических заболеваний

нарушении ритма

1 После лечения

фоне терапии аритмии на фоне кордароном терапии

зиртеком

Рисунок 4. Динамика продолжительности интервала QTC при разных вариантах терапии.

Сравнивая влияние фенкарола на продолжительность реполяризации с эффектом кордарона, следует отметить, что использование антиаритмика III класса (контрольная группа №1), сопровождалось замедлением интервала QTC свыше 440-460 мс (максимально до 481 мс) в половине случаев. Несколько неожиданными для нас были результаты оценки длительности интервала QT в контрольной группе №2: при лечении зиртеком патологическое замедление интервала QTC (до 468-560 мс) выявлено у 2 (20%) детей (рис. 5).

дети с HP без А, получавшие фенкарол

дети с HP и А, получавшие фенкарол

дети с А без HP, получавшие фенкарол

11 удлинение интервала С2Тс

дети с нр, получавшие кордарон Щ укорочение интервала (ЗТе

____ П изменение интервала рТс в

пределах нормальных значений

дети с А, получавшие зиртек

' - ^ШЯ®*^ НР - нарушения ритма; А - атопия. ' -^^^^ Рисунок 5. Влияние фенкарола и препаратов сравнения на длительность С)Тс

На заключительном этапе работы, мы попытались оценить влияние фенкарола на эффективность традиционных антиаритмических средств. Кри-

терием включения в эту фазу исследования было сохранение у ребенка желудочковой экстрасистолии П-1У класса по Ьошп или парной, групповой супра-вентрикулярной экстрасистолии на фоне приема фенкарола, кордарона или пропанорма, а также относительные противопоказания к приему классических антиаритмических средств или развитие побочных эффектов (выраженная брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, увеличение щитовидной железы), лимитирующих использование полных доз анти-аритмиков и требующих прекращения лечения. Дозы антиаритмиков при комбинированной терапии составляли 3Л-2/3 среднетерапевтических, доза фенкарола - 1 мг/кг/сут.

Дети были разделены на 2 группы. Пациенты исследуемой группы №1 (п=12) получали сочетанную терапию кордароном и фенкаролом, исследуемой группы №2 (п=8) - пропанормом и фенкаролом. Эффективность комбинированной терапии сравнивали с эффектом соответствующих препаратов в виде монотерапии.

Общая эффективность (ППЭ и ЧПЭ) комбинации фенкарола с кордароном составила 83% (рис.6), что соответствует эффекту монотерапии полной дозой кордарона и превосходит эффект фенкарола (р<0,05). После назначения комбинации фенкарола с пропанормом общий ПАЭ достигнут в 50%, что не отличается от результатов ионотерапии пропанормом и фенкаролом. Данный факт, очевидно, свидетельствует об общности механизмов их действия (в частности, способности блокировать медленные и Са++ токи).

Фенкарол+кордарон Фенкарол Кордарон Фенкарол+пропанормПропанорм

Рисунок 6. Противоаритмическая эффективность (общий противоаритмиче-ский эффект) комбинаций фенкарола с традиционными антиаритмиками.

В целом, эффективность комбинированной антиаритмической терапии с использованием фенкарола была аналогична результатам терапии полными дозами соответствующих антиаритмических средств. Но если монотерапия кордароном у 40% детей сопровождалась развитием побочных эффектов, развитие которых требовало прекращения лечения, как при достижении про-тивоаритмического эффекта, так и при его отсутствии, то при проведении комбинированной терапии нежелательные реакции, типичные для пропанорма, не возникали совсем, а из многочисленных побочных эффектов кордарона зарегистрировано только увеличение щитовидной железы через месяц постоянного приема у 1 ребенка (8,3%). Другим несомненным положительным свойством фенкарола является его способность нормализовать функцию си-

нусового узла: едли на фоне терапии кордароном ЧСС уменьшалась в среднем на 27% от исходного уровня, при комбинированном лечении она практически не изменялась, а при наличии исходной брадикардии - даже возрастала.

Таким образом, добавление фенкарола к традиционным антиаритмикам позволяет предупредить рефрактерность к последним и повысить безопасность их применения. Данное обстоятельство мы связываем, во-первых, со способностью фенкарола усиливать противоаритмическую эффективность некоторых традиционных антиаритмических препаратов (кордарона) и; соответственно, снижать их эффективную дозу и предупреждать токсические реакции. А во-вторых, с наличием у фенкарола заметного ваголитического эффекта, что позволяет ему успешно корригировать отрицательные хроно- и дромотропный эффекты традиционных антиаритмиков и в полном объеме проводить антиаритмическую терапию даже в условиях исходной дисфункции синусового узла.

ВЫВОДЫ

1. Фенкарол в дозе 1,0 мг/кг внутрибрюшинно проявляет профилактический противоаритмический и противофибрилляторный эффект при острых окклюзионных и реперфузионных аритмиях, сопоставимый с эффектом обзидина, кордарона и финоптина, а также частично подавляет эктопическую импульсацию при хронических окклюзионных нарушениях ритма, что.доказывает наличие у него мембраностабилизирующих свойств.

2. У детей с частой экстрасистолией результаты лечения фенкаро-лом в дозе 1-3 мг/кг/сут соответствуют эффекту нейро-метаболического комплекса и мембраностабилизатора пропанорма (42,6% против 32,5% и 60% соответственно) и уступают эффекту антиаритмика III класса кордарона (80%, р<0,05). Эффективность фенкарола более выражена при брадизависимой суправентрикулярной экстрасистолии и у детей с аллергопатологией.

3. Фенкарол оказывает разнонаправленное действие на процессы реполяризации, вызывая как укорочение, так и замедление С>Тс у 6,7% пациентов, тогда как кордарон удлиняет (¿Тс свыше 440 мс у 50% пациентов (р<0,05). В процессе лечения фенкаролом отмечается увеличение средней продолжительности интервала С)Тс (до 418+10 мс), выраженное в меньшей степени, чем при использовании кордарона (459+12 мс, р<0,05).

4. Фенкарол, в отличие от кордарона, улучшает функцию синусового узла (восстанавливает ЧСС, уменьшает представленность эпизодов миграции водителя ритма и сино-атриальной блокады) и восстанавливает систолическую функцию левого желудочка Сердца (увеличивает фракцию выброса и ударный объем в экстрасистолическом комплексе) у детей с частой экстрасистолией. Побочные эффекты при терапии фенкаролом возникают у 2% пациентов, а при лечении кордароном - в 40% случаев (р<0,05).

5. У детей с экстрасистолией сочетанное применение фенкарола в дозе 1 мг/кг и кордарона в 1/4-1/3 суточной дозы, позволяет добиться эффек-

та, аналогичного эффекту монотерапии полной дозой антиаритмика и существенно сократить вероятность развития нежелательных реакций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Детям старше 6 лет с частой (более 7000-10000/сут) брадизависимой экстрасистолией, имеющим противопоказания к приему традиционных антиаритмических средств, рекомендуется назначение фенкарола в дозе 2 мг/кг/сут в 3 приема на 4 недели. Фенкарол предпочтителен в терапии над-желудочковых эктопий и экстрасистолии, возникшей на фоне атопических заболеваний.

При рефрактерной экстрасистолии II-IV классов по Lown, протекающей на фоне дисфункции синусового узла, нарушения АВ-проводимости, увеличения щитовидной железы и других состояний, лимитирующих использование адекватных доз кордарона (из-за угрозы развития серьезных побочных эффектов), возможно дополнительное к антиаритмику назначение фенкарола (1 мг/кг/сут) с уменьшением суточной дозы кордарона на 1/4-1/3.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Балыкова Л.А. Метаболическая терапия аритмий у детей / Л.А. Ба-лыкова, О.М. Солдатов, C.B. Гарина, О.В. Гагарина, О.Н. Учеваткина // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство», посвященной памяти проф. Я.В. Костина. Саранск, 20-21 октября 2005г. - Саранск.-2005.-С 109-110.

2'. Балыкова Л.А. Аритмии сердца у детей с бронхиальной астмой / Л.А. Балыкова, А. Ш. А.-А. Джамал, Ю.О. Солдатов, О.Н. Учеваткина, И.С. Назарова // Материалы I Всероссийского съезда аритмологов. Москва, 16-18 июня 2005г.- //«Анналы аритмологии» - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2005. -С.158. •

3.Балыкова Л.А. Противоаритмическая эффективность фенкарола в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами / Л.А. Балыкова, Л.М. Макаров, O.II. Учеваткина, О.В. Гагарина, Т.И. Корнилова, А. Ш. А.-А. Джамал // Тез. докл. V Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца" // Вестник аритМол. - 2006. - №35. - Прил. А . - N417.

4. Балыкова Л.А. Опыт использования блокатора Н1-гистаминных рецепторов фенкарола в лечении экстрасистолии у детей / Л.А. Балыкова, Л.М. Макаров, О.Н. Учеваткина, А. Ш. А.-А. Джамал, В.Н. Комолятова // вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. - 2006. - Том 3. - №4. - С. 22-25. '

5. Учеваткина О.Н. повышение эффективности лечения нарушений ритма сердца у детей с бронхиальной астмой / О.Н, Учеваткина, Ю.О. Солдатов, Л.А. Балыкова, Т.И. Корнилова, Т.Е.Чашина // V Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Материалы конгресса. - Москва, 24-26 октября 2006. - С.158.

6. Потанина Ю.В. Комбинированная терапия нарушений ритма в детском возрасте / Ю.В. Потанина, Й.А. Маркелова, Т.А. Зайнутдинов, О.Н. Учеваткина, JI.A. Балыкова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии», посвященной 40-летию медицинского факультета МГУ им. Н.П.Огарева. Саранск, 1718 мая 2007г.-Саранск.-2007.-С. 123-124.

7. Солдатова О.Н. Противоаритмическая эффективность Н1-гистаминоблокатора фенкарола / О.Н. Солдатова, JI.M. Макаров, Л.А. Балыкова, Т.А. Зайнутдинов // VIII Международный славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим». С.Петербург, 14-16 февраля 2008г. Тезисы докладов // Вестник аритмологии. -2008. - Прил. А - N 368.

8. Солдатова О.Н. Холтеровское мониторирование в оценке противо-аритмической эффективности Н1-гистаминоблокатора фенкарола / О.Н. Солдатова, Л.М. Макаров, Л.А. Балыкова, В.Н. Комолятова, Н.Д. Резепова // 9-й Конгресс Российского Общества холтеровского мониторирования и неинва-зивной электрофизиологии (РОХМиНЭ). Суздаль, 14-15 мая 2008г. Материалы Конгресса // Функциональная диагностика. - 2008. - №2. - Спец.выпуск. -С. 76-77.

9. Uchevatkina O.N. Antiarrhythmic effect of HI-histamine receptor blocker - Phencarol / O.N. Uchevatkina, L.M. Makarov, L.A. Balykova, V.N. Komolya-tova, V.P. Balashov // The 2008 World Congress of cardiology abstracts, Buenos Aires, Argentina, May 18-21, 2008. // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - No. 19. -P. 143.

10. Солдатова О.Н. Новый подход к лечению экстрасистолии у. детей / О.Н. Солдатова, О.М. Солдатов, Л.А. Балыкова, Л.М. Макаров, В.П. Балашов // V Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2008». Москва, 6-7 июня 2008г. Тезисы докладов. - Москва. - 2008. - С. 280-282.

11. Солдатова О.Н. Эффективность фенкарола в сочетании с традиционными противоаритмическими средствами при экстрасистолии у детей / О.Н. Солдатова, Л.А. Балыкова, Л.М. Макаров, В.Н. Комолятова, С.Н. Чу-прова, О.М. Солдатов, Т.И. Корнилова // Вестник Российского Университета дружбы народов. Серия «Медицина». - 2008. - №3. - С 46-51.

12. Солдатова О.Н. Влияние фенкарола на процессы реполяризации у детей / О.Н. Солдатова, Л.М. Макаров, Л.А. Балыкова // 10-й Конгресс Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ). С.-Петербург, 28-29 апреля 2009г. Материалы Конгресса // Вестник аритмологии. - 2009. - Прил. А. - С. 69-70.

13. Солдатова О.Н. Опыт применения фенкарола при экстрасистолии у детей / О.Н. Солдатова, Л.А. Балыкова, Л.М. Макаров, О.М. Солдатов, И.А. Маркелова //Детские болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 1. С. 67-71.

14. Soldatova О. The Antiarrhythmic Properties of Quifenadine, Hl-Histamine Receptor Blocker in Children with Premature Beats: A Randomized Controlled Pilot Trial L. Makarov, L. Balykova, O. Soldatova, V. Komolyatova, V.Serebruany. American Journal of Therapeutics 2009 (в печати).

Подписано в печать 21.05.2009. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 736. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24