Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение этацизина при нарушениях ритма сердца

•• :• и .. •

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ Н, А. СЕМАШКО

На лравах рукописи МАМАЕВ Василии Иванович

УДК 616.12-005.4-06 : 617

ПРИМЕНЕНИЕ ЭТАЦИЗИНА ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА СЕРДЦА

14.00.06 — Кардиология

Автореферат диссертации, на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА — 1990

О* ' / ^

/

■Ч.

/

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Краснс Знамени медицинском стоматологическом институте име Н. А. Семашко

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В. Н. ОРЛОВ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Д. М. АРОНОВ

доктор медицинских наук, профессор В. И. МАКОЛКИН

Ведущая организация: 2-й Л\осковский ордена Ленина roi дарственный медицинский институт имени Н. И. Пирогова

на заседании специализированного совета Д 084.08.01 при сковском ордена Трудового Красного Знамени медицинском с матологическом институте им. Н. А. Семашко (Делегатская 20/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММ( им. Н. А. Семашко (ул. Вучетича, д. 9а).

Защита диссертации состоится

1990

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

Л. Л. КИРИЧЕН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблем.'. Сердечно-сосудистые заболевания, как было установлено с появлением блоков интенсивной терапии и суточного мсниторирования ЭКГ, значительно чаете, чем считалось ранее, сопровождаются нарушениями сердечного ритма, что существенно отягощает течение болезни. В наибольшей степени 'это относится к ип-е-мической болезни сердпа - различные авторы отвечали н&ругение ритма сердца в 60-90^ случаев у таких больных /И.Я.Руда и сосет. , 1978, 1981. В.Л.Дощицин 1983. Ьо-л-п 1978, 1982/. Аритмии часто встречаются у больных миокардитами различней- этиологии, при ревматизме, кардиомиопатиях, у лиц с нейрогтиркуляторкой дистопией и у практически здоровых людей.

Известно, что в 40-67?. случаев смерть при нюемической болезни сердца возникает внезапно /Н.АЛ'азур, 1982/, и часто её непосредственной причиной являются желудочковая экстрасистолия и желудочковая тахикардия с развитием фибрилляиик желудсчкоЕ. Проведенные исследования показали, что ангтритмичесние препараты, устраняющие желудочковые нарушения ритгг, могут ррофид'ктизироЕгть фибрилляцию желудочков и ,таким образом, значительно сни-л^т р::ск внезапной смерти.

Из большого числа проткрсариткичеспгх'леггрстгеннкх средств., которые извести!' сегодня, не всегдр можно Еыбрать препарат, устрр-няпций аритмию. Ряд препаратов обладает значительным количеством побочных действий, что требует и:: отмены дгже при устргкети* «е-рушений ритма сердца у пациентов, другие - недостаточно ги^ектир.-' ны. Подбор антиарчтмических средств ведется методом проб.и сгибсы, тек как в настоящее время ;:е существует чётких электрок''т:.г.ксгро:*и-ческих кгитевиер, позволявших предсказать их эффективность у конкретного больного. Известно лига», что едни из препаратов помсгсют

- а -

лучше при желудочковых аритмиях, другие - при суправентрикулярных.

В то же время•применение некоторых зарубежных эффективных и малотоксичных препаратов /лидокаин, мекситил, неогилуритмвл/ ограничено из-за недостаточного поступления их в аптечную сеть страны, поэтоку особую актуальность приобретает внедрение в клиническую практику новых отечественных хорошо действующих антиаритмических средств.

Путем направленного синтеза в Институте фармакологии АКН СССР был получен диэтиламиновый аналог этмозина - этацизин. В экспериментальных работах показана его высокая актиарктнкческая и антифибрилляторная активность /Н.В.Каверина, 1576, Л.В.Рсзен-штраук, 1976, 1960, 1931, Х.Х.Е.утусев, 1984 г./. Лервыз клинические испытания также далк положительный результат: как при внутри-вечном, так и при пероральном применении гтаиизи:; оказывает белее продолжительное и более эффективное действие на аритмии, че!.: этмо-зин. Однако остаются неясными еще некоторые вопросы. Например, недостаточно изучено дерстрие таблетированно? форг/ы этапизина на нарушения ритм:, сердпа, не выявлена сравнительная эффективность этого препарата при желудочковых и с упрс е е н тс к кул ярн о Я аритмии; неясно, будет ли эффективен препарат у больных, где другие антиаритмические средства не устранили нарушения ритма сердца, нуэдается в уточнении влияние этагизина на проводящую систему сердпа, гемодинамику, сосудистый и трембоиитарный гегостаз. Необходимо дехально из; чить побочное действие этого препарата.

Цель и задачи исследования. Цель работы: изучение действия этаиизина у больных с нарушениями ритма сердга, сопоставление эффективности этаиизина с другими антиарютичееккми препаратами I класса для выработки региональной схе№ лечения. Е соответствии с основной целью поставлены следующие задач;::

1. Провести анализ эффективности этаиизина при наджелудоч-ковкх и »желудочковых нарушениях иритгж сердца.

2. Сопоставить эффективность этапизика с этмозином, неоги-пуритмалом, мекситилом, новокаинамидом, дизопирамидои при различных нарушениях ритма сердца.

3. Оценить влияние этаиизина на показатели чрезпищеводного Э5И в остром лекарственном тесте при рерорельнсм приеме.

4. Изучить Елияние этаиизина на агрегапию тромбоцитов и центральную гемодинамику при остром лекарственном тесте. '

5. Определить эффективность зтацизика при нарушениях ритма, резистентных к терапии блокаторами Доа -каналов.

6. Вь-работать рациональную схему подбора антиаритмичсской терепии.

Научная новизна работы. Уточнена пффективность этаииэина при желудочковътс нарушениях ритма серди а. Впервые изучено действие таблетированной формы препарата на суправентрикулярную экстраси-столию, мерпательную аритмию и не пароксизмальнуто суправентрикулпр-ную тахикардию. Изучена возможность прогнозирования действия препарата при его курсовом применении по даннпл острого лекарственного теста. Впервые исследовано действие таблетировгннсГ: фсрмк препср?.-та в острое лекарственном тесте на проводящую систему сердяг и и», центральную гемодинамику. Заявлено влияние курсового приема этега-зина на тромбонитарнкй гемостаз.

Проведено попарное сопоставление у• едких и тех т.е болънгх эффективности этаиизина, этмозина, несгилуритмяла, нсвокеинемидр, мекситила и дизопирамида. Показано, что при желудочковых наруге-ниях ритма сердпа этггизин де?стссврл го всех случаях, з кстсры;' были яффектиЕПк перечислегпге- прегерг-ты, и помогал чгсти больных,

где эти препарате не были эффективны. Наоборот, при отсутствии эффекта от эташзкна все другие препараты /этмозин, новокаинамид, мекситил, неогилуритмал, дизопирамид/были также неэффективны.

Практическая значимость работы. Полученные)данные позволят1 рекомендовать эташзин для лечения как .желудочковых, так и надже-. лудочковых нарушений ритма сердца при р'азличнкх заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Препарат можно с успехом применять и в тех случаях, когда другие блокаторы М-каналов неэффективны.

Если этацизйн не устраняет желудочковую аритмию, то следует применять не этмозин, неогилуритмал, мекситил, новокаинамид и ди-зопирамид, а антиарктмические препараты другого класса /кордарон, -адреноблокаторы, антагонисты Са/.

Установлены оптикальные суточные доры &т'шизина для стационарного и амбулаторного лечения при электрокардиографическом контроле. Определены показания и противопоказания для применения эта-пизина.

Выработанная рациональная схема применения актиаритмических препаратов и модифицированная методика проведения острого лекарственного теста с последующим прогнозированием действия препарата во время курсового приема позволяют сократить время подбора адекватной антиаритмической терапии и уменьшить пребывание больного в стационаре.

Реализация работы. Предложенный метод подбора внтиаритмячес-кой терапии внедрен в клиническую практику на кафедре госпитально! терапии * I ШСИ и в городских клинических больницах Я 40 и 52. Полученные данные используются при проведении практический занятий со студентами на кафедре госпитальной терапии £ I 11МСИ.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на П Всесоюзном рабочем совещании "Блокаторы .ионных каналов е возбудим

мембранах. Связь структуры с антиаритмической активностью" /г.Пущино 1966 г./, на Х1У международном конгрессе по электрс-кардиологии /г.Берлин, 1967 г./.

Публикации. По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Объем и структура диссертации.Диссертация состоит из введения, 6 глав, в которые входит обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов, заключения и выводы. Диссертационная работа изложена на 136 страницах машинописи, содержит 13 таблиц и 12 рисунков. Указатель литературы содержит 158 источник^из ких71 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДА

В исследование включено 117 больных /74 мужчины и 43 женщины/ в возрасте от 17 до 83 лет /средний возраст 61 - 7,8 лет/. Большинство больных /94 человека/ страдало ишемической болезнью сердца. Артериальная гипертензия как основное заболевание была у 3-х человек. Ревматический по рок сердца был диагностирован у 5-ти больных,постмиокардатический кардиосклероз - у 7 и нейрс-циркуляторная дистония - у 8 пациентов. Признаки недостаточности кровообращения /I—П ст. по классификации Н.Д.Стражеско и З.Х.Василенко/ '.-или выявлены у 18 человек.

Из исследований исключались сольные в .острой стадии инфаркта миокарда, с нестасильной стенокардией, а также пациенты, которые принимали препараты дигиталиса в течение последних 2-х недель или кордарон в последние 3 месяца.

Для диагностики нарушения ритма сердца и последующей оценки эффективности антиаритмической терапии использовался метод непрерывного 24-часового монитсрирсва1Ш5: ЭКГ. С псмсщыэ системы "ледНо: - Н ¿"ох-Гог'1 :.:ес.1се.1 31а*еяавеликобритания) ЭКГ

в двух отведениях в течение суток записывались на магнитную ленту. Полученная запись затем анализировалась специальной ЭВМ под обязательным контролем по экрану дисплея. Автоматически подсчитыва-лась частота сердечных сокращений /ЧСС/, количество желудочковых и суправентрикулярных эктопических комплексов.

Эффективность антиаритмических препаратов изучалась по еле дующей программе:

1. Не ранее, чем через сутки после отмены всех антиаритмических препаратов больному проводилось фоновое 24-часовое монитори-рование ЭКГ.

2. В некоторых случаях суточную запись ЭКГ повторяли на фоне приема плацебо.

3. Если по данным фонового исследования аритмия была стабильной /в среднем более 30 экстрасистол в час/, то эффективность лечения изучалась при помощи острых лекарственных тестов /СЛТ/, под котролем суточного мониторирования ЭКГ. Больному в случайной последовательности проводились острые лекарственные тесты с эта-цизином, неогилуритмалом, этмозином, дизопирамидом, мексилитилом

и новокаинамилом. Доза препарата при СЛТ равнялась половине суточной дозы. Часть пациентов получала все из перечисленных препаратов, другие - некоторые из них. Последующие тесты проводились не ранее, чем через 24 часа после дредыдущего, при условии восстановления исходной частоты нарушений ритма. Таким образом, можно было оценить эффективность различных ангиаритыических препаратов у одного и того же больного.

4. После применения острых лекарственных гестов больному назначался курс одного из перечисленных препаратов с последующим МониторированиемЭКГ через 3-6 дней.

5. Если у больного имелось значительное колебание частоте экстрасистолии в течении суток, то эффективность препаратов изучалась при помощи коротких курсов 3-6 дней с последующим суточным мониторированием ЭКГ. Причем, следующий курс начинали только при восстановлении исходной частоты аритмии после предшествующего лечения. При этом суточные дозы составили этанизин 150- 200 сг /по 50 мг 3-4 раза в день/, новокаинамида 2000 мг/по 500 мг 4 раза в день/,, этмозина 600-800 мг / 200 мг 3-4 раза в день/, дизопирамида 600 мг /200 мг 3 раза в день/, неогилуритмала 80 мг /20 иг 4 раза вдень/, мекситила 800 мг /200 мг 4 раза в день/, пойти все пациенты получали и плацебо. Результат лечения считался положительным, если количество одиночных экстрасистол уменьшалось солее, чем на 75Í?, парных более, чем на 90%, а эктопические тахикардии подавлялись полностью.

6. 14 больным проводилась проса с дозированной физической нагрузкой как на фоне острого лекарственного теста, так и на фоне курсового приема эташзина. Прс^а с дозированной физической нагрузкой проводилась на велоэргометре "jir-^nr "i регистрация электрокардиограммы осуществлялась с помощью регистратора фирмы " -'-vi oniont СЕД, с постоянным визуальным контролем. GKT регистрировали и до

и во время нагрузки и в течение всего восстаноЕитетаьнсго периода з 12 стандартных отведениях через каждые 3 мин.

7. У 10 больных на фоне острого лекарственного теста с этацизи-ном проводилось чрез пищеводное электрсфизиологическсе исследование. При чрезпицево.цнсм электрофизиолг тиин« к«/. исследован;!!; /4115=21/ применялся аппарат "ЗКСП-Д/ в комплексе с командным многофункциональным стимулятором " üHS-20" фирмы " biofcronic" /Австрия/ и универсальным самописцем "Rkbfflvfffl фирмы " Oinen- • " /2?Г/.

»

Эхокардиографическое исследование проводили с поыодью эхо-кардаогра$и "Echoview-60" фирмы" Pickef, США по общепринятой методике /МухарлямОв Н.М., Беленков D.H., 1981/.

Агрегационнув способность тромбоцитов на фоне приема препарата исследоваии по методу О1 Bri?Ü962 г/, основанному на измерении падения оптической плотности тромбоцитарной взвеси под влиянием стимулирующих веществ, с графической записью по Богп /1962 г/. Исследование проводили на агрегометре фирмы " Elvis-840" /Италия/.

Сосудистый гемостаз изучали по стойким метаболитам тромбо-ксана - Т/ВдИ простациклина 6-кето-простагландин ПТ?}/ /6-кетоПГ^ Исследования провдились с набором фирмы " liEii "

При статистической обработке данных достоверность различий о оценивалась по критерию Стьюдента. Вероятность различий между группами оценивалась методом Расчеты проводились с помощью мини-ЭВМ " Hewlett Packard"

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Перезультатам фонового мониторирования ЭКГ все больные были разделены на 4 группы. Первую группу составил 61 больной с частой желудочковой экстрасистолией./более 30 в час/, у 21 из змх больных были зафиксированы парные экстрасистолы, а у II - пароксизмы желудочковой тахикардии. Вторая группа - 27 больных с частой су-правенгракулярной зксграсистолией. Втреуью группу вошли 13 пациентов с частыми пароксизмами мерцательной аритмии /не реже одного пароксизма в день/. Четвертая группа - 9 больных с частый; пароксизмами суправенгрикулярной тахикардии.

Сравнение результатов острого лекарственного теста и курсового приема этацизина проводилось у 35 больных с частой желудочковой и наджелудочковой экстрасистолией без спонтанной вариабельности нарушений ритма в течение суток. Результаты 0JIT и курсового приема этацизина совпали у 34 пациентов, т.е. в 95%. Это позволяет с большой достоверностью прогнозировать действие курсового приема этацизина по результатам острого лекарственного теста.

Эффективность этацизина при различных нарушениях ритма. Эффективность этацизина в наших исследоЕаних при желудочковых нарусениях ритма составила 79%. Это несколько ниже данных других авторов. В работах Иугушева Х.Х. и Пономаренко E.JI. эффективность можно объяснить тем, что з нашей работе применялись более жесткие критерии оценка эффективности. Иногда в исследованиях других авто-роз применялись и более зыссете суточные дозы препарата /до 300 ыг/сутки/, что также могло повысить эффективность этацизина.

Мы не оценивали отдельно влияния этацизина на пароксизмы желудочковой тахикардии, т.к. в исследованной группе Сольных отмечалась большая вариабельность их. В 2 из 6 случаев пароксизмы Ш исчезли при приеме плацебо, а у одного больного пароксизмы £.Т были зафиксированы только на фоне приема плацебо. В то же время, когда на фоне приема этацизина достоверно уменьшалась частота окстрасис?о-лии, исчезали также и пароксизмы желудочковой тахикардии, если они были до лечения. IT. дан ним фонового моннторировакия ЭКГ пароксизмы желудочковой тахикардии встречались чаще в группе сольных, у которых- отмечалась более частая желудочковая экстрасистолип. Прослеживается тесная взаимосвязь между частотой экстрасиетолии и

пароксизмами желудочковой тахикардии. Желудочковая тахикардия возникает при увеличении частоты эксграсисголии и исчезает при подавлении экстрасистолии.

В изученной нами литературе нам не удалось найти сведений о действии эгацизина на суправентрикулярную экстрасистолии. По-видимому, недостаточное внимание исследователей к этому вопросу связано с тем, что суправентрикулярная экстрасистолия не влияет на прогноз жизни у больных с ИБС и другой патологией сердца. Однако известно, что частая суправентрикулряная «экстрасистолия существенно изменяет гемодинамику, часто больные ощущают супра-вентрикулярную экстрасистолии, что значительной ухудшает их самочувствие. Поэтому мы посчитали важным изучить эффективность эта-цизина при суправенгрикулярной эксграсисголии и сравнить его эффективность с другими препаратми.

В нашей работе эффективность этацизина при суправентрикуляр-ной экстрасистолии составила 67%. Хотя эта эффективность этацизин при суправентрикулярной экстрасистолии несколько ниже, чем при желудочковых нарушения* ритма, препарат можно отнести к наиболее эффективным средствам при подобных нарушениях ритма сердца. Его эффективность оказалась выше других блокаторов Ра-каналов, исследуемых наш.

Для оценки влияния этацизина на пароксизмы суправентрикуляр-ной тахикардии /СВТ/ и мерцательной аритмии /МА/ были подобраны больные, у которых ежедневно в течение 2-х недель наблюдался хотя бы один пароксизм тахикардии. Стабильность пароксизмов подтверждалась и при повторном суточном мониторировании на фоне прие ма плацебо: они сохранялись во всех случаях. Поэтому в отличие от пароксизмов желудочковой тахикардии можно было отдельно оценит влияние этацизина при пароксизмах суправентрикулярных нарушений

ритма. Препарат считался эффективным, если на фоне лечения у больного пропадало субъективное ощущение присутствия пароксизмов тахикардии, при суточном мониторировании ЭКГ пароксизмы СВТ и МА не обнаруживались.

У 13 больных с пароксизмами МА препарат помог в 8 случаях, причем у 2-х больных этацизин был эффективен там, где другие препараты /блокаторы №а-каналов - этмозин, неогилуритмал, диэопирамид/ эффекта не дали.

Этацизин был применен у 9 больных с частыми пароксизмами СВТ. У 5 больных пароксизмы при курсовом приеме препарата не повторялись. У одного больного этацизин был эффективен, хотя у него неогилуритмал и новокаинамиц эффекта не дали. Таким образом, этацизин является довольно эффективным средством при пароксизмах МА и СВТ и в некоторых случаях помогает тогда, когда другие блокаторы №а-каналов неэффективны.

Влияние этацизина на центральную гемодинамику. Мы исследовали влияние этацизина на центральную гемодинамику при помощи эхо-карпиографа через 2 час.а после приема 100 мг препарата, т.е. в условиях СЛТ. Нам не удалось выявить в целом по группе достоверного влияния на конечно-циасголические и конечно-систолические размеры левого желудочка. В тс же время было обнаружено достоверное увеличение сердечного индекса, что, по-видимому, связано с увеличением ЧСС. Достоверное увеличение ЧСС было отмечено после приема 100 мг этацизина через 2-3 часа при суточном мониторировании ЭКГ и при изучении влияния этацизина на показатели ЭКГ и электрофизиологичес кого исследования. Достоверное увеличение ЧСС под влиянием этацизина при существенно не меняющемся ударном объеме сердца, вероятно, является причиной достоверного увеличения сердечного индекса..

Нам не удалось выявить достоверного снижения контрактальности миокарда также в груше больных с НК-1, правда, количество таких больных было неболыдам - 9челоьек.

Влияние этацизина на показатели электрофизислогическсго исследования. Основой действия антиаритмических препаратов I группы является блокады входящего тске, падение скорости деполяризации циокардиальных волокон и уменьшение скорости распространения возбуждения в миокарде. Этот электрофизиологический механизм в позволяет вызвать полное нарушение проведения импульса в петле ге-е^гз. В то же время задержка проведения импульса может привести к возникновение различных блокад: синоаурккулчрных, агрнкзнтри-кулррных, внутрижелудочковых и т.д. Таким образом, нарушение проведения импульса является закономерным осложнением при применении препаратов I группы, связанное с механизмом их основного антиаритмического действия.

В литературе имеется достаточно данных с влиянии е/в ввдения

этацизина на показатели электрофизиологии, сердца /Л.В.Розен-

и/ 1

штраук, 1978, Х.Х.Щугуев и соавт.1982/, причем, в основном, эти

данные были получены при помощи кровавого электрофизиологическсгс исследования. В нашей'работе применялось чрезотщеводное Э0!. На изучали действие этацизина в условиях ОЛТ, т.е. через два часа после приема 100 мг препарата. Нам не удалось, в целом по группе, выявить достоверное влияние препарата на ББ&СУ, КЕ5$СУ, БСАП-Н, ЭИШ, ОРШШ. Наблюдалось двунаправленное действие этацизина на ВВ5СУ и КВВФСУ. Мы обнаружили увеличение этих показателей у больных с нарушенной функцией синусового узла, а у больных же с нормальной его функцией ВВФСУ и КВВ5СУ уменьшилось, что также указывает на ходинолятический эффект препарата, который был отмечен нами ранее.

Достоверно изменились СРПАВ и ЭРПАВ и точка Венкебаха. Изменение этих показателей отражает влияние препарата на проведение импульса по атриовентрикулярной системе. Точка Венкебаха достоверно снизилась, например с 1752:8,29 до 158±7,49. Другими словами, эта-цизин достоверно замедляет проведение импульса по АВ системе.

На основании этих данных можно сделать вывод о том, что применение этацизина у больных с синдромом слабости синусового узла.мо жет привести к еще большему ухудшению функции автоматизма синусового узла. Нужно с осторожностью применять препарат у больных с нарушением АБ проводимости, т.к. этацизин достоверно замедляет проведение импульса по АЗ системе, что делает целесообразным чрезпищеводное электрофизиологическое исследование на фоне приема препарата с целью выявления скрытых АЗ £ декад во избежание серьезны--; осложнений.

Влияние этацизина на электрокардиограмм;/. Е работах Шугуева Х.Х. /1984; 1986/ было показано, что применение этацизина вызывает изменение параметров ЭКГ, что можно объяснить замедлением проведения импульса по проводящей системе сердца. Отмечалось удлинение зуСца Р на Ю-12^ от исходного, увеличение интервала РО на 8-15? и незначи тельное изменение интервала СТ. Некоторые авторы считают, что этацизин проявляет свое антиаритмическое действие только на фоне удлинения интервала РО, и уширения комплекса -Если, же изменение параметров ЭКГ не наблюдается, то в этих случаях препарат анти-аритмическсго действия не еказызает. Мы не. можем согласиться г таким утверждением, т.к. у нас были больные, у которых этацизин оказывал положительное антиаритмическое действие, не изменяя параметров ЭКГ, а в некоторых случаях увеличение интервала РО и комплекса чИ£не сопровождались подавлением экстрасистолии.

В нашем исследовании мы обнаружили увеличение длительности интервала РО в среднем на 16,5?, уширение зубца Р на 18% и уширение

комплекса ОР на 20/6 от исходного, причем, изменение этих параметров было несколько вдраженнее во время ОЛТ, чем при курсовом приеме препарата. 'Однако эта изменения, в основном, не выходили за рамки существующих норм ЭКГ, лишь в двух случаях было отмечено уширение интервала PQ -до 230-240 мсек, что можно рассматривать как АВ-блокаду I степени. Мы не склонны рассматривать изменение параметров ЭКГ> ке превышающие рамки общепринятых норм, как осложнения при приеме этацизина, скорее, это просто проявление действия препарата и отменять его при незначительном упшрении PQ. и QR? считает нецелесообразным. Однако желательна контрольная регистрация ЭКГ.

Нами было отмечено также учащение ритма в"общем по группе на 14% во время проведения ОЛТ, при курсовом приеме увеличение ЧСС было незначительным. Это согласуется с ранее полученными данными о холинолигическом эффекте эгацизина у больных без дисфункции синусового узла.

Влияние этацизина на тромбоцитарное и-сосудистое звенья * гемостаза. Большой интерес исследователей к влиянию антиаритки-ческих препаратов на тромбоцитарный и ^.сосудистый гемостаз обусловлен тем, что актйвация тромбоцитов, как и активация клеток миокарда предшествует увеличению концентрации ffa+ внутри клетки.

Исходя из этого, мы изучали влияние этацизина на звенья троы боцитарного и сосудистого гемостаза при пероральном его приеме в дозе 150-200 мг в течение 10 дней. Через 10 дней после лечения показатели клеточного гемостаза несколько ухуддились, интенсивность агрегации /¿-а/ увеличилась с 38,10* 3,07 отн% до 43,62^ 3,09 охн.% /р>С,С5/, а время агрегации / ¿ а/ увеличилось г 2,1- 0,25 в мин до 3,4ïi 0,36 мин на индукции АДО I0"5 M arpera-

ция стала носить необратимый характер. Полученные изменения в тромбоцитарном гемостазе указывали на увеличение агрегационной активности тромбоцитов и угнетение дезагрегирующей их активности.

Было проведено изучение воздействия этацизина на сосудастое звено гемостаза по изучению стойкого метаболита тромбоксана -ТхВ^ и простациклина б-кетсПГ^.Псд влиянием лечения этацизином отмечено снижение этих показателей, что вызвало активацию тромбоцитов; увеличение агрегации тромбоцитов и исчезновение их дезагрегирующей активности.

В напей работе этацизин применялся у больных с ИБС при стенокардии I—II функционального класса. Нами не было отмечено ухудшения течения заболевания у этих больных, что подтверждается также данными ведоэргометрии. Однако, утштывая достоверное увеличение агрегационной активности тромбоцитов на ф'оне приема препарата и то значение, которое придается тромбсцитарным агрегатам в развитии приступов стенокардии мы рекомендует применение этацисина при тяжелом течении болезни в комплексной терапии с дезагрегантами. Необходимо также дальнейшее изучение этого вопроса на большем контингенте больных с учетсм ..исходного состояния тромбоцитов.

Побочные действия npi приеме этацизина. В нашем исследовании побочные действия препарата встречались в 18 % случаев. По-видимому относительно небольшой % носочных реакций объясняется меньшим су-, точными дозами этацизина, которые использовались в насей работе. Другие исследовагвли применяли до 300 мг/сутки, и ими было отмечено, что частота возникновения побочных реакцийрезко возрастает с повышением суточной дозы препарата с 200 до 300 мг. Нами сыло отпечено, что у некоторых больных головная боль, "сетка" перед глазами и онемение языка и пальцев рук, возникшие при проведении острого лекарственного теста, затем при курсовом приеме препара-

та не возобновлялись, и только в одном случае нам пришлось отменить препарат из-за побочных действий /резкая головная боль/, т.е. мы можем ожидать исчезновения неприятных ощущений, возникающих у Сольных в первый день приема препарат?, не отменяя .его.

Сравнительная эффективность блокаторов У-а-каналов при желудочковых нарушениях ритма сердца. В начале мы сравнили действие препаратов по проценту их эффективности между собой и плацебо. /рис.№ I/ СгР.2.1

Рис. 2.Сравнительная эффективность препаратор при суправентрикулярнай экст^асисто лии. 1-этацизин; 2-ноогилуритмал; о.~дизо-пирамид; 4-этмозин; 5-нов окаин амид; ь-пла цебо.

. Этацизин оказался самым эффективным из всех исследованнык нами блокаторов №а-каналов, его эффективность была достоверно выше эфф'ек тивности этмозина, неогилуритмала, дизогшраыида, новокаинамида и мекситила.

Для выработки рациональной схемы лечения желудочковых аритми,", г.е. определение, с какого препарата следует начинать лечение и чем его можно заменить в случае неэффективности или развития по-

бочных действий, мы сравнили эффективность этих препаратов у одних и тех же больных, т.к. в нашем исследовании некоторые больные получали по 3 и более препаратов по очереди. Это позволоило нам определить, как будет действовать этацизин на больных, у которых другие ан.иаритмические препараты эффекта не имели.

При попарном сопоставлении действия препаратов у одних и тех же больных эффективность этацизина была достоверно выше, чем у зтмозина, дизопирамида, мекситила. В случаях попарного сравнения этацизина с неогилуритмалом и новокаинамидом статистической достоверности в различиях действия этих препаратов получено не было, хотя этацизин был эффективнее в группах больных, получавших поочередно этацизин и неогилуритмал, этацизин и дизопирамид. Сказалось, что* не было ни одного больного , которому не помог бы этацизин, но помог какой-либо другой из исследуемых блокаторов Jfa-каналов.В то же время этацизин помог всем больным, у которых был эффективен хотя бы один из применявшихся препаратов и еще части больных, у ко-тррых они не сняли аритмию. Другими словами, этацизин был эффективнее у многих больных, у которых лечение другими блокаторами 'ia-каналов не дало положительных резудьтатаов. Это означает, что в случае неэффективности зтмозина, неогилуритмала, мекситила, новокаинамида или дизопирамида можно надеятся на положительный результат лечения при применении этацизина. В то же время при неэффективности этацизина ни сдан из перечисленных препаратов эффекта не даст. Это ставит вопрос о возможности применения этацизина на первом этапе лечения аритмии, т.к. в случае его неэффективности поиск эффективного препарата значительно суживается, т.е. в этом случае нецелеоообразнс применять другие блакаторы ;?а-каналов.

В работе Шпектора A.B. /1986 г./ было показано, что эффектна-

ность неогилуритыала, наиболее эффективного препарата I класса после этацизина, была достоверно . выше у больных с желудочковой экстрасистслией без колебания интерваловь сцепления более 0,1сек. при мономорфных эктопических комплексах. Мы гак же разделили больных на две группы: с колебаниями интервала сцепления 0,1 с - I я группа, и без колебания интервала сцепления - 2-я группа. В первой группе больных эффективность препарата составила 74%, а во 2-й -84%. Однако достоверной разницы в эффективности при сопоставлении обеих групп не было. Причем, в нашем исследовании было 7 больных, которым не помог неогилуритмал и помог этацизин. У всех этих больных были зарегистрированы колебания интервалов сцепления более 0,1 сек при мономорфных эктопических комплексах.

Известно, что колебание интервала сцешЕНИя >0,1 сек яеля-ется одним из основных признаков парасистолки. Можно предположить, ■что этацизин окажется высокоэффективным препаратом при лечении парасистолии. В нашем исследовании эффективность всех применяемых препаратов с высокой степенью достоверности ниже,'.'чем эффективное^ этацизина в группе больных с колебаниями интервала сцеплЕННя более 0,1 сек.

Эффект этацизина в тех случаях, когда неэффективны другие исследованные препараты, вероятно, основан на более сильной блокаде 1?а-каналов, что подтверждается в эксперименте. Как известно, молекулы этацизина в отличие от других Ра- блокагоров, имеют две точки приложения при блокаде канала с внутренней и с внешней стороны мембраны. Однако, можно предположить, что ангиариткическое действие эвацизина основано не только на бокблокаде №а-ваналоз, но и на влиянии препарата на Са-ток, на что также есть указания в экспериментальных работах /Н.В.Каверина 1978/1980, Л.В.Розен-шграух 1980, 1982/.

Основываясь на полученных данных, можно рекомендовать тедующую схему применения антиаритмических препаратов при желу-эчковых нарушениях ритма, когда необходимо быстро достигнуть эф-зкта.

Лечение следует начинать с этацизина независимо от того, леют ли место колебания интервала сцепления^ С, I сек или нет, 1к как это самый эффективный из исследованных нами препаратов. . риблизительно у 80^ больных при этом будет получен положительный |фект. В тех случаях, когда побочные явления потребуют отмены репарата, можно попробовать применить другие блокаторы №а-кана-ов/этмозин, неогилуритмал, дизопирамид, новокаинамиц, мекситил/, озможно получение у этих больных положительного эффекта при ст-утствии побочных действий. В случае неэффективности этацизина рименять другие блокаторы !?а-каналов нецелесообразно. У этих бо-ьных можно попрсбовать устранить аритмию при помсщи антиаритми-еских препаратов с другими механизмами действия /^-блокаторы, ордарон, антагонисты Са/. Имеется данные об эффективности веро-амила при неэффективности №а-5лскаторов. У той группы больных, де эт'ацизин был отменен из-за побочных действий, в случае неэф-ективности других препаратов I класса возможно также эффектив-

ое применение препаратов с другим механизмом действия.

В большинстве случаев данная схема позволяет максимально ыстро подобрать антиаритмическую терапию..Мы использовали в 'аботе только шесть антиаритмических препаратов 1-ой группы, поэ-ому эта схема не претендует на окончательность; однако ее приме-ение может значительно уменьшить время подбора эффективного нтиаритмическсго препарата.

Сравнительная эффективность этацизина, этмозина, неогилуритма-ла, новокаинамида. дизопирамида при суправентрикулярных нарушениях ритма сердца. Мы проводили сопоставление действия блокаторов №а-каналов при суправентрикулярной экстрасистолии по проценту их эффективности /рис.№ 2/. СП>>/?-

О/ 'о 100 г

79

50

56

53

I

и.

50

I

у

I

46

А

А

I

42

5

-Ш.

1

7

Рис. 1.Сравнительная эффективность препаратов при желудочковых нарушениях ритма. 1-эт ацизин; 2 - н е о г и л у р и т м а л; 3-этмозин; 4-новокаинамид; 5-дизопирамид; 6-мексити.л 7--плацебо.

Этацизин оказался самым эффективным - 67%. А при попарном сравнении действия препаратов у одних и тех же больных не было найдено закономерностей, которые отмечены у пациентов с желудочковы, нарушениями ритма сердца. Однако, учитывая высокую процентную эффективность этацизина, он может успешно применяться при суправентрикулярной экстрасистолии.

выводы

1. Этацизин в дозе 150-200 мг в сутки является высокоэффективным антиаритмическим препаратом при желудочковых нарушениях ритма сердца.

2. Острый лекарственный тест с этацизином /100 мг при разовом пероральном приеме/ позволяэт быстро и с большой точностью выявить больных, которым в дальнейшем целесообразно проводить курсовое лечение препаратом.

3. При сопоставлении этацизина с действием других блокаторов №а-каналов оказалось, что этацизин по проценту эффективности превосходит этмоэин, неогилуритмал, дизопирамид, мекситил и новокаин-амид,

4. У больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца, резистентных к действию этацизина, этмсзин, неогилуритмал, дизопирамид, мекги-тил, новокаинаыиц также не устраняли аритмию. Этацизин же эффективен в тех случаях, когда помогают перечисленные препараты, а также у некоторых больных, резистентных к их действию.

5. При приеме этацизина в дозе 150-Г.00 мг в сутки у 18% Сольных отмечались осложнения в виде различных Олскад проведения, а также со стороны центральной нервной ситемы, преходившие после отмены или снижения дозы препарата.

6. В терапевтической дозе этацизин достоверно замедлгет проведение по АВ соединению и расширяет комплекс СЯГ . По данным охо-кардиографии однократный прием препарата в дозе 100 мг в сутки существенно не влияет на центральную гемодинамику.

7.У больных ишемическсй болезнью сердца этацизин увеличивает агрегацию тромбоцитов и понижает содержание в крови простациклина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Этацизин следует применять в дозе 150-200 ыг-сутки при желудочковой и суправентрикулярной экстрасистолии и при пароксизмаль-ных нарушениях ритма.сердца.

2. При частой желудочковой или предсердной экстрасистолии без выраженной спонтанной вариабельности ее в течение суток для определения эффективности этацизина рационально применять острый лекарственный тест /одноразовый прием 100 мг препарата/, что с высокой степенью достоверности прогнозирует антиаритмическое действие у каждого конкретного больного. I

3. В случае неэффективности этацизина при желудочковых нарушениях

ритма не следует применять другие блокаторы №а-каналов: этмо-зин, неогилуритмал, дизопирамид, мекеитил и новокаинамид, а рекомендуются препараты с другими механизмами антиаритмического действия: £ -бдреноблокаторы, антагонисты кальция или кордарон.

4. Этацизин не следует применять у больных с синдромом слабости синусового узла и с нарушением СА и АВ проводимости, т.к. он достоверно замедляет проведение по атриовентрикулярной системе.

5. В случаях возникновения некардиальных побочных действий .'головной боли, головокружения, глазных симптомов, онемения конечностей побочные действия цогут исчезнуть в последующем при продолжении лечения или после снижения дозы этацизина.

6. У больных с тяжебными формами ишемической болезни сердца и склс ностыо к тромбообразованию этацизин следует применять в компелек-сной терапии с дезагрегантами.

Основные работы, опубликованные по теме диссертации. I. Сравнительная эффективность неогилуритмала, новокаин-амида, этмозина, дизопирамида и этацизина при суправентрикуляр, -

ной экстрасистолии. "Советская медицина" 1986 г., "'12,с.96-97 /в соавт.с А.В.Шпектором, В.А.Горшковым, В. С. П!е расовым, Т.И.Куракиной/.

2. Сравнительная эффективность неогилуритмала, нсвскачи-угида, этмозина, дизопирамида, этацизина при желудсчког-ых аритмиях. "Клиническая медицина',' 1987 г., !Я, с.49-52 /в соазт. с А.З.и-'пэкто-рсм, В.А.Горшковым/.

3. Влияние этацизина на некоторые пскасу.те.*пл гемоетапа. "Кардиология", 1988г., № 5, с.105-107 /в есавт.сЯ.Л.йириterete, В.А.Горшковым, В.Л.Масенкс/.

4. Сравнительная эффективность блскотсрсе .?п-;с.-У1члг.з пр/ желудочковых нарушениях ритма сердца. "Г-Саршютп?"", 19Г.9 г.,

Р 8, с.45-49 /в соазт. с В.Н.С.рлескм, А.З.Сг.апч^см, :'.Н.:.у. .:t:</.

5. Агрегация трсмбсцхтог и м-зга-;ол:г;: п£со?х;д.н'дика *• :г.,сы> больных ивемической болезнью сердца н* if cm- хгкухг. :-;с:r:::i антиаритмическими препаратам, "or ot тл«п го -¡? 3" •'"}

р. 335-354, Ъ89. в соавт. с Л .Л .Кириченко, Б.П.Мосптко, В.А.Горз-коакм, Т.И.Куракиной, Л.Н.Морозовым, АЛЛьтркнехода /.

6. Slectrocardograiic Criteria fo** Bif*er<mti»il 3*2ос-г.1оп

of .Antiarrhythmic Sherapy. "14 Tntomn.tir>riil C'j-yzor.e on "l»cVw>-cardiolocy"- Berlin, 1?37, p.54. в соав-:. с З.П.'.;рлсг!"'. ,' .Ь, ¿¿¡лектором, Г.В.Кгсаревым, В.А.Горшгозкм, В.С.Шерашоаим/.