Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Эффективность лечения хронической ишемии нижних конечностей в хирургическом стационаре

На правах рукописи

НЕРСЕСЯН Евгений Георгиевич

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОМ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В

ХИРУРГИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ

14.01.17-Хирургия 14.01.26 - Сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 АВГ 2014

Ярославль - 2014

005551661

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, доцент Червяков Юрий Валентинович Официальные оппоненты:

Кошкин Валерий Михайлович доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, главный научный сотрудник отдела ангиологии и сосудистой хирургии.

Мохов Евгений Михаилович доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой общей хирургии.

Ведущая организация

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифо-совского Департамента здравоохранения города Москвы».

Защита диссертации состоится « » _2014 года в_на заседании диссертационного совета Д 208.119.02 на базе государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (150000, г.Ярославль, ул. Революционная, д.5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://www.yma.ac.ru Ярославской государственной медицинской академии

Автореферат разослан

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Румянцева Татьяна Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Заболеваемость облитерирующими артериоиашями нижних конечностей составляет свыше 3% всего населения Земного шара (Всемирная Организация Здравоохранения. Информационный бюллетень №317, 2011). Перемежающейся хромотой страдает около 5% лиц пожилого возраста в Российской Федерации, т.е. около 2 млн человек (В.С.Савельев с соавт., 2010). У 50% больных заболевание может протекать бессимптомно, 40% страдают от перемежающейся хромоты, а у 5-10% развивается критическая ишемия (М.Р.Джафф и Э.Р.Молер, 2010). Таким образом, количество пациентов, нуждающихся в постоянном специализированном лечении и наблюдении, по РФ составляет около 1 млн человек.

Не смотря на бурное развитие сосудистой хирургии за последние 3 десятилетия, внедрение новых технологий в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом (эндоваскулярная ангиопластика и стентирование), общее количество хирургических вмешательств на сосудах в нашей стране невелико. В специализированных отделениях сосудистой хирургии за 2012 год в инфраингви-нальной зоне выполнено около 18 тысяч операции включая эндова-скулярные процедуры (A.B. Покровский и В.Н. Гонтаренко, 2013; Л.А.Бокерия и Б.Г.Алекян, 2013). По мнению А.В.Покровского и В.Н. Гонтаренко (2013): «число операций на артериях должно быть больше в десятки раз!!! Так, по данным Egorova et al. (J. Vase. Surg. 2010; 51: 878-885), в США за 2007 год было выполнено 162 реконструкции артерий нижних конечностей на 100 тыс. населения. В РФ в 2012 году на 100 тысяч населения выполнено только 37 артериальных реконструкций включая эндоваскулярные».

Тогда где же проходит лечение большая часть больных с периферическим атеросклерозом? Ответ очевиден - в общехирургических стационарах городских и районных больниц. Какие способы оперативного лечення можно использовать в общехирургической практике? Общеизвестны основные способы непрямой реваскуля-ризации - поясничная симпатэктомия (ПСЭК) и реваскуляризи-рующая остеотрепанация большеберцовой кости (РОТ), для выполнения которых не требуется специализированного инструментария и длительной подготовки хирурга. Данные вмешательства расширяют возможности оказания помощи больным с периферическим

атеросклерозом в общехирургическом и узкоспециализированном стационаре (А.В.Гавриленко с соавт., 2004). Но при какой степени хронической ишемии они эффективны? Насколько длительно их положительное влияние на кровоснабжение нижних конечностей? Споры на эти темы не прекращаются.

Новым направлением в лечении пациентов является использование генной терапии, направленной на обеспечение эффективного неоангиогенеза в поражённых конечностях. Опыт зарубежных коллег и отечественных исследователей показывает возможности терапевтического ангиогенеза, как метода, способствующего сохранению конечности, увеличивающего дистанцию безболевой ходьбы и улучшающего показатели качества жизни эффективнее, чем стандартная фармакотерапия (Р.В.Деев с соавт., 2011).

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей в условиях хирургического стационара на основе внедрения новых методов терапии.

Задачи:

1. Определить эффективность выполняемых в условиях хирургических отделений вспомогательных операций при хронической ишемии нижних конечностей (реваскуляризирующая остеотрепа-нация большеберцовой кости и поясничная симпатэктомия) в сроки до Зх лет.

2. Изучить ближайшие и отдаленные результаты использования препарата индуктора неоангиогенеза на основе гена vegfl65 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей II Б и III стадии по А.В.Покровскому - Фонтейну.

3. Дать сравнительную оценку эффективности применения вышеперечисленных приемов непрямой реваскуляризации и метода генной терапии в сроки наблюдения до Зх лет.

Научная новизна:

1. Впервые изучены отдаленные результаты, в сроки до Зх лет, использования препарата индуктора неоангиогенеза на основе гена vegfl65 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей.

2. Впервые проведено сравнение результатов лечения между вспомогательными операциями и геннотерапевтическим лечением в отдаленном периоде.

3. Впервые разработаны рекомендации по оптимизации лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей с применением новейших достижений генной терапии.

Практическая значимость:

1. Доказана эффективность использования препарата индуктора неоангиогенеза на основе гена vegfl65 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей II Б и III стадии по А.В.Покровскому - Фонтейну как в ближайшем, так и ь отдаленном периодах.

2. Разработаны практические рекомендации для лечения данной группы пациентов в зависимости от степени ишемии в хирургическом стационаре.

3. Применение вспомогательных операций (поясничная симпа-тэктомия и реваскулиризирующая остеотрепанация) при II Б стадии заболевания позволяет улучшить прогноз. При III стадии использование этих вмешательств имеет меньшую эффективность, в отличие от метода генной терапии, эффект которого превосходит их результаты и сохраняется на протяжении не менее Зх лет.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование индуктора неоангиогенеза на основе гена vegfl65 и вспомогательных операций позволяет улучшить результаты лечения у больных с II Б степенью хронической ишемии, как в ближайшем, так и в отдаленном периодах. Достоверно более значимые положительные результаты лечения получены при использовании генной терапии.

2. При III степени хронической артериальной ишемии использование поясничной симпатэктомии и реваскулиризирующей ос-теотрепанации менее эффективно, особенно в отдаленном периоде, в отличие от метода генной терапии, эффект которого превосходит результаты вспомогательных операций, и достоверный положительный результат которого сохраняется на протяжении не менее Зх лет.

3. Применение в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей II Б и III стадии по А.В.Покровскому - Фонтейну индуктора неоангиогенеза на основе гена vegfl65 безопасно и эффективно. Использование одного курса лечения приводит к стойкому положительному эффекту у значительного большинства больных (83%) в отдаленном периоде до Зх лет.

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации внедрены в практику работы ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница»; ГБУЗ «Воркутинская больница скорой медицинской помощи» Республика Коми; ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер». Результаты исследований используются для чтения лекций и проведения занятий с курсантами кафедры хирургии ИПДО ЯГМА.

Апробация работы Основные положения работы доложены на: XXVI, XXVII, XXVIII и XXIX Международных научных конференциях Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Москва, 2011; С.-Петербург, 2012; Москва, 2013; Рязань, 2014); 60 Европейском конгрессе эндоваскурярных и сердечнососудистых хирургов (Москва, 2011); I и III Международных научных конференциях Украинского общества флебологов и сосудистых хирургов (Киев, 2011, 2013); XVII и XIX Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 201 1, 2013); Международной конференции «Постгеномные технологии в биомедицине» (Новосибирск, 2012); II Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием "Инновации в хирургии" посвященной 109-летию со дня рождения академика Ф.Г.Углова (С.-Петербург, 2013); заседаниях Ярославского и Тверского региональных отделений Российского общества хирургов (Ярославль, 2011, 2014; Тверь, 2014).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 19 печатных работах: в центральной печати 12, из них 5 научных статей в журналах рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 176 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 118 отечественных и 69 иностранных источников. Представленный материал проиллюстрирован 42 рисунками и 8 таблицами.

Работа выполнена на базе кафедры хирургии ИПДО ГБОУ ВПО «ЯГМА» МЗ РФ (зав. кафедрой к.м.н. доцент И.Н.Староверов, ректор ЯГМА д.м.н. профессор А.В.Павлов); на базе отделения сосудистой хирургии ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (зав. отделением к.м.н. доцент И.Н.Староверов, главный врач к.м.н.

О.П.Белокопытов), отделения взрослой хирургии П»УЗ «Воркутин-ская больница скорой медицинской помощи» Республика Коми (зав. отделением Е.Г.Нерсесян, главный врач В.П.Поляхов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Нами обобщен опыт лечения 121 больного с хронической ишемией нижних конечностей на фоне атеросклеротимеского поражения периферических артерий, которые проходили курсы стационарного лечения по поводу основного заболевания с 2008 по 2010 год включительно, и дальнейшее диспансерное наблюдение и лечение в течение Зх лет в условиях двух лечебных учреждений: ГБУЗ ЯО «ОКБ» и ГБУЗ «ВБСМП» Республика Коми. Из них 79 пациентов лечились и наблюдались в ГБУЗ ЯО «ОКБ» и остальные 42 больных в ГБУЗ РК «ВБСМП».

Возраст пациентов варьировал от 45 до 84 лет (средний возраст 61±9,3). Мужчин в исследовании было 93 (71%), женщин - 28 (29%). Во всех наблюдениях стаж заболевания был свыше Зх лет, у большей части больных (73%) - свыше 5 лет. У 24 (20%) пациентов, ранее (более 1 года до включения в исследование) были проведены реконструктивные операции в бедренно-берцовой зоне, после которых случился тромбоз шунта, связанный с плохим состоянием дистального артериального русла. Все пациенты имели либо изолированное поражение артерий ниже щели коленного сустава (подколенной и берцовых артерий), либо «многоэтажное» стено-окклюзионное атеросклеротическое поражение артерий ниже паховой складки с вовлечением поверхностной артерии бедра и связанную с этим хроническую ишемию нижних конечностей (ХИНК). По классификации путей оттока (по Rutherford et al.. 1997) это соответствовало 7-10 баллам. Одним из критериев включения являлась проходимость проксимального артериального русла (аорто-бедренной зоны и глубокой артерии бедра). Распределение пациентов по уровню артериальных окклюзий и степени ХИНК представлено в таблице № 1.

В исследование включены больные только со И Б и 111 степенью ХИНК по классификации А.В.Покровского - Фонтейна. Это связано со следующими причинами: при I и II А степенп ХИНК не требуется применение хирургических методов лечения. У пациентов с IV степенью ишемии низкая эффективность непрямых способов ре-

васкуляризации нижних конечностей уже доказана. По требованиям двух протоколов клинического исследования препарата на основе гена vegfl65, больные с IV степенью ишемии исключались из исследования.

Таблица 1

Распределение пациентов по уровню атеросклеротической окклюзии артериального русла и степени хронической артериальной ишемии ___

----Степень ишемии Уровень поражения ---— II Б III

Окклюзия берцовых артерий 23 15

Окклюзия берцовых артерий + окклюзия подколенной артерии 9 10

Окклюзия берцовых артерий + окклюзия бедренной артерии 19 16

Окклюзия берцовых артерий + окьслюзия бедренной артерии + окклюзия подколенной арт. 5 10

Окклюзия бедренной артерии + значимый стеноз (более 60%) подколенной и берцовых арт. 12 2

Всего: п= 121 (100%) 68 (56%) 53 (44%)

Все пациенты на протяжении Зх лет наблюдения проходили стандартный курс сосудистой терапии согласно рекомендациям ТА SC II (Трансатлантический консенсус, 2007 г): антиатеросклеро-тическая диета, прием статинов, клопидогрел 75 мг/сутки, дозированная тренировочная ходьба.

Больные распределены на 3 группы в зависимости от примененного способа лечения ХИНК. I группа - 39 пациентов, которым в комплексном лечении использовалась ПСЭК. II группа-42 человека с применением РОТ большеберцовой кости по разработанной в клинике методике (Пособие для врачей. Методические рекомендации №98/95 МЗ РФ, 1998). III группа - 40 больных с терапией препаратом на основе гена vegf 165.

Клиника ЯОКБ стала одним из трех центров в России, где в ходе клинических исследований впервые начали использовать препарат на основе гена vegfl65 у больных с ХИНК. На базе ОАО «Институт Стволовых Клеток Человека» (г. Москва) разработан препарат для лечения перемежающейся хромоты в популяции лиц с ХИНК. Он представляет собой высокоочищенную сверхскручен-

ную форму плазмиды pCMV-vegfl65, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) под контролем промотора (управляющего участка ДНК). Геннотерапевтическая конструкция произведена в ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ России (Москва).

Клиническое исследование (1-2а и 26-3 фазы) проводилось одновременно в 3-х медицинских центрах (НЦ хирургии РАМН им. Петровского, ГБОУ ВПО Рязанская государственная медицинская академия, ГБУЗ ЯО "Областная клиническая больница"). Общий дизайн исследования: проспективное, простое, открытое. Критерии включения и исключения отражены в публикациях в центральной печати. По результатам исследований был составлен итоговый отчет о безопасности и эффективности препарата. 28.09.11 препарат внесен в Гос. реестр лекарственных средств: Неоваскулген®. р-vegfl65; регистрационный номер ЛП-000671.

С 2009 по 2010 в ЯОКБ проведено лечение 40 пациентов с ХИНК ПБ и III стадии, которые составили III группу с геннотера-певтическим лечением. Больным проводили двукратное внутримышечное введение p-vegfl65 в дозе 1,2 мг с интервалом между инъекциями 7 и 14 дней. Препарат вводился по передне-наружной и медиальной поверхностям голени паравазально (по ходу передней и задней большеберцовых артерий на глубину 2 см) на 5 уровнях с каждой стороны, на расстоянии друг от друга 3-4 см.

Пациенты всех представленных групп значимо не отличались по основным исходным параметрам, что позволило в дальнейшем сравнивать результаты их лечения. В таблице №2 представлены исходные данные по возрасту, полу, состоянию здоровья трех выделенных групп пациентов.

Методы обследования: тредмил-тест-длителыюсть безболевой ходьбы (угол наклона дорожки 0°; скорость 3 км/час); ультразвуковая допплерография артерий нижних конечностей с определением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и линейной скорости кровотока (ЛСК) по берцовым артериям в области голеностопного сустава; чрескожно определяемое напряжение кислорода в тканях 1 пальца стопы (ТКНК) (прибор ТСМ-2 фирмы «Radiometer», Дания. Методика исследования описана В.И.Шевцовым с соавт., 2007).

Основные параметры сравниваемых групп больных

Группы сравнения I группа II группа III груп-

Параметры (п=39) (п=42) па (п=40)

Средний возраст 61±9,3 56 ± 8,8 61 ± 10 63 ±8,1

Пол: мужчин (п=93) 29 31 32

женщин (п=28) 10 11 8

Степень ишемии 11 Б (п=68) 21 25 22

III (п=53) 18 17 18

Использование в лечении препаратов группы

простагландина El при III ст. ишемии (п=17) 7 5 5

Реконструкции в бедренно-берцовой зоне с

тромбозом шунта в анамнезе (п=24) 10 10 4

Ампутации контрлатеральной конечности в 2 4 3

анамнезе (п=9)

ИБС (п=77) 26 28 23

Гипертоническая болезнь (п=47) 17 16 14

Сахарный диабет (п=17) 6 4 7

ХНМК (п=23) 9 8 6

Заболевания легких (п=51) 15 19 17

Статистическую обработку проводили на 1ВМ РС совместимом компьютере с помощью программ 8ТАТ18Т1СА, версия 7,0. Применяли методы описательной статистики. Использовались: среднее (М), стандартное отклонение (БЭ), медиана (Ме), 25 и 75 процен-тили. Для сравнения выборок применялся и-критерий Манна-Уитни, непараметрический критерий \Vilcoxon, I тест Стьюдента. Уровень статистической значимости принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выявления эффективности комплексного лечения с использованием различных методик и объективности сравнения, все группы разделены на 2 подгруппы в зависимости от исходной степени ХИНК. I группа на подгруппу 1А - пациенты с II Б стадией ХИНК (п=21) и подгруппу I В - больные с III стадией ХИНК (п=18). Изменения исследуемых критериев эффективности оперативного лечения по срокам наблюдения представлены в таблице №3.

II группа: подгруппа IIА - II Б стадия (п=25) и подгруппа II В - III стадия (п=17). Изменения параметров эффективности до и после оперативного лечения в различные сроки представлены в таблице №4.

Изменения ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК у пациентов после выполнения ПСЭК в зависимости от степени ишемии нижних конечностей и сроков наблюдения

Показатели Исходно Через 6 мес. Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Подгр. I А Подгр. I В Подгр. I А Подгр. I В Подгр. I А Подгр. I В Подгр. 1 А Подгр. I В Подгр. 1 А Подгр. I В

ДБХ (м) 95 ±24 27,5 ±11 131 ±33* 39 ±25* 142 ±30* 52,5 ±17* 130 ±27* 35 ±10 100 ±13 30 ±9

ЛПИ 0,49 ±0,07 0,21 ±0,09 0,50 ±0,08 0,23 ±0,05 0,52 ±0,04 0,30 ±0,07 0,49 ±0,04 0,24 ±0,07 0,47 ±0,04 0,20 ±0,06

ТКНК (мм рт.ст.) 70,5 ±7 40 ±12 81,5 ±8* 59,5 ±9* 83,5 ±6* 60 ±13* 78,5 ±5* 55 ±11* 71,8 ±4 39 ±8

ЛСК (м/с) 14,8 ±3,1 8,8 ±7,8 15,4 ±5,5 10,1 ±7,3 14,9 ±2,1 10,8 ±8,3 13,8 ±2,6 10,1 ±6,1 13,5 ±5,1 10,3 ±9,1

* - Изменения статистически достоверны при р<0,05 (по критерию \Vilcoxon)

Таблица 4

Изменения ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК у пациентов после выполнения РОТ в зависимости от степени ишемии нижних конечностей и сроков наблюдения

Исходно Через 6 мес. Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Показатели Подгр. Подгр. Подгр. Подгр. Подгр. Подгр. Подгр. Подгр. Подгр. Подгр.

II А II В II А 11 В II А II В II А 11 В 11 А II В

ДБХ (м) 105 25 142 48 155 60,5 185 57,5 157 34,5

±26 ±9 ±27* ±19* ±30* ±11* ±25* ±18* ±30* ±12

ЛПИ 0,47 0,22 0,54 0,26 0,6 0,3 0,59 0,29 0,55 0,24

±0,09 ±0,06 ±0,06* ±0,04 ±0,1* ±0,1 ±0,11* ±0,08 ±0,1* ±0,06

ТКНК (мм 72 45 78 56 85 61 89 58 77 49,5

рт.ст.) ±7 ±10 ±11* ±9* ±8* ±11* ±6* ±8* ±8* ±7

ЛСК (м/с) 15 8,6 16,5 9,4 17 9,5 16 9,0 15 8,9

±5,1 ±6 ±4,5* ±5 ±5,4* ±9 ±4,9* ±5 ±4,6 ±7

* - Изменения статистически достоверны при р<0,05 (по критерию \Vilcoxon)

Пацненты с генной терапией так же разделены на 2 подгруппы: подгруппа ША - II Б стадия (п=22), подгруппа III В - III стадия (п=18) ХИНК. Динамика исследуемых параметров до и после лечения представлена в таблице №5.

Таблица 5

Изменения ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК у пациентов после генной терапии в зависимости от степени ишемии нижних конечностей и сроков наблюдения

Показатели Исходно Через б мес. Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Подгр. III А Подгр. 111 В 1одгр. III А Подгр. III В Подгр. 111 А Подгр. III В Подгр. III А Подгр. III В Подгр. III А Подгр. III В

ДБХ (м) 115 ±65 31,5 ±25 402 ±123* 128 ±45* 571 ±342* 200 ±107* 583 ±455* 274 ±72* 562,8 ±315* 271 ±63*

ЛПИ 0,53 ±0,05 0,23 ±0,09 0,54 ±0,04 0,29 ±0,05* 0,57 ±0,04 0,37 ±0,06* 0,59 ±0,04 0,36 ±0,03* 0,57 ±0,05 0,34 ±0,03*

ТКНК (мм рт.ст.) 70,1 ±9 46,3 ±15 86,8 ±11* 73,5 ±9* 89,9 ±7* 77,8 ±8* 91,2 ±5* 87,4 ±9* 90,6 ±7* 87,0 ±8*

ЛСК (м/с) 15,3 ±2,1 8,5 ±9 16,4 ±3,5* 12,3 ±7* 21,2 ±2,5* 13,6 ±8* 21,4 ±2,4* 14,1 ±12* 20,5 ±2,1* 15,6 ±7*

* - Изменения статистически достоверны при р<0,05 (по критерию Wilcoxon)

Изменение показателя ТКНК отражает динамику тканевого кровотока в дистальных отделах ишемизированной нижней конечности. Этот вторичный критерий эффективности является крайне важным в оценке результатов лечения. На рисунке №1 графически представлено изменение показателей ТКНК по видам проведенного лечения в зависимости от сроков наблюдения при II Б стадии.

Как видно из графика, все примененные в исследовании методы лечения оказывают положительное влияние на тканевой кровоток на уровне стопы. Но если достигнутые за первый год высокие результаты после генной терапии сохраняются в течение всего периода наблюдения (достоверность различия на 3 году наблюдения составила от р=0,0001 до р=0,0004), то динамика при непрямых способах реваскуляризации другая. Максимальный эффект после

РОТ отмечен на втором году наблюдения - изменения ТКНК практически были равны результатам после геннотерапевтического лечения.

100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50

пп Р1

5 85 8У

77

76 . 84 ♦ 7<а

72 70 /У ♦

72

ПСЭК

РОТ

Генная терапия

Исходно Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Рис.1. Изменения средних значений ТКНК (в миллиметрах Н§) у пациентов с исходной 11 Б стадией заболевания после выполнения различных видов лечения в отдаленном периоде

Но на третьем году это значение снизилось и оказалось незначительно выше исходного. После выполнения ПСЭК на протяжении первого года наблюдения так же отмечена убедительная положительная динамика, но в дальнейшем, отмечено значительное снижение показателя на втором году, а к третьему году значение ТКНК было даже ниже исходного. Изменения ТКНК после РОТ оказались достоверно выше на протяжении 2 и 3 годов наблюдения, чем после ПСЭК (от р=0,004 до р=0,006).

В течение первого года наблюдения больший прирост показателя ЛПИ отмечен после выполнения РОТ. Через 2 года этот показатель после РОТ и генной терапии сравнялись. Не отмечено достоверных различий по этому критерию эффективности между генной терапией и РОТ в течение всего периода наблюдения. Использование ПСЭК на протяжении Зх лет показало достоверно худший результат по сравнению с другими способами лечения (р=0,006)

Изменения ЛСК оказались достоверно выше после генной терапии во все сроки наблюдения по сравнению с непрямыми спосо-

бами реваскуляризации (от р=0,008 до р=0,02). Увеличение ЛСК после выполнения РОТ на протяжении первого и второго года оказалось выше по сравнению с ПСЭК (р=0,05).

Первичным критерием эффективности лечения у больных с ХИНК является дистанция безболевой ходьбы. От этого параметра в значительной степени зависит качество жизни пациентов. Рассмотрим динамику ДБХ, связанную с различными видами использованного лечения у больных с ХИНК при исходной II Б стадии заболевания. Эти изменения представлены на рисунке №2.

700 600 500 400 300 200 100 0

571 583 562

А ■"———...... ^

/ / .................................................................-..............

Т.................................................."7..............

1 1 ц 155 185 157

105 ♦

95 142 130 100

ПСЭК

РОТ

■Генная терапия

Исходно..........Через 1 год Через 2 годаЧерез 3 года

Рис 2. Изменения средних значений ДБХ (в метрах) у пациентов с исходной II Б стадией заболевания после выполнения различных видов лечения в отдаленном периоде

Как видно из представленного графика, ДБХ после генной терапии значительно выше, чем при остальных видах примененного лечения. Большая часть больных (71%) перешли во II А стадию заболевания, что надо рассматривать как значительное улучшение. Важно отметить, что этот результат оставался стабильно высоким на протяжении всех 3 лет наблюдения (достоверность различия между генной терапией и другими методами лечения от р=0,0001 до р=0,0004). При использовании непрямых способов реваскуляризации положительные изменения в ДБХ были значительно скромнее, и к концу 3 года отмечено снижение их значений, как следствие окончания их воздействия на дистальный кровоток в нижних конечностях. Необходимо отметить, что результаты после применения остеотрепанации через 2 и 3 года достоверно выше,

чем после выполнения ПСЭК (р=0,006). Ампутаций конечностей при II Б стадии заболевания во всех группах больных не выполнялось.

Рассмотрим динамику показателей у больных с исходной III степенью хронической ишемии. Отмечен достоверный значительный прирост значений ТКНК на протяжении первых двух лет наблюдения при применении всех методов лечения, но изменения после генной терапии были более существенны (от р=0,007 до р=0,0004) (см. рис. 3).

100 90 80 70 60 50 40 30 20

87 87

/а -*

yt»-^"

Ы 58

46 / ♦ ЬО

45 60 55

дп 3Q

ПСЭК

РОТ

Генная терапия

Исходно Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Рис.3. Изменения средних значений ТКНК (в миллиметрах Н§) у пациентов с исходной III стадией заболевания после выполнения различных видов лечения в отдаленном периоде

Если в дальнейшем, после применения препарата на основе гена уе£Я65, значения ТКНК оставались на прежнем высоком уровне, то после непрямых способов реваскуляризации этот показатель снижался, более значимо в группе после поясничной симпатэкто-мии. Через 3 года показатель после выполнения ПСЭК был достоверно ниже, чем после РОТ (р=0,02).

Значения ЛПИ были достоверно выше после геннотерапевти-ческого лечения во всех периодах наблюдения по сравнению с обоими приемами непрямой реваскуляризации (от р=0,01 до р=0,003). На протяжении 2х и Зх-летнего периода данный показатель после выполнения РОТ был достоверно выше, чем после ПСЭК (от р=0,046 до р=0,05).

Изменения ЛСК после генной терапии во все сроки наблюдения по сравнению с непрямыми способами реваскуляризации оказались достоверно выше (от р=0,03 до р=0,008). Увеличение ЛСК после выполнения РОТ на протяжении первого и второго года оказалось достоверно выше по сравнению с ПСЭК (р=0,05). На третьем году наблюдения статистической значимости не отмечено.

Проследим за изменениями ДБХ при исходной III стадии заболевания (см. рисунок №4).

300 250 200 150 100 50

32

JL

$

25

о 28

200

61

„-¡Ж-™

53

274

271

58

35

♦ ПСЭК

РОТ

35

30

Генная терапия

Исходно Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Рис. 4. Изменения средних значений ДБХ (в метрах) у пациентов с исходной III стадией заболевания после выполнения различных видов лечения в отдаленном периоде

Как видно из графика, зафиксирован значительно лучший результат по приросту ДБХ при применении геннотерапевтического лечения (от р=0,001 до р=0,0005). Часть пациентов (44%) по клиническим данным перешли в более легкую стадию заболевания - ПБ, а 33% - даже во ПА стадию ХИНК. Так же, как и при II Б стадии, отмечен стабильно высокий результат на протяжении всего периода наблюдения. Отмеченный небольшой прирост ДБХ при использовании ПСЭК сохранялся на протяжении 1 года, а при применении РОТ - на протяжении 2х лет. Отмечено достоверное различие по этому критерию между обоими способами непрямой реваскуляризации на втором году наблюдения (р=0,01). В дальнейшем изменения были недостоверны.

Графически сохранность конечностей по Каплану-Майеру при всех стадиях заболевания в трех группах больных представлена на рисунке 5.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1,04 1,02 1,00 о, 0,98

с

I 0,96 M 0,94

I 0,92 о

g 0,90

CL

g 0,88 Ц 0,86

0,84 0,82 0,80 0,78 0,76

£ О

400

800

1000

1200

Group 1 Group 2 Group 3

Time

Рис.5. График сравнения сохранности конечности в зависимости от метода лечения (Группа 1 - ПСЭК; группа 2 -РОТ; группа 3 - ген-нотерапевтическое лечение).

Анализ причин смерти в трех группах представлен в таблице №6. Основной причиной летальности у больных с ХИНК является ишемическая болезнь сердца. Четверо больных погибли от ОИМ после выполнения ампутации. Здесь имеется прямая связь прогрес-сирования ишемии нижней конечности с неблагоприятным исходом. На втором месте стоит также сосудистая патология - острое нарушение мозгового кровообращения. Другие причины смертельных исходов (онкология, травма) отмечены в единичных наблюдениях.

Анализ причин смерти больных с ХИНК в группах после применения ПСЭК, РОТ и генной терапии за 3 года наблюдения

смерти Виды лечения ОИМ ОНМК Онкология Травма Всего

после ампутации прогрес-сирова-ние ИБС

ПСЭК (п=39) (средний возраст 56±8,8) 2 2 2 1 7 (17,9%)

РОТ (п=42) (средний возраст 61 ± 10) 1 2 2 1 6 (14,3%)

Генная терапия(п=40) (средний возраст 63 ± 8,1) 1 2 -> j (7,5%)

Общая летальность (п=121) (средний возраст 60,4±9,7) 10 (8,3%) 4 3,3% 1 (0,8%) 1 (0,8%) 16 (13,2%)

Несмотря на то, что общая летальность в группе после генной терапии ниже, чем при двух других методах лечения, мы не считаем возможным сделать вывод о ее прямом влиянии на снижение летальности, так как лучший результат получен за счет отсутствия в этой группе больных причин смерти, не связанных напрямую с ишемией нижних конечностей.

Проводили оценку отдаленных результатов лечения больных с ХИНК в зависимости от использованного метода лечения по следующей шкале: хороший результат — снижение степени хронической ишемии со II Б и III до ПА, и сохранение этой степени до Зх летнего периода наблюдения. Удовлетворительный - уменьшение степени ХИНК с III до II Б и сохранение этой степени до Зх летнего периода; стабильное течение заболевания на протяжении всех Зх лет - сохранение исходной II Б степени ХИНК. Неудовлетворительный - ампутация конечности, летальный исход от любой причины, рецидив критической ишемии нижней конечности III или IV степени.

Результаты комплексного лечения по трем группам больных через 3 года показаны на рисунке №7.

120 -г...............................................

38% 29% 17%

Е шя

71% 0 30% 53%

62% 0

ПСЭК РОТ Генная терапия

хороший ■удовлетворительный ■ неудовлетворительный

Рис.7. Отдаленные результаты комплексного лечения больных с ХИНК с применением ПСЭК, РОТ и генной терапии через 3 года

ВЫВОДЫ

1. Использование в хирургическом стационаре вспомогательных операций (поясничная симпатэктомия и реваскулиризирующая остеотрепанация болыиеберцовой кости) при лечении хронической ишемии нижних конечностей имеют достаточную эффективность на протяжении Зх летнего периода при II Б стадии заболевания. Сохранность конечностей в обеих группах составила 100%. При 111 степени хронической ишемии эффективность обоих способов оперативного лечения значительно снижается. Сохранность конечностей через 3 года после симпатэктомии составила 47%, после ос-теотрепанации - 54%.

2. Применение генной терапии в комплексном лечении при II Б стадии заболевания привело к значительному клиническому улучшению у 75% больных - ишемия нижней конечности снизилась до II А стадии. Полученный результат оставался стабильным на протяжении всего срока наблюдения. Сохранность конечностей составила 100%. При III степени хронической ишемии положительный клинический эффект на протяжении всего срока наблюдения отме-

чен в 72% наблюдений. Сохранность конечностей на протяжении всего периода составила 78%.

3. Эффективность использования препарата на основе гена vegfl65 в сроки наблюдения до Зх лет значительно превосходит результаты вспомогательных операций у больных с хронической ишемией II Б и III степени. В итоге, по лечению обеих стадий заболевания, получено 83% положительных результатов лечения после генной терапии, из них за счет хороших исходов - 53%, за счет удовлетворительных - 30%. Общее количество положительных результатов лечения после симпатэктомии — 62%, после проведения остеотрепанации - 71%, но только за счет удовлетворительных исходов.

Практические рекомендации

1. Терапевтический ангиогенез с использованием препарата на основе гена vegfl65 должен занять важное место в лечении больных с хронической ишемией нижних конечностей в хирургических стационарах. Генная терапия позволяет значительно улучшить прогноз заболевания, повысить качество жизни больных за счет значительного прироста дистанции безболевой ходьбы (при II Б степени через 1 год - на 396% от исходных значений, через 2 года на 407%, через 3 года на 388%; при III степени на 525%, 756% и 746% соответственно).

2. Применение одного курса лечения препаратом на основе гена vegfl 65 у данной группы больных приводит к стойкому положительному эффекту у значительного большинства пациентов в отдаленном периоде до Зх лет (83%) и не требует повторных курсов генной терапии.

3. У пациентов с ХИНК II Б и III степени, при невозможности выполнения реконструктивных вмешательств, в состав комплексной терапии целесообразно включать генную индукцию ангиогене-за с использованием конструкции p-vegfl65, что позволяет добиться высоких результатов лечения - значительно увеличить у больных дистанцию безболевой ходьбы, снизить число ампутаций и летальных исходов связанных с ампутацией.

4. При ХИНК II Б степени необходимо активно использовать вспомогательные операции в условиях общехирургических стационаров. Применение ПСЭК и РОТ увеличивает эффективность комплексного лечения, позволяет улучшить качество жизни больных

за счет увеличения дистанции безболевой ходьбы (при ПСЭК в течение 1 года на 50%, через 2 года на 37%, через 3 года - ДБХ приближена к исходному значению; при РОТ - на 48%, 76% и 49% соответственно).

5. При III степени ишемии выполнение ПСЭК и РОТ имеет значительно меньшую эффективность. Тем не менее, использование РОТ позволяет обеспечить сохранность конечностей достоверно выше, чем при ПСЭК и консервативном лечении (через 3 года после РОТ - 54%, после ПСЭК - 47%) (р<0,05). Эффективность ПСЭК без рецидива критической ишемии на протяжении Зх лет наблюдения составила 33% (после РОТ - 46%), что не позволяет ее рекомендовать для лечения этой группы больных. Поэтому, при отсутствии возможности для реконструктивной хирургии и генной терапии, применение при III стадии заболевания реваскуляризи-рующей остеотрепанации большеберцовой кости по разработанной в клинике методике считаем целесообразным в условиях общехирургических стационаров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новое в лечении больных с ХОЗАНК / И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, А.А.Исаев, Р.В.Деев // Материалы IV Конгресса хирургов Москвы,- 2011.- С.-135.

2. Новые методы лечения хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей/ И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, С.Н.Лавлинский, Р.В.Деев // Сб. научных трудов поев. 20-летию отделения сосудистой хирургии ЯОКБ. - Ярославль.-2011.- С.57-59.

3. Новые технологии в лечении дистальных форм поражения артерий нижних конечностей/ И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, Р.В.Деев // Сб. научных трудов поев. 100-летию каф. общей хирургии Северо-Западного гос. мед. университета им.И.И.Мечникова.-С-П.-2011,- С.88-90.

4. Применение геннотерапевтического препарата "Неоваскул-ген" у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей / Р.В.Деев, П.Г.Швальб, Р.Е.Калинин, Ю.В.Червяков, И.Н.Староверов, Е.Г.Нерсесян, С.Л.Киселев, А.А.Исаев // Юишчна флеболопя,- 2011.- Т. 4, N1. - С. 63.

5. Результаты клинических испытаний первого генного препарата для лечения хронической ишемии нижних конечностей / Р.В.Деев, С.Л.Киселев, А.А.Исаев, Р.Е.Калинин, Ю.В.Червяков, Н.Д.Мжаванадзе, Е.Г.Нерсесян, И.Н.Староверов, П.Г.Швальб // Материалы VIII Междун. конф. «Молекулярная генетика соматических клеток»,- М.-2011.-С.62-63.

6. Результаты лечения больных с ХОЗАНК препаратом на основе гена, кодирующего сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) / И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, Р.Н.Кузьмин, Р.В.Деев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия- 2011.- Т.6, N1. - С. 73.

7. Результаты применения гентерапевтичекного препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемии нижних конечностей: 1 год наблюдений. Р.В.Деев, Р.Е.Калинин, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, С.Л.Киселев, А.А.Исаев, П.Г.Швальб, И.Н.Староверов// Вестник Национального медико-хирургического центра им.Н.И.Пирогова.-2011.- Т.6, N 4.- С.20-25.

8. Эффективность и безопасность применения препарата "Неоваскулген" в комплексной терапии пациентов с ХОЗАНК (IIB - III фаза клинических испытаний)/ П.Г.Швальб, А.В.Гавриленко, Р.Е.Калинин, Д.А.Воронов, И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, С.Л.Киселев, Р.В.Деев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия - 2011.- Т.6, №3.- С. 76-83.

9. Vascular endothelial growth factor-induced angiogenic gene therapy in patients with peripheral artery disease, phase I-IIA and IIB-III study / R.E Kalinin, P.G.Schvalb, Y.V.Chervyakov, I.N.Staroverov, E.G.Nersesan, R.V.Deev, A.A.Isaev // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery .- 2011.- V. 12, S. 1.- P.74.

10. Результаты лечения больных с ХОЗАНК гентерапевтиче-ским препаратом «Неоваскулген». И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, А.А.Исаев, Р.В.Деев // Ангиология и сосудистая хирургия - 2012, Т. 18, №2 .- С.450-451.

11. Староверов И.Н., Червяков Ю.В., Нерсесян Е.Г. Отдаленные результаты лечения больных с ХОЗАНК II Б и III ст. препаратом на основе гена vegf // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия- 2012,- Т.7, N.4. - С.99-100.

12. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты. Ю. В. Червяков, И.Н.Староверов, Е.Г.Нерсесян, А.А.Исаев, Р.В.Деев // Ангиология и сосудистая хирургия - 2012, Т.18, №3.- С.-19-26.

13. Зависимость результатов комплексного лечения больных с ХОЗАНК препаратом на основе гена vegf от интервала его введения / Ю.В.Новиков, И.Н.Староверов, Ю.В.Червяков, Е.Г.Нерсесян, О.Н.Власенко // Ангиология и сосудистая хирургия - 2013, Т. 19, №3. - С.277-279.

14. Первый опыт лечения хронической ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом с использованием гентера-певтических технологий / И.Н.Староверов, Ю. В. Червяков, Е.Г.Нерсесян, О.М.Лончакова, О.Н.Власенко // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева.- 2013, Т.14, №6. С.-248.

15. Староверов И.Н., Червяков Ю.В., Нерсесян Е.Г. Отдаленные результаты комплексного лечения пациентов с хронической ишемии нижних конечностей. Результаты лечения препаратом «Неоваскулген» через 3 года // Материалы II Междун. мед. научно-практ. Форума: Ангиология: инновационные технологии в диагностике и лечении заболевания сосудов. Интервенционная кардиология. Челябинск. 2013. С.73-74.

16. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г. Результаты лечения 45 больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей II и III стадии по А.В.Покровскому-Фонтейну новым геннотерапевтическим препаратом «Неоваскулген» в сроки до двух лет // Юпжчна флеболопя,-2013, Том 6, N.1.-C. 178-179.

17. Возможности генной терапии в лечении хронических обли-терирующих заболеваний артерий нижних конечностей/ Ю.В.Червяков, И.Н.Староверов, Е.Г.Нерсесян, О.Н.Власенко, А.А.Исаев, Р.В.Деев // Хирургия им. Н.И.Пирогова.-2014.-№4.-С.40-45.

18. Эффективность применения гена vegfl65 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В.Деев, И.Я Бозо, Н.Д. Мжванадзе, Е.Г.Нерсесян, О.В.Чухраля, П.Г.Швальб, Ю.В.Червяков, И.Н.Староверов,

Р.Е.Калинин, Д.А.Воронов, А.В.Гавриленко, А.А.Исаев // Антология и сосудистая хирургия - 2014, Т.20, №2. - С.38-48.

19. Сравнительные результаты геннотерапевтического лечения и приемов непрямой реваскуляризации у больных с ХОЗАНК в сроки до Зх лет / Ю.В.Червяков, И.Н.Староверов, О.Н.Власенко, Е.Г.Нерсесян, А.А.Исаев, Р.В.Деев // Ангиология и сосудистая хирургия -2014, Т.20, №2 (прил.). - С.365-366.

Список сокращений

ДБХ - дистанция безболевой ходьбы

ЛИИ - лодыжечно-плечевой индекс

ЛСК - линейная скорость кровотока

ПСЭК - поясничная симпатэктомия

РОТ - реваскуляризирующая остеотрепанация

большеберцовой кости ТКНК - транскутанное напряжения кислорода в тканях ХИНК - хроническая ишемия нижних конечностей

Печ. л. 1 Заказ 96. Тираж 100. Отпечатано в ООО «Копир». 169900 г. Воркута, ул. Маяковского, тел. 8(821-51 )7-28-30, ооокорп