Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Эффективность комплексной методики лечения больных нейрофиброматозом I типа (болезнью Реклингхаузена)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.11
Оглавление диссертации Макурдумян, Лариса Алексеевна :: 2003 :: Москва
Введение.
Глава I. Обзор литературы.
Глава II. Материалы и методы исследования.
2.1. Характеристика выборки больных.
2.2. Методики лечения больных:.
2.3. Морфологические методы:.
2.4. Статистический анализ.
Глава III. Результаты собственных исследований.
3.1. Клиническая характеристика больных.
3.2. Результаты лечения больных.
3.3. Результаты морфологических исследований:.
Глава IV. Обсуждение результатов исследования и заключение.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Макурдумян, Лариса Алексеевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) - одно из наиболее часто встречающихся заболеваний из группы факоматозов (его популяционная частота составляет один случай на 3000-4000 населения) с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное мутацией гена нф 1 в 17 q хромосоме.
Заболевание характеризуется широким диапазоном и вариабельностью клинических проявлений даже в пределах одной семьи, вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем, прогрессирующим течением и высоким риском осложнений, среди которых много тяжелых, приводящих к летальному исходу (сердечно-легочная недостаточность вследствие выраженных скелетных аномалий, существующих с рождения и прогрессирующих в течение жизни, а также усугубляющихся под влиянием даже незначительных травм; злокачественное перерождение нейрофибром и другие).
Несмотря на успешное завершение многочисленных молекулярно-генетических исследований, благодаря которым открыт, локализован и клонирован мутантный ген нейрофиброматоза 1 типа и расшифрован его первичный белковый продукт, лечение больных в мире остаётся нерешённой проблемой.
В настоящее время применяются только методы симптоматической терапии, такие, как хирургическая коррекция скелетных нарушений или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов и др., которые сопряжены, как правило, с большими трудностями и риском для здоровья больных.
Первая методика патогенетического лечения больных нейрофиброматозом 1 типа заключалась в монотерапии кетотифеном, стабилизатором мембран тучных клеток, длительными курсами и была предложена в 1987г. V.Riccardi, который предположил, что именно медиаторы, освобождающиеся при дегрануляции тучных клеток стимулируют рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном приводило лишь к уменьшению зуда и не оказывало влияния на рост опухолей.
Из нерешенных задач мы выбрали изучение эффективности разработанного медикаментозного и комбинированного лечения больных нейрофиброматозом 1 типа, а также гистохимическое и иммуногистохимическое изучение нейрофибром на разных стадиях развития для определения роли иммунитета в росте нейрофибром.
Цель работы
Разработка и оценка эффективности методики комплексного патогенетического лечения больных нейрофиброматозом 1 типа с применением препаратов витамина А (аевит), стабилизаторов мембран тучных клеток (кетотифен, задитен) и гиалуронидазы (лидаза).
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинических проявлений и течения нейрофиброматоза 1типа.
2. Проследить отдаленные результаты лечения больных нейрофиброматозом 1 типа по указанной выше методике.
3. Изучить эффективность комбинированного лечения -медикаментозного и хирургического.
4. Провести гистологическое исследования биоптатов нейрофибром, сравнить количественные и качественные характеристики тучных клеток с использованием гистохимических методов окраски в растущих и прекративших рост нейрофибромах, иммуногистохимическое исследование экспресии маркеров различных субпопуляций лимфоцитов: Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), В-лимфоцитов (CD21+) и интерлейкина-2 (ИЛ-2), а также антигена S-100.
Научная новизна
Разработана эффективная методика комплексного патогенетического лечения больных нейрофиброматозом 1 типа, которая позволяет добиться стабилизации болезни, а в половине случаев - уменьшения ее проявлений: частичного регрессирования опухолей, снижения пигментации. Комбинированное лечение заключалось в удалении кожных нейрофибром разными методами, в том числе хирургическим иссечением плексиформных нейрофибром, на фоне медикаментозного лечения, что позволило избежать рецидивного роста опухолей и прогрессировгния болезни.
Описаны необычные проявления нейрофиброматоза 1 типа: атипичная локализация мелких пигментных пятен типа веснушек: на лице - вокруг глаз и губ, на заднебоковой поверхности шеи, а также вокруг крупных суставов на разгибательной поверхности конечностей; необычные по форме нейрофибромы: милиарные, по типу тутовой ягоды, соединительнотканного невуса, пигментной крапивницы; мягкие, подушкообразные ладони, - что облегчает постановку диагноза на ранних этапах заболевания.
Экспрессия маркеров субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+; CD8+) в нейрофибромах, особенно в процессе их регрессирования, свидетельствует об активности цитотоксического звена, возможной патогенетической роли иммунокомпетентных клеток.
Практическая значимость
Полученные данные позволяют расширить и облегчить проведение диагностики, понимание патогенеза нейрофиброматоза 1 типа, оказать реальную помощь больным.
На основании полученных результатов разработаны пособие по лечению и практические рекомендации для врачей дерматологов, генетиков, терапевтов, невропатологов, хирургов и косметологов.
Основные положения, выносимые на защиту
• Спектр проявлений нейрофиброматоза 1 типа значительно шире, чем принято считать, о чем свидетельствуют неописанные ранее клинические варианты: атипичная локализация мелких пигментных пятен (так называемых веснушек) на шее, периорально, периорбитально, вокруг крупных суставов; необычные по форме нейрофибромы: милиарные, по типу тутовой ягоды, соединительнотканного невуса, пигментной крапивницы; мягкие, подушкообразные ладони.
• Феномен регрессирования нейрофибром, как спонтанного, так и в процессе медикаментозного лечения, имеет иммунную природу и обусловлен активностью цитотоксических Т-лимфоцитов.
• Методика комплексного медикаментозного лечения больных нейрофиброматозом 1 типа, заключающаяся в сочетанном последовательном применении кетотифена, лидазы и аевита, оказывает сдерживающее влияние на рост опухолей, обусловливает их частичное регрессирование.
• Хирургические вмешательства на нейрофибромах и невриномах целесообразно сочетать с медикаментозным лечением из-за высокого риска развития ятрогенных осложнений: рецидивного роста опухолей, прогрессирования болезни.
Внедрение результатов исследования
Основные положения работы нашли применение в практической работе в отделении наследственных болезней кожи ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, в детском отделении городской клинической больницы №14 имени В.Г. Короленко, на кафедрах дерматовенерологии Российской медицинской академии постдипломного образования, Астраханской государственной медицинской академии МЗ РФ.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 22 июня 2001 года), на конкурсе молодых ученых в рамках VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 3 апреля 2001 года), на первом Российском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 23-26 сентября 2003 года), на совместной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии ФУВ РГМУ и 23 КВД г. Москвы (13 октября 2003 года).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методик собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. В работе приведено 9 таблиц, 30 рисунков. Список литературы содержит 85 источника, из которых 31 отечественных и 54 иностранных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность комплексной методики лечения больных нейрофиброматозом I типа (болезнью Реклингхаузена)"
ВЫВОДЫ:
1. спектр клинических проявлений нейрофиброматоза 1 типа дополнен необычными вариантами: нейрофибромы (милиарные, пр типу тутовой ягоды, соединительнотканного невуса, пигментной крапивницы; мягкие, подушкообразные ладони, - что облегчает раннюю диагностику заболевания.
2. При нейрофиброматозе 1 типа может наблюдаться атипичная локализация мелких пигментных пятен (так называемых веснушек): периоральная, периорбитальная, на задне-боковой поверхности шеи, вокруг суставов на разгибательной поверхности, - как наряду с классическим их расположением в крупных складках, так и изолированно.
3. Разработанная медикаментозная методика лечения больных нейрофиброматозом тормозит прогрессирование заболевания, способствует регрессированию части нейрофибром, преимущественно на ранней стадии развития.
4. Сочетание комплексного медикаментозного лечения больных с хирургическим удалением опухолей предотвращает развитие рецидивного роста опухолей или прогрессирования болезни.
5. Описанный нами феномен регрессирования опухолей, как спонтанного, так и на фоне лечения имеет иммунную природу. Регрессирование сопровождается высокой активностью цитотоксических лимфоцитов.
Практические рекомендации.
1. При подозрении на нейрофиброматоз необходимо учитывать необычные проявления заболевания, такие как атипичная локализация мелких пигментных пятен (так называемых веснушек): периоральная, периорбитальная, на заднебоковой поверхности шеи, вокруг суставов на разгибательной поверхности; необычные варианты нейрофибром (милиарные, по типу тутовой ягоды,соединительнотканного невуса, пигментной крапивницы), мягкие, подушкообразные ладони.
2. За больными детьми необходимо установить регулярное наблюдение (не реже одного раза в 6-12 месяцев), при появлении первых нейрофибром показано назначение медикаментозного лечения по указанной методике.
3. Не рекомендуется проведение хирургических вмешательств без медикаментозного лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Макурдумян, Лариса Алексеевна
1. Бадалян JI.O., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей // М.: Медицина, 1971. 368с.
2. Балязин В.А., Кравченко М.И., Фомина-Черноусова Н А. Нейрокожные синдромы: клиника, диагностика // М., Элиста: АПП "Джангар". 2001.- 96 с.
3. Бочков Н.П., Мордовцев В Н., Яхно Н.Н. Нейрофиброматоз: состояние проблемы, нерешённые вопросы и пути изучения // Вестн. Дерматол. Венерол. 1993. - N4,- С. 14-18
4. Возианов А.Ф., Бутенко А К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства Киев, 1998.
5. Дейл М.М., Формен Дж.К. Руководство по иммунофармакологии.- М., Медицина, 1998.
6. Жибург Е.Б., Серебраная Н.Б., Каткова И.В., Дьякова В В. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Физиология. 1996. - N3. - С.38-40.
7. Каталинич Д А. Хирургическое лечение нейрофиброматоза с помощью лазера // Хирургия. 1996. - N5. - С.52-54.
8. Мордовцев В Н., Мордовцева В В., Филиппова М.Г., Мозолевский Ю.В. Ранняя диагностика нейрофиброматоза 1 типа- основа профилактики осложнений системной патологии // Русский Медицинский Журнал. 1997. - Т.5, N11. - С.684-692.
9. Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б., Сергеев А С. Генетика в дерматологии. Алматы: Медицина баспасы, 2001. - 184 с.
10. Мордовцев В.Н., Суворова К.Н. Наследственные заболевания кожи. Алматы: Казахстан, 1995. - 544с.
11. Мордовцева В.В. Клиническая гетерогенность нейрофиброматоза 1 типа и прогностическая значимость доминирования отдельных признаков // Тез. докл. VII Росс, съезда дерматол. и венерол. -Казань: Медицина. 1996,- С. 161.
12. Н.Мордовцева В.В., Мордовцев В.Н., Филиппова М.Г., Старков И.В. О клиническом полиморфизме нейрофиброматоза 1 типа // Вестн. Дерматол. Венерол. 1997.-N5.- С.40-42.
13. Мордовцева В.В., Гетлинг З.М., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Ультраструктурные характеристики нейрофибром на разных стадиях развития // Вестн. Дерматол. Венерол. 1998. - N2. -С.38-41.
14. Печатников J1.M., Жиляев Е.В., Золотова J1.B., Калачева И М. Об аутоиммунной патологии при нейрофиброматозе Реклингхаузена // Клин. мед. 1989. - N8. - С.97-99.
15. Плохинский Н И. Биометия. М.: МГУ, 1970. - 367 с.
16. Садовская Ю.Е. Компьютерная томография и электромиография в диагностике нейрофиброматоза // Сб. Всесоюзн. науч.-практ. конф. по детской неврологии. Вильнюс, 1989. - С.72-73.
17. Садовская Ю.Е. Компьютерно-томографический анализ нейрофиброматоза у детей // Клинический вестник. 1996. - N3 С.20-21.
18. Садовская Ю.Е. Нейрофиброматоз: клиническое, компьютерно-томографическое и электронейрофизиологическое исследование: Дис. . канд. мед. наук. М., 1990. - 153с.
19. Садыкова Х.К. Клиника, диагностика и патоморфология нейрофиброматоза челюстно-лицевой области: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1991. - 25с.
20. Суворова К.Н., Антоньев А.А. Наследственные дерматозы М.: Медицина, 1977. - 231с.
21. Суколин Г.И. Клиническая дерматология. С.-Пб.: Гарт-Курсив,1997. 384с.
22. Табакова Л.И. Состояние ЦНС, системы метаболизма кальция при нейрофиброматозе у детей и патогенетическое обоснование путей их терапевтической коррекции: Дис. канд. мед. наук. М.,1998. 162с.
23. Турусов B.C. и др. Болезнь Фон Реклингхаузена. Экспериментальные модели и сравнительные аспекты // Арх. Патологии. 1996. - Т.58, N5. - С.3-13.
24. Фармакотерапия в дерматологии. / Под ред. Мордовцева В Н., Кешилевой З.Б. Алмааты: Казахстан, 1994. 352с.
25. Филиппова М.Г., Мазолевский Ю.В., Паренькова ТВ. Варьирующая экспрессия гена нейрофиброматоза // Генетика.-1994. Т.30. - С.166.
26. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. Дерматология: Атлас-справочник. Пер. с англ. - М.: Практика. - 1999. - 1088с.
27. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В Н. Патоморфология болезней кожи. М.: Медицина, 2003. - 495с.
28. Ярилин А.А. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999.
29. Barker D., Wright Е., Ngugen К. et al. Gene for von Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentromeric region of chromosome 17 // Science. 1987. - Vol. 236,- P.1100-1102.
30. Camisa Ch., Eisenstat В., Ragaz A. Functions of some vitamins // J Amer Dermatol.-1982. Vol.6. - 620p.
31. Carlessimo O.A., Bottoni U., Innocenzi D. et al. Modulating activity of retinoids on "cutaneous homing" phenomena // Current aspects of retinoid therapy. Proc. the satellite symp. I Congr. Europ. Acad. Dermatol. 1989. - 17.
32. Catalogue. Novocastra Laboratories Ltd 2002. 184p.
33. Catalogue. DAKO. 2002. 310p.
34. Croix B.S., Rak J.W., Kapitain S. Reversal by hyaluronidase of adhesion-dependent multicellular drug resistance in mammary carcinoma cells // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol.88, N18. -P. 1285-1296.
35. Farram E., Nelson D.S. Mouse mast cells as anti-tumor effector cells II Cell Immunol. 1980. - Vol.55. - P.294-301.
36. Filion M.C., Philips N.C. // J Pharm Pharmacol. 2001. - Vol.53, N4. - P.555-561.
37. Fontana J.A., Burrows-Mezu A., Clemmons D.R., LeRoith D. Retinoid modulation of insulin-like growth factor-binding proteins and inhibition of breast carcinoma proliferation // Endocrinology. -1991. Vol.128, N2. - P. 1115-1122.
38. Gerosa P.L., Bizzozero L., Fontana A. Immune reaction in von Recklinghausen's neurofibromatosis II Minerva Medica. 1991. -Vol.82, N10. - P.613-625
39. Gerosa P.L., Spinelli M., Tannarelli S. et al. Tumour suppressor genes, immunology and local manifestations of neurofibromatosis phenotypes II Panminerva Med. 1996. - Vol.38, N3. - P.157-163.
40. Giorno R., Claman H.N. Mast cells and neurofibromatosis // Neurofibromatosis. 1988. -Vol.1, N2. - P.100-104.
41. Giorno R., Lieber J., Claman H.N. Ultrastructural evidence for mast cell activation in a case of neurofibromatosis // Neurofibromatosis. 1989. - Vol.2, N1. - P.35-41.
42. Gutmann D.H., Wood D.L., Collins F.S. Identification of the neurofibromatosis type 1 gene product // Proc. Nat. Acad. Sci. -1991. Vol.88. - P.9658-9662.
43. Goldberg N.S., Collins F.S. The hunt for the neurofibromatosis gene // Arch. Dermatol. Res. 1991. - Vol.127, N11. - P. 11705-11707.
44. Goldberg Y., Dibbern K., Klein J. et al. Neurofibromatosis type 1 -an update and review for the primary pediatrician // J. Clinical Pediatrics. November 1996. - P.545-561
45. Hirota S., Nomurra S., Asada H. et al. Possible involvement of c-kit receptor and its ligand in increase of mast cells in neurofibroma tissue // Arch Pathol Lab Med. - 1993. - Vol.117, N10. - P.996-999,
46. Jaakkola S., Peltonen J., Riccardi V. et al. Type 1 neurofibromatosis: selective expression of extracellular matrixgenes by Schwann cells, perineuria! cells, and fibroblasts in mixed cultures // J. Clin. Invest. 1989. - Vol.84, N1. - P.253-261.
47. Johnson M.D., Kamso-Pratti J., Federspiel C.F. et al. Mast cell ad lymphoreticular infiltrates in neurofibromas (comparison with nerve sheath tumors) // Arch Pathol Lab Med. - 1989. - Vol.113, N11. -P.1263-1270.
48. Jurecka W. Plexiforme neurofibroma of the skin // Am. J. Dermatopathol. 1988.-Vol.10, N.3. - P. 209-216.
49. Katayama I., Yokozeki H., Nishioka K. Mast-cell-derived mediators induce epidermal cell proliferation: clue for lichenified skin lesion formation in atopic dermatitis // Int. Arch. Allergy Immunol. 1992 Vol.98, N4. - P.410-414.
50. Kaufmann D., Wiandt S., Veser J., Krone W. Increased melanogenesis in cultured epidermal melanocytes from patients with neurofibromatosis 1 (NF 1) // Hum. Genet. 1991. - Vol.87, N2. -P.144-150.
51. Korf B.R. Diagnostic outcome in children with multiple cafe-au-lait spots // Pediatrics. - 1992. - Vol.909, N6. - P.924-927.
52. Lazaro C., Gaona A., Ravella A. et al. Prenatal diagnosis of neurofibromatosis type 1: from flanking RFLPs to intragenic microsatellite markers // Prenat. Diagn. 1995. - Vol.15, N2. -P.129-134.
53. Ledbetter D.H., Rich D.C., O'Connell P. et al. Precise localization of NF1 to 17q 11.2 by balanced translocation // Am. J. Hum. Genet. 1989. - Vol.44, N1. - P.20-24.
54. Lee Choi K., Claman H.N. Mast cells, fibroblasts and fibrosis: New clues to the riddle of mast cells // Immunol Res. 1987. - Vol.6. -P.145-152.
55. Marchuk D.A., Saulino A.M., Tavakkol R. et al., cDNA cloning of the type 1 neurofibromatosis gene: complete sequence of the NF1 gene product // Genomics.- 1991. N.ll. - P. 931-940.
56. Matsui I., Tanimura M., Kobayashi N. et al. Neurofibromatosis type 1 and childhood cancer 11 Cancer.- 1993. Vol.72, N.3. -P.2746-2754.
57. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man. 10-th Ed. -Baltimore, 1992.- Vol. 1-2. - 2320 p.
58. Memorandum WHO/NNFF // Bulletin of the World Health Organization. 1992. - Vol.70, N2 - P.173-82.
59. Mordovtseva V.V., Mordovtsev V.N., Filippova M.G. Neurofibromatosis: un desafio clinicopatogenico que persiste // Dermatologia & Cosmetica. 1997. - V.U. - P.297-304.
60. Mori A., Nakayama K., Suzuki J. et al. Analysis of stem cell factor for mast cell proliferation in the human myometrium // Mol. Hum. Reprod. 1997. - Vol.3, N5. - P411-418.
61. North K. Neurofibromatosis type 1: review of the first 200 patients in an Australian clinic // J. Child Neurol. 1993. - Vol.8, N4. P.395-402.
62. Norton K.K., Mahadeo D.K., Geist R.T., Gutmann D.H. Expression of the neurofibromatosis 1 (NF1) gene during growth arrest // Neuroreport. 1996. Vol.7, N2. P.601-604.
63. Pauli B.U., Schwartz D.E., Thonar E.J., Kuettner K.E. Tumor invasion and host extracellular matrix // Cancer Metastasis Rev. -1983. Vol.2, N2. - P.129-152.
64. Pigatto P.D., Fiorini A., Riva E. Vitamin A // Dermatology-1983. -Vol.167. P.16-18.
65. Rasouli I., Mehta L.N. Reaction of peripheral nerves to vascular and bacterial injuries // Indian J. Lepr. 1992. - Vol.64, N1. - P. 14-27.
66. Riccardi V.M Cutaneous manifestation of neurofibromatosis: cellular interaction, pigmentation, and mast cells. // Birth Defects. 1981. V. 17. N2. Pp. 129-145.
67. Riccardi V.M. Mast-cell stabilization to decrease neurofibroma growth: preliminary experience with ketotifen // Arch. Dermatol. -1987. Vol.123, N8. - P.1011-1016.
68. Riccardi V.M., Powell P.P. Neurofibrosarcoma as a complication of von Reclinghausen neurofibromatosis // Neurofibromatosis. 1989. - Vol.2, N.3. - P.152-165.
69. Riccardi V.M., Eichner J.E. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History and Pathogenesis. Baltimore. Johns Hopkins University Press, 1992.
70. Riccardi V.M. A controlled multiphase trial of ketotifen to minimize neurofibroma associated pain and itching // Arch. Dermatol. 1993.- Vol.129, N.5. P.577-581.
71. Riccardi V.M. Skin, blood, nerve cells, and heritability. New lessons from neurofibromatosis type 1 // Arch-Dermatol. 1995. -Vol.131, N.8. - 944p.
72. Roche W.R. Mast cells and tumour angiogenesis: the tumour-mediated release of an endothelial growth factor from mast cells // Int. J. Cancer. 1985. - Vol.36, N.6. - P.721-728.
73. Ryan J.J. Stem cell factor in mast cell and Schwann cell proliferation and hyperplasia // Diss. Abstr. Int. B. 1993. -Vol.54, N. 1. - 39p.
74. Sanguinetti C., Greco F., De Palma L. The ultrastructure of peripheral neurofibroma: the role of mast cells and their interaction with perineurial cells // Ital. J. Orthop. Traumatol. 1992. -Vol.18, N.2. - P.207-216.
75. Sempowski G.D., Derdak S., Phipps R.P. Interleukin-4 and interferon-gamma discordantly regulate collagen biosynthesis by functionally distinct lung fibroblast subsets // J. Cell Physiol. -1996. Vol.167, N.2. - P.290-296.
76. Scheithauer W., Temsch E. M., Stefenelli N., Lathan B. In vitro evaluation of the anticancer drug modulatory effect of hyaluronidase in human gastrointestinal cell lines // Anticancer Res.- 1988. Vol. 8, N.3. - P.391-395.
77. Schwartz D.M., Shuster S., Jumper M.D. et al., Human vitreous hyaluronidase: isolation and characterization // Curr. Eye Res. -1996,- Vol.15, N. 12,- P.1156-1162.
78. Smith T.W.,Bhawan J. Tactile-like structures in neurofibromas, an ultrastructural study // Acta Neuropathol. 1980. - Vol.50, N.3 -P.233-236.
79. Thiruvengadam R., Moran E. Hyaluronidase on chemoresistant malignancies // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol 1995,-N. 14. - P.A1385.
80. Tobler A., Dawson M.I., Koeffler H.P. Retinoids. Structure-function relationship in normal and leukemic hematopoiesis in vitro // J. Clin. Invest. 1986. - Vol.78, N.l. - P.303-309.
81. Trautmann A., Feuerstein В., Ernst N., Brocker E.B., Klein C.E. Heterotypic cell-cell adhesion of human mast cells to fibroblasts // Arch. Dermatol. Res. 1997. - Vol.298, N.4. - P. 194-203.
82. Zwarthoff E C. Neurofibromatosis and associated tumour suppressor genes // Pathol. Res. Pract. 1996. - Vol.192, N.7. - P.647-57.