Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Эффективность комплексного лечения больных хроническим обструктивным бронхитом при использовании миелопида

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

- ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ Г и ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

2 ^ КОЯ <097

На правах рукописи

ЕРМИНА Екатерина Леонидовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МИЕЛОПИДА

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997г.

Работа выполнена в Кировском Государственном медицинском институте.

Научные руководители:

доктор медицинских наук В. В. Муратов доктор медицинских наук В. И. Шардаков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е. И. Шмелев доктор медицинских наук, профессор Н. А. Дидковскнй

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ, г.Москва

Зашита диссертации состоится 23 декабря 1997 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 074.29.01 при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (107564, г.Москва, Яузская аллея, д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН

Автореферат разослан " " ноября 1997 года

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В. А. Фирсова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Хронический бронхит (ХБ) является самым распространенным из всех форм хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) во всем мире [Hlggins M.W.. Arbor А.. 1989; Палеев Н.Р., Ильченко В.А., 1990]. В последние десятилетия во многих странах мира, включая и Россию, отмечается рост заболеваемости ХБ [Алейников В.Ф., Кокосов А.Н., 1982; Биличенко Т.Н., 1994; Chaulet Р., 1989].

Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) рассматривается как наиболее неблагопрятный вариант ХБ вследствие нарастающего нарушения легочной вентиляции, газообмена и развития тяжелых осложнений, таких как легочная гипертензия и легочное сердце [Чучалин А. Г.. 1997].

Вместе с тем, число пациентов с наличием бронхиальной обструкции также неуклонно растет. Частота ХОБ.среди обследованного населения составляет около 4%, среди больных с ХНЗЛ - 44%, среди больных ХБ - 64% [Алейников В.Ф., Кокосов А.Н.. 1982; Данилов И.П., Макаревич А.Э., 1989; Савинов В.А., 1989].

В настоящее время не вызывает сомнения факт, что развитие ХБ, как и других форм ХНЗЛ, патогенетически связано с наличием вторичного иммунодефицита (ВИД). Исследованиями последних лет установлены различные нарушения местного и системного иммунитета у больных ХБ, причем не выявлено какой-либо специфичности ВИД для. этой нозологической формы. Чаще всего выявляются дефекты фагоцитоза, Т- и В- клеточного звеньев иммунитета и их комбинации СШи-ринский В.С., Сенникова Ю.А., 1993]. В то же время некоторые ас-

пекты функционирования иммунной системы при ХБ, и, в частности. ХОБ, остаются недостаточно изученными.

Лечение бронхита является комплексным: кроме препаратов, влияющих на бронхиальную проходимость, в терапию ХБ целесообразно включать иммунокорригирущие средства. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на поиск оптимальных методов иммуно-коррекции при ХБ [Ободников A.A., 1988; Сильвестров В.П.. Караулов A.B.. Марциновский В.Ю., 1988; Литвинова Н.В.. 1994]. механизм действия иммунотропных препаратов остается во многом неясным, показания для их применения определены недостаточно четко.

В связи с этим актуальным становится углубленное исследование иммунного статуса при ХБ, изучение действия нового отечественного иммуномодулятора миелопида на течение ХОБ, а также разработка показаний к применению его в пульмонологической практике, оценка его эффективности, сравнение с другими иммунокорригирующи-ми препаратами.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение иммунологических показателей у больных ХБ с оценкой эффективности лечения хронического обструктивного бронхита при использовании нового иммунокорригирующего препарата.

Для достижения представленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить состояние системного иммунитета при ХБ.

2. Выявить корреляционную зависимость выраженности клинически проявлений ХОБ и дефектности звеньев иммунитета.

3. Оценить клинико-иммунологическую эффективность комплекс-

ного лечения ХОБ с применением иммунокорригирущей терапии миелопидом.

4. Сравнить эффективность действия миелопида и нового синтетического иммуномодулятора иммунофана при ХОБ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые установлено, что у больных с ХОБ ВИД выявляется в 100% случаев. Выявлены основные патогенетические звенья и структура вторичного иммунодефицита у больных ХБ. Преобладающим при всех клинических формах заболевания является комбинированный иммунодефицит, наиболее редко встречаемым - изолированный В-клеточ-ный ВИД.

Впервые изучено действие комплексной терапии с использованием иммунокорректора миелопида на клиническое течение ХОБ и показатели системного иммунитета при этом заболевании.

Впервые проведена сравнительная оценка действия миелопида и нового синтетического иммуномодулятора иммунофана (тимогексина) у больных ХОБ, причем выявлена большая эффективность миелопида.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. При хроническом бронхите наблюдаются разнообразные нарушения иммунологической реактивности, характеризующиеся Т-клеточ-ным иммунодефицитом, дисиммуноглобулинемией. активизацией аутоиммунных процессов, недостаточностью фагоцитоза и кислород-зависимой микробицидности нейтрофилов периферической крови.

2.Клинические особенности ХБ взаимосвязаны с характером иммунологических нарушений, при этом имеется прямая зависимость между степенью выраженности ВИД и тяжестью клинического течения

болезни.

3.Использование иммуномодулятора миелопида в комплексе с традиционной терапией, проводимой больным ХОБ, повышает эффективность лечения и способствует удлинению периода ремиссии у таких пациентов. Развитие клинического эффекта от применения миелопида сопровожается положительными сдвигами в изучаемых показателях иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Показано, что проведение комплексного клинико-иммунологичес-кого исследования у больных ХБ необходимо для правильной оценки состояния и рационального выбора способа иммунокоррекции при назначении терапии таким пациентам.

Установлена эффективность нового иммунокорригирущего препарата миелопида в комплексном лечении больных ХОБ. Результаты динамического иммунологического исследования свидетельствуют о том, что миелопид преимущественно влияет на уровень р-лизинов, IgA и содержание CD3+ и CD8+-клеток в крови больных ХОБ.

Отработаны показания для введения миелопида в программу лечения ХОБ, которые могут быть использованы и для разработки научно обоснованных подходов к лечению других больных с ХНЗЛ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации обсуждены на 5-й научной конференции молодых ученых "Вопросы трансфузиологии и клинической медицины" (Киров, 1996), на 6 и 7 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996; Москва, 1997), на областном Обществе терапевтов (Киров, 1996), на научно-практической

конференции "Актуальные вопросы курортологии и реабилитации" (Нижне-Ивкино - Киров, 1997).

Диссертация апробирована на расширенном заседании Проблемной комиссии "Внутренние болезни, общая и клиническая иммунология" Кировского Государственного медицинского института 23 сентября 1997 года.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материала и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 233 источника, в тем числе 169 -отечественных авторов и 64- зарубежных. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследованы 172 больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, находящихся на стационарном лечении по поводу обострения заболевания. Среди обследованных лиц 126 страдали хроническим обструктивным бронхитом (из них получали стандартное лечение заболевания 35 человек, комплексную терапию с включением

миелопида - 31 пациент, комплексное лечение с иммунофаном - 30 больных, стандартное лечение с добавлением плацебо - 30 пациентов); 21 больной страдал хроническим необструктивным бронхитом (обозначенным как функционально стабильный вариант ХНБ, ХНБ-ФС); 25 - предастмой (обозначенной как хронический необструктивный функционально нестабильный бронхит, ХНБ-ФН). Отбор пациентов в группы с иммунокоррекцией производился двойным слепым методом.

Группу сравнения составили 144 первичных донора крови [Шар-даковВ.И.. 1992].

Диагноз заболевания устанавливался в соответствии с классификацией НИИ пульмонологии МЗ Российской Федерации, Консенсусами по заболеваниям органов дыхания (Москва, 1995), Международной классификацией болезней IX пересмотра (Женева, ВОЗ, 1975).

Наряду с общеклиническими методами обследования больных были изучены следующие иммунологические параметры:

1. Состояние неспецифической реактивности изучали, определяя функцию нейтрофилов по восстановлению нитросинего тетразоля, фагоцитарную активность нейтрофилов с рассчетом количества фагоцитирующих клеток I, II. III степени активности [Шардаков В.И. и соавт., 1993]; уровень ß-лизинов и лизоцима определяли, используя методики О.В.Бухарина и Н.В.Васильева (1974, 1977).

2.Состояние клеточного звена иммунитета изучали, применяя метод иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител против поверхностных маркеров клеток CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, высчитывая соотношение С04+-клетки/С08+-клетки; для сравнения проводилась реакция спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК) по методу I.N.Woody, K.Shell (1975) в модиификации J1.H. Зинковской (1977).

3.Число В-лимфоцитов также определяли методом иммунофлюорес-ценции с использованием моноклональных антител к поверхностному маркеру клеток С022*-, для сравнения проводилась реакция комплементарного розеткообразования с эритроцитами барана (ЕАС-РОК) с помощью метода Л.Н. Зинковской (1977).

4.Концентрацию иммуноглобулинов классов С, А, М сыворотки крови определяли по методу радиальной иммунодиффузии в геле, предложенному МапсМп1 С. еС. а1. (1965).

5.Состояние иммунорегуляторных субстанций (ФНО-а, ИЛ-1(3) изучали твердофазным иммуноферментным методом. Содержание клеток с поверхностными маркерами СБ25+- (активированный антиген), изучали с помощью метода иммунофлюоресценшга с использованием моноклональных антител.

6.Иммуноферментным методом определяли содержание антител к нативному и денатурированному препаратам ДНК.

7.Радиоиммунологическим методом исследовались уровни сывороточного кортизола, ферритина, {5-2-микроглобулина.

Иммунологические исследования проводились с целью выявления частоты нарушений в конкретных звеньях иммунитета и оценки их возможной роли при данной патологии. Критериями иммунодефицитного состояния были следующие: снижение числа Т-лимфоцитов (С03+-кле-ток) ниже 60%, Т-хелперов (СБ4+-клеток) - ниже 25%, супрессор-но-цитотоксических клеток (СВ8+-клеток) ниже 15%, иммунорегуля-торный индекс (СВ4+-клетки/СП8+-клетки) ниже 1.6 усл.ед., число В-лимфовдтов (СЮ22+-клеток) ниже 20%, ФАН - ниже 70%, активность стимулированного НСТ ниже 20%.

Программа обследования пациентов, помимо общеклинических методов, дополнительно включала исследование функции внешнего дыха-

ния (ФВД) в динамике лечения, электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиоскопическое исследование, рентгенографию органов грудной клетки, фибротрахеобронхоскопию. исследование газов крови и кислотно-основного состояния.

Все больные получали стандартное лечение, рекомендованное в соответствии с нозологической формой заболевания. Использовались бронхорасширяющие (холинолитики, р2-агонисты, метилксанти-ны), мукорегулирующие препараты; при наличии гнойного характера процесса, ассоциированного с бактериальным поражением - антибактериальные средства (в соответствии с данными бактериологического исследования мокроты; до получения результатов микробиологического исследования выбор осуществлялся эмпирически); применялись бронхосанационная терапия, физиопроцедуры, фитотерапевтическое лечение. По показаниям назначались ингаляционные глюкокортикосте-роидные препараты и средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему.

В группах с иммунокоррекцией пациенты получали комплексное лечение: 31 больной получал стандартную терапию с добавлением ми-елопида. 30 пациентов получали стандартную терапию с добавлением иммунофана.

Эффективность лечения оценивали на основании комплекса кли-нико-лабораторных, функциональных и иммунологических данных, осуществляемых в динамике. Для объективизации клинических параметров рассчитывали индекс тяжести заболевания, предложенный Г.И.Марчук и Э.П.Бербенцовой (1986). Также определялсь сроки нахождения больных в стационаре и длительность ремиссии после проведения им-мунокорригирующей терапии.

Полученные данные обрабатывали на IBM PC, опрделяли средние

арифметические значения вариационных рядов (М), ошибки репрезентативности (ш), коэффициенты корреляции (г). Определение достоверности различий проводили по критерию Стьюдента (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Распределение больных по группам проводилось на основе изучения показателей функции внешнего дыхания.

Таблица 1

Изменение показателей ФВД у обследованных пациентов после пробы с беротеком (М±ш)

Показатель Группа

1-я ХОБ 2-Я ХНБ-ФН 3-я ХНБ-ФС

до беротека после беротека ДО беротека после беротека ДО беротека после беротека

Ж ЕЛф. % 73±3.0 72±3.5 74+4.2 76+1.9 30+6.8 82+3.2

ЖЕЛд МВЛФ, % 58±3.2 68+5.6 62±5.9 69+5.3 72+6.2 75+5.3

МВЛД ОФВ1ф>% 59+4.2 62+4.7 58±3.4 74+5.1* 91+1.4 92+2.5

ОФВ 1д noes. % 47+8.4 50+7.1 51+2.7 67±3.6* 98±4.7 96+4.0

ггд л/с МОСг 5.л/с 49±2.6 57+3.3 49±3.3 53+4.1 50±4.6 54+3.7 63+2.9* 63+2.4 108+11.2 114+10.1 113+12.8 113+ 9.6

М0С5О/л/с 43±7.1 45±3.8 49±6.3 64±4.6 103±7. 6 112+16.1

М0С75.л/С 42+6.0 44+5.3 44+5.2 61+4.3* 107±9. 5 114+13.8

мос75_85, Л/С т.Тиффно, % 39±4.4 57+2.7 41±4.9 60+3.8 42+5.0 59+3.2 59±6.1* 76±4.2* 105+7.9 88±5.5 107+9.0 88+8.4

'-различие с показателем до применения беротека (Р<0.05).

Чаще всего больные предъявляли жалобы на одышку при физической нагрузке экспираторного или смешанного характера, продуктивный кашель, а также симптомы общей интоксикации (слабость, отсутствие аппетита, подъем температуры до субфебрильных цифр). Кашель при предастме, в отличие от ХОБ и ХНБ-ФС. носил приступообразный характер и у большинства пациентов этой группы возникал по ночам. Больные с предастмой в 67% случаев упоминали о лекарственной непереносимости или бытовой сенсибилизации.

При аускультации во всех группах определяли сухие диффузные хрипы, жесткое или жесткое с удлиненным выдохом дыхание. Перку-торно преобладал коробочный оттенок перкуторного звука. Изменения рентгенограмм были типичны для хронического бронхита во всех группах наблюдения и характеризовались усилением бронхо-легочного рисунка, в ряде случаев - тяжистой деформацией, расширением и фиброзными изменениями в корнях легких, повышением# прозрачности легочных полей при наличии эмфиземы.

Учитывая жалобы, данные клинического обследования больных и исследования газов крови, установлено наличие хронической дыхательной недостаточности у наблюдаемых пациентов (в 99% наблюдений при ХОБ, 57% при ХНБ-ФН и 63% случаев при ХНБ-ФС). В целом явления ДН по клиническим признакам и данным инструментального обследования во всех группах соответствовали II степени выраженности.

Бактериологическое исследование мокроты у 49% пациентов с ХБ выявило микробные ассоциации (в различных сочетаниях обнаружены зеленящий и гемолитический стрептококк, сапрофитный и эпидермаль-ный стафилококк, кишечная палочка, сине-гнойная палочка, грибки рода Кандида и другие микроорганизмы), у 38% обнаружена мономикрофлора (кишечная палочка, пневмококк, эпидермальный и золотистый

стафилококк, зеленящий стрептококк, энтерококк). В остальных 13% наблюдений выделить микроорганизмы не удалось.

Состояние иммунологической реактивности во всех группах характеризовалось наличием ВИД. У больных с ХОБ ВИД диагностирован во всех случаях, в группе с ХНБ-ФН - в 96% наблюдений, у больных с ХНБ-ФС - в 90%. Селективный иммунодефицит определен у 4 % больных первой, 16% пациентов второй и 10% третьей группы. Наиболее частыми формами иммунологической недостаточности при ХБ явились комбинированный Т-клеточный иммунодефицит и дефекты фагоцитоза. Во всех группах наблюдения обнаружено повышение уровня сывороточного ферритина. *

При ХОБ выявлено увеличение содержания р-2-микроглобулина. а также снижение содержания лизоцима, р-лизинов, иммуноглобулинов классов в и А и увеличение количества ЦИК в сыворотке крови. Высокий уровень ЦИК, вероятно, мог быть связан с недостаточной функцией фагоцитирующих клеток, на поверхности которых происходит фиксация комплекса "антиген-антитело" с последующей элиминацией его из кровяного русла.

Для больных наблюдаемых групп была характерна более высокая степень аутосенсибилизации к нативной и денатурированной ДНК, чем для первичных доноров крови. Так. при ХОБ аутоантитела к ДНК выявлялись в 1.5 раза чаще, чем в группе доноров. Следовательно, при ХНЗЛ часто запускается аутоиммунный процесс, усугубляющий течение заболевания. Кроме того, высокая частота обнаружения ауто-антител может свидетельствовать о вирусной природе процесса, что немаловажно учитывать при назначении лечения. При исследовании иммунорегуляторных субстанций установлено повышение количества СИ25*-клеток (активированных Т-. Ж- и В-клеток по рецептору к

Таблица

Сравнительный анализ дейтвня миелопвда и шмунофана ка некоторые лымуколоп-ибскиб показатели при ХОБ (M±m).

Иммунологический показатель

Доноры

п=76

Плацебо-контроль п=ЭО

до лечения

ораеу после лечения

Группа, получавшая миелопид п=31

т

до лечения

сраеу после лечения

Группа, получавшая иымунофан п=30

до лечения

cpasy после лечения

HCT-тест: спонтанный, X стимулир., t. ИС, усл.ед. ФАН, X

клетокстеп, клеток"II ст. клеток III ст. ФИ, усл.ед. fl-лиеины, % Ливоцим,мкг/мл

CD25+-клетки, CD251"-kh, тыс.

ФНО-oi, пкг/мл ИЛ-1®, пкг/мл

С022+-клетки,Х CD22+-Kn.,тыо. ДИК,ед.опт.пл.

Ig-A, г/л Ig'Q, г/л Ig-M, г/л

12.2+1.22 31.0+5.4 2.5+0.21 79.0+1.32 33.0+1.18 19.0+0.73 25.2+1.49 10.6+1.37 33.7+0.54 6.5±0.0а

24.6+2.55 0.57+0.059

359+24.6 51+11.6

34.8+2.53 0.80+0.059 0.060

+0.005 2.2±0.04 11.0+0.15 1.6±0.04

11.3+0.75 '15.5iQ.95* 1.5+0.10' 61.7+2.02" 50.7±2.3б" 7.5+1.87* 4.7i0.85" 7.7±0.45" 27.0+1.69* 6.1+0.23

20.1+3.19 0.47+0.075

735±225.4 56+21.6

25.9+3.21"

0.60±0.074*

0.083

±0.005 1.9±0.12" 9.4+0.36* •1.6±0.13

12.1+0.80

16.0+1.25

1.5+0.11

66.1+1.91

55.0+1.83

6.9+1.39

4.6+0.99

7.7+0.37 24.0+1.76 6.2+0.14

24.5±2.48 0.57+0.058

611+119.5 69+33.9

29.7+3.01

0.70+0.071

0.076

+0.004 2.0±0.01 9.5+0.24 1.6+0.87

9.3±0.84 15.4il.86" "1. 7±0.14" 62.9i2.22" 49.6±1.67" 8.5Ü.47" 5.0+2.06" 7.5±0.27 17.8+3.13" 5.8+0.19"

11.6+1.89" 0.30±0.049к

886+422.8 14Ü98.6

22.4±3.22"

57Б8±О!О83*

0.094

±0.006* 1.8+0.10" 9.7+0.33 1.3+0.10"

11.5+0.86 18. li'l. 20 1.62±0.10 65.4i2.19 55.5i2.04 7.1+1.17 4.0+0.68 7.0+0.33 23.8+1.22"" 5.7+0.52

15.6+2.32 0.44+0.065

322+277.7 47+32.7*

22.9+1.62

0.65+0.046

0.084

+0.004 2.Ü0.09 10.4+0.21 1.5±0.12

11.2+0.57

16.2+1.09"

1.5+0.10

59.9+2.28"

53.2Ü.93"

4.6+0.62"

2.0i0.3S"

6.4+0.14"

24.8+1.51"

5.7i0.15

27.li4.81 0.62iO.HO

854i286.О 51+26.9

27.9+5.90

0.64+0.135

0.083

iO.004* 1.5±0.12" 9.3i0.25" 1.6i0.09

11.9+0.89 17.9i0.72 1.6+0.14 61.6i2.45 57.3i2.59 5.1+0.90 2. 3i0.32 6.6+0.17 27.5+0.89 6.1+0.12

14. 9i2.80"* 0.35i

0.065"* 654+211.3 26i26.2

19.3i2.84

0.46+0.068

0.078

i0.004 1.9i0.08"" 10.0+0.18"" 1.6+0.06

Примечание.

-отличие от группы доноров (р'0.05), ""-равличие с показателями до лечения (р<0.05).

Сравнительный анализ дейтвия миелопида и иммунофана на показатели клеточного иммунитета при ХОБ (Mim).

Та£лкц.ч 3

Иммунологический показатель Доноры ПлацеОо-п= контроль =30 Группа, получавшая миелопвд п=31 Группа, получавшая иммунофан п=30

п=76 до лечения сраэу после лечения до лечения сразу после лечения до лечения сраеу после лечения

С03+-кл., X _ СОЗ -кл.,х109/л 76.5+1.77 1.76±0.040 32.1+3.85* 0.75+0.090* 28.9±2.97 5.бв±0'.070 33.4i6.85* 0.В7±0.178 45.li6.29 1-s?± 0.072 26.1+2.62 0.74Í0.074 23.5i2.61** °-67± 26.li5.98*,, 0.60±0.138* 20.1+3.70 0.47±0.087

СЮ4+-кл.. % СБ4 -кл. ,х!Оу/л СР8*-кл.. % . СШ -кл. ,х109/л S9.2±2.84 0.88+0.065 25.0+2.71 0.58+0.063 30.2±2.92* 0.70+0.068 18.5+2.30 0.43+0.053 33.1+2.95 0.78+0.070 21.Я+2.06 0.51+0.048 25.5i3.57* 0.66+0.092 15.6+2.43* 0.39+0.061* 28.3i6.08 0.65±0.139 19.0i4.06 0.44±0.094 14.5+0.84** 0.34i 0.020** 14.7+2,67 0.35+0.064

С04+/С08+, усл.ед. 2.30+0.34 1.69+0.28 1.72+1.70 1.90+0.33 U. U/ 4 1.22+0.92 1.63±0.26 1.1+0.11

С016+-кл., гп С016+-к.,хЮ /л 34.4+3.26 0.78+0.074 26.7+3.43 0.62+0.080 32.7+3.04 0.77+0.071 21.9+4.09* 0.57+0.107 27.0i2.68 0.76+0.075 31.7+4.93 0.73±0.114 22.5+3.14 0.53+0.074

Ol i

Примечание. * -отличие от группы доноров (р<0.05), ""-различие с показателями до лечения (р<0.05).

интерлейкину-2) при ХНБ-ФС, повышение сывороточного кортизола при ХНБ-ФН. Уровни ФНОа и ИЛ-10. исследованные при ХОБ, не выходили за границы нормальных значений, однако была обнаружена высокая гетерогенность этих параметров.

Увеличение содержания С025+-клеток при хроническом необс-труктивном бронхите, вероятно, обусловлено адекватной иммунологической реакцией на наличие патологического процесса. Отсутствие изменения этого показателя при ХОБ и предастме, скорее всего, связано с истощением компенсаторных механизмов, так как эти заболевания сопровождаются большими клинико-иммунологическими нарушениями. Высокую гетерогенность в изменении уровня ФНОа и ИЛ-1(5 е проведенных исследованиях, по-видимому, можно объяснить вариабельностью иммунологической реактивности у больных хроническими заболеваниями легких вследствие наличия ВИД. Изменение уровня сывороточного кортизола при предастме можно расценить как адекватную реакцию надпочечников на высокую реактивность дыхательных путей вследствие сенсибилизации организма к инфекционным и неинфекционным аллергенам.

Сравнительный анализ иммунологических показателей у больных гнойным и катаральным вариантом бронхита обнаружил большее угнетение иммунитета при гнойном ХБ.

Все вышеизложенное доказывает взаимосвязь в развитии ВИД и хронического заболевания легких, однако нельзя определить четкую последовательность в возникновении этих процессов.■

Применение общепринятой терапии ХОБ в группе сравнения не приводило к восстановлению нарушенных иммунологических параметров. Поэтому было проведено исследование клинической и иммунологической эффективности отечественного иммунокорригирующего препа-

рата миелопида при включении его в традиционное лечение ХОБ. -

Миелопид вводился парентерально 31 больному ХОБ, находящемуся на лечении в стационаре по поводу обострения заболевания. Новый синтетический иммуномодулятор иммунофан вводился 30 пациентам с ХОБ, также получающим стандартное стационарное лечение. Группой сравнения в этом исследовании служили 30 больных ХОБ, получавших стандартную терапию и плацебо.

Группы были сопоставимы по возрастно-половоку составу, клиническому течению заболевания, нличию осложнений и проводимой стандартной терапии.

Обнаружено, что использование миелопида в комплексном лечении больных ХОБ приводит к улучшению клинического состояния, возникновению более ранней ремиссии и некоторому удлинению ее периода. восстановлению уровня р-лизинов, IgA, CD8+-клеток. Ни в одном из наблюдений применение препарата не вызвало нежелательных эффектов или побочных реакций.

Сравнительный анализ действия миелопида и иммунофана при включении их в комплексную терапию ХОБ показал большую эффективность миелопида. Использование иммунофана при ХОБ приводило к восстановлению исходно сниженных уровней сывороточных IgA и igG, однако на фоне иммунотерапии наблюдалось снижение содержания CD4+- и С025+-лимфоциитов периферической крови.

Исходя из этого, для купирования обострений ХОБ целесообразно применять комплексное лечение с применением миелопида. Назначение иммунокорригирующего препарата должно быть согласовано с результатом иммунологического обследования пациента, так как характер нарушений иммунитета при этом заболевании неоднороден.

В целом результаты проведенного исследования позволили выя-

Рисунок. Сравнительная эффективность действия миелопида и иммунофана на некоторые показатели иммунитета.

вить конкретные иммунологические нарушения, характерные для хронического бронхита и предастмы в период обострения процесса, а также разработать критерии для включения в комплексное лечение больных с ХНЗЛ иммунокорректора миелопида и оценить его эффективность в сравнении с новым отечественным иммуномодулятором им-мунофаном.

ВЫВОДЫ

1. При обострении хронического бронхита обнаруживается вторичный иммунодефицит; изменения заключаются в угнетении функциональной активности нейтрофилов периферической крови, снижении количества Т-лимфоцитов с дисбалансом их субпопуляций, повышении

уровня сывороточного ферритина и более частой аутосенсибилизации к нативной и денатурированной ДНК: уровень ФНОа и ИЛ-ip при ХБ не изменяется.

2. При хроническом обструктивном бронхите во всех наблюдениях установлены признаки ВИД, причем в 96% случаев при ХОБ определялся комбинированный ВИД (в 72% наблюдений выявлена комбинация Т-клеточного ВИД с угнетением функциональной активности нейтрофи-лов периферической крови, в 55% исследований - сочетание Т- и В-клеточного ВИД). Кроме этого, для ХОБ было характерно повышение уровня сывороточного p-2-микроглобулина и ЦИК, а также снижение содержания в сыворотке крови лизоцима, р-лизинов и иммуноглобулинов классов А и М.

3. Клинические признаки ХБ имеют прямую связь с характером иммунологических нарушений. Гнойному варианту болезни сопутствует более выраженное угнетение иммунитета, чем катаральному; при гнойном ХОБ обнаруживается большее снижение содержания CD4+-mie-ток и IgM в периферической крови, а также учащаются случаи обнаружения аутосенсибилизации к нативной и денатурированной ДНК.

4. Включение миелопида в комплексное лечение ХОБ позволяет достигнуть клинико-иммунологическую ремиссию заболевания в среднем на 1/4 раньше, чем без его использования. Обострение заболевания в срок до 3-х месяцев в группе получавших миелопид наблюдалось у 38.8% больных, в то время как в группе без иммунокоррекции - у 73.3%; продолжительность ремиссии более 5 месяцев выявлена у 29% пациентов, леченных миелопидом, и лишь в 10% наблюдений в группе плацебо-контороля.

5. Использование миелопида в комплексной терапии ХОБ способствует восстановлению уровня сывороточного IgA, CD3+-,

СБ8+-клеток, а также возрастанию содержания в периферической крови р-лизинов. Включение иммунофана в комплексное лечение больных хроническим обструктивным бронхитом не является целесообразным, так как, несмотря на повышение уровней сывороточных IgA и IgG, препарат вызывает отрицательное воздействие на содержание CD44"- и CD25+- клеток периферической крови. Сравнительный анализ действия миелопида и иммунофана на изучаемые показатели иммунитета у больных ХОБ выявил большую эффективность миелопида.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для правильной оценки состояния больных хроническим бронхитом необходимо проводить комплексное клинико-иммунологическое обследование с обязательным определением показателей Т-клеточного иммунитета (с определением субпопуляций), а также количественной и функциональной оценкой фагоцитоза нейтрофилов периферической крови.

2. Обнаружение дефекта в системе иммунологической защиты при ХБ должно служить показанием к включению в терапию таким больным иммунокорригирующих препаратов.

3. Исследование иммунологических параметров в динамике лечения позволит оценить его эффективность у каждого пациента.

4. Комплексное лечение с применением миелопида показано больным с обострением хронического обструктивного бронхита, у которых наблюдается снижение в периферической крови уровня (5-лизи-нов, IgA, CD8+-клеток. Препарат оказывает положительное воздействие на клиническое течение заболевания, увеличивает длительность

- ремиссии и востанавливает эти показатели иммунитета. Миелопид ре-

комендуется вводить внутримышечно по 0.003 г ежедневно, 5 иньек-ций на курс.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Клинико-иммунологические параллели при хроническом обс-труктивном бронхите // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Мат. 5-й научн. конф. молодых ученых.- Киров, 1996.- С.64-65. В соавторстве: В.В.Муратов, В.И.Шардаков, Е.Л.Назарова.

2.Некоторые предпосылки развития аутоиммунизации у больных хроническим бронхитом // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Мат. 5-й научн. конф. молодых ученых.- Киров, 1996.- С. 73-74. В соавторстве: М.Г.Крюкова, М.М.Куликова, В. В. Муратов, А. С. Вахрушева.

3.Особенности неспецифической резистентности у больных хроническим обструктивным бронхитом на фоне антибактериального лечения // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 6-й.-Новосибирск. 1996.- N633. В соавторстве: В.И.Шардаков, В.В.Муратов.

4.Предварительные результаты частоты аутоиммунизации у больных хроническим бронхитом // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 6-й.- Новосибирск, 1996.- N 634. В соавторстве: М.Г.Крюкова, В.В.Муратов, В.И.Шардаков, Г.М.Синицына.

5.Иммунореабилитация больных хроническим обструктивным бронхитом // Актуальные вопросы курортологии и реабилитации: Мат. на-учно-практ. конф.- Нижне-Ивкино - Киров: РАЕН, 1997,- С. 73-74. В соавторстве: В.В.Муратов, В.И.Шардаков.