Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Разработка и применение новых подходов к назначению профильной иммунокорригирующей терапии при хронических обструктивных заболеваниях легких

На правах рукописи

рге од

! з ка

"'-'■-.у (.у

ЗОЛОЕДОВ ВЛАДИМИР ИВАНОВИЧ

РАЗРАБОТКА И ПРИМЕНЕНИЕ НОВЫХ ПОДХОДОВ К НАЗНАЧЕНИЮ ПРОФИЛЬНОЙ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ

14.00.43 — пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ВОРОНЕЖ - 1999

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор, акад. РАМТН В.М. Провоторов

доктор медицинских наук,

профессор, акад. РАЕН A.B. Караулов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.И. Конопля доктор медицинских наук, профессор A.B. Никитин

доктор медицинских наук С.И. Кузнецов

Ведущая организация:

Учебно-научный центр Медицинского Центра Администрации Президента Российской Федерации

Защита состоится «___»_________199i

в ____ часов на заседании диссертационного сове

Д. 084.62.01 при Воронежской государственной медицинск академии им. H.H. Бурденко по адресу: 394622, Вороне ул. Студенческая, д. 10, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиоте Воронежской государственной медицинской академ им. H.H. Бурденко

Автореферат разослан «_»_199$

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор А.Ф. Неретин

РУ/Я. Ю(-/Ь - ньъ о

I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в последние десятилетия двадцатого столетия (80-90-е годы), свидетельствуют о значительной распространенности заболеваний органов дыхания (Н.В. Пу-тов, Г .Б. Федосеев, 1984; А.Г. Чучалин, 1996, 1997, 1998; D.S. Postma, N.M. Siafakas, 1998). Это обусловлено рядом причин. Среди них следует назвать многократно и регулярно повторяющиеся эпидемии гриппа, острых респираторных вирусных заболеваний, курение, высокую степень загрязненности атмосферного воздуха различными поллютантами и т.д.

Серьезная озабоченность вопросами диагностики и лечения хронических обструктивных заболеваний легких привела к появлению в ряде развитых стран мира согласованных рекомендаций по терапии этих заболеваний, т.е. к созданию «консенсусов» на уровне национальных обществ по легочной патологии (А. Sheffer et al„ 1992; NHLBI/WHO, 1995; А.Г. Чучалин, 1995; D.S. Postma, N.M. Siafakas, 1998).

Современная терапия неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания, включающая в себя преимущественное воздействие на возбудителя; уменьшение интоксикации, снижение выраженности воспалительных и аллергических реакций, восстановление дренажной функции бронхов, не всегда позволяет решать эту проблему в полном объеме. Хронические обструктивные заболевания легких часто сопровождаются развитием вторичной иммунологической недостаточности (В.П. Сильвестров, A.B. Караулов, 1984, 1985; В.М. Земсков и соавт., 1995; A.B. Караулов, 1996). Медикаментозное лечение этих заболеваний, не всегда устраняет вторичный иммунодефицит, что приводит к увеличению продолжительности болезни и учащению рецидивов хронических обструктивных заболеваний легких (М.П. Бакулин и соавт., 1987; В.П. Лесков и соавт., 1997; Е.И. Соколов, 1998). С целью повышения эффективности лечения хронических об-

структивных заболеваний легких за счет уменьшения или устранения вторичной иммунологической недостаточности используют различные иммунокорригирующие средства (В.М. Провоторов, A.B. Никитин, 1987; А.Г. Чучалин, 1989; В.П. Сильвестров и соавт., 1991; P.J. Barnes, 1996; P.M. Хаитов и соавт., 1996). В настоящее время общепринятой классификации иммунокорригирующих средств нет. Выделяют три основных направления иммунокорригирующей терапии: 1) коррекция гормонами и медиаторами иммунной системы (тимические гормональные факторы, миелопептиды, цитоки-ны типа интерферона, интерлейкины и др.); 2) иммунная инженерия (трансплантация органов и тканей иммунной системы; введение гамма-глобулинов или иммуноглобулинов отдельных классов; сорбционные методы: гемосорбция, им-муносорбция); 3) фармакологическая коррекция (иммуностимуляторы естественного происхождения: вакцины, эндотоксины и др.; синтетические препараты: диуцифон, полианионы, циклоспорин А и др.). В клинической практике в последнее время все большее распространение находят методы альтернативной и комбинированной иммунокоррекции (A.M. Земсков и соавт., 1992, 1994). Однако, эмпирическое использование иммунокорректоров не всегда приводит к устранению вторичного иммунодефицита и повышению клинической эффективности лечения хронических обструктивных заболеваний легких (В.П. Сильвестров, A.B. Караулов, 1985; A.M. Земсков и соавт., 1996). Несмотря на более, чем двадцатилетнюю историю использования иммунокорректоров в терапии различных заболеваний, в том числе хронических обструктивных болезней легких, многие вопросы их применения далеки от своего разрешения (P.M. Хаитов и соавт., 1998). Поэтому, имеется необходимость в разработке и применении новых дополнительных подходов к терапии хронических обструктивных заболеваний легких и, прежде всего, при проведении профильной иммунокорригирующей терапии.

Цель работы состояла в изучении иммунологических нарушений у больных бронхиальной астмой и хроническим об-

)уктивным бронхитом и разработке методов их коррек-и. В связи с этим были поставлены следующие задачи следования:

1. Уточнить характер иммунных нарушений с выявлени-

типовых формул иммунологических расстройств у боль-х бронхиальной астмой и хроническим обструктивным энхитом;

2. Проследить за динамикой иммунологических измене-й у больных бронхиальной астмой и хроническим обструк-зным бронхитом при сочетании с различной сопутствую-й патологией;

3. Определить особенности клинического статуса и ис-шого характера иммунных нарушений у больных бронхи-ьной астмой и хроническим обструктивным бронхитом с ítom сопутствующей патологии;

4. Разработать показания к назначению адресной имму-<орригирующей терапии при бронхиальной астме и хро-4еском обструктивном бронхите и оценить клинико-имму-логическую эффективность дифференцированной рмакологической и немедикаментозной иммунокоррекции;

5. Определить особенности иммунной реактивности у боль-х бронхиальной астмой и хроническим обструктивным знхитом с учетом генетических маркеров крови (ABO, Rh);

6. Уточнить показания к назначению иммунокорригиру-1,ей терапии при бронхиальной астме, хроническом обструк-шом бронхите и оценить клинико-иммунологическую эф-ктивность дифференцированной иммунокоррекции с учетом [етических маркеров крови (ABO, Rh);

Научная новизна

1. Показана тесная взаимосвязь тяжести иммунных из-1ений и выраженности клинических проявлений при брон-!льной астме и хроническом обструктивном бронхите;

2. Впервые были выделены особенности клинических и мунологических нарушений у больных бронхиальной аст-\ при сочетании данной патологии с хроническим обструк-

з

тивным бронхитом, ишемической болезнью сердца и гипер тонической болезнью;

3. Исследована зависимость клинического статуса и впе| вые - иммунологической реактивности у больных бронхиал ной астмой и хроническим обструктивным бронхитом от г нетических маркеров крови систем ABO и Rh с выявление ключевых показателей клинического и иммунного статусо

4. Впервые выявлены особенности действия сочетани традиционной терапии хронического обструктивного бро хита и бронхиальной астмы с медикаментозной и немедик ментозной иммунокоррекцией с учетом генетических марк ров систем ABO, Rh и сопутствующей патологии;

5. Разработана оригинальная система комплексной оцень клинической эффективности и иммунной реактивности пр бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхи с помощью методик статистического, графического, часто ного и рейтингового анализов;

6. Применение рангового анализа и рейтингового алг ритма позволило выделить различные типы иммунного отв та на иммунокорригирующую терапию;

7. Выработаны принципы адресной медикаментозной немедикаментозной иммунокорригирующей терапии у бол ных страдающих бронхиальной астмой и хроническим о структивным бронхитом;

Достоверность полученных результатов определяет достаточным числом клинических наблюдений, применен ем комплекса современных методов математической обр ботки, включающей в себя использование параметрическ! непараметрических критериев, корреляционно-регрессион? го, частотного, графического и рейтингового анализов, также, расчет оптимального числа больных в исследуем группах для получения достоверных результатов и опре; ление коэффициента диагностической значимости.

Практическое значение. Материалы проведенных hccj дований позволяют оптимизировать проведение профильн

иммунокорригирующей терапии хронических обструктивных заболеваний легких.

Практическую значимость имеют рекомендации о включении в комплекс лечебных мероприятий при БА и ХОБ им-мунокорригирующих фармакологических препаратов (тимо-ген, миелопид, неовир) и немедикаментозных методов иммунокоррекции (плазмаферез, ультрафиолетовое облучение аутокрови), что позволило повысить эффективность терапии, сократить число и длительность обострений у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом, улучшить прогноз и удлинить периоды ремиссии при этих заболеваниях.

Практическое значение имеет установление факта зависимости исходной иммунологической реактивности и особенностей клинического течения хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы от генетических маркеров крови систем ABO и Rh, так как позволяет прогнозировать эффективность иммунокорригирующей терапии в зависимости от наличия той или иной группы крови.

Определены показания к назначению адресной иммунокорригирующей терапии и разработана оригинальная система анализа клинического статуса и состояния иммунной системы у больных кортикозависимой бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом в зависимости от наличия генетических факторов крови систем ABO, Rh и сопутствующей патологии.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу пульмонологических отделений городской клинической больницы скорой медицинской помощи и 17-й городской клинической больницы г. Воронежа. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедрах факультетской терапии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, при подготовке аспирантов, клинических ординаторов и слушателей ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Апробация работы. Основные материалы диссертационных исследований докладывались и обсуждались на конференциях Воронежской государственной медицинской академии в 1994, 1995, 1996, 1997, 1998 годах, III Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996), III Международной конференции «Экология. Экологическое образование. Нелинейное мышление» (Воронеж, 1997), Международном конгрессе «Вакцинопрофилактика, диагностические тест-системы и лечение бронхиальной астмы» (Москва, 1997), на IV Медицинской выставке с международным участием «Здравоохранение-98» (Воронеж, 1998), юбилейной научной сессии, посвященной 80-летию Воронежской государственной медицинской академии (Воронеж, 1998).

Результаты диссертационной работы публиковались в материалах IV, V, VI, VII, VIII Национальных конгрессов по болезням органов дыхания (Москва, 1994, 1995; Новосибирск, 1996; Москва, 1997, 1998), I Международного конгресса по иммунореабилитации (Сочи - Дагомыс, 1994), Российской научной конференции молодых ученых (Архангельск, 1994), Региональной конференции, посвященной 60-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 1995), XIX Nordic Congress on Allergology (Helsinki, 1996), XIII Российской конференции по аллергологии и клинической иммунологии (Челябинск, 1997), IV Международного конгресса «Реабилитация в медицине и иммунореаби-литация» (Сочи, 1998), Региональной конференции «Диагностика, лечение, профилактика нарушение иммунной системы» (Смоленск, 1998), V Национального конгресса по профилактической медицине и валеологии (С.-Петербург, 1998), Международного конгресса «Interasma 98» (Москва, 1998). По материалам диссертации опубликована 51 работа, в том числе, 2 монографии. Получен один патент на изобретение и положительное решение по другой заявке на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована рисунками и таблицами. Список литературы содержит источника отечественных и зарубежных авторов. Основной текст диссертации изложен на страницах машинописного текста.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе приводятся материалы обследования 487 человек. Из них, 252 больных со средней и тяжелой формами смешанной БА и 93 больных с хроническим обструктивным бронхитом. Основную группу составили 222 больных бронхиальной астмой, принимавших иммунокорригирующую терапию в комплексном лечении БА. Группой контроля служили 30 больных бронхиальной астмой, которые получали терапию без включения иммунокорректоров. Больные находились на стационарном лечении в пульмонологических отделениях ГК.БСМП и 17-й городской клинической больницы г. Воронежа в 1993-1998г.

Для контроля нормативных иммунологических показателей по группам крови обследовали 102 здоровых человека, в возрасте от 20 до 60 лет, 20 - по основным параметрам клеточного и гуморального иммунитета для контроля состояния иммунной системы у больных бронхиальной астмой, 20 — общего комплемента, 20 — для контроля основных показателей иммунной системы у больных ХОБ.

Диагноз бронхиальной астмы (БА) устанавливали на основании оценки жалоб, анамнеза, клинической картины заболевания, данных комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования. При этом руководство-

вались классификацией бронхиальной астмы в соответствии с Российским консенсусом по БА (А.Г. Чучалин, 1995; Н.В. Путов, Г.Б. Федосеев, 1995).

При установлении диагноза хронического обструктивно-го бронхита (ХОБ) руководствовались методическими рекомендациями по ХОБ, подготовленными на основании Российского консенсуса по хроническому обструктивному бронхиту (1995г.) и 8 Национального конгресса (1998) по болезням органов дыхания. Диагноз гипертонической болезни (ГБ) и ишемической болезни сердца (ИБС), прежде всего, стабильной стенокардии напряжения, I—III функционального классов, ставился на основании анамнеза, данных клинического и инструментального обследования по общепринятым критериям (Е.И. Чазов, 1992).

Среди обследованных больных БА, мужчин было 88 (35,0%), женщин - 164 (65,0%). Средний возраст больных бронхиальной астмой составил 52,9±8,3 лет, т.е. обследовались лица преимущественно среднего возраста. Длительность заболевания у подавляющего числа больных БА превышала 5 лет (от I до 35 лет). Большинство из них заболело в возрасте старше 40 лет и на момент обследования страдало БА не более 10 лет. Эти пациенты составили 160 из 252 обследованных (63,4%). Остальные 92 человек (36,6%) болели бронхиальной астмой свыше 10 лет. Среднетяжелое течение заболевания имело место у 181 (72%) больных, тяжелое - у 71 (28%). Глюкокортикостероиды (ГКС) у лиц, страдающих БА средней тяжести, применялись, в основном, эпизодически (ингаляционно, внутривенно, внутримышечно, перораль-но). Пациенты с тяжелой формой БА, получали ГКС постоянно от 1 до 25 лет, в основном, перорально. Отягощенный аллергологический анамнез выявлялся у 188 больных (74,5%). Он состоял в непереносимости лекарственных препаратов. Астматическое состояние при поступлении в стационар наблюдалось у 50 больных БА (19,8%), т.е. у каждого пятогс больного, включенного в исследование. Бронхоскопия была проведена у 12 пациентов (4,8%).

На момент начала корригирующей терапии у всех обследованных больных отмечалась вторичная иммунологическая недостаточность. В зависимости от характера и степени выраженности нарушений иммунитета и вида лечения, больные были разделены на несколько групп.

Первую группу составили 55 больных БА, которые получали тимоген (Ти) в дозе 100 мкг, внутримышечно, ежедневно, в течение 5 дней (Ти-5).

Во вторую группу вошли 24 больных БА, которым назначался миелопид в дозе 3 мг, внутримышечно, один раз в день, через сутки, курсовая доза — 9 мг (Мп).

Третью группу составили 27 больных БА, принимавшие одновременно тимоген и миелопид (Ти-5+Мп) попеременно, вначале тимоген в дозе 100 мкг, внутримышечно, на 1, 3, 5, 7 и 8 дни и миелопид, в дозе 3 мг, внутримышечно, через день, на курс 9 мг, на 2, 4, 6 дни.

В четвертую группу вошли 39 больных БА, получавших на фоне обычной терапии плазмаферез с ультрафиолетовой обработкой аутокрови и барбитацией смесью озона и кислорода в стандартных процедурах (курс- 3-5 через день).

Пятую группу составили 22 больных смешанной формой БА, которым плазмаферез с ультрафиолетовым облучением крови применяли в комбинации с тимогеном (Ти) попеременно в стандартных процедурах (курс- 3-5 через день) и дозировках (по 100 мкг внутримышечно через день, по вечерам, курс — 500 мкг), начиная с 3-5 дня от момента поступления больного в стационар.

В шестую группу вошли 18 больных смешанной формой БА, в лечении которых использовались плазмаферез с ультрафиолетовым облучением крови в комбинации с миелопи-дом попеременно в стандартных дозировках и процедурах, начиная с 3-5 дня от момента поступления больного в стационар.

Седьмую группу составили 19 больных смешанной формой БА в лечении которых применялся неовир (индуктор интерферонов). Препарат назначался в дозе 250 мг

9

(12,5%-2 мл), внутримышечно, через день, в течение 10 дней, курсовая доза — 1250 мг (Нв), начиная с 3-5 дня от момента поступления больного в стационар.

В восьмую группу вошли 18 больных смешанной формой БА в лечении которых использовалась комбинированная иммунокоррекция плазмаферезом с ультрафиолетовым облучением аутокрови в сочетании с неовиром. Препарат и немедикаментозные методы иммунокоррекции назначались попеременно в стандартных дозировках (по 250 мг внутримышечно, через день, в течение 10 дней, курсовая доз — 1250 мг) и процедурах (ПФ+УФОК, через день, курс от 3 до 5 процедур), начиная с 3-5 дня от момента поступления больного в стационар.

Контрольную группу составили 30 больных смешанной формой БА, которые получали медикаментозное лечение, но не принимали иммунокорректоры.

С целью анализа зависимости иммунной реактивности и эффективности иммунокорригирующей терапии у больных смешанной формой бронхиальной астмы от генетических маркеров крови систем ABO и Rh среди обследованных были выделены четыре группы по системе ABO и две по Rh-фактору.

Кроме больных бронхиальной астмой, обследовано 93 больных ХОБ у которых в периоде обострения наблюдалась типичная клиническая картина данного заболевания. В соответствии с задачами исследования с учетом эритроцитар-ных маркеров крови среди больных ХОБ были выделены: 34 больных ХОБ — с фенотипом 0(1), 41 пациент — с маркером А(П) и 18 больных — с фенотипом B(III). У 80 больных ХОБ из 93 определялся резус-фактор и у 13 — он отсутствовал. Все больные ХОБ получали лечение без использования им-мунокорригирующих средств.

У больных смешанной формой БА с учетом сопутствующей патологии проводился анализ иммунной реактивности, который осуществлялся у 53 больных БА в сочетании с ХОБ; у 23 пациентов с БА в комбинации с ХОБ и ИБС; у 22 больных БА в сочетании с ХОБ и гипертонической болезнью; у 16

пациентов с БА в комбинации с ХОБ, ИБС и гипертонической болезнью; у 97 больных БА, у которых регистрировалась лекарственная аллергия; у 40 пациентов с БА без лекарственной аллергии; у 61 больного БА с различными осложнениями от ГКС; у 76 человек без осложнений от проведенной кортикостероидной терапии.

У всех обследованных больных при поступлении наблюдалась выраженная клиническая картина либо БА, либо ХОБ. Для оценки клинического состояния до и после лечения было взято 20 основных клинических показателей. В том числе: состояние больного, наличие приступов удушья, характер кашля, наличие или отсутствие мокроты, ее количество, характер, частота дыхательных движений (ЧДД), наличие одышки и ее тяжесть, хрипы, данные перкуссии и аускуль-тации легких и др. Функция внешнего дыхания оценивалась по основным параметрам спирограммы и петли «поток-объем» на аппаратах «ЭТОН-1» и «5Р1К051РТ-5000».

Оценка иммунного статуса включала определение концентрации иммуноглобулинов б, А, М в сыворотке крови, содержания Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоци-тов в крови, определение основных параметров фагоцитоза, гемолитической активности комплемента, уровня циркулирующих иммунных комплексов, концентрации молекул средней массы и лейкоцитарного индекса интоксикации.

Иммунокорректоры назначались больным бронхиальной астмой при существенно значимых степенях вторичной иммунологической недостаточности.

В комплекс лекарственных средств, получаемых больными БА и ХОБ, входили мукалтин, глицирам, эуфиллин, тео-пэк, ретафил, платифиллин, папаверин, дексон, дексамета-зон, кеналог, физиопроцедуры, массаж, кроме того, больные ХОБ получали антибактериальные препараты (цефалоспо-рины, аминогликозиды, сульфаниламиды).

Обследование больных БА и ХОБ проводилось во все сезоны года, в основном осенью, зимой и весной.

Статистическая обработка полученных данных производилась на компьютере IBM PC 486 с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционно-регрессионного, частотного и графического анализов (A.M. Земсков и соавт., 1995; С. Гланц, 1998). В каждой группе рассчитывался коэффициент диагностической значимости (ценности) (Kj) (A.JI. Горелик, В.А. Скрипкин, 1974). Кроме перечисленного, проводилось сопоставление всех изученных иммунологических и клинических показателей. Они подвергались математической обработке для построения рейтингового алгоритма, оценки динамики изменений параметров Ти В-систем иммунитета, мобильности показателей, их нормализации, высчитывался «собственный» эффект иммунокор-рекции, определялись диагностически значимые параметры исходных иммунологических нарушений, формула расстройств иммунной системы (ФРИС), формула мишеней иммунокоррекции (ФМИ), их совпадения (A.M. Земсков, В.М. Земсков, 1995), а также формула клинического статуса (ФКС), формула мишеней клинического статуса (ФМКС) (В.И. Зо-лоедов, A.M. Земсков, 1998). Рейтинговый алгоритм рассчитывался на основании изменений средних величин отдельных показателей и их дисперсии от уровня нормы или исходного уровня по коэффициенту диагностической значимости (ценности) и частотному анализу. На основе рейтингового анализа производилась суммарная оценка эффективности изученных вариантов дифференцированной иммунокоррекции и особенностей ее эффектов при бронхо-легочной патологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Зависимость иммунологической реактивности и эффективности иммунокорригирующей терапии у больных ХОБ и БА от генетических маркеров крови систем ABO и Rh была изучена у 202 больных БА и 102 здоровых доноров, а также

93 больных ХОБ. 12

В результате настоящего исследования установлено, что первая группа крови у больных БА встречалась в 40,1%, вторая — в 34,7%, третья — в 21,2% и четвертая — в 4%. Маркер 0(1) отмечался у 36,5% больных ХОБ, А(П) - у 44%, В(Ш) — у 19,5%. Резус-фактор регистрировался у 91,6% больных БА и у 86% пациентов с ХОБ. Отсутствие резус-фактора определялось у 14% больных ХОБ и 8,4% больных БА. У здоровых лиц генетические маркеры крови распределились следующим образом: 0(1) — 31,4%, А(П) — 39,2%, В(Ш) - 20,6%, AB(IV) - 8,8%. У здоровых людей маркер Rh(+) составлял 85,94%, a Rh(-) - 14,06%. Из представленных данных видно, что первая группа крови встречается чаще у больных БА по сравнению со здоровыми лицами. У больных ХОБ отмечается увеличение встречаемости группы крови А(Н) Rh(+). Полученные данные согласуются с сообщениями о частоте распределения фенотипов групп крови систем ABO и Rh у лиц, страдающих бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом.

Ведущими маркерами иммунных расстройств у больных БА носителей фенотипа 0(1) оказались: сниженное количество В-лимфоцитов, Тс и общих Т-клеток; А(П) — уменьшение содержания Тс, В-лимфоцитов, общих Т-клеток на фоне избытка концентрации ЦИК; В(Ш) — дефицит содержания В-лимфоцитов, Тс и Тх; AB(IV) — Тс, В-клеток, общих Т-лимфоцитов и Тх. Таким образом, была выведена определенная зависимость характера ФРИС от групп крови.

Анализ иммунологических параметров по звеньям, на основе ранговой оценки позволил установить, что наиболее существенные расстройства Т-звена иммунитета отмечались у лиц с третьей и первой группами крови, потом — со второй и четвертой. По В-звену подобная закономерность имела следующий вид: 0(1), A(II), AB(IV) и B(III). По неспецифическим факторам: 0(1), A(II), AB(IV) и B(III). Следовательно, максимальный риск развития клеточных иммунных реакций был обнаружен у носителей третьей группы крови,

минимальный — при четвертой; гуморального иммунитета, неспецифических факторов защиты — при первой и третьей.

Определение мишеней иммунокоррекции у больных БА в зависимости от фенотипов генетических маркеров крови системы ABO позволило определить, что ФМИ при первой группе крови составили — Т+В+МСМ~, при второй — ЦИК~Тс+Т+, при третьей — В+Лейк-Тс+, при четвертой — Тс+Тх+Т+. Таким образом, при фенотипе 0(1), на коррекцию ответили Т-, В-звенья иммунитета и неспецифический фактор — МСМ, при А(П) — ЦИК и клеточные реакции, при В(Ш) — лейкоциты, Т- и В-лимфоциты, при AB(IV) — только клеточное звено иммунитета. По нормализации отдельных звеньев иммунитета тоже были получены неоднозначные результаты. У пациентов с БА прослеживалась четкая закономерность максимальной выраженности иммуностимуляции у больных с наибольшими исходными иммунологическими нарушениями.

При изучении зависимости клинической эффективности лечения БА от групп крови системы ABO, какого-либо преимущества по клиническим показателям одной группы крови над другой по продолжительности отдельных симптомов не выявлено. Однако, проведение рангового анализа, при котором учитываются все изменения клинических показателей, установило, что самая выраженная клиническая эффективность иммунокорригирующей терапии наблюдалась у пациентов с четвертой и второй группами крови, далее располагались третья и первая. При обобщении оценок исходной иммунной реактивности, клинической и иммунологической эффективности модуляции установлено, что наиболее высокий уровень защитных возможностей иммунной системы имеется у лиц со второй группой крови, затем, с четвертой, потом, с третьей и первой группами крови. У больных Rh(-) в исходном уровне иммунной реактивности отмечается более выраженное изменение клеточных, а у пациентов с Rh(+) — гуморальных механизмов защиты. Это определяет дифференцированный характер ФРИС у больных БА в случае отсутствия или наличия резус-фактора. При оценке эф-

фективности иммунокорригирующей терапии бронхиальной астмы с учетом резус-фактора показано, что при отсутствии резус-фактора эффективность иммунокоррекции оказалась выше.

При анализе исходной иммунной реактивности больных ХОБ в зависимости от групп крови системы ABO установлено, что максимальная ее выраженность определяется у носителей первой группы крови, затем третьей и второй. При оценке состояния отдельных звеньев иммунитета было выяснено, что наименьшие изменения факторов неспецифической защиты организма и гуморального иммунитета наблюдались у пациентов с фенотипом В(Ш), потом 0(1) и А(П). Т-звено реагировало по-иному: предельная степень напряженности клеточных механизмов отмечалась у носителей третьей группы крови, средняя — первой, минимальная — второй. Определение числа достоверно измененных показателей от уровня нормы выявило, что у обладателей фенотипа 0(1) значимо изменилось 5 показателей, фенотипа А(П) — 7 и фенотипа В(Ш)- 13.

Из полученных данных видно, что наличие первой группы крови у больных ХОБ маркирует более благоприятное состояние иммунной системы по сравнению с другими группами крови.

При оценке иммунной реактивности и эффективности иммунокоррекции у больных ХОБ в зависимости от отсутствия или наличия резус-фактора установлено, что более выраженное снижение защитных свойств иммунной системы и, как следствие, высокая отвечаемость на иммунокорригиру-ющую терапию отмечалась у больных ХОБ с отсутствием резус-фактора.

Таким образом, у больных ХОБ факторами риска развития и неблагоприятного течения вторичной иммунной недостаточности является наличие фенотипа А(П) и отсутствие резус-фактора.

Условная схема возможных ассоциативных связей генетических маркеров крови с развитием патологических про-

цессов при бронхиальной астме и хроническом обструк-тивном бронхите может быть, представлена на рис.1.

Рис.1.

Ассоциативные связи генетических маркеров крови с системой иммунитета при хронических обструктивных заболеваниях легких

Для современной клиники внутренних болезней характерна комплексность патологии. В настоящее время отмечается тенденция к учащению случаев БА и ХОБ в возрасте 50 лет и старше (Н.Р. Палеев и соавт., 1990; Е.В. Гембицкий и соавт., 1991). Существующая демографическая ситуация свидетельствует тенденцию увеличения людей пожилого возраста. Поэтому, актуальным становится оценить особенности иммунологических расстройств, иммунного реагирования и эффективности иммунокорригирующей терапии у больных БА с учетом сопутствующей патологии или индукции лекарственных осложнений.

В настоящее время установлен факт широкой изменчивости слагаемых иммунной реактивности при формировании в организме различных заболеваний, что в свою очередь является причиной развития новых патологических состоя-16

ний. Если у пациента имеется какое-либо одно заболевание, то установление типовых вариаций иммунного статуса не представляет особого труда. Однако при наличии нескольких патологических процессов возникают определенные трудности, связанные с неоднозначностью конкретной оценки влияния на иммунологический профиль отдельных слагаемых комбинированной патологии. Необходимо отметить, что исследования этой проблемы, по-видимому, целенаправленно не проводились.

Иммунная реактивность и эффективность устранения ее нарушений была изучена при сочетании бронхиальной астмы и хронического обструктивного,бронхита, а также комбинации БА+ХОБ с хронической ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью по отдельности с каждой из нозо-форм и композиция БА+ХОБ+ХИБС+ГБ. Кроме того, проводилось исследование влияния на иммунный статус больных БА лекарственной аллергии и осложнений от применения длительной системной терапии глюкокортикостероидами.

Установлено, что сочетание заболеваний однозначно оказывает воздействие на выраженность и характер расстройств иммунной системы (см. табл. 1).

Из таблицы 1 видно, что наличие сопутствующей патологии изменяет характер и степень иммунных нарушений у больных с бронхиальной астмой и хроническим обструктив-ным бронхитом.

Формула смещения в группе БА+ХОБ от БА до начала лечения была В_2Тс+2ЦИК+ь после терапии — В_2Тс+1^М~1. Формула смещения у больных БА+ХОБ+ГБ от БА до начала и после иммунокоррекции была следующей: Тс+2^0+,МСМ+1 и Т+з(^А~,/Тх+з/В~з)Тс+з. В формуле смещения в группе БА+ХОБ+ХИБС от БА до начала иммунокоррекции регистрировались такие показатели — после лечения — ЦИК^^А^Тх"1",. Формула смещения в группе БА+ХОБ+ХИБС+ГБ от БА выявила, что у больных БА+ХОБ+ХИБС+ГБ до начала иммунокоррек-

Таблица 1

Формулы иммунного статуса у больных БА с комбинированной патологией при проведении иммунокорригирующей терапии

№№ п/п Вариант патологии ФРИС (ДО) ФРИС (ПОСЛЕ) ФМИ

1. БА+ХОБ Тс-2Т-2В-2 Тс+|Т_1 В-, Тс+,Тх+,В-2

2. БА+ХОБ+ГБ в-2/цик+3 Тх-,Г, В-2ЦИК", мсм+, ЦИК+3Тс+2Тх+1

3. БА+ХОБ+ ХИБС в-2мсм+2 Тх-,/ЦИК+, Тх+ Т+ В~ 1Х 21 2° 2 ТХ+2Т+2В-2

4. БА+ХОБ+ ХИБС+ГБ в-2цику Т-Тх-, цик-мсму В_2Лейк+! ЦИК+:)Тх+2Т+,

5. БА Т-2Тс-2 мсмуцикг, В-2/ЦИК-, МСМ+,Тс+] ЦИК-3/Тс-2 Тх+2

6. БА+ЛА В-2ЦИК+3Т2 В-2/ЦИК-, МСМ+,Лейк+, ЦИК%Тс+2 /Т+,Тх+,

7. БА-ЛА В-2Тх-,ЦИК+2 /мсм+, в-2цик-, мсм+, ЦИК+3Тх+,Т+1

8. БА+ГКС в-2т-2цик+з ЦИК-,В-2 мсм+, цик+3тух+2

9. БА-ГКС В-Д-Тх", В-2ЦИК", мсм+, ЦИК^Тх^Г,

ции определялась следующая формула — Лейк^^А-!!-!, после коррекции — Тс+2В~2ЦИК_2-

При этом одни нозоформы «навязывают» свой иммунологический профиль комбинации, другие оказываются более инертными. Сочетание заболеваний со сходным патогенезом больше влияют на выраженность, чем на характер иммунных нарушений при этих болезнях. Для патологических процессов с различными механизмами формирования характерна большая активность. Они изменяют не только степень выраженности, но и характер иммунного реагирования, который в этом случае, при сочетании заболеваний может существен-18

но отличаться от иммунологического профиля составляющих ее нозологических форм. Так оказалось, что индукция лекарственных осложнений обладает определенным модулирующим действием на показатели иммунного статуса. Каких-либо особенностей иммунотропного действия лечения без использования иммунокорректоров при наличии или отсутствии сопутствующей патологии выявлено не было.

Формулы клинического статуса (ФКС) у больных всех групп с сочетанием заболеваний до начала лечения включали следующие клинические показатели: Приступы удушья4" Состояние больного4" Наличие кашля4. Формулы мишеней клинического статуса (ФМКС) составили: в группе БА+ХОБ - Состояние больного- Наличие кашля" Приступы удушья-; в БА+ХОБ+ГБ - Состояние больного" Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха"; в БА+ХОБ+ХИБС - Наличие кашля" Состояние больного" Наличие хрипов"; в БА+-ХОБ+ХИБС+ГБ - Наличие хрипов" Состояние больного" / Приступы удушья"/ Наличие удлиненного выдоха" Наличие сухих хрипов"; в БА+ЛА - Состояние больного" Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха"; в БА-ЛА - Состояние больного" /Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха"/ Наличие кашля" Наличие хрипов"; в БА+ГКС -Состояние больного" /Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха"/ Наличия кашля"; в БА-ГКС - Состояние больного" /Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха" Наличие кашля".

Из полученных данных можно предположить, что присоединение к бронхиальной астме хронического обструктивно-го бронхита сопровождается утяжелением клинического течения БА и изменением степени выраженности и характера иммунологических нарушений в сторону их усугубления.

При оценке динамики клинических показателей выявлено, что включение в обычную терапию БА+ХОБ иммунокорректоров способствовало нормализации основных проявлений БА у 60-70% больных этой группы. Применение иммунотерапии сопровождалось уменьшением поддержива-

ющей дозы ГКС на 9,8% и увеличением сроков ремиссии у больных БА+ХОБ до 7,7+1,6 месяцев.

При присоединении к комбинации бронхиальной астмы с хроническим обструктивным бронхитом гипертонической болезни наблюдалось также, как при сочетании БА+ХОБ, утяжеление клинического течения бронхолегочной патологии и усугубление иммунологических расстройств у больных БА и ХОБ.

При анализе динамики клинических показателей установлено, что применение иммунокорректоров в терапии БА+ ХОБ+ГБ сопровождалось нормализацией основных клинических проявлений БА у 50-67% больных этой группы. Использование иммунокорректоров способствовало снижению поддерживающей дозы ГКС на 4,3% и увеличению сроков ремиссии БА у больных БА+ХОБ+ГБ до 5,8+2,0 месяцев.

Комбинация бронхиальной астмы с хроническим обструктивным бронхитом и хронической ишемической болезнью сердца характеризовалась по сравнению с сочетанием БА+-ХОБ+ГБ более выраженным негативным влиянием на клиническое течение и степень иммунных расстройств у больных БА и ХОБ.

При оценке динамики клинических показателей установлено, что включение в терапию БА+ХОБ+ХИБС иммунокорректоров способствовало нормализации основных клинических проявлений БА у 50-56% больных этой группы. Применение иммунокорректоров сопровождалось уменьшением поддерживающей дозы ГКС на 3,9% и увеличением периода ремиссии БА у больных БА+ХОБ+ХИБС до 5,2±1,3 месяцев.

Самые выраженные клинические и иммунологические расстройства наблюдались при одновременном наличии у больного бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита, хронической ишемической болезни сердца и гипертонической болезни (БА+ХОБ+ХИБС+ГБ).

При анализе динамики клинических показателей в данном случае установлено, что применение иммунокорректо-20

>ов у больных БА+ХОБ+ХИБС+ГБ сопровождалось норма-шзацией основных клинических проявлений БА у 50-56%. Использование иммунокорректоров приводило к снижению юддерживающей дозы ГКС на 2,4% и удлинению периода »емиссии БА у больных БА+ХОБ+ХИБС+ГБ до 4,75±1,1 ме-:яцев.

При оценке негативного влияния на состояние иммунной :истемы у больных БА лекарственной аллергии и осложне-шй после длительного применения системных кортикосте-юидов выяснено, что эти осложнения существенно изменя-от уровень иммунологического реагирования при бронхиальной астме и, таким образом, утяжеляют и ухуд-иают клиническое течение данного заболевания.

При анализе динамики клинических показателей выяв-генно, что включение в терапию БА иммунокорректоров спо-юбствовало снижению поддерживающей дозы ГКС на 2,95% ' больных группы БА+ЛА и на 4,7% - у больных группы БА-1А. Использование иммунокорригирующей терапии сопро-юждалось нормализацией основных клинических проявле-шй БА у 50-68% больных группы БА-ЛА и у 43-58% больных •руппы БА-ЛА. Сроки ремиссии БА при подключении имму-ютропных препаратов увеличивались в группе БА+ЛА до >,5+1,9 месяцев и в группе БА-ЛА - до 7,7+2,1 месяца.

При оценке динамики клинических показателей было ¡ыяснено, что применение иммунокорректоров приводило к :нижению поддерживающей дозы ГКС на 11,8% у больных •руппы БА+ГКС и на 15,2% - у больных группы БА-ГКС. Использование иммунокорригирующей терапии сопровож-1,алось нормализацией основных клинических проявлений БА 1 36-58% больных группы БА+ГКС и у 55-68% больных груп-1Ы БА-ГКС. Сроки ремиссии БА при применении иммуно-'ропных препаратов увеличивались в группе БА+ГКС до >,6±1,8 и в группе БА-ГКС до 7,9+2,4 месяцев.

Клиническая и иммунологическая эффективность имму-юкорригирующей терапии при сочетании различных забо-

леваний с хроническими обструктивными заболеваниями легких отражена в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что по степени активности иммуно-корригирующей терапии варианты сочетания разных заболеваний расположились так: на первом месте — БА+ХОБ+ ХИБС+ГБ, на втором — БА+ЛА, на третьем — БА+ГКС, на четвертом - БА+ХОБ+ГБ, далее БА+ХОБ и БА+ХОБ+ ХИБС, БА-ЛА и БА-ГКС; по степени эффективности имму-нокоррекции: БА-ГКС, БА-ЛА и БА+ХОБ, БА+ЛА, БА+-ХОБ+ГБ, БА+ХОБ+ХИБС и БА, БА+ГКС, БА+ХОБ+ ХИБС+ГБ.

В целом, обобщая информацию по действию иммунокор-ригирующей терапии на показатели клинического и иммунного статусов у больных бронхиальной астмой на фоне сочетания БА с некоторыми видами сопутствующей патологии, можно расположить варианты сочетанной патологии по степени отвечаемости на иммунокорригирующую терапию в следующем порядке: БА+ХОБ+ХИБС+ГБ, БА+ГКС, БА+ ХОБ+ХИБС, БА+ЛА, БА+ХОБ, БА+ХОБ+ГБ, БА-ЛА, БА-ГКС.

Установлено, что сочетание иммунокорректоров по сравнению с монотерапией оказывает более сильное корригирующее воздействие на вторичную иммунную недостаточность у больных бронхиальной астмой. Полученные результаты отражены в таблице 3.

Из таблицы 3 видно, что примененные варианты имму-нокоррекции оказывали различное корригирующее воздействие на вторичную иммунную недостаточность у больных бронхиальной астмой. Эффективность иммунокорригирую-щей терапии зависела от исходного характера и степени иммунных нарушений и методов проводимой иммунокоррек-ции.

При применении терапии бронхиальной астмы без использования иммунокорректоров ФКС до начала лечения была следующей: Приступы удушья+ Состояние больного4 Наличие кашля"1".

Таблица 2

Суммарная клиническая и иммунологическая эффективность лечения больных бронхиальной астмой с сопутствующей патологией.

№ № п / п Нозофор-мы ИМП. Обычная терапия Мобильность Сумма рангов Нормализующий эффект иммунокор-рекции Сумма рангов Собственный эффект иммунокор-рекции Сумма рангов Совпадение ФКС с Клиническая эффектив- Совпадение ФРИ-С с Сумма рангов Распределение по степе-

По абсолютным значениям По частоте встречаемости Сумма динамики, абс. показатели в % Динамика частоты сохранения ВИН в % Сумма динамики, абс. показатели в % Динамика частоты сохранения ВИН в % ФМ-КС ность в баллах ФМИ ни эффективности имму-но-кор-рек-ции

1. БА +ХОБ 2 2 4 1 1 2 3 2 5 1 3 2 17 2

2. БА+ХОБ+ ГБ 4 4 8 4 3 7 3 4 7 2 4 2 30 4

3. БА+ХОБ+ ХИБС 1 3 4 2 5 7 4 5 9 2 7 2 31 5

4. БА+ХОБ+ ХИБС+ГБ 3 3 6 2 5 7 4 4 8 2 9 2 34 7

5. БА 5 1 6 4 4 8 5 2 7 2 6 2 31 5

6. БА+ЛА 3 2 5 3 3 6 6 3 9 2 5 2 29 3

7. БА-ЛА 2 2 4 1 3 4 2 1 3 2 2 2 17 2

8. БА+ГКС 3 2 5 3 3 6 6 3 9 2 8 2 32 6

9. БА-ГКС 2 2 4 1 2 3 1 1 2 1 1 2 13 1

Таблица 3

Формулы иммунного статуса у больных бронхиальной астмой при проведении дифференцированной иммунокорригирующей терапии

№ № п/п Группы ФРИС -формула расстройств иммунной системы до лечения ФРИС -формула расстройств иммунной системы после лечения ФМИ-формула мишеней иммунокор-рекции

1 ПФ Т-3 Тх-2 Тс", ЦИК+2 Тс~2 т- Т+2 Тх+2 Тс+,

2 ПФ+Ти-5 В-2 Тх~, Т-, Лейк+1 Тс+1 МСМ+, В+2Тх+2 Т+2

3 ПФ+Мп Тх" Лимф-, Т~, ЦИК"2 Лейк+1 В", Лейк+, ЦИК"2 МСМ"2

4 Нв цик~2 тх-2 в-2 ЦИК~2 Лимф~, Тх", Тх+2 Т+, В+,

5 ПФ+Нв цик-2тх-2 т-2 В" Тс", Тх", Тх+2 В+2 Т+,

6 Ти-5 В"2 Тс"2 Тх-2 В", Тс", Тх", (Тс", / В+,) Тх+2 Лимф—,

7 Мп В"2 Тс-2 Тх", В"2 Тс+, Т+, В+2 (Тс+2 /Тх+2 / Т+,) Лейк+,

8 Ти-5+Мп В-3Тх-2Тс-, В"2 Т-, Тс+, В+2 Тс+, Т+2

9 БТ Тс-2Т-2В-2 Тс", Т", В~ Тс+3 Тх+, Т+,

При оценке клинической эффективности лечения БА без ИМП выявлено, что оно способствовало нормализации основных проявлений заболевания у 28-40% больных этой группы. Использование обычной терапии сопровождалось уменьшением поддерживающей дозы ГКС на 2%, срок ремиссии при данном виде лечения составил 3,5±2,2 месяцев.

При дополнении комплексного лечения БА тимогеном (Ти-5) ФКС до начала терапии включала в себя: Приступы уду-

24

шья+ Состояние больного"1" Наличие кашля"1". В ФМКС в группе Ти-5 во время проведения иммунокоррекции вошли: Состояние больного" /Отсутствие мокроты" Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха".

При анализе динамики клинических показателей выявлено, что применение тимогена в лечении больных БА способствовало нормализации клинических проявлений заболевания у 40-50% больных этой группы, уменьшению поддерживающей дозы ГКС на 8,6% и увеличению сроков ремиссии болезни до 5,9±2,1 месяцев.

При включении миелопида в комплексное лечение БА ФКС до начала терапии была следующей: Приступы удушья"1" Состояние больного4" Наличие кашля+. В группе Мп во время проведения иммунокоррекции в ФМКС вошли: Состояние больного" Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха".

При оценке динамики клинических показателей установлено, что применение миелопида сопровождалось нормализацией клинических проявлений БА у 45-69% больных данной группы. Подключение Мп к терапии бронхиальной астмы способствовало уменьшению поддерживающей дозы ГКС на 10,5% и увеличению сроков ремиссии БА до 6,5±2,8 месяцев.

ФКС до начала лечения комбинацией тимогена и миелопида (Ти-5+Мп) была следующей: Приступы удушья"1" Состояние больного"1" Наличие кашля"1". ФМКС во время проведения иммунокоррекции в группе Ти-5+Мп включала в себя: Состояние больного" Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха".

При анализе изменений клинических показателей выявлено, что использование Ти-5+Мп способствовало нормализации клинических проявлений бронхиальной астмы у 50-70% больных этой группы. Включение комбинации Ти-5+Мп в терапию БА сопровождалось уменьшением поддерживающей дозы ГКС на 12% и удлинением периода ремиссии бронхиальной астмы до 7,9±3,6 месяцев.

ФКС до начала лечения плазмаферезом (ПФ) была следующей: Приступы удушья"1" Состояние больного"1" Наличие кашля+. ФМКС во время проведения иммунокоррекции в группе ПФ включала в себя: Состояние больного" Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха".

При оценке динамики клинического статуса установлено, что использование ПФ способствовало нормализации клинических проявлений бронхиальной астмы у 60-80% больных этой группы. Подключение ПФ к терапии БА сопровождалось уменьшением поддерживающей дозы ГК.С на 30% и увеличением сроков ремиссии бронхиальной астмы до 8-10 месяцев.

При дополнительном назначении в комплексное лечение БА комбинации плазмафереза и тимогена (ПФ+Ти-5) ФКС до начала терапии включала в себя: Приступы удушья+ Состояние больного"1" Наличие кашля4. В группе ПФ+Ти-5 во время проведения иммунокоррекции в ФМКС вошли: Состояние больного" Приступы удушья" Наличие кашля".

При анализе изменений клинических показателей выявлено, что применение комбинации ПФ+Ти-5 сопровождалось нормализацией клинических проявлений БА у 50-70% больных этой группы. Подключение ПФ+Ти-5 к терапии бронхиальной астмы способствовало снижению поддерживающих доз ГКС на 14,8% и увеличению периода ремиссии БА до 8,1 ±3,0 месяцев.

ФКС в группе комбинации плазмафереза и миелопида (ПФ+Мп) до начала терапии была следующей: Приступы удушья"1" Состояние больного4 Наличие кашля4. В группе ПФ+Мп во время проведения иммунокоррекции в ФМКС но вошли: Наличие кашля" Состояние больного" Приступы удушья".

При оценке динамики показателей клинического статуса больных БА установлено, что применение комбинации ПФ+Мп сопровождалось нормализации клинических проявлений у 40-50% больных данной группы. Включение ПФ+Мп в терапию бронхиальной астмы способствовало снижению

поддерживающих доз ГКС на 8,3% и увеличению сроков ремиссии БА до 6,5±2,3 месяцев.

При подключении к комплексной терапии БА неовира ФК.С до начала лечения была следующей: Приступы удушья4" Состояние больного4" Наличие кашля"1". В группе Нв во время проведения иммунокоррекции в ФМКС вошли: Состояние больного- Приступы удушья- Наличие кашля-.

При анализе динамики клинических показателей выявлено, что применение неовира способствовало нормализации клинических проявлений БА у 40-50% больных этой группы. Использование неовира дополнительно к терапии бронхиальной астмы сопровождалось уменьшением поддерживающих доз ГКС на 3,3% и увеличением периода ремиссии БА до 5,7+0,98 месяцев.

При назначении в комплексное лечение БА комбинации плазмафереза и неовира ФК.С до начала терапии включала в себя: Приступы удушья4" Состояние больного"1" Наличие кашля4". В группе ПФ+Нв во время проведения иммунокоррекции в ФМКС вошли: Состояние больного- Приступы удушья" Наличие удлиненного выдоха".

При оценке динамики клинических показателей установлено, что применение комбинации плазмафереза и неовира сопровождалось нормализацией клинических проявлений БА у 45-55% больных этой группы. Включение ПФ+Нв в обычную базисную терапию способствовало снижению поддерживающих доз ГКС на 8,4% и увеличению сроков ремиссии заболевания до 6,8+1,9 месяцев.

Для выбора оптимальной схемы иммунокоррекции бронхиальной астмы проводилось сопоставление всех изученных клинических и иммунологических параметров. Они подвергались математической обработке для построения рейтингового алгоритма, оценки динамичности изменений показателей Т-, В-иммунитета, неспецифических показателей, мобильности параметров, их нормализации, высчитывался «собственный» эффект иммунокоррекции, определялись диагностически значимые показатели исходных иммунных нарушений, формула

расстройств иммунной системы (ФРИС), формула мишеней иммунокоррекции (ФМИ), формула клинического статуса (ФКС), формула мишеней клинического статуса (ФМК.С), их совпадения, параметры клинической действенности лечения. На основании рейтингового анализа производилась суммарная оценка эффективности использованных вариантов лечения больных (A.M. Земсков, В.М. Земсков, 1995). Полученные результаты представлены в таблице 4.

Из таблицы 4 видно, что наибольшую мобильность иммунных показателей обусловили Мп, ПФ, ПФ+Ти-5, затем, Ти-5+Мп. Максимальный нормализующий эффект достигался при использовании ПФ, Мп, ПФ+Ти-5 и Ти-5+Мп. Собственный эффект иммунокоррекции оказался самым выраженным при включении в терапию бронхиальной астмы Мп, ПФ+Ти-5, ПФ, менее действенным было влияние БТ, Ти-5, ПФ+Нв, ПФ+Мп и Нв. Весьма важным являлось совпадение слагаемых исходной формулы расстройств иммунной системы и основных мишеней вариантов иммунокоррекции. В этом плане наибольшее совпадение произошло при применении ПФ+Мп, Нв. Важным моментом было то, что наибольшие изменения маркерных показателей обусловило назначение пациентам миелопида - В+(Тс+/Тх+/Т+) Лейк+.

Применение ранговой оценки на основании рейтингового алгоритма позволило оценить выраженность изменений показателей, сгруппированных по отдельным звеньям иммунитета. Так, наибольшие изменения клеточных механизмов обусловил плазмаферез, затем - Ти, далее - Мп. Гуморальное звено подвергалось существенным изменением под влиянием лечения Мп и Ти-5+Мп. Аналогичную динамику неспецифических параметров вызывал Мп. Прослеживалась четкая способность тимомиметика (тимогена) и миелопида, положительно влиять как на Т-, так и на В-звенья иммунитета одновременно каждым из этих препаратов.

По снижающейся активности клинического эффекта им-мунокорригирующие воздействия расположились следующим

Таблица 4

Суммарная иммунологическая и клиническая эффективность лечения больных бронхиальной астмы

№ № п / п Нозофор-мы ИМП. Обычная терапия Мобильность Сумма рангов Нормализующий эффект иммунокор-рекции Сумма рангов Собственный эффект иммунокор-рекции Сумма рангов Совпадение ФКС с Клиническая эффектив- Совпадение ФРИ-С с Сумма рангов Распределение по степе-

По абсолютным значениям По частоте встречаемости Сумма динамики, абс. показатели в % Динамика частоты сохранения ВИН в % Сумма динамики, абс. показатели в % Динамика частоты сохранения ВИН в % ФМ- кс ность в баллах ФМИ ни эффективности имму-ноко-ррек-ции

1. ПФ 1 2 3 1 1 2 2 3 5 1 2 2 15 2

2. ПФ+Ти-5 1 3 4 2 4 6 6 3 9 1 3 2 25 4

3. ПФ+Мп 6 5 11 6 7 13 8 5 13 2 6 1 46 8

4. ПФ+Нв 3 4 7 4 5 9 7 4 11 2 5 2 36 5

5. Нв 7 6 13 6 8 14 9 7 16 2 7 1 53 9

6. Ти-5 5 3 8 5 6 И 5 6 11 2 4 2 38 6

7. Мп 1 1 2 1 2 3 1 2 3 2 2 2 14 1

8. Ти-5+Мп 2 3 5 3 3 6 3 1 4 2 1 2 20 3

9. БТ 4 5 9 6 8 14 4 5 9 2 5 2 41 7

образом: Ти-5+Мп, Мп и ПФ, ПФ+Ти-5, Ти-5, БТ и ПФ+Нв, ПФ+Мп, Нв.

Следовательно, было установлено, что несколько расходятся выраженность действия иммунокорректоров на клинические и иммунологические показатели больных бронхиальной астмой. В первом случае, однозначное преимущество имела комбинированная иммунокоррекция, а во втором -монокоррекция.

В целом, обобщая информацию по действию фармакологических и немедикаментозных методов иммунокоррекции на показатели клинического и иммунного статусов у больных смешанной формой бронхиальной астмы можно расположить использованные варианты иммунокорригирующей терапии по снижающейся эффективности в следующем порядке: Мп, ПФ, Ти-5+Мп, ПФ+Ти-5, ПФ+Нв, Ти-5, БТ, ПФ+Мп, Нв.

Таким образом, из представленных данных можно сделать заключение о том, что при назначении дифференцированной иммунокоррекции при хронических обструктивных заболеваниях легких (БА, ХОБ) нельзя не учитывать группу крови и резус-фактор, наличие и характер сопутствующей патологии, особенности и оптимальные схемы применяемой иммунокорригирующей терапии. Учет перечисленных факторов делает иммунокорригирующую терапию более дифференцированной, т.е. адресной, у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом, тем самым, обеспечивая ее более высокую эффективность в лечении хронических обструктивных заболеваний легких.

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом в стадии обострения выявляется вторичная иммунологическая недостаточность, степень выраженности которой зависит от тяжести и длительности болезни, а также, наличия сопутствующей патологии;

2. Исходная формула расстройств иммунной системы у больных смешанной формой бронхиальной астмы в период обострения включает в себя: снижение количества Т-супрес-соров, общих Т-лимфоцитов и В-клеток. У больных хроническим обструктивным бронхитом в стадии обострения исходную формулу расстройств иммунной системы составляют: снижение количества общих Т и В-лимфоцитов на фоне уменьшения концентрации иммуноглобулина А.

3. При смешанной форме бронхиальной астмы отмечается преобладание больных с первой группой крови. При хроническом обструктивном бронхите чаще встречаются лица со второй группой крови.

4. Формулы расстройств иммунной системы у больных смешанной формой бронхиальной астмы были различными в зависимости от групп крови: при первой группе наблюдалось снижение количества В-клеток, Тс и общих лимфоцитов; при второй — дефицит содержания Тс, В-клеток, общих Т-лимфоцитов и избыток концентрации ЦИК; при третьей — уменьшение количества В-клеток, Тс и Тх; при четвертой — снижение количества Тс, В-клеток, общих Т-лимфоцитов и Тх. Самый высокий уровень защитных возможностей иммунной системы при БА отмечался у лиц с второй, потом, с четвертой, затем, с третьей и первой группами крови.

5. Исходная формула расстройств иммунной системы при наличии резус-фактора у больных смешанной формой бронхиальной астмы включала увеличение концентрации ЦИК и

на фоне снижения Тх, а у больных хроническим обструктивным бронхитом - снижение Тс, В и общих лимфоцитов. При отсутствии резус-фактора в исходной формуле расстройств иммунной системы у больных смешанной формой бронхиальной астмы наблюдалось уменьшение количества Тс на фоне возрастания ЦИК и лейкоцитов; у больных хроническим обструктивным бронхитом - снижение ФП, Тс и общих лимфоцитов.

6. У больных хроническим обструктивным бронхитом в стадии обострения расстройства иммунной системы зависе-

ли от групп крови: при наличии фенотипа 0(1) — снижение циркулирующих иммунных комплексов, Тс и ФП; при наличии фенотипа А(П) — снижение Тс, ФП и ЦИК; при наличии фенотипа В(Ш) — снижение общих лимфоцитов, Тс и ЦИК.

7. Исходные формулы расстройств иммунной системы при наличии сопутствующей патологии у больных смешанной формой бронхиальной астмы составили: при сочетании БА+ХОБ - снижение В-лимфоцитов, Тх и общих Т-клеток на фоне повышения концентрации ЦИК; при комбинации БА+ХОБ+ГБ - уменьшение количества В-лимфоцитов и Тх на фоне возрастания концентрации ЦИК и МСМ; при сочетании БА+ХОБ+ХИБС - снижение В-лимфоцитов, общих Т-клеток и Тх на фоне увеличения концентрации ЦИК; при сочетании БА+ХОБ+ХИБС+ГБ - уменьшение количества общих Т-лимфоцитов и Тс на фоне возрастания концентрации МСМ и ЦИК; при комбинации БА+ЛА - снижение В-лимфоцитов и общих Т-клеток на фоне увеличения концентрации ЦИК; при сочетании БА-ЛА - уменьшение количества В-лимфоцитов и Тх на фоне возрастания концентрации ЦИК и МСМ; при комбинации БА+ГКС - снижение количества общих Т-клеток и В-лимфоцитов, увеличение концентрации ЦИК; при сочетании БА-ГКС - снижение В-лимфоцитов, общих Т-клеток и Тх.

8. Наибольшая клиническая эффективность иммунокор-рекции отмечалась у больных бронхиальной астмой с четвертой и второй группами крови, далее расположились третья и первая.

9. Выраженный эффект коррекции вторичной иммунной недостаточности при бронхиальной астме наблюдался при назначении профильной иммунокорригирующей терапии у больных с фенотипами 0(1) и В(Ш) и менее значительный — у пациентов с фенотипами А(П) и AB(IV).

10. Наибольший клинический и иммунологический эффекты лечения при использовании дифференцированной фармакологической и немедикаментозной иммунокорригирующей терапии бронхиальной астмы отмечаются при применении

комбинированной терапии тимогеном и миелопидом, потом, миелопида или плазмафереза, плазмафереза в сочетании с тимогеном, тимогена, обычной терапии или плазмафереза в комбинации с неовиром, плазмафереза в сочетании с миелопидом, неовира. Включение профильной иммунокорригиру-ющей терапии в комплексное лечение смешанной формы бронхиальной астмы способствует уменьшению гормоноза-висимости на 10-20 процентов и увеличению сроков ремиссии бронхиальной астмы на 8-12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное лечение больных смешанной формой бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита с использованием иммунокорригирующих средств должно проводиться с учетом стадии заболевания, характера иммунных нарушений и наличия сопутствующей патологии.

2. Для смешанной формы бронхиальной астмы характерно увеличение частоты встречаемости фенотипа 0(1), который указывает более благоприятное течение вторичной иммунной недостаточности. Наличие фенотипа В(Ш) у больных бронхиальной астмой маркирует неблагоприятное течение вторичной иммунной недостаточности.

3. Наиболее выраженный и существенный эффект коррекции вторичной иммунной недостаточности при бронхиальной астме следует ожидать при назначении иммунокор-ригирующей терапии у больных с первой и третьей группами крови и у лиц с отсутствием резус-фактора и менее значительный — у пациентов с фенотипами А(П) и AB(IV) и у лиц с наличием резус-фактора; при хроническом обструктивном бронхите — у больных со второй группой крови, затем с третьей и первой группами крови.

4. Присоединение к бронхиальной астме сопутствующей патологии, например, хронического обструктивного бронхита, гипертонической болезни, хронических форм ишемичес-

кой болезни сердца, либо их сочетаний, приводит к ухудшению клинического течения и усугублению расстройств иммунной системы. Вторичная иммунная недостаточность при сочетании бронхиальной астмы с хроническим обструктив-ным бронхитом и ишемической болезнью сердца оказывается более выраженной, чем при комбинации хронических об-структивных заболеваний легких с гипертонической болезнью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности коррекции иммунологических расстройств при различных патологических состояниях// Успехи соврем, биологии. -1993. — № 4. -С. 433-441. (соавт. В.М. Земсков, A.M. Земсков).

2. Особенности иммунологических нарушений при неспецифических заболеваниях легких (НВЗЛ)// 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 1994, 15-19 марта: Сб. резюме. — Пульмонология: приложение. — 1994. —рез. № 320. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Почи-валов и др.).

3. Дифференцированная терапия тимогеном и миелопи-дом больных инфекционно-зависимой бронхиальной астмой // 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 1994, 15-19 марта: Сб. резюме. —Пульмонология: приложение. —1994. —рез. № 321. (соавт. В.М. Провоторов, A.M. Земсков, М.Б. Туровец и др.).

4. Клиническая эффективность лечения инфекционно-за-висимой бронхиальной астмы при лечении тимогеном и мие-лопидом по данным ранговой оценки // Актуальные проблемы клинической медицины: Тез. докл. научн. конф. молодых ученых. —Архангельск, 1994. —С. 23—24.

5. Комбинированная иммуномодуляция в лечении больных кортикозависимой бронхиальной астмой // Новое в диагностике и лечении заболеваний: Сб. научн. трудов моло-

дых ученых и студентов / Под ред. акад. К-М. Резникова. — Воронеж, 1994. -С. 37-38.

6. Бронхиальная астма (1967—1994): Библиографический указатель. —Воронеж, 1994. —72 с. (соавт. Т.М. Березина, A.M. Земсков, А.В. Почивалов).

7. Сдвиги в иммунной системе человека при различной патологии в результате применения иммуномодуляторов // Физиология человека. —1994. - № 5. —С. 91-98. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков).

8. Ранговая оценка эффективности иммунокорригирую-щей терапии // 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Пульмонология: приложение. —1995. — рез. № 316. (соавт. В.М. Провоторов, A.M. Земсков, М.Б. Туровец и др.).

9. Особенности действия иммунокорректоров при неспецифических воспалительных заболеваниях легких // 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Пульмонология: приложение. —1995. — рез. № 317. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Платонова и др.).

10. Immune disorders peculiarities in different pathological processes // Inter. J. on Immunorehabilitation. —1994. —№ 1, Suppl. -P. 391-392. (co-authors: A.M. Zemskov, L.A. Novikova, L.L. Korablin et etc.).

11. Эффективность иммунокорректоров при многократном применении // Inter. J. on Immunorehabilitation. —July 1995. —№ 1. -C. 92. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.A. Платонова, А.В. Почивалов).

12. Хронический бронхит (1983-1995): Библиографический указатель. —Воронеж, 1995. —25 с. (соавт. Т.М. Березина, А.В. Почивалов).

13. Лечение тимогеном и миелопидом больных бронхиальной астмой // Клин. мед. —1995. —№ 6. —С. 43-45. (соавт. А.А. Ступницкий, A.M. Земсков, Т.А. Горяинова).

14. Зависимость иммунологической реактивности от групп крови // Успехи соврем, биологии. —1996. —№ I. —С. 69—77. (соавт. В.М. Земсков, A.M. Земсков, Е. Бжозовский и др.).

15. Иммунокорректоры при неспецифических воспалительных заболеваниях легких // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. —М.: РЦ «Фарм-мединфо», 1996. —С. 190. (соавт. A.B. Почивалов, В.А. Платонова, A.M. Земсков, Н.С. Лимарь).

16. Методы оценки эффективности комбинированной фармакологической иммунотерапии бронхиальной астмы // Новое в диагностике и лечении заболеваний населения Центрально-Черноземной области: Сб.тез.докл. —Воронеж, 1996. -С. 37.

17. Зависимость иммунологической реактивности от генетических маркеров эритроцитов крови при бронхиальной астме // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. — Пульмонология. —1996. —С.170. —№ 636. (соавт. A.M. Земсков, С.М. Дунаев).

18. Влияние тимогена и миелопида на некоторые показатели гемограммы у больных бронхиальной астмой // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. —Пульмонология. —1996. —С. 170. —№ 638. (соавт. В.М. Провоторов, A.M. Земсков, М.Б. Туровец и др.).

19. Принципы назначения иммунокорригирующих средств // Росс. мед. журн. -1996. -№ 6. -С.44-47. (соавт. А.М.Зем-сков, С.Д. Полякова, Л.А. Новикова).

20. Некоторые проблемы комбинированной и альтернативной иммунокоррекции // Успехи соврем, биологии. —1996. —№ 5. -С. 594-606. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, С.Д. Полякова, Е. Бжозовский).

21. Особенности действия иммунокорректоров при различных патологических процессах // Морфогенез и регенерация: Тез. докл. конф. посвящ. 60-летнему юбилею КГМУ / Под ред. акад. МАИ В.А. Иванова. -Курск: КГМУ, 1995. -С. 100-101. (соавт. A.M. Земсков, Л.А. Новикова, Л.Л. Ко-раблин и др.).

36

22. Cytomedines in the therapy of bronchial asthma // XIX Nordic Congress on Allergology, 10-13 August 1996, Helsinki, Finland. - Helsinki, 1996. —P. 95. (co-authors: V.M. Provotorov, V.A. Shaidarova).

23. Доступные методы оценки и коррекции иммунных нарушений у больных // Клин. лаб. диагн. —1997. —№ 3. —С. 3—4. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков).

24. Мишени иммунокоррекции при хроническом бронхите // 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. —Пульмонология. —1997. —С.139. —№ 502. (соавт. A.M. Земсков, С.М. Дунаев).

25. Мишени иммунокоррекции при бронхиальной астме // 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. —Пульмонология. —1997. —С. 140. —№ 503. (соавт. A.M. Земсков, С.М. Дунаев).

26. Специфическая и неспецифическая иммунокоррекция // Успехи соврем, биол. —1997. -№ 3. —С. 261-268. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, Е. Бжозовский).

27. Генетическая детерминированность иммунологической реактивности при бронхиальной астме // Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: Тез. докл. XIII Росс, конф. —Челябинск, 1997. —С. 56. (соавт. A.M. Земсков).

28. Генетические маркеры крови и исходная иммунологическая реактивность у больных кортикозависимой бронхиальной астмой // Клиническая и экспериментальная медицина сегодня: Тез. докл. / Под ред., акад. K.M. Резникова. -Воронеж, 1997. -С. 42.

29. Иммунокоррекция, как метод устранения негативного действия экологической среды на организм человека // Экология, экологическое образование, нелинейное мышление, Воронеж, 22-27 сентября 1997 г.: Тез. докл. III Международной конф. из серии «Нелинейный мир». —Воронеж, 1997. —С. 73-74. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, А.Т. Высоцкая).

30. Особенности иммунологических расстройств при сочетании бронхиальной астмы (БА) и аутоиммунного тиреои-

37

дита (АИТ) // Международный конгресс «Вакцинопрофи-лактика, диагностические тест-системы и лечение бронхиальной астмы», Москва, 1997, 15-17 сентября: Тез. докл. // Inter. J.Immunorehabilitation. —September 1997. — № 7. —С. 117. —рез. № 56. (соавт. A.M. Земсков, Г.М. Мещерякова, С.М. Дунаев).

31. Фармакологическая иммунокоррекция тимогеном и миелопидом в терапии кортикозависимой бронхиальной астмы // Средства и способы диагностики и лечения важнейших заболеваний: Сб. науч. трудов. —Воронеж, 1996. —С. 7879.

32. Иммунная реактивность и факторы внешней среды / / Физиология человека. —1997. -№ 6. —С. 98-105. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, P.M. Хаитов).

33. Генетические маркеры крови и мишени иммунокор-рекции у больных кортикозависимой бронхиальной астмой // Новые методы диагностики и исследования: Сб. науч. трудов. -Выпуск 3. —Воронежская гос. мед. академия им. H.H. Бурденко, Воронеж, 1997. —С. 28—29.

34. Современный взгляд на этиопатогенез бронхиальной астмы // Здравоохранение сегодня. —1998. —№ 4—5. —С. 31. (соавт. В.М. Провоторов).

35. Мишени действия дифференцированной иммунокор-рекции при кортикозависимой бронхиальной астме // Диагностика, лечение, профилактика нарушений иммунной системы: Сб. науч. трудов / Под ред. проф. Мешковой Р.Я. -Смоленск: СГМА, 1998. -С. 18-19. (соавт. A.M. Земсков).

36. Новые подходы к анализу клинического статуса у больных бронхиальной астмой при использовании фармакологической иммунокоррекции // Диагностика, лечение, профилактика нарушений иммунной системы: Сб. науч. трудов / Под ред. проф. Мешковой Р.Я. —Смоленск: СГМА, 1998. — С. 19-20. (соавт. A.M. Земсков).

37. Особенности иммунного реагирования при физиологических и патологических процессах // Экология человека. — 1997. —№ 2. -С. 37-41. (соавт. В.М. Земсков, A.M. Земсков). 38

38. Immune Reactivity and Environmental Factors // Human Physiology. -1997. -Vol. 23. -P. 733-740. (co-authors: A.M. Zemskov, V.M. Zemskov, R.M. Khaitov).

39. Мишени действия тимогена и миелопида при бронхиальной астме // IV Международный конгресс «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», Сочи, 1998, 5-9 июля: Тез. докл. // Inter. J.Immunorehabilitation. —1998. —№ 8. -С. 27. (соавт. C.J1. Петросян, В.М. Провоторов, A.M. Земсков, Е.С. Жигульская).

40. Влияние лекарственной непереносимости и терапии кортикостероидами на иммунную реактивность больных бронхиальной астмой // IV Международный конгресс «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», Сочи, 1998, 5-9 июля: Тез. докл. // Inter. J.Immunorehabilitation. -1998. —№ 8. —С. 26. -рез. 88. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков).

41. Типовые расстройства иммунной системы при различных патологических процессах в зависимости от генетических маркеров крови // IV Международный конгресс «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация», Сочи, 1998, 5-9 июля: Тез. докл. // Inter. J.Immunorehabilitation. —1998. -№ 8. -С. 52. -рез. 192. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, М.А. Земсков).

42. Ассоциация уровня иммунологической реактивности организма с генетическими маркерами крови // Inter. J. on Immunorehabilitation. -1998. -№ 9. -С. 64-73. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков).

43. Особенности клинических проявлений и лечения хронического обструктивного бронхита у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы и псевдоаллергией // Клин, мед. -1998. —№ 7. -С. 28-31. (соавт. В.М. Провоторов, A.M. Земсков, С.М. Дунаев).

44. Традиционная и нетрадиционная иммунокоррекция в терапии неспецифических воспалительных заболеваний легких // Современные методы профилактики, диагностики и лечения важнейших заболеваний: Сб. материалов юбилейной научной сессии ВГМА, посвященной 80-летию медицин-

ской академии. —Воронеж: ВГМА, 1998. —С. 55. (соавт. С.М. Дунаев).

45. Особенности иммунологических нарушений при сочетании бронхиальной астмы с другими заболеваниями // Клиническая экспериментальная медицина сегодня. —Выпуск 2. —Сборник научных трудов. —Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко. —Воронеж, 1998. -С. 19-20.

46. Иммунокоррекция при заболеваниях легких// Иммунология. -1998. —№ 4. -С. 40-45. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков).

47. Некоторые принципы иммунокоррекции в лечении неспецифических воспалительных заболеваний легких // Актуальные проблемы медицины: Юбилейный сб. научн. трудов / Под ред. проф. Л.А. Новиковой. — Воронеж, 1998. —С. 286-297. (соавт. A.M. Земсков).

48. Влияние лекарственной непереносимости и терапии кортикостероидами на мишени иммунокорректоров при бронхиальной астме// Актуальные проблем медицины: Юбилейный сб. научн. трудов / Под ред. проф. Л.А. Новиковой. — Воронеж, 1998. -С. 260.

49. Мишени действия некоторых вариантов комбинированной иммунокоррекции при бронхиальной астме // Новые подходы к диагностике и лечению: Сб. научных трудов. — Воронеж: ГККВД, 1998. -С. 14-15.

Монографии:

50. Некоторые принципы диагностики и лечения неспецифических воспалительных заболеваний легких. —Воронеж: изд. DSS, 1997. - 268 с. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, Л.А. Минин).

51. Иммунная реактивность и генетические маркеры крови. -М., 1999. -310 с. (соавт. A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Караулов, В.А. Ворновский).

Изобретения:

52. Патент Ru № 2062104 Россия, МКИ А61 К 35/26. Способ устранения иммунодефицита при инфекционно-зависи-мой бронхиальной астме. Опубл. 20.06.96г. // Бюл. Рос. аген-ства по патентам и товарным знакам РФ. —1996. —№ 17. —С.155. (соавт. В.М. Провоторов, A.M. Земсков).

53. Способ диагностики вторичного иммунодефицита / Положительное решение по заявке на изобретение № 96101854/14 (003155) от 31.01.1996 г. (соавт. A.M. Земсков)