Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у больных метаболическим синдромом



На правах рукописи

КАЛАШНИКОВА ТАТЬЯНА ПЕТРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.06. - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Томск 2009

003484771

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Идрисова Елена Михайловна

академик РАМН Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Карпов Ростислав Сергеевич

Мордовии Виктор Федорович Черногорюк Георгий Эдииович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2009г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111 -а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ кардиологии СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор /7 /7 Ворожцова Ирина Николаевна

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС) широко распространен среди взрослого населения и достигает 2535% в общей популяции (Задионченко B.C. и соавт., 2005) и 60% среди лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (Мамедов М.Н. и соавт., 2005). Артериальная гипертензия (АГ) присутствует более чем в половине случаев МС (Маколкин В.И. и соавт., 2007) и считается одним из важнейших звеньев патогенеза этого симптомокомплекса. Хорошо изучено влияние отдельно взятых групп антигипертензивных препаратов на обменные нарушения, характерные для МС. Однако известно, что течение АГ у этого контингента больных отличается большой «рефрактерностью» к антигипертензивной терапии ввиду многофакторности ее патогенеза. Согласно рекомендациям ВНОК, пациентам с МС можно назначить комбинированную антигипертензивную терапию сразу после установления повышенного АД.

В настоящее время в литературе практически отсутствуют сведения об изучении влияния различных комбинаций антигипертензивных препаратов на основные проявления МС, что и послужило поводом для проведения данного исследования. Комбинация блокатора кальциевых каналов с диуретиком признана экспертами ВНОК рациональной лишь с 2004 года и до сих пор не создано ни одной фиксированной формы данной комбинации препаратов. Исследования, посвященные ее изучению единичны, полученные данные противоречивы. Сочетанное применение БКК и иАПФ считается одним из наиболее благоприятных у больных с МС, однако в большинстве исследований в качестве антагониста кальция использовался амлодипин, эффекты верапамила в составе комбинированной терапии у больных МС не изучались. Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения настоящего исследования, обуславливая его актуальность.

Цель исследования. Изучить в сравнительном аспекте влияние монотерапии верапамилом пролонгированного действия и терапии его комбинациями с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом на структурно-функциональные параметры сердечнососудистой системы, обменные процессы, церебральную гемодинамику, качество жизни и когнитивные функции у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Сравнить антигипертензивную эффективность и переносимость монотерапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с индапамидом пролонгированного действия или эналаприлом у больных метаболическим синдромом в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Сопоставить антигипертензивный эффект монотерапии верапамилом пролонгированного действия и указанными комбинациями с их влиянием на толерантность к физической нагрузке, качество жизни, параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики, процессы ремоделирования сердца, индивидуальный, абсолютный риск летальности от сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет по данным ВЭМ, суточного мониторирования АД, эхокардиографии, опросника SF-36 и таблицы SCORE.

3. Оценить эффективность воздействия монотерапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинаций с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом на функцию эндотелия, показатели углеводного, липидного, пуринового обменов, микроальбуминурию (МАУ).

4. Изучить состояние мозгового кровотока и когнитивные функции, а также их динамику под влиянием антигипертензивной терапии комбинациями верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом у больных метаболическим синдромом с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга и нейропсихологического тестирования.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора антигипертензивной терапии комбинациями верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом у больных МС.

Научная новизна. Впервые получены данные об эффективности монотерапии верапамилом пролонгированного действия лишь у 16,7% больных АГ при МС. Впервые изучена в сравнительном аспекте антигипертензивная эффективность,

переносимость, влияние на метаболический профиль и органопротективные свойства комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия (240 мг/сут) с индапамидом замедленного высвобождения (1,5 мг/сут) или эналаприлом (в средней дозе 12,2+1,6 мг/сут) через 24 недели у больных АГ при МС. Впервые получены данные о сопоставимой антигипертензивной эффективности сравниваемых комбинаций препаратов по данным офисного измерения АД. Выявлено более значительное снижение ДАД днем в группе приема верапамила пролонгированного действия с эналаприлом с ухудшением циркадного ритма АД у 22,6% больных по типу ночной гипертонии. Впервые получены данные об одинаково хорошей переносимости, сопоставимом снижении риска летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, равном нефропротективном и антиатерогенном действии сравниваемых комбинаций. Впервые изучено влияние антигипертензивной терапии на качество жизни у больных МС, отмечено его улучшение по большему числу параметров с увеличением показателя «психический компонент здоровья» при терапии верапамилом с эналаприлом. Впервые получены данные о сопоставимом уменьшении ИММЛЖ и улучшении диастолической функции миокарда левого желудочка на фоне комбинированной терапии в течение 24 недель, однако только при лечении верапамилом длительного действия с эналаприлом отмечено увеличение количества больных с нормальной геометрией левого желудочка. Впервые получены данные об улучшении углеводного обмена с уменьшением количества больных с инсулинорезистентностью при терапии верапамилом с эналаприлом. Терапия верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения приводила к увеличению гликемии натощак и снижению уровня калия плазмы крови в пределах нормальных значений. Впервые изучено влияние сравниваемых комбинаций препаратов на функцию эндотелия, отмечено улучшение ЭНВД при терапии верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения, улучшение ЭНВД и ЭЗВД - при комбинации верапамила с эналаприлом. Впервые изучено влияние сравниваемых комбинаций препаратов на регионарный мозговой кровоток и когнитивные функции у больных МС, выявлено сопоставимое улучшение когнитивных функций при комбинированной терапии. Обе исследуемые комбинации препаратов

улучшали регионарный мозговой кровоток через 24 недели терапии, при этом в группе приема верапамила с эналаприлом наблюдали увеличение церебральной перфузии в большем спектре исследуемых зон гипоперфузии.

Практическая значимость работы. Монотерапия верапамилом пролонгированного действия эффективна лишь у небольшого числа пациентов с легкой или умеренной АГ при МС ввиду многофакторности его патогенеза. Основной части больных необходимо назначение комбинированной антигипертензивной терапии. Комбинация верапамила пролонгированного действия с эналаприлом доказала свое преимущество по сравнению с терапией верапамилом с индапамидом у больных МС, поскольку положительным образом влияла на основное звено патогенеза МС -инсулинорезистентность, что сопровождалось более значимыми антигипертензивным, кардио-, вазо-, церебропротективными эффектами, положительным влиянием на когнитивные функции и качество жизни пациентов. Этому сочетанию препаратов следует отдавать предпочтение у больных с высокими нагрузочными показателями по ДАД, а также лицам с патологическим ремоделированием миокарда левого желудочка. Данное сочетание препаратов требует осторожности в применении у пациентов с ночной гипертонией. Терапия верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения предпочтительна у лиц с нарушенным суточным ритмом АД, однако на фоне ее приема необходим регулярный контроль показателей углеводного обмена и уровня калия крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированная терапия верапамилом длительного действия с эналаприлом вызывала более значительное снижение ДАД днем с ухудшением циркадного ритма АД по типу ночной гипертонии по САД и ДАД у 22,6% больных АГ с МС. Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения не нарушала суточный ритм АД.

2. Терапия верапамилом длительного действия с эналаприлом улучшала показатели углеводного обмена в виде снижения уровня глюкозы и инсулина натощак, индекса инсулинорезистентности, НОМА-Ш. и количества больных с инсулинорезистентностью, что сопровождалось увеличением показателей ЭЗВД и ЭНВД через 6

месяцев лечения. Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения приводила к увеличению гликемии натощак, снижению уровня калия в плазме крови в пределах нормальных значений и улучшению ЭНВД у больных АГ с МС. 3.Исследуемые комбинации препаратов улучшали регионарный мозговой кровоток через 6 месяцев терапии, при этом комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом увеличивала церебральную перфузию в большем спектре исследуемых зон гипоперфузии с возрастанием качества жизни по большему числу параметров и увеличением показателя «психический компонент здоровья». Комбинированная терапия приводила к сопоставимому улучшению когнитивных функций.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007); 2-м Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 14-й ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2007); 9-ом ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); 5-ой Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение в практику. Материалы диссертации внедрены в практику лечебной деятельности клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 14 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов и указателя литературы, включающего 345 источников (209 отечественных и 136 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование являлось открытым, рандомизированным, клинически контролируемым, сравнительным продолжительностью 24 недели активного лечебного вмешательства подобранными дозами антигипертензивных препаратов. Критерием включения являлся MC, установленный по критериям ВНОК, 2007. Обязательным критерием включения было наличие АГ.

После скринингового обследования 268 респондентов с АГ и избытком массы тела или ожирением в возрасте 30-60 лет 83-м больным MC после 10-14 дней отмывочного периода проводили клинико-инструментальное и лабораторное обследование, подбирали дозу верапамила пролонгированного действия (изоптин CP, «Abbot», США) внутрь в стартовой дозе 120мг/сут в 1 прием, коррекцию дозы проводили 1 раз в 1-2 недели по показателям клинического статуса больных, офисного измерения АД. Средняя суточная доза верапамила пролонгированного действия у всех больных составила 240 мг/сут. Через 2-4 недели проводили СМАД. При достаточном антигипертензивном эффекте больные продолжали прием препарата в виде монотерапии в течение 24 недель (1-я группа, п=12). В случае недостаточного снижения АД больных рандомизировали на две группы методом случайных чисел. Каждому четному больному к терапии верапамилом пролонгированного действия добавляли индапамид замедленного высвобождения в фиксированной дозе 1,5 мг/сут (арифон ретард, «Servier», Франция) внутрь в 1 прием - 2-я группа (п=32). Каждому нечетному добавляли эналаприл (энап, «KRKA», Словения) внутрь методом титрования доз от 5 до 20 мг/сут - 3-я группа (п=33). Средняя суточная доза эналаприла составила 12,2+1,6 мг/сут. Через 24 недели повторяли обследование.

Из 83 больных, включенных в исследование, в период титрования доз верапамила пролонгированного действия из исследования выбыло 6 человек (7,2%) в связи с плохой переносимостью препарата: головная боль развивалась у 3 больных (3,6%), атонические запоры - у 2 (2,4%), претибиальные отеки - у 1 (1,2%). После добавления к верапамилу индапамида замедленного высвобождения из 2 группы выбыло еще 3 человека (9,3%): аллергическая реакция на препарат возникла у 1 больного (3,1%), запор у 1 человека (3,1%) и головная боль также у 1 больного (3,1%). При добавлении к верапамилу эналаприла (средняя доза по группе

составила 12,2+5,9 мг) 2 пациента (6,1%) выбыли из исследования по причине развития нестерпимого сухого кашля. Больные, выбывшие из исследования, были исключены из табличных данных и статистического анализа. Таким образом, 24-недельный курс антигипертензивной терапии завершили 12 человек в 1-й группе, 29 -во второй и 31 в третьей. Больные, рандомизированные на 3 группы, были сопоставимы по возрасту, полу, стажу АГ и критериям включения. Однако пациенты 1 группы достоверно отличались от больных второй и третьей групп более низкими значениями «офисного» АД.

Лабораторные методы исследования включали определение липидного спектра, гликированного гемоглобина, уровня креатинина, К\ NaT' мочевой кислоты плазмы крови, экскреции альбумина с мочой. Концентрации глюкозы, иммунореактивного инсулина и С-пептида определяли в плазме венозной крови натощак и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы. Инсулинорезистентность диагностировали по расчетным показателям: индекс инсулинорезистентности=инсулин натощак, мкЕД/млхглюкоза натощак, моль/л/25. Значение индекса >1,34+0,19 считали признаком инсулинорезистентности. Индекс НОМА-IR рассчитывали по формуле: инсулин натощак, мкЕД/мл х глюкоза натощак, моль/л / 22,5. Значение индекса > 2,27 считали показателем инсулинорезистентности.

Инструментальные методы исследования. СМАД осуществляли с помощью автоматической осциллометрической системы «Spacelabs Medical 90702» (США) и «Meditex АВРМ-02» (Венгрия). Рассчитывали среднесуточные, дневные и ночные величины САД, ДАД, пульсового АД, двойного произведения и пульса, а также величину, скорость утреннего подъема и степень ночного снижения САД и ДАД, «Нагрузку давлением» определяли по индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (ИПН) гипертонии. В зависимости от степени ночного снижения АД выделяли группы пациентов: диппер, нон-диппер, найт-пикер и овер-диппер.

ЭхоКГ проводилась на эхокамере "SIM-5000 Plus" фирмы "BIOMEDICA" (Италия) с фазово-электронным датчиком 2,5 МГц в М-, В- и допплер-режимах. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ в г) определяли по формуле Devereux, индекс массы

миокарда левого желудочка (ИММЛЖ в г/м2) - как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Гипертрофию левого желудочка диагностировали при ИММЛЖ>125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин. Определяли относительную толщину стенок левого желудочка (ОТС ЛЖ), усл. ед. Выделяли типы ремоделирования левого желудочка: нормальная геометрия, концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия. Признаками нарушения диастолической функции ЛЖ считали: ВИР>90 мс и/или E/A < 1,0.

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате "Acusón Aspen" (USA) по методике D. S. Celermajer et al.

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию головного мозга с Тс-гексаметилпропиленаминоксимом - ( Тс-ГМПАО) выполняли на двудетекторной гамма-камере «Forte» (Phillips). С помощью программ выделения зон интереса оценивали локальное поглощение радиофармпрепарата веществом мозга по соотношению счета в исследуемой и референтной зонах интереса (С/Среф). В качестве последней использовали ипсилатеральное полушарие мозжечка. Расчет значений объемного регионарного мозгового кровотока (рМК) в передней теменной, задней теменной, лобной верхней, лобной нижней, височной и затылочной областях, а также полушариях мозжечка производили с использованием трехкомпонентной модели кинетики "тТс-ГМПАО. Когнитивные функции оценивали при помощи нейропсихологического тестирования по А.Р. Лурия и шкалы MMSE, качество жизни - с помощью опросника SF-36.

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы «STATISTICA 6,0 for Windows». Рассчитывали среднее значение и ошибку среднего значения (М+ш). Для оценки изменений параметров на фоне лечения внутри одной группы применяли парный непараметрический метод Вилкоксона, при сравнении двух несвязанных (независимых) групп между собой использовался U-критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при значениях р<0,05. Анализ связи различных показателей проводился с помощью коэффициентов корреляции Спирмена (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целевых цифр АД на фоне монотерапии удалось достичь лишь у 12 (16,7%) пациентов, которые и составили первую группу. При детальном анализе выявлено, что большинство из них - 9 человек (75%) имело 1 степень АГ, 3 человека (25%) - 2 степень и вообще не было лиц с 3 степенью АГ. Большинству больных - 83,3% потребовалась комбинированная терапия 2-мя препаратами. Среди пациентов 2 группы, получавших в составе комбинированной терапии индапамид, подавляющее большинство составляли лица со второй степенью АГ - 17 человек (58,6%), 7 человек (24,1%) имели 1 степень и 5 пациентов (17,3%) соответствовали 3 степени АГ. В 3 группе также преобладали лица со 2 степенью АГ - 18 человек (58,1%), 7 пациентов (22,6%) соответствовали 1 степени и 6 пациентов (19,3%) третьей степени АГ.

По данным офисного измерения в 1 группе САД снизилось через 24 недели на 9,5%, ДАД на 12,2% (р<0,05), все пациенты достигли целевого АД. Во 2 группе снижение САД произошло на 8,5% (р<0,05) при монотерапии и 19% (р<0,05) при комбинированной терапии, динамика ДАД составила 9,8 (р<0,05) и 15,9% (р<0,05) соответственно. Целевого САД достигли 89,7% и ДАД 79,3% пациентов через 24 недели. У пациентов 3 группы целевое САД отмечено у 83,9% , ДАД у 80,6% больных. Динамика САД составила 7,6% (р<0,05) при монотерапии и 16,6% (р<0,05) на фоне комбинированной терапии. ДАД снизилось на 5,5% (р<0,05) и 17,6% (р<0,05) соответственно. Динамика параметров АД, оцениваемых при СМАД, представлена в табл. 1. Терапия комбинацией верапамила длительного действия с эналаприлом приводила к более значительному снижению ДАД днем с ухудшением циркадного ритма АД по типу ночной гипертонии по САД и ДАД у 22,6% больных (рис. 1 и 2). Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения вызывала равномерное антигипертензивное действие в течение суток без нарушения циркадного ритма АД.

В исходно В+И исходно В+Э

О non-dinner ■over-dinner Onieht-oeaker

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

исходно Яdinner

Рис. 1. Динамика суточного индекса по САД через 24 недели в трех группах пациентов. Достоверность различий по сравнению с исходными показателями: *-р<0,05.

исходно В исходно В+И исходно В+Э

□ dipper □ non-dipper ■over-dipper □ night-peaker

Рис. 2. Динамика суточного индекса по ДАД через 24 недели в трех группах пациентов. Достоверность различий по сравнению с исходными показателями: *-р<0,05.

Динамика показателей СМАД у больных АГ в рамках МС под влиянием терапии верапамилом пролонгированного действия (1-я группа) и его комбинаций с индапамидом пролонгированного действия __(2-я группа) и эналаприлом (3-я группа) (М+т)_

Показате ли верапамил(п=12) верапамил+индапамид(п=29) верапамил+эналаприл (п=31)

исходно 3-4 нед 24 нед исходно 3-4 нед 24 нед исходно 3-4 нед 24 нед

СУ1 ГКИ

САД, мм рт.ст. 134,0+ 2,4 119,5+ 2,8* 120,1+1, 0* 144,9+ 2,1 134,1+ 2,3**л 129,4+ 2,8***'# 141,8+ 3,0 135,8+ з,з**л 125,4+ 2,5**##'

ДАД,мм рт.ст. 83,3+1,9 73,9+ 2,4* 75,4+2,1 * 89,5+1,2 80,8+1,4 ***л 82,5+1,2 ***• 88,2+2,5 80,6+2,2 **л 75,3+2,2

ПАД, мм рт.ст. 50,8+2,5 45,6+ 1,5* 46,7+1,2 * 54,5+1,8 51,3+1,8 **л 47,2+2,7 *# 53,6+1,8 55,2+1,9 л 50,1+1,3 Ус )к зкхш! т т т м гт

ЧСС уд/мин 80,9+1,9 76,6+ 2,3* 76,3+1,2 * 78,2+1,8 76,0+1,6 * 76,0+2,1 * 77,6+1,4 75,9+2,5 * 72,5+1,7 **

ДП, мм рт.ст.* уд./мин 109,1+ 3,5 91,8+ 4,7* 93,2+3,7 * 111,8+2, 8 100,0+2, 98,2+2,9 *** 111,0+3, 5 103,5±4, 3** 89,1+3,1 ***###2

ивсад, % 40,1+6,4 11,5+ 3,6* 12,4+1,2 * 63,2+4,1 34,4+4,6 **л 28,8+4,4 64,5+5,2 41,1+6,3 *л 24,5+4,5

ивдад, % 29,5+7,4 10,7+ 5,9* 11,4+3,6 54,9+4,1 24,2+4,0 *** 21,2+3,9 44,4+5,3 27,2+5,9 **А 17,4+4,3 ***##

ИПНсад, мм рт.ст.*ч 139,0+ 34,1 26,8+ 7,8* 30,8+8,0 * 278,3+ 30,8 129,1+24 1 **Л ,1 102,0+22 ,4***1# 284,5+52 ,3 137,6+48 4**л 94,9+21, 7***### 1

ИПНдад, ММ рт.ст.*ч 106,0± 27,3 33,8+ 15,3* 37,4+16, 3* 189,4+ 16,1 89,2+13, 3***л 82,5+18, 197,5+41 ,5 95,4+28, 77,9+18, 3***##'

ВУПсад, мм рт.ст. 48,1+6,0 38,7+5,1 38,6+4,1 45,3+4,7 4-9,3+4,7 42,0+3,0 53,6+3,4 51,8+3,1 л 49,4+2,8*

ВУПдАД, мм рт.ст. 43,3+4,8 35,2+2,4 38,3+2,6 36,2+2,5 39,4+3,1 32,4+2,7 39,8+2,2 38,5+2,1 40,3+2,5

СУПсад, мм рт.ст./ч 10,7+1,3 8,6+1,1 8,9+1,5 10,1+0,8 11,0+1,0 9,3+1,0 11,9+0,8 11,5+0,7 л 11,0±0,6

СУПдад, мм рт.ст./ч 12,4+1,4 10,0+0,7 11,1±1,1 10,3+0,7 11,3+0,9 9,2+0,8 11 >4+0,6 11,0±0,6 11,5±0,7

ДЕНЬ

САД, мм рт.ст. 136,2+ 2,1 122,2+ 2,6* 125,1± 1,2* 146,3+ 2,8 135,0+ 2,4**л 131,2± 2,8***#' 144,3+ 3,2 132,2+ 3,5***л 126,3±2, 6 ***##12

ДАД, мм рт.ст. 85,1+1,8 76,0+ 2,3* 78,1+2,1 * 91,5+1,3 82,4+1,5 ***л 84,0+3,4 *** 90,6+2,6 84,8+2,3 **Л 76,2+2,3 *** II Ц цУ.

ПАД, мм рт.ст. 51,1+2,5 46,2+ 1,4* 47,4+1,3 * 55,7+1,7 51,6+1,7 *л 47,5+2,7 53,7+1,9 49,4+2,0 *л 50,2+1,3

ЧСС, уд/мин 83,3+1,8 80,1+ 2,4* 79,4+1,6 * 80,2+1,9 77,7+1,7 * 77,3+2,1 * 79,9+1,5 76,1+2,8 * 74,0+1,8 **

ДП, мм рт.ст.* уд./мин 114,1 + 3,0 99,6+ 4,4* 99,3+4,3 * 116,5+2, 9 103,8+2, 101,9+ 3,0*** 116,3+ 3,9 100,4+ 4 у*** 91,8+3,3 ***###2

ИВсад, % 35,8+5,7 9,8+3,0* 10,9+3,4 * 61,7+3,9 30,3+4,7 *** Л 23,3+4,5 51,5+5,5 36,9+6,7 **Л 18,9+4,5 ***###*

ИВдад, % 29,7+6,9 11,2+6,0 * 12,4+5,0 * 55,2+4,4 24,3+4,1 ** 21,1+3,9 *** 56,6+5,5 28,8+6,3 **Л 15,8+4,6 ***##

ипнсад, мм рт.ст.* ч 84,3+ 18,5 20,6+ 5,4* 23,1+4,6 * 181,8+ 19,5 75,0+13, 64,5± 16,0***' # 183,2+ 37,5 74,2± 33,5***л 49,3+16, 9***##'

ипндад, мм рт.ст.*ч 62,4+ 16,7 20,4+ 10,2* 25,4+11, 1* 125,3+ 12,1 51,6+8,8 48,7+ 12,0***' 123,5+ 31,3 51,5+ ]9 о***л 39,1+13, 3***##'

НОЧЬ

САД, мм рт.ст. 123,8+ 4,9 107,9+ 4,1* 110,2+4, 3* 134,5+3, 9 123,4+3, | *л 120,5+2, З**1 130,1+2, 8 125,1 + 3,1*л 120,5+ 2,6***## 1

ДАД, мм рт.ст. 73,2+3,2 63,4+ 3,5* 65,4+3,6 * 79,0+2,0 72,6+1,8 *л 74,2+3,8 ** 1 79,8+2,1 74,2+2,4 *л 70,4+2,2 *1

ПАД, мм рт.ст. 50,6+3,3 44,5+ 2,3* 44,8+2,5 * 54,5+2,8 50,8+2,4 47,0+2,8 ** 54,3+1,9 55,0+1,8 л 50,2+1,4 ***##1

ЧСС уд/мин 68,0+2,4 66,3+ 2,4 65,1+2,2 67,3+1,9 67,1+1,6 65,1+2,0 66,0+1,2 65,4+1,9 64,1 + 1,6

Табл. 1 (окончание)

ДП, мм рт.ст.*уд /мин 85,2+6,0 73,0± 5,5* 71,7+4,8 * 89,2+3,8 81,4+2,6 * 78,9+2,6 * 86,1+2,7 81,8+3,3 * 75,1+2,9 **##

ивсад, % 62,0+ 12,7 19,4+ 8,5* 20,2+7,8 * 70,5+7,0 51,0+8,1 *Л 50,4+6,8 70,8+5,3 50,1+5,9 *л 51,3+6,8 **##'

ивдад, % 29,4± 12,7 8,3+5,7* 9,6+6,4* 47,3+7,3 23,1+6,0 *л 2 0,3+5,5 ** 43,4+5,7 24,8+6,3 *л 25,7+6,1 *

ипнсад, мм рт.ст.*ч 54,8± 18,6 6,2+3,2* 8,4+3,6* 96,5+15, 8 54,1+13, 4*л 37,3+8,5 91,4+17, 1 53,5± 17,5*л 43,4+8,6

ипндад, мм рт.ст.*ч 43,6+ 12,6 13,4+ 5,6* 16,9+5,4 * 65,5+8,0 37,6+6,5 *л 33,8+7,0 ** 62,4+ 11, 3 33,9+ 12,0*л 38,8+7,8

СНС сад) % 9,2+2,7 11,7+ 2,7 11,9+2,6 8,9+2,0 7,9+1,6 8,2+1,1 9,6+1,0 9,0+1,2 6,7+1,0* *#12

СНС ДАД, % 14,2+2,8 16,7+ 3,2 16,3±3,1 13,5+2,0 11,7+1,9 13,5+1,4 16,1+1,2 14,5+1,6 7,2+2,1* *#12

Примечание. Различия внутри групп: *-р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 по сравнению с исходными показателями; #- р<0,05, ##-р<0,01, ###- р<0,001 по сравнению с периодом монотерапии. Различия между группами через 3-4 недели терапии: А- р<0,05 по сравнению с первой группой. Различия между группами через 24 недели терапии: 1- р<0,05 по сравнению со значениями первой группы; 2- р<0,05 между второй и третьей группами.

До начала терапии больные, включенные в исследование (п=83), предъявляли разнообразные жалобы: головная боль (79,5% больных), шум в ушах (56,6%), головокружение (52%), снижение работоспособности (44,6%), ухудшение памяти (37,3%), расстройства сна (38,9%). У 14 (16,9%) больных жалобы отсутствовали. Из 83 больных, включенных в исследование, в период титрования доз верапамила пролонгированного действия из исследования выбыло 6 человек (7,2%) в связи с плохой переносимостью препарата: головная боль развивалась у 3 больных (3,6%), атонические запоры - у 2 (2,4%), претибиальные отеки - у 1 (1,2%). После добавления к верапамилу индапамида замедленного высвобождения из 2 группы выбыло еще 3 человека (9,3%): аллергическая реакция на препарат возникла у 1 больного (3,1%), запор у 1 человека (3,1%) и головная боль также у 1 больного (3,1%). При добавлении к верапамилу эналаприла (средняя доза по группе составила 12,2+5,9 мг) 2 пациента (6,1%) выбыли из исследования по причине развития нестерпимого сухого кашля. Переносимость терапии у пациентов, оставшихся в исследовании, оценивали на основе дневников самоконтроля. В целом переносимость терапии во всех группах была хорошей, что является важным залогом ее успеха, поскольку она тесно перекликается с изменением качества жизни больных. У пациентов 1 группы не было отмечено статистически значимого улучшения качества жизни ни по одному из пунктов вопросника БР-36. Во 2 группе выявлено улучшение качества жизни по шкалам «интенсивность боли» и «общее состояние здоровья». В 3 группе больных улучшение качества жизни наблюдали по большему числу параметров, чем во 2 группе: «интенсивность боли», «общее состояние здоровья», «социальное функционирование», «психическое здоровье», что в конечном итоге только у этой группы пациентов привело к достоверному увеличению общего показателя «психический компонент здоровья». В динамике межгрупповых различий по оцениваемым составляющим качества жизни не выявили, однако прирост баллов по шкалам «интенсивность боль» и «психическое здоровье» у пациентов 2 и 3 групп был большим, чем у больных 1 группы. У пациентов 3 группы также наблюдали больший прирост по шкале «общее состояние здоровья» по сравнению с больными 1 группы (р<0,05). Таким образом, при одинаково хорошей переносимости препаратов улучшение качества жизни наблюдали

только у пациентов, получавших комбинированную антгипертензивную терапию. При этом больные, рандомизированные в группу приема верапамила с эналаприлом, демонстрировали в итоге улучшение качества жизни по большим параметрам, чем пациенты, получавшие верапамил с индапамидом.

ГЛЖ встречается у половины больных АГ (Остроумова О.Д. и соавт., 2004). Ее диагностировали у 41,7% пациентов 1 группы, 58,6% второй и 61,3% больных 3 группы. Через 24 недели терапии число лиц с ГЛЖ в 1 группе составило 25%, во второй 31% (р<0,05) и в 3-ей -35,5% (р<0,05). В группах комбинированной терапии наблюдали сопоставимое снижение ТМЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ через 24 недели. Признаки диастолической дисфункции на основании увеличения ВИР выявлены у 5 человек (41,7 %) 1-й группы, 15 человек (51,7%) 2-й группы и 20 человек (64,5 %) 3-й группы. Низкое отношение E/A наблюдали у 5 человек (41,7%) 1-й, 18 человек (62,4%) 2-й и 20 человек (64,5%) 3-й групп соответственно. На фоне проводимой терапии во всех трех группах отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ: ВИР снизилось на 31,9% (р<0.05), 33,6% (р<0.05), и 18,9% (р<0.05), Отмечен прирост соотношения E/A на 10%, 11,9%, и 16,8%, однако в 1 группе он не носил статистически значимого характера. Улучшение диастолических свойств миокарда во 2 и 3 группах происходило за счет уменьшения параметров пика А. Через 24 недели терапии произошло уменьшение количества пациентов с диастолической дисфункцией миокарда по отношению E/A в 1-й, 2-й и 3-й группах до 2 человек (16,7%), 5 человек (17,2%, р<0,001) и 5 человек (16,1%, р<0,001) соответственно. Диастолическую дисфункцию на основании увеличения ВИР через 24 недели наблюдали лишь у 6 человек (20,7%, р<0,05) 2-й группы и 12 человек (38,7%, р<0,05) пациентов 3 группы. Ни у одного пациента 1 группы не выявлено увеличения ВИР выше нормы через 24 недели терапии.

Показатели 1-я группа (п=12) 2-я группа (п=29) 3-я группа (п=31)

исходно 24 нед исходно 24 нед исходно 24 нед

КСО, мл 30,4+3,8 29,5+1,8 33,4+2,5 32,3+2,4 34,0+2,2 34,3+2,1

КДО, мл 95,8+5,3 93,5+5,6 97,1+5,3 96,8+4,8 105,8+5,3 103,5+5,6

КСР, мм 29,4±3,8 27,5±1,8 31,2+1,0 31,1+0,2 32,3±0,1 31,0+1,6

КДР, мм 50,3±0,3 49,2+0,4 50,0+0,6 48,0±0,6 50,0+0,6 48,0+1,1

ТМЖП, мм 9,5±0,1 9,3+0,1 10,5+0,2 9,4+0,1* 10,4+0,3 9,4+0,1*

ТЗСЛЖ, мм 9,3±0,1 9,2+0,1 10,4+0,1# 9,8+0,1* 10,0±0,2# 9,0±0,1*

ММЛЖ, г 216,2+27,5 209,2+25,6 232,6+6,6 201,4+5,2* 224,2+5,6 181,0+9,6*

ИММЛЖ, r/Mz 105,5+16,4 101,5+13,5 121,5+3,3 105,7+2,8* 117,6+2,9 99,8+4,3*

E/A, усл.ед. 1,0+0,12 1,1+0,23 1,11+0,26 1,26+0,38* 1,13+0,31 1,32+0,39**

ВИР, мс 100,3+15,2 68,3+4,4* 107,8+0,9 78,2+2,0* 98,4±3,2А 79,8+2,1*'

ОТС ЛЖ, усл.ед. 0,43+0,03 0,40+0,03 0,48+0,06 0,41 ±0,07* 0,49+0,11 0,40+0,11*

Типы ремоделирования 1/2/3/4 4/3/0/5 8/2/0/2 8/4/3/14# 13/7/0/91 9/6/4/12# 20*/4/0/7

Примечание к табл.2. 1-нормальная геометрия, 2-эксцентрическая гипертрофия, 3- концентрическое ремоделирование, 4- концентрическая гипертрофия ЛЖ. Различия внутри групп: *-р<0,05; **- р<0,01- по сравнению с исходными показателями. Различия между группами на фоне терапии: 1 -р<0,05 -по сравнению с 1 группой. Различия между группами до терапии: #- р<0,05- по сравнению с 1 группой, А -р<0,05- между 2-й и 3-й группами.

Показатели 1-я группа(п=12) 2-я группа (п=29) 3-я группа (п=31)

исходно 24 нед исходно 24 нед исходно 24 нед

КСИ, мл/м2 35,8+1,5 32,9+0,6 35,8+1,2 35,9+1,2' 36,8+1,0 37,2+0,9'

КДИ, мл/м2 81,3+3,1 81,5±2,6 80,2±2,6 77,8+2,5 81,3+1,7 79,1±1,6

УО, мл 76,4+4,2 64,0+4,3 76,3+3,4 71,5+2,7 79,6+2,6 73,8+2,3

УИ, мл/м" 35,6+2,9 38,7+2,2 34,2+1,8 31,8+1,4' 34,6+1,0 31,9+1,11

ЧСС, уд/мин 77,7+4,4 74,2+3,1 72,1+1,9 69,2+1,7 71,9±1,9 69,5+1,8

МОС, л/мин 4,6+0,3 4,5+0,3 4,3+0,2 4,9±0,22 4,6+0,2 4,1+0,2

СИ, л/мин/м2 2,0+0,2 2,4+0,1 2,7+0,1 2,5±0,1 2,8+0,1 2,5±0,1

ОПСС, динхсхсм"5 2021,2+132,4 1368,1+385,6* 2039,3+103,9 1673,6+151,8* 2078,7+160,1 1689,7+162,7*

о Примечание. Различия внутри групп: *-р<0,05 по сравнению с исходными показателями. Различия между группами на фоне терапии: - по сравнению со значениями 1 -й группы; 2 - между 2-й и 3-й группами.

С целью изучения влияния терапии верапамилом и его комбинациями с индапамидом и эналаприлом на переносимость физической нагрузки в ходе проведения велоэргометрии регистрировали гемодинамические показатели в состоянии покоя и на пике физической нагрузки, учитывали причины прекращения пробы. Достоверный прирост ТФН и времени педалирования наблюдали лишь у пациентов 3 группы, где он составил 16,1% и 27,4% (р<0,05) соответственно, оба этих показателя существенно отличались от аналогичных у пациентов 1 и 2 групп.

На старте терапии все 3 группы пациентов были сопоставимы по основным антропометрическим параметрам, которые не претерпели существенных изменений за 24 недели ни в одной из групп Гиперлипидемия в 1-й группе диагностировалась у 12 больных (100%), из них у 5 пациентов (41,7%) устанавливали гиперлипидемию IIa типа, у 7 (58,3%) - IIb типа по Фредриксону. Во 2-й и 3-й группах гиперлипидемия выявлялась в 96,5% и 93,5% случаев соответственно. Гиперлипидемия IIa и IIb типов диагностировалась у 11 (39,8%) и 15 (53,6%) больных 2-й группы, у 11 (38%) и 18(62%) больных 3-й группы соответственно. Два пациента (7,1%) 2-й группы имели гиперлипидемию V типа по Фредриксону. При лечении верапамилом незначительно снижалось количество больных с гиперлипидемией IIb типа до 4 человек (33,3%) и увеличивалась доля больных с гиперлипидемией IIa типа до 8 (66,6%). Во 2 группе через 24 недели гиперлипидемия V типа не выявлялась; доля больных с гиперлипидемией На типа незначительно увеличивалась до 13 человек (44,8%); количество больных с гиперлипидемией IIb типа не изменялось. В 3 группе пациентов статистически значимо уменьшалась доля больных с гиперлипидемией IIb типа (с 62 до 32,4%) и увеличивалась доля больных с гиперлипидемией На типа (с 38% до 58,6%). Динамика основных параметров углеводного, липидного, пуринового, электролитного обменов представлена в таблице 4. Отмечено улучшение липидного обмена в виде увеличения уровня ЛПВП со снижением индекса и коэффициента атерогенности у пациентов, получавших комбинированную терапию. В группе больных, принимавших верапамил с индапамидом наблюдали увеличение уровня глюкозы натощак и снижение калия крови в пределах нормальных значений для данных показателей. В третьей группе пациентов отмечено улучшение параметров углеводного

обмена со снижением уровня гликемии и инсулина натощак, индек инсулинорезистентности и количества больных инсулинорезистентностью. Экскреция альбумина с мочой снижалас лишь в группах комбинированной терапии.

При изучении влияния антигипертензивных препаратов н функцию эндотелия отмечено ее улучшение при всех трех схема терапии. При этом в группе монотерапии увеличивались параметрь характеризующие эндотелийзависимую вазодилатацию, во 2-о группе возрастали характеристики эндотелийнезависимо вазодилатации, и лишь у пациентов 3-ей группы улучшалась ка эндотелийзависимая, так и эндотелийнезависимая вазодилатаци (таблица 5).

С целью изучения перфузии головного мозга и оценки влияни на нее комбинированной антигипертензивной терапии однофотонна эмиссионная компьютерная томография была проведена 11 пациентам 2-ой группы и 11 пациентам 3-ей группы до и через 2 недели терапии. В качестве группы контроля выступали здоровы добровольцы без АГ и избыточной массы тела, сопоставимые обследуемыми больными по возрасту, половому составу, уровш образования. Выявлены более низкие значения рМК практически в всех регионах головного мозга у пациентов с МС по сравнению группой контроля (табл.6). При этом наиболее выраженное снижени перфузии отмечалось в височных (на 14,6% слева и 17% справа затылочных (на 13,4% слева и 14,7% справа) и верхне-лобных (на12, и 13% соответственно) долях. На фоне проводимой терапии во группе пациентов статистически значимое улучшение мозговог кровотока наблюдали лишь в височной области слева, где перфузи приближалась к показателям контрольной группы, но, все ж< достоверно отличалась от них. У больных 3 группы улучшени перфузии головного мозга наблюдали по большему спектр исследуемых зон. Так существенная положительная динамик отмечена в нижнее-лобной, верхнее-лобной, передне-теменное височной доле справа и задне-теменных областях с обеих сторон.

Показатели 1-я группа (п=12) 2-я группа (п=29) 3-я группа (п=31)

исходно 24 нед исходно 24 нед исходно 24 нед

Общий ХС, ммоль/л 6,2+0,3 6,2+0,2 6,2+0,2 6,2+0,2 6,4+0,2 6,4+0,2

ТГ, ммоль/л 2,0+0,1 1,7+0,1 2,0+0,2 1,9+0,1 2,1+0,1 1,9+0,1

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9+0,2 4,0+0,2 3,9+0,2 3,8+0,2 4,2+0,2 4,2+0,2

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,2+0,1 1,4+0,1 1,1+0,1 1,5+0,1* 1,0+0,1 1,5+0,1*

Общий ХС-ХС ЛПВП/ХС ЛПВП 4,2+0,3 3,4+0,2 4,6+0,3 3,3+0,3* 5,0+0,3 3,6+0,2*

ХС ЛПНП/ХС ЛПВП 3,3+0,2 2,9+0,2 3,2+0,2 2,7+0,2* 3,8+0,3 2,8+0,2*

Глюкоза натощак, ммоль/л 4,5+0,1 4,4+0,2 4,3+0,1 4,9+0,2* 4,8+0,2 4,2+0,1*#

Глюкоза через 2 часа после ТТГ, ммоль/л 6,3+0,2 6,0+0,2 5,7+0,3 5,9+0,3 6,0+0,4 5,6+0,4

Гликирован. гемоглобин, % 7,6+0,1 7,5+0,2 7,7+0,2 7,9+0,1 7,7+0,1 7,4+0,1

Инсулин натощак, мкЕД/мл 13,9+1,2 13,4+1,8 14,8+1,4 16,4+1,8 15,3+1,7 9,9±1,4*#

Инсулин через 2 ч после ТТГ, мкЕД/мл 60,2+10,8 61,4+9,6 65,8+11,7 70,1+12,7 58,4+6,7 51,0+7,9

Индекс инсулинорезис тентности 2,3+0,2 1,9+0,4 2,6+0,3 2,9+0,5 3,0+0,4 1,7+0,3*

НОМА-Ш 2,8+0,2 2,7+0,5 2,9+0,3 3,3±0,6 3,4+0,5 1,9+0,3*

Калий, ммоль/л 4,4+0,1 4,6+0,1 4,6+0,1 4,2+0,1* 4,5+0,1 4,4+0,1

Мочевая кислота, мкмоль/л 341,9+22,6 349,3+25,8 337,8+14,3 350,4+8,7 366,5+12,3 352,3+13,2

Альбумин в моче, мг/л 45,2+6,8 40,8+7,1 54,1+5,7 34,6+3,6* 49,9+6,1 30,4+3,7*

Примечание. Различия внутри групп: *-р<0,05 по сравнению с исходными показателями. Различия между группами: # - р<0,05 - показателей 2-й группы больных по сравнению с показателями 3-й группы после терапии.

Показатели 1-я группа(п=12) 2-я группа (п=27) 3-я группа (п=29)

исходно 24 недели исходно 24 недели исходно 24 недели

Диаметр, мм 3,6+0,5 3,6+0,4 3,7+0,1 3,8+0,1 3,8+0,2 3,9+0,1

ЭЗВД, % 2,0+2,9 8,0+3,6* 4,3+0,6 6,5+2,1 4,6±2,4 10,2+3,1*

ЭНВД (Змин), % 9,8+3,0 11,3±3,6 10,8+2,1 15,6+2,7* 11,4+2,1 16,0+2,1*

ЭНВД (5мин), % 12,0+0,9 17,0+4,1 11,1+2,0 20,5+3,7* 13,4+1,7 18,5+1,9*

Д диаметра, см -0,000001+0,08 0,05+0,1* -0,01+0,08 -0,006+0,05 0,007+0,06 0,08+0,06*

К 0,009+0,03 0,1+0,1* -0,02+0,07 0,007+0,03 0,03+0,03 0,1 ±0,06*

Примечание. К-чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига. * - р<0,05 по сравнению с исходными показателями внутри группы.

Таблица 6

Динамика показателей перфузии головного мозга на фоне терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения (2-я группа) и эналаприлом (3-я

рМК, мл/100г/ мин 2-я группа(п=11) 3-я группа(п=11) Контроль

исходно 24 нед исходно 24 нед

Р 50,4+1,4 51,5±2,0 47,0±0,8# 50,0+1,8* 50,0±2,0

в 50,2+0,8 51,1±1,6 47,8±1,3 49,3±1,4 47,2+1,5

Н 47,9+1,4л 48,9±0,8Л 44,7+1,2л 50,7±1,1***л 54,2±1,2

I 45,8+2,0л 49,0+1,3*л 45,3+1,1л 43,8±4,0Л 54,8+2,1

] 52,6+0,9 49,4+1,5 49,1±1,1#А 50,1±1,0Л 55,1+2,0

К 51,1±1,2Л 48,7±1,3Л 50,9±1,3Л 49,6±0,4Л 56,0+1,7

Ь 48,5+2,1 48,5±1,7 43,3±0,9Л 47,3±1,1***л 52,6+2,0

м 47,6+1,4л 49,5±1,6 44,4±1,4Л 45,8±0,8А 52,9+2,0

N 46,7+1,4 47,9+1,0 43,3±1,1л 45,9±0,8** 48,4+1,7

О 46,8+1,4 45,7+1,3 44,0±1,0Л 44,6±1,1л 48,0+1,1

Р 50,2±1,3Л 50,3±2,2 43,8±1,3#А 48,6±1,2**л 54,3+1,1

0 48,0±1,0Л 47,7±1,7Л 41,3±0,8##л 46,7±1,3***л 52,3+1,4

Примечание. рМК - регионарный мозговой кровоток; ь-нижняя лобная доля справа, в-нижняя лобная доля слева, Н-височная справа, I- височная слева, ,1-затылочная справа, К-затылочная слева, Ь-верхняя лобная справа, М-верхняя лобная слева, К- передняя теменная справа, О- передняя теменная слева, Р- задняя теменная справа, (^-задняя теменная слева. Различия внутри групп: *-р<0,05 по сравнению с исходными показателями; **- р<0,01 по сравнению с исходными показателями; ***- р<0,001 по сравнению с исходными показателями. Различия между 2 и 3 группами: #-р<0,05. Различия в сравнении с показателями контрольной группы: л-р<0,05.

Через 24 недели терапии независимо от схемы лечения у пациентов отмечено улучшение таких функций, как внимание, память, психомоторная скорость. Так, во 2 группе увеличилось количество знаков по тесту «Шифровка» с 48,6+3,3 до 57,4+2,4 (р<0,01); сократилось время для выполнения задания по таблице Шульте модифицированной с 258,4+19,2 до 219,6+14,6 сек (р<0,01), улучшилась проба на запоминание 10 слов с 54,5+2,5 до 66,5±1,3 (р<0,01). В третьей группе больных сократилось время,

затрачиваемое на выполнение корректурной пробы со 157,0+7,7 до 147,0+8,8 секунд (р<0,05) и также улучшились показатели пробы на запоминание 10 слов с 56,3+2,4 до 68,2+1,5 (р<0,01). В обеих группах комбинированной терапии возросло (р<0,05) число баллов по шкале MMSE: с 24,7+0,5 до 27,6±0,4 во 2-ой группе, с 24,9+0,6 до 27,9±0,3 баллов - в 3-ей группе. Следовательно, схемы комбинированной терапии вызывали сопоставимое улучшение когнитивных функций.

ВЫВОДЫ

1. Достижение целевого уровня АД на фоне 6 месяцев терапии верапамилом длительного действия отмечали у 16,7% больных, его комбинаций с индапамидом замедленного высвобождения - у 79,3%, с эналаприлом - у 80,6% больных АГ с метаболическим синдромом. Только комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом приводила к приросту толерантности к физической нагрузке через 6 месяцев лечения.

2. Терапия комбинацией верапамила длительного действия с эналаприлом приводила к более значительному снижению ДАД днем с ухудшением циркадного ритма АД по типу ночной гипертонии (night-peaker) по САД и ДАД у 22,6% больных АГ с метаболическим синдромом. Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения вызывала равномерное антигипертензивное действие в течение суток без нарушения циркадного ритма АД.

3.При одинаково хорошей переносимости схем лечения, улучшение качества жизни наблюдали только в группах комбинированной терапии. Лечение верапамилом длительного действия с эналаприлом улучшало качество жизни больных АГ с MC по большему числу параметров с увеличением показателя «психический компонент здоровья». Все схемы лечения одинаково снижали риск летальности в ближайшие 10 лет от сердечнососудистых заболеваний по шкале SCORE.

4. Сопоставимое уменьшение ИММЛЖ и улучшение всех показателей диастолической функции миокарда ЛЖ (E/A, ВИР) достигали только на фоне комбинированной терапии в течение 6 месяцев. Увеличение количества больных с нормальной геометрией левого желудочка происходило только при лечении верапамилом длительного действия с эналаприлом.

5. Комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом улучшала параметры углеводного обмена со снижением уровня гликемии и инсулина натощак, индекса инсулинорезистентности, НОМА-ГО. и количества больных с инсулинорезистентностью через 6 месяцев лечения. Лечение верапамилом длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения приводило к увеличению гликемии натощак и снижению уровня калия в плазме крови в пределах нормальных значений. Исследуемые комбинации оказывали сопоставимое нефропротективное действие, вызывали увеличение уровня ЛПВП, снижение индекса и коэффициента атерогенности у больных АГ с МС.

6. Улучшение функции эндотелия у больных АГ с МС на фоне 6 месяцев терапии верапамилом длительного действия происходило с увеличением показателей ЭЗВД, его комбинации с индапамидом замедленного высвобождения - показателей ЭНВД, комбинации с эналаприлом - показателей ЭЗВД и ЭНВД.

7. Исследуемые комбинации препаратов улучшали регионарный мозговой кровоток через 6 месяцев терапии, при этом комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом увеличивала церебральную перфузию в большем спектре исследуемых зон гипоперфузии у больных АГ с МС. Комбинированная терапия приводила к сопоставимому улучшению когнитивных функций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует учитывать возможность достижения целевого уровня АД только у 16,7% больных АГ при МС на фоне монотерапии верапамилом пролонгированного действия. Большинству больных МС показано назначение комбинированной антигипертензивной терапии.

2. Полученные данные о высокой антигипертензивной эффективности, хорошей переносимости, мультипротекторных свойствах, позитивном влиянии на когнитивные функции и качество жизни позволяют рекомендовать комбинации верапамила длительного действия с эналаприлом или индапамидом замедленного высвобождения для терапии АГ у больных МС.

3. Комбинированную терапию верапамилом длительного действия с эналаприлом можно рекомендовать пациентам с МС при наличии нарушений углеводного обмена.

4. При назначении антигипертензивной терапии следует учитывать, что комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом может ухудшать суточный ритм АД у 22,6% пациентов по типу ночной гипертонии.

5. Применение комбинации верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения не показано в качестве комбинации первой линии при нарушении углеводного обмена у больных АГ при МС. Данная схема терапии требует регулярного контроля над уровнем глюкозы и калия плазмы крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

¡.Взаимосвязь показателей углеводного обмена с другими компонентами метаболического синдрома // Тезисы докладов XIV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. -Тюмень, 2007. - С. 113-115 (соавт. Бушкова Э.А., Мананко Е.И., Краснова Н.М.).

2. Система гемостаза и перекисное окисление липидов у больных метаболическим синдромом / Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» //Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб, 2007.

- Приложение 2 (18). - С. 149-150 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Суслова Т.Е., Идрисова Е.М.).

3. Гипертоническое сердце у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007.

- С. 53-54 (соавт. Манако Е.И., Бушкова Э.А., Краснова Н.М.).

4. Состояние углеводного обмена у больных метаболическим синдромом // Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 2007. - С. 143 (соавт. Мананко Е.И., Бушкова Э.А., Краснова Н.М., Идрисова Е.М.).

5. Оценка эффективности и безопасности комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом пролонгированного действия у больных

метаболическим синдромом // Девятый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). - Томск, 2008. - С. 20-23 (соавт. Краснова Н.М., Черных Ю.Н., Идрисова Е.М.).

6. Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с индапамидом пролонгированного действия у больных метаболическим синдромом // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск, 2008. - С. 8788 (соавт. Краснова Н.М., Черных Ю.Н.).

7. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом на динамику артериального давления, показатели углеводного и липидного обменов у больных метаболическим синдромом H V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». -Москва, 2008. - С. 178-179 (соавт. Краснова Н.М., Бушкова Э.А., Воробьева Е.В., Черных Ю.Н.).

8. Влияние антигипертензивных средств на агрегационную активность тромбоцитов при метаболическом синдроме / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008.

- Т. 23, №2. - С. 106 (соавт. Бушкова Э.А.,Мананко Е.И., Краснова Н.М., Кулагина И.В.).

9. Оценка эффективности и переносимости терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008.

- Т. 23, №2. - С. 113 (соавт. Краснова Н.М., Бушкова Э.А., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е., Кулагина И.В.).

10. Влияние комбинаций верапамила с эналаприлом и индапамидом на плазменный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. - 2008. - №3. - С. 49-54 (соавт. Краснова Н.М., Венгеровский А.И., Идрисова Е.М.,

Кулагина И.В., Суслова Т.Е., Груздева О.В., Кремено C.B., Желтоногова Н.М.). 11.Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия и индапамидом пролонгированного действия у больных метаболическим синдромом // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. -2008. - Т. 4, №4. - С. 32-36 (соавт. Идрисова Е.М., Мананко Е.И., Воробьева Е.В.).

12. Применение лучевых методов при контроле эффективности лечения артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом // V региональная конференция «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике», посвященная 120-летию лечебного факультета Сибирского государственного медицинского университета». - Томск, 2008. -С. 129-133 (соавт. Черных Ю.Н., Идрисова Е.М., Шишкина А.А.).

13. Изучение в сравнительном аспекте антигипертензивной эффективности, влияния на функцию эндотелия, метаболический профиль, ремоделирование сердца терапии комбинациями верапамила SR с индапамидом SR и эналаприлом у больных с метаболическим синдромом / Материалы 64-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2009. -С. 557-561 (соавт. Черных Ю.Н., Никитина А.Н.).

Список сокращений АГ артериальная гипертония ВИР время изоволюмического расслабления ВУП величина утреннего подъема ГЛЖ гипертрофия левого желудочка ДАД диастолическое артериальное давление ДП двойное произведение ИВ индекс времени

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка ИПН нормированный индекс площади ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

МС метаболический синдром рМК регионарный мозговой кровоток ОПСС общее периферическое сосудистое сопротивление ОТС ЛЖ относительная толщина стенок левого желудочка

ПАД пульсовое артериальное давление

САД систолическое артериальное давление

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СНС степень ночного снижения

СУП скорость утреннего подъема

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД эндотелийнезависимая вазодилатация

Тираж 100. Заказ № 1061. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.

Актуальность темы. Метаболический синдром (МС) широко распространен среди взрослого населения и достигает 25-35 % в общей популяции [66] и 60 % среди лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [115]. Распространенность МС в 2 раза превышает распространенность сахарного диабета (СД), и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50 % [345].

Опубликованные данные [258; 306] свидетельствуют о том, что МС существенно ускоряет развитие сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь потому, что каждый из его компонентов сам по себе является атерогенным, а их сочетание у одного человека обусловливает чрезвычайно высокий уровень суммарного коронарного риска. Исходя из этого, необходима коррекция основных модифицируемых компонентов МС, и в первую очередь дислипопротеидемии и артериальной гипертензии (АГ).

АГ присутствует более чем в половине случаев МС [110] и считается одним из важнейших звеньев патогенеза этого симптомокомплекса наряду с гиперинсулинемией. Являясь самым распространенным хроническим неинфекционным заболеванием, она признана основным фактором риска сердечно сосудистых болезней атеросклеротической природы [114; 141]. Одновременно четкая диагностика и тактика борьбы с АГ делают последнюю наиболее реальным объектом воздействия с целью снижения заболеваемости и смертности от инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

Хорошо изучено влияние отдельно взятых групп антигипертензивных препаратов на обменные нарушения, характерные для МС. Однако известно, что течение АГ у этого контингента больных отличается большой «рефрактерностью» к антигипертензивной терапии и более ранним поражением органов-мишеней ввиду многофакторности патогенеза. У 3570 % больных монотерапия даже самыми мощными препаратами не способна стабилизировать АД на желаемом уровне [42; 145; 231; 251; 260; 269].

Согласно рекомендациям ВНОК, пациентам с МС можно назначать комбинированную антигипертензивную терапию сразу после установления повышенного АД.

В настоящее время в литературе практически отсутствуют сведения об изучении влияния различных комбинаций антигипертензивных препаратов на основные проявления МС, что и послужило поводом для проведения данного исследования. Комбинация блокатора кальциевых каналов с диуретиком признана экспертами ВНОК рациональной лишь с 2004 года. В настоящее время до сих пор не создано ни одной фиксированной формы данной комбинации препаратов, исследования, посвященные ее изучению единичны, полученные данные противоречивы [11; 193]. Сочетанное применение БКК и иАПФ считается одним из наиболее благоприятных у больных с МС [161], однако в большинстве исследований в качестве антагониста кальция использовался амлодипин, эффекты верапамила в составе комбинированной терапии не изучались [12; 38; 40; 195]. Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения настоящего исследования, обуславливая его актуальность.

Цель исследования

Изучить в сравнительном аспекте влияние монотерапии верапамилом пролонгированного действия и терапии его комбинациями с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом на структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, обменные процессы, церебральную гемодинамику, качество жизни и когнитивные функции у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома. Разработать научно-обоснованные рекомендации по рациональному выбору комбинированной терапии данными препаратами у больных МС.

Задачи исследования

1. Сравнить антигипертензивную эффективность и переносимость монотерапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинациями с индапамидом пролонгированного действия или эналаприлом у больных метаболическим синдромом в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Сопоставить антигипертензивный эффект монотерапии верапамилом пролонгированного действия и указанными комбинациями с их влиянием на толерантность к физической нагрузке, качество жизни, параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики, процессы ремоделирования сердца, индивидуальный, абсолютный риск летальности от сердечнососудистых заболеваний в ближайшие 10 лет по данным ВЭМ, суточного мониторирования АД, эхокардиографии, опросника SF-36 и таблицы SCORE.

3. Оценить эффективность воздействия монотерапии верапамилом пролонгированного действия и его комбинаций с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом на функцию эндотелия, показатели углеводного, липидного, пуринового обменов, микроальбуминурию (МАУ).

4. Изучить состояние мозгового кровотока и когнитивные функции, а также их динамику под влиянием антигипертензивной терапии комбинациями верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом у больных метаболическим синдромом с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга и нейропсихологического тестирования.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации рационального выбора антигипертензивной терапии комбинациями верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения или эналаприлом у больных МС.

Научная новизна

Впервые получены данные об эффективности монотерапии верапамилом пролонгированного действия лишь у 16,7% больных АГ при МС. Впервые изучена в сравнительном аспекте антигипертензивная эффективность, переносимость, влияние на метаболический профиль и органопротективные свойства комбинированной терапии верапамилом пролонгированного действия (240 мг/сут) с индапамидом замедленного высвобождения (1,5 мг/сут) или эналаприлом (в средней дозе 12,2+1,6 мг/сут) через 24 недели у больных АГ при МС. Впервые получены данные о сопоставимой антигипертензивной эффективности сравниваемых комбинаций препаратов по данным офисного измерения АД. Выявлено более значительное снижение ДАД днем в группе приема верапамила пролонгированного действия с эналаприлом с ухудшением циркадного ритма АД у 22,6 % больных по типу ночной гипертонии. Впервые получены данные об одинаково хорошей переносимости, сопоставимом снижении риска летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, равном нефропротективном и антиатерогенном действии сравниваемых комбинаций. Впервые изучено влияние антигипертензивной терапии на качество жизни у больных МС, отмечено его улучшение по большему числу параметров с увеличением показателя «психический компонент здоровья» при терапии верапамилом с эналаприлом. Впервые получены данные о сопоставимом уменьшении ИММЛЖ и улучшении диастолической функции миокарда левого желудочка на фоне комбинированной терапии в течение 24 недель, однако только при лечении верапамилом длительного действия с эналаприлом отмечено увеличение количества больных с нормальной геометрией левого желудочка. Впервые получены данные об улучшении углеводного обмена с уменьшением количества больных с инсулинорезистентностью при терапии верапамилом с эналаприлом. Терапия верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения приводила к увеличению гликемии натощак и снижению уровня калия плазмы крови в пределах нормальных значений. Впервые изучено влияние сравниваемых комбинаций препаратов на функцию эндотелия, отмечено улучшение ЭНВД при терапии верапамилом с индапамидом замедленного высвобождения, улучшение ЭНВД и ЭЗВД - при комбинации верапамила с эналаприлом. Впервые изучено влияние сравниваемых комбинаций препаратов на регионарный мозговой кровоток и когнитивные функции у больных МС, выявлено снижение мозговой перфузии в большинстве исследуемых зон по сравнению с группой контроля, отмечено сопоставимое улучшение когнитивных функций при комбинированной терапии. Обе исследуемые комбинации препаратов улучшали регионарный мозговой кровоток через 24 недели терапии, при этом в группе приема верапамила с эналаприлом наблюдали увеличение церебральной перфузии в большем спектре исследуемых зон гипоперфузии.

Практическая значимость работы.

Монотерапия верапамилом пролонгированного действия эффективна лишь у небольшого числа пациентов с легкой или умеренной АГ при МС ввиду многофакторности его патогенеза. Основной части больных необходимо назначение комбинированной антигипертензивной терапии. Комбинация верапамила пролонгированного действия с эналаприлом доказала свое преимущество по сравнению с терапией верапамилом с индапамидом у больных МС, поскольку положительным образом влияла на основное звено патогенеза МС — инсулинорезистентность, что сопровождалось более значимыми антигипертензивным, кардио-, вазо-, церебропротективными эффектами, положительным влиянием на когнитивные функции и качество жизни пациентов. Этому сочетанию препаратов следует отдавать предпочтение у больных с высокими нагрузочными показателями по ДАД, а также лицам с патологическим ремоделированием миокарда левого желудочка. Данное сочетание препаратов требует осторожности в применении у пациентов с ночной гипертонией. Терапия верапамилом пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения предпочтительна у лиц с нарушенным суточным ритмом АД, однако на фоне ее приема необходим регулярный контроль показателей углеводного обмена и уровня калия крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированная терапия верапамилом длительного действия с эналаприлом вызывала более значительное снижение ДАД днем с ухудшением циркадного ритма АД по типу ночной гипертонии по САД и ДАД у 22,6 % больных АГ с МС. Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения не нарушала суточный ритм АД.

2. Терапия верапамилом длительного действия с эналаприлом улучшала показатели углеводного обмена в виде снижения уровня глюкозы и инсулина натощак, индекса инсулинорезистентности, HOMA-IR и количества больных с инсулинорезистентностью, что сопровождалось увеличением показателей ЭЗВД и ЭНВД через 6 месяцев лечения. Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения приводила к увеличению гликемии натощак, снижению уровня калия в плазме крови в пределах нормальных значений и улучшению ЭНВД у больных АГ с МС.

3. Исследуемые комбинации препаратов улучшали регионарный мозговой кровоток через 6 месяцев терапии, при этом комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом увеличивала церебральную перфузию в большем спектре исследуемых зон гипоперфузии с возрастанием качества жизни по большему числу параметров и увеличением показателя «психический компонент здоровья». Комбинированная терапия приводила к сопоставимому улучшению когнитивных функций. Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении артериальной гипертонии в клинике ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (г. Томск).

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на конкурсе молодых ученых, проходящего в рамках научных чтений, посвященных памяти академика Пекарского В.В., Томск, 2 февраля 2007;

В виде постерного доклада на III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии», Казань, 1-2 марта 2007;

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 14 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов и указателя литературы, включающего 343 источника (209 отечественных и 134 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. Достижение целевого уровня АД на фоне 6 месяцев терапии верапамилом длительного действия отмечали у 16,7% больных, его комбинаций с индапамидом замедленного высвобождения - у 79,3%, с эналаприлом — у 80,6% больных АГ с метаболическим синдромом. Только комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом приводила к приросту толерантности к физической нагрузке через 6 месяцев лечения.

2. Терапия комбинацией верапамила длительного действия с эналаприлом приводила к более значительному снижению ДАД днем с ухудшением циркадного ритма АД по типу ночной гипертонии (night-peaker) по САД и ДАД у 22,6% больных АГ с метаболическим синдромом. Комбинация верапамила длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения вызывала равномерное антигипертензивное действие в течение суток без нарушения циркадного ритма АД.

3. При одинаково хорошей переносимости схем лечения, улучшение качества жизни наблюдали только в группах комбинированной терапии. Лечение верапамилом длительного действия с эналаприлом улучшало качество жизни больных АГ с МС по большему числу параметров с увеличением показателя «психический компонент здоровья». Все схемы лечения одинаково снижали риск летальности в ближайшие 10 лет от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE.

4. Сопоставимое уменьшение ИММЛЖ и улучшение всех показателей диастолической функции миокарда ЛЖ (Е/А, ВИР) достигали только на фоне комбинированной терапии в течение 6 месяцев. Увеличение количества больных с нормальной геометрией левого желудочка происходило только при лечении верапамилом длительного действия с эналаприлом.

5. Комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом улучшала параметры углеводного обмена со снижением уровня гликемии и инсулина натощак, индекса инсулинорезистентности, HOMA-IR и количества больных с инсулинорезистентностью через 6 месяцев лечения. Лечение верапамилом длительного действия с индапамидом замедленного высвобождения приводило к увеличению гликемии натощак и снижению уровня калия в плазме крови в пределах нормальных значений. Исследуемые комбинации оказывали сопоставимое нефропротективное действие, вызывали увеличение уровня ЛПВП, снижение индекса и коэффициента атерогенности у больных АГ с МС.

6. Улучшение функции эндотелия у больных АГ с МС на фоне 6 месяцев терапии верапамилом длительного действия происходило с увеличением показателей ЭЗВД, его комбинации с индапамидом замедленного высвобождения - показателей ЭНВД, комбинации с эналаприлом — показателей ЭЗВДиЭНВД.

7. Исследуемые комбинации препаратов улучшали регионарный мозговой кровоток через 6 месяцев терапии, при этом комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом увеличивала церебральную перфузию в большем спектре исследуемых зон гипоперфузии у больных АГ с МС. Комбинированная терапия приводила к сопоставимому улучшению когнитивных функций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует учитывать возможность достижения целевого уровня АД только у 16,7% больных АГ при МС на фоне монотерапии верапамилом пролонгированного действия. Большинству больных МС показано назначение комбинированной антигипертензивной терапии.

2. Полученные данные о высокой антигипертензивной эффективности, хорошей переносимости, мультипротекторных свойствах, позитивном влиянии на когнитивные функции и качество жизни позволяют рекомендовать комбинации верапамила длительного действия с эналаприлом или индапамидом замедленного высвобождения для терапии АГ у больных МС.

3. Комбинированную терапию верапамилом длительного действия с эналаприлом можно рекомендовать пациентам с МС при наличии нарушений углеводного обмена.

4. При назначении антигипертензивной терапии следует учитывать, что комбинация верапамила длительного действия с эналаприлом может ухудшать суточный ритм АД у 22,6 % пациентов по типу ночной гипертонии.

5. Применение комбинации верапамила пролонгированного действия с индапамидом замедленного высвобождения не показано в качестве комбинации первой линии при нарушении углеводного обмена у больных АГ при МС. Данная схема терапии требует регулярного контроля над уровнем глюкозы и калия плазмы крови.