Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на моксонидине, у больных с метаболическим синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на моксонидине, у больных с метаболическим синдромом
На правах рукописи 005045636
Тишина Екатерина Владимировна
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА МОКСОНИДИНЕ, У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.05 - Кардиология 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
- 7 ИЮН 2012
Москва, 2012г.
Работа выполнена в Отделе системных гипертензий и лаборатории ультразвуковых методов исследования Отдела новых методов исследования НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития
Научные руководители:
Доктор медицинских наук Мычка Виктория Борисовна
Доктор медицинских наук Саидова Марина Абдулатиповна
Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №2 ФГБУ ВПО «РНИМУ им.Н.И. Пирогова» МЗ и СР РФ Гендлин Геннадий Ефимович
Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической функциональной диагностики ФГБУ ВПО МГМСУ МЗ и СР РФ Хадзегова Алла Блаловна
Ведущая организация: ФГБУ ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ
Защита диссертации состоится «5 » июля 2012г. в 13 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (121552 Москва, 3-я Черепковская ул., 15а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан_2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н.
Полевая Т.Ю.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Интерес к проблеме метаболического синдрома (МС) обусловлен его высокой распространенностью, а также тем, что он является предиктором сахарного диабета (СД) 2 типа и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Последние, наряду с СД 2 типа, являются основными причинами смертности среди населения [Чазова И.Е., 2008]
В рекомендациях Европейского Общества Кардиологов, Европейского Общества по Артериальной Гипертензии от 2007 г., Всероссийского Научного Общества Кардиологов от 2010 г. МС включен в стратификацию риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие у больного с МС сопутствующей артериальной гипертонии (АГ) позволяет оценить риск как высокий и очень высокий даже при высоком нормальном артериальном давлении. Также согласно вышеперечисленным рекомендациям больным с АГ высокого и очень высокого риска на старте лечения уже необходима терапия комбинацией препаратов [Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации ВНОК. 2010].
Одним из механизмов формирования АГ при МС является повышение активности симпатической нервной системы (СНС), приводящее к повышенной выработке в почках ренина и активацией всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Увеличение продукции циклического аденозинмонофосфата под влиянием катехоламинов, стимулирует экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах человека. На выходе развивается задержка натрия и воды, рост ОПСС и повышение в конечном итоге АД. Ангиотензин II (ATII), в свою очередь, усиливает выброс норадреналина (НА) в окончаниях симпатических нервов и реактивность адренорецепторов, вызывая повышение активности СНС наряду с другими гормональными факторами [Окороков А.Н., 2007].
Дезадаптивное ремоделирование органов и тканей при АГ и МС обусловлено функционированием локальной, или тканевой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая представлена в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре. Воздействие основного эффектора РААС, а именно АТП, на ангиотензиновые рецепторы первого типа (ATI), стимулирует пролиферацию клеток и процессы ремоделирования. Рядом исследователей была подтверждена высокая распространенность поражения органов-мишеней (ПОМ) и корреляция различных проявлений ПОМ между собой у пациентов с МС [Шарипова Г.Х., 2009; Navarro J, 2007].
Одним из характерных изменений при АГ на фоне МС является структурно-функциональное ремоделирование сердца Нарушение диастолической функции (ДФ) ЛЖ у больных АГ - наиболее раннее проявление миокардиального фиброза и предвестник ГЛЖ, обусловливающих повышение ригидности стенки ЛЖ. Для пациентов с МС характерно, что ДД зачастую представлена у них даже в отсутствие ГЛЖ и систолической дисфункции. Методика тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), основанная на оценке скорости движения самого миокарда в области фиброзных колец митрального и трикуспидального клапанов, а также в отдельных сегментах миокарда желудочков не зависит от преднагрузки ЛЖ и, следовательно, характеризует истинное состояние активного расслабления ЛЖ.
Агонисты имидазолиновых рецепторов нашли свое применение в лечении больных с МС и сахарным диабетом в связи с тем, что механизм действия этих препаратов заключается в снижении активации СНС, что в свою очередь приводит к уменьшению секреции НА, вазодилятации, а также в блокаде неблагоприятных эффектов ряда нейрогуморальных
систем.
Больным с МС эта группа препаратов показана также в связи с их способностью повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать показатели углеводного обмена.
В литературе имеется достаточное количество данных о влиянии моксонидина, назначаемого в качестве монотерапии, на все проявления МС, в том числе на выраженность ВО, ГИ, гиперлептинемии, адипонектинемии, показатели липидного и углеводного обмена, а также ПОМ [Мазио К, 2002]. Однако, в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных изучению эффективности комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценка эффективности терапии комбинациями агонисга имидазолиновых рецепторов моксонидина с БКК, ТД и иАПФ в отношении показателей лабораторно-клинического статуса, структурно-функционального состояния левых отделов сердца, ригидности аорты и функции почек у больных АГ с МС.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Определение и сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у больных с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной терапии комбинациями препаратов: моксонидин + амлодипин, моксонидин + гидрохлортиазид (ГХТ), моксонидин + эналаприл.
2. Исследование и сравнительная оценка параметров ремоделирования левых отделов сердца, а также диастолической функции левого желудочка с использованием технологии тканевой миокардиальной допплерографии у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии.
3. Исследование и сравнительная оценка показателей ригидности аорты у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
4. Определение и сравнительная оценка содержания альбумина в моче и СКФ у больных с МС и АГ 1-2 ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии.
5. Определение и сравнительная оценка показателей липидного, углеводного, пуринового обмена у пациентов с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии.
6. Определение и сравнительная оценка динамики массы тела, индекса массы тела, окружности талии у больных с МС и АГ1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
В данной работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с ингибитором с БКК амлодипином, с ТД ГХТ и иАПФ эналалрилом, в лечении больных с МС и АГ 1-2ст., а также влияние вышеперечисленных комбинаций препаратов на состояние органов-мишеней у данной категории пациентов. Кроме того, впервые оценивалось влияние указанных комбинаций антигипертензивных препаратов на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена, висцеральное ожирение, показатели ремоделирования миокарда, ригидность аорты и функциональное состояние почек у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
Впервые было установлено, что у пациентов с МС и АГ 1-2ст. комбинация моксонидина с амлодипином более эффективна в отношении снижения АД, чем комбинация моксонидина с эналаприлом и ГХТ, причем последняя показала наименьшую антигипертензивную активность.
Впервые продемонстрировано снижение ЧСС на фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АТ.
Впервые продемонстрировано улучшение показателей структурно-функционального ремоделирования сердца на терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. Причем наибольшую эффективность в плане уменьшения массы миокарда левого желудочка показала комбинация моксонидина с эналаприлом, в то время как диастолическая функция наиболее значимо улучшалась на фоне применения моксонидина и амлодипина.
В нашей работе впервые было показано улучшение показателей, отражающих жесткость аорты, на фоне терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ, наиболее выраженное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином.
Впервые продемонстрировано уменьшение выраженности МАУ на фоне применения всех трех комбинаций, основанных на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. При этом показано негативное влияние комбинации моксонидина с ГХТ на экскреторную функцию почек.
Впервые показана метаболическая нейтральность антигипертензивной терапии, представленной комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст., причем применение моксонидина в сочетании с ГХТ привело к достоверному снижению уровня ЛПНП.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Результаты работы позволили оптимизировать подходы к антигипертензивной терапии у больных с МС с учетом ее влияния на состояние таких органов-мишеней, как сердце, аорта, почки.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 3 апреля 2012г. на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.
ПУБЛИКАЦИИ: По теме диссертации опубликовано 7 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 436 источников. Работа содержит 25 таблиц и 19 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
После предварительного скрининга в исследование были включены 60 пациентов с МС и АГ 1-2ст. [Профилактика, диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК. 2009]. 92% пациентов ранее получали антигипертензивную терапию.
Предшествующее лечение представляло собой в 62% случаев монотерапию, 30% больных получали комбинированную антипшертензивную терапию и 8% пациентов были без лечения. Методом конвертов пациенты были рандомизированы на 3 группы по 20 человек. Пациентам первой группы назначался моксонидин (Физиотенз) (0,2-0,4мг/с) в комбинации с амлодипином (5-10мг/с), пациентам второй группы - моксонидин (0,2-0,4мг/с) в комбинации с ПХТ (12,5мг), пациентам третьей группы - моксонидин (0,2-0,4мг/с) в комбинации с эналаприлом (10-20мг/с). Ранее не леченым пациентам назначалась какая-либо из комбинаций моксонидина, а пациентам, ранее получавшим антипшертензивную терапию, но не достигшим целевого уровня АД, без предшествующего периода отмывки производилась ее замена на одну из комбинаций. Допускалась предшествующая терапия статинами и фибратами, если ее продолжительность составляла не менее 6 месяцев до момента включения пациента в исследование. В течение 24 недель наблюдения она оставалась неизменной.
Всем пациентам исходно и на фоне 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии проводилось измерение массы тела с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кеттле, окружности талии (ОТ), определение показателей липидного и пуринового обмена, тест толерантности к глюкозе, определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта и МОНЛ, содержания альбумина в моче. Из инструментальных методов исследования исходно и на фоне 24-недельной терапии проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД), ЭХО-кардиографическое исследование с определением ММЛЖ, индексированной к идеальной площади поверхности тела, относительной толщины стенок, размеров левого предсердия, параметров диастолической функции ЛЖ, в том числе с использованием метода тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), определение показателей ригидности аорты с расчетом СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации и индекса жесткости р восходящей аорты.
Доля мужчин составила 33% (п=20), женщин - 67% (п=40). Средний возраст пациентов составил 54,36±8,37 года. Три группы пациентов были сопоставимы друг с другом по таким показателям как ИМТ, ОТ, возраст, пол, уровни ОХ, ЛПНП, ЛПВП, глюкозы натощак и постпрандиальной (таблица 1). Также группы были сопоставимы по терапии, проводимой до включения пациентов в исследование.
показатель 1гп. II гп III ГТ).
мокс.+амл. мокс.+ГХТ мокс.+энал.
возраст (гг.) 54,1±7,2 52,7±8,2 56,2±7,6
пол (м/ж, %) 35/65 40/60 35/65
ОТ (см) 104,2*14,2 105,4±12,8 106,35±19,4
ИМТ (кг/м') 34,7±7,1 33,8±7,4 32,8±7,1
САД (мм рт. ст.) 149,4±14,2 151,7±12,8 154,2±12,5
ДАД (мм рт. ст.) 88,2±8,1 92,6±9,9 90,1±8,5
ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,9±0,6 4,1±0,9 3,7±0,8
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,4±0,4 1,2±0,3 1,3±0,3
ТГц (ммоль/л) 1,9±1,1 1,9±1,2 1,9±1,4
глюкоза натощак (ммоль/л) 5,90,8 6,1±0,8 5,8±0,7
глюкоза постпранд. 7,9±2,7 7,9±2,6 7,9±2,2
(ммоль/л)
Таб. I. Исходная клиническая характеристика групп пациентов с МС и АГ 1-2ст„ включенных в исследование
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У всех больных было выявлено висцеральное ожирение - ОТ у мужчин в среднем составила 106,9±14,4см, у женщин - 103,5±15,0 см. Средняя масса тела и ИМТ были 100,0±12,1кг и 34,6±6,7 соответственно. Избыточная масса тела была выявлена у 18 пациентов (30%), ожирение 1ст. - у 21 человека (35%), ожирение 2ст. - у 12 человек (20%)%, ожирение Зет. - у 9 пациентов (15%). При оценке параметров структурного ремоделирования сердца ГЛЖ была выявлена у 75%пациентов. При этом у 35% пациентов (п=21) была выявлена концентрическая ГЛЖ, а у 40% (п=24) - эксцентрическая ГЛЖ. У 7% (п=4) больных имелись признаки концентрического ремоделирования ЛЖ. Увеличение индексированного объема левого предсердия было выявлено у 30% больных (п=18).
Диастолическая дисфункция была выявлена у значительной доли пациентов с МС и АГ. Так патологические значения соотношения Е/А были зафиксированы у 40% пациентов (п=24), повышенные значения 1УЯТ - у 62% (п=37), ОТ - у 40% (п=24). Более чувствительны в плане выявления ДЦ оказались показатели, определяемые с помощью методики ТМД: по данным ТМД ДД была вьивлена у 92% больных (п=55), включенных в исследование. В таблице 2 отражены значения основных параметров структурно-функционального состояния сердца у пациентов с МС и АГ 1-2ст. на момент начала исследования.
показатель M±Std
ИММЛЖ (ASE) (г/м") 141,8±41,4
ИММЛЖ ("площадь/длина") (г/м7) 110,2±24,3
УЛП/ППТ(мл/м") 36,7±13,17
Е/А 1,ОН),3
IVRT (мс) 104,5±11,4
DT (мс) 220,9±21,3
Em sept, (см/сек) 7,8±2,1
Е/Ет sept. 9,9±2,7
Em lat. (см/сек) 8,4±2,5
Е/Ет lat. 8,9+2,7
Em av. (см/сек) 8,1±2,1
Е/Ет av. 9,4±2,3
Таб. 2. Характеристика структурно-функционального состояния сердца у пациентов с МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование, до начала терапии.
Учитывая большое несоответствие между выявлением ДД при использовании традиционного метода оценки параметров трансмитрального потока - и ТМД, мы провели анализ выявленных случаев ДД с учетом ее градации по степеням тяжести согласно рекомендациям ЕАЕ/А5Е 2009г. Оказалось, что в 70% случаев имеет место ДД 1 степени, в
30% - ДД 2 степени. ДД 3 степени не была выявлена ни у одного пациента. При этом у 35% пациентов, у которых ДД была выявлена методом ТМД, показатели трансмитрального потока были в пределах нормальных значений при условии, что соотношение E/Em av.<8, что исключает возможность псевдонормализации у этой данной категории пациентов.
Нами был выявлен ряд взаимосвязей структурно-функциональных параметров сердца с некоторыми параметрами СМАД, показателями липидного обмена, показателями, отражающими функцию почек и ригидность аорты.
Корреляция была выявлена между ИММЛЖ, E/A, IVRT, Em av., E/Em av и ОТ (г=0,21; р<0,001, г=0,24, г=0,21, г=0,28 и г=0,28; р<0,05 соответственно) Аналогично выглядели взаимосвязи с ИМТ: i=0,19; р<0,001, г=0,2, г=0,24, 1=0,25 и г=0,24; р<0,05 соответственно. Причем корреляция ИММЛЖ с антропометрическими данными носила высокодостоверный характер. Более тесные корреляционные связи ИММЛЖ, E/A, IVRT, Em av., E/Em av. были выявлены с рядом показателей, характеризующих тяжесть АГ: среднесуточным САД (г=0,55, г=0,51, г=0,51, г=0,64,1=0,6; р<0,05), среднесуточным ИВ САД (г=0,55, г=0,5, г=0,53, 1=0,61, г=0,58; р<0,05), дневным САД (i=0,57, г=0,54, г=0,59, 1=0,49, г=0,44; р<0,05) и дневным ИВ САД (г=0,54, г=0,56, г=0,58,г=0,41, г=0,44; р<0,05)
Взаимосвязь слабой силы была выявлена у ИММЛЖ, E/A и Em av.c нарушениями липидного обмена. Так с указанными ЭХО-кардиографическими показателями коррелировал уровень ОХ (i=0,32, r=0,34, i=0,3; р<0,05) и ЛПНП (г=0,32, г=0,36, г=0,31; р<0,05)
Тесные взаимосвязи были выявлены между показателями структурно-функционального ремоделирования сердца и показателями, отражающими поражение других органов-мишеней. Так были выявлены корреляции ИММЛЖ, E/A, IVRT, Em av. с СКФ (г=0,41, 1=0,44,1=0,46, г= -0,61; р<0,05) и ИММЛЖ, E/A, Em av., E/Em av. с СПВ (r=0,54, r=-0,42, r=-0,58, r=0,63; p<0,05)
Полученные данные отражены в таблице 3.
показатель ОТ ИМТ САДс/сут. ИВ САД с/сут. САД дн. ИВ САД дн ОХ лпнп СКФ СПВ
ИММЛЖ 0,21** 0,19** 0,55* 0,55* 0,57* 0,54* 0,32* 0,32* 0,41* 0,54*
Е/А 0,24* 0,2* 0,51* 0,5* 0,54* 0,56* 0,34* 0,36* 0,44* -0,42*
1УЯТ 0,21* 0,24* 0,51* 0,53* 0,59* 0,58* - - 0,46* -
Еш ау. 0,28* 0,25* 0,64* 0,61* 0,49* 0,41* 0,3* 0,32* -0,61* -0,58
Е/Еш ау. 0,28* 0,24* 0,6* 0,58* 0,44* 0,46* - - - 0,63*
*-р<0,05 ;* *-р<0,001
Табл. 3. Корреляционные взаимосвязи параметров структурно-функционального ремоделирования сердца и основных клинико-функциональных показателей.
Характерной для пациентов с МС и АГ 1-2ст. по данным первичного обследования оказалас повышенная ригидность аорты. Так повышение СПВ на сегменте от нисходящей аорты д бифуркации отмечалось у 100% пациентов.
Корреляционный анализ СПВ, помимо взаимосвязи с рядом параметров СМАД, с длительность] АГ, выраженностью ВО, коэффициентом жесткости р, рассчитанным для восходящего отдел аорты, СКФ и некоторыми показателями, отражающими состояние ДФ. При этом наиболее тесны взаимосвязи СПВ выявлены с длительностью АГ (г=0,68; р<0,001) и дневным уровнем ДАД и И ДАД (г= - 0,71; р=0,002 и г= - 0,74; р=0,003 соответственно) (таблица 4)
показатель коэффициент корреляции Р
возраст 0,56 0,01
длительность АГ 0,68 <0,001
ОТ -0,59 0,001
ИМТ -0,55 0,001
ЧСС с/суг. 0,55 <0,001
ЧСС дн. 0,56 <0,001
ДАД с/сут. -0,56 0,001
ИВ ДАД с/сут. -0,54 0,002
ДАД дн. -0,71 0,002
ИВ ДАД дн. -0,74 0,003
СИ САД -0,41 0,023
СИ ДАД -0,48 0,007
СКФ -0,6 <0,001
В восх. аорты 0,36 0,041
ОТС 0,41 0,025
Em/Am inf. -0,43 0,024
Em/Am ant. -0,48 0,01
Табл. 4. Взаимосвязи СПВ с основными клинико-функциональными показателями у пациентов МСиАГ 1-2ст.
Микроальбуминурия (МАУ) была выявлена у 16 больных (27%). Было выявлено, чт значительная доля - 47% (п=28) - приходится на пациентов с гиперфильтрацией, у которых СКс превышает 110 мл/мин/1,73м2. 27% (п=16) и 25% (п=15) составили больные с нормофильтрацие (СКФ 90-110 мл/мин/1,73 м2) и гипофильтрацией (СКФ менее 90мл/мин/1,73 м2) соответственно.
При оценке взаимосвязей показателей, характеризующих функцию почек, а именно СКФ и МАУ также был выявлен ряд прямых корреляций. Были определены наиболее тесные высок достоверные и достоверные корреляционные взаимосвязи СКФ с выраженностью ВО, возрастов длительностью АГ, СПВ, взаимосвязи меньшей силы - с показателями липидного обмена, рядо; параметров СМАД (в том числе ЧСС), СПВ и некоторыми показателями, отражающими наличи ДД (таблица 5).
Для МАУ были выявлены достоверные корреляции слабой силы со среднесуточным и ночным уровнем ДАД (г=0,23 и г=0,26 соответственно; р<0,05)
показатель коэффициент корреляции г Р
возраст -0,66 <0,001
длительность АГ -0,6 <0,001
ОТ -0,81 <0,001
ИМТ -0,79 <0,001
ОХ 0,29 0,03
ТГ 0,31 0,03
чсс -0,27 0,049
САД с/сут. -0,27 0,04
ИВ САД с/сут. -0,34 0,01
САД дн. -0,29 0,032
ИВ САД дн. -0,37 0,005
ПАД с/сут. -0,4 0,03
СПВ -0,54 0,005
Em/Am inf. 0,27 0,049
Em/Am ant. 0,3 0,03
Табл.5. Взаимосвязи СКФ с основными клинико-функционалъными показателями у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
Данные, отражающие исходное состояние функции почек и ригидность аорты у пациентов с МС и АГ 1-2ст., включенных в исследование, представлены в таблице 6.
показатель M±Std
СПВ (м/сек) 9,9±3,2
Р 8,6±4,0
СКФ/иЗм' (мл/мин/1,73mz) 96,9±21,1
МАУ (г/л) 10,2±7,2
Таб. 6. Характеристика показателей, отражающих ригидность аорты и функцию почек, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. до начала терапии
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на показатели СМАД.
На фоне 24-дельной комбинированной терапии, основанной на моксонидине, во всех трех группах нами была зарегистрирована достоверная динамика снижения среднесуточного САД. Так в первой группе среднесуточное САД снизилось с 143,9±14,6 до 124,6±10,6 мм рт. ст. (на 19,3±11,4 мм рт. ст.; р<0,001), во второй группе - с 142,5±12,5 до 135,8±11,2 (на 6,86±10,8; р<0,05), в третьей группе- с 143,2±11,8 до 128,2±10,9 (на 11,3±2,18; р<0,001). Среднесуточное ДАД достоверно снижалось только у пациентов третьей группы: с 83,1±7,6 до 79,6±4,4 мм рт. ст. (на 3,5±4,6 мм рт. ст.) В первой и второй группах исходный уровень ДАД составил 86,8±6,2 и 84,7±9,3 соответственно, снизившись в дальнейшем до 84,2±6,1 и 79,5±8,2 соответственно (р>0,05) (рисунок 1). Динамика дневного и ночного САД и ДАД отражена на рисунках 2 и 3.
Целевого уровня АД по данным СМАД в первой группе достигли 70% пациентов, во второй -40%, в третьей - 60%.
Рисунок 1. Динамика среднесуточного САД, ДЛД и ПАД на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МЧС и АГ 1-2ст. (* - р<0,05; * * -р<0,001)
Рис.2. Динамика дневного САД иДАД на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05; **-р<0,00/)
Рис. 3. Динамика ночного САД иДАДна фоне комбинированной терапии, основанной на
моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05; ** -р<0,001)
Во всех трех группах терапии было отмечено достоверное снижение среднесуточной ЧСС, причем эта динамика формировалась за счет снижения ЧСС в дневные часы, в то время как в ночное время значимой динамики ЧСС выявлено не было. Так у пациентов первой группы среднесуточная и дневная ЧСС снизились с 75,5±9,6 до 70,0 уд/мин (на 5,6 уд/мин; р<0,05) и с 78,7±9,6 до 72,3±6,5 уд/мин (на 6,37 уд/мин; р<0,05) соответственно, у пациентов второй группы -с 75,2±9 уд/мин до 73,1±7,6 уд/мин (на 4,1±7,2 уд/мин; р<0,05) и с 80,7±10 до 76,9±8,9 (на 6,84±9,9 уд/мин; р<0,05) соответственно, у пациентов третьей группы - с 81,7±12,1 до 77,5±9,7 (на 5,2±14 уд/мин; р<0,05) и с 85,1±12 до 82,6±9,2 уд/мин (на 5,6±14,8 уд/мин; р<0,05) соответственно (рисунок 4)
Рисунок 4. Динамика среднесуточной, дневной и ночной ЧСС на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на структурно-функциональное состояние сердца.
На фоне 24 недель терапии в третьей группе была отмечена достоверная динамика уменьшения ИММЛЖ. Она снизилась с 121,5±30,8 г/м2 до 116,4±29,8 (на 5ДГ/М2; р<0,05). В первой группе отмечалась тенденция к снижению ИММЛЖ: с 123,8±38 г/м2 до 119,4±36,4 г/м2 (на 4.4Г/М2; р=0,09) У пациентов второй группы значимой динамики ИММЛЖ выявлено не было: до лечения ИММЛЖ составила 123,68±22,66 г/м2, на фоне 24 недель терапии - 120,91±21,45 г/м2 (рисунок 5)
Рис. 5. Динамика массы миокарда левого желудочка на фоне комбинированной терапии, основанно на моксонидине, у пациентов с МС и АГ /-2ст. (* -р<0,05)
Наибольшее улучшение показателей, отражающих состояние диастолической функции, было выявлено в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Достоверн улучшались параметры трансмитрального потока: соотношение пиков Е/А повышалось с 1,0±0,4 д 1,4±0,5 (р<0,05), время замедления раннего трансмитрального кровотока DT снижалось с 219,5±21,5 мс до 208,9±16,2 мс (р<0,05). Время изоволюмического расслабления ЛЖ IVRT менялос несущественно: с 104,8±14,9 до 97,9±14,0 мс (р>0,05). По данным ТМД было отмечено увеличени амплитуды пика Em sept, от кольца митрального клапана в области межжелудочковой перегородк с 8,1±2,2 до 9,1±3,3 м/с (р<0,05), пика Em Iat. от кольца митрального клапана в области боково" стенки ЛЖ с 8,7±3,0 до 10,4±2,4 м/с (р<0,05), уменьшение соотношения пиков E/Em sept, с 10,2±1,8 до 8,9±2,8 (р<0,05), Е/Ем lat. с 9,0±2,8 до 8,4±1,5. Усредненные показатели Em average (Em av.) E/Em average (E/Em av.) менялись аналогичным образом: Em av. повышался с 8,4±2,4 до 9,7±2,5 м/ (р<0,05), E/Em av. снижался с 9,3±1,8 до 8,5±1,5 (р<0,05) (рисунки 6 и 7)
В группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, из всех параметро диастолической функции достоверная динамика была зарегистрирована только для DT: величин данного показателя уменьшалась с 225,4±16,1 до 106,8±1 мс (на 9,4±12,8 мс) (р<0,05) Е/А и IVR' менялись недостоверно: с 1±0,3 до 1,11±0,35 и с 105,21±8,17 до 99,47±8,6 мс соответственн (р>0,05). Существенной динамики не было выявлено также и по данным ТМД: Em sept., Em lat. о кольца митрального клапана, Em av., E/Em sept., E/Em lat., E/Em av. исходно составили 8,0±2,0 см/сек, 8,7±2,1 см/сек, 8,1±1,8 см/сек, 9,7±2,4, 9,0±2,7, 9,2±2,2, a по истечении 24 недель терапии 7,6±1,6 см/сек, 8,8±2,0 см/сек, 8,2±1,4 см/сек, 9,9±2,6, 8,8±2,3, 9,1±2,2 соответственно (p>0,05) (рисунки 6 и 7)
В третьей группе достоверно улучшались такие параметры трансмитрального потока как DT и IVRT: соответственно с 221,3±23,6 до 212,1±20,6 мс (р<0,05) и с 103,7±11,2 до 97,7±11,3 (р<0,05), отмечалась тенденция к повышению Е/А - с 1,0±0,2 до 1,1±0,2 (р=0,09). По данным ТМД был выявлена положительная динамика практически всех показателей. Так Em sept, от кольц митрального клапана повысился с 7,2±1,8 до 7,4±1,5 м/с (р<0,05), Em lat. с 8,0±2,38 до 8,3±1,9 м/с (р<0,05), соотношение E/Em sept, уменьшилось с 10,9±2,2 до 10,7±2,4, Е/Ем lat. с 9,9±2,5 до 9,7±2,4 (р<0,05). Усредненные показатели Em av. и E/Em av. составили на момент начала исследования 7,6±2,0 м/с и 10,22±2,05 соответственно, а по прошествии 24 недель терапии -7,9±1,4 (р<0,05) и 10,0 соответственно (рисунки 6 и 7)
Рис. 6. Динамика пика Ет на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р<0,05)
Рис. 7. Динамика соотношения пиков Е/Ет на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на эластические свойства аорты.
В первой группе пациентов СПВ уменьшилась с 11,3±4,6 м/с до 8,8±2,8 м/с (р<0,05), во второй - с 10,1±2,3 до 8,6±2,3 (р<0,05) в третьей - с 9,7±2,8 до 8,2±2,4 (р<0,05). Динамика индекса жесткости р восходящего отдела аорты не достигла статистической достоверности ни в одной из групп. Так исходное значение индекса жесткости (5 составило в первой группе 9,3±6,0, во второй группе - 8,9±1,3, в третьей группе - 10,0±6,3, а через 24 недели терапии 7,7±4,4, 8,2±1,1 и 9,7±5,0соответственно (р>0,05) (рисунок 8).
Рис. 8. Динамика показателей отражающих ригидность аорты, - СПВ (м/с) и индекса жесткости /?- на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине. у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине на функцию почек.
У пациентов всех трех групп было отмечено достоверное уменьшение содержания альбумина в моче. Так в первой группе оно снизилось с 12,4±10,1 мг/л до 8±9,3 мг/л (р<0,05), во второй группе - 10,7±9,0 мг/л до 7,6±8,5 мг/л (р<0,05), в третьей - с 9,6±7,02 мг/л до
7,2±6,6 мг/л (р<0,05) (рисунок 9)
Рис. 9. Динамика содержания альбумина в моче на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -р<0,05)
СКФ (М01Ш) достоверно снижалась только у пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ: с 100,1±20,2 до 94,5±20,3 мл/мин/1,73м2 (р<0,05). Это нашло отражение в увеличении числа пациентов с гипофильтрацией за счет уменьшения числа пациентов с нормальными значениями СКФ: оно возросло с 20% до 30%. В двух других группах соотношение долей пациентов с различным состоянием экскреторной функции почек на фоне проводимой терапии также менялось. В первой группе при неизменном количестве пациентов со сниженными значениями СКФ доля пациентов с нормофильтрацией возросла с 30% до 45% за счет уменьшения доли пациентов с гиперфильтрацией, в третьей группе доля пациентов с гиперфильтрацией уменьшилась с 50% до 40%, при этом наблюдалось как увеличение доли пациентов с нормальными значениями СКФ (с 25% до 30%), так и увеличение доли пациентов со сниженными значениями СКФ (с 25% до 30%). Исходные значения СКФ (МОИГ)) в первой и третьей группах составили 99,7±15,83 и 95,73±22,4 соответственно, а через 24 недели терапии - 99,19±16,87 мл/мин/1,73м2 и 94,74±28,2 мл/мин/1,73 м2 (р>0,05) (рисунок 10)
Рис. 10. Динамика СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта и Мй1Ю, на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* -
р<0,05)
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на показатели лииидного, углеводного и пуринового обмена.
При анализе динамики показателей липидного, пуринового и углеводного обмена было выявлено, что в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином, отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак. Так до начала терапии ее уровень составил 5,9±0,6 ммоль/л (р<0,05), а по прошествии 24 недель терапии - 5,7±0,6 ммоль/л. Остальные показатели углеводного и липидного обмена у пациентов данной группы не показали существенной динамики. Так уровень постпрандиальной глюкозы -изменился с 7,49±1,88 до 7,15±2,15 ммоль/л (р>0,05), ОХС - с 5,7±0,81 ммоль/л до 5,73±1,03 ммоль/л (р>0,05), ТГ - с 1,96±1,25 до 1,79±0,82 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП - с 3,57±0,76 до 3,58±0,94 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПВП - с 1,33±0,37 ммоль/л до 1,36±0,32 ммоль/л (р>0,05) соответственно (рисунок 11).
При лечении моксонидином в комбинации с ГХТ достоверной динамики уровня глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы выявлено не было: исходный уровень показателей углеводного обмена составил 5,86±0,77 и 7,79±2,79 соответственно, а через 24 недели терапии - 5,76±0,63 ммоль/л (р>0,05) и 7,87±2,48 ммоль/л соответственно (р>0,05). В данной группе достоверно улучшились такие показатели, как ХС ЛПНП и ХС ЛПВП: отмечалось снижение ХС ЛПНП с 3,7±0,8 ммоль/л до 3,5±0,9 ммоль/л (р<0,05) и повышение ХС ЛПВП с 1,3±0,2 ммоль/л до 1,4±0,2 ммоль/л (р<0,05). Уровни ОХС и ТГ снижались недостоверно: с 5,89±0,87 ммоль/л до 5,75± 1,1 ммоль/л (р>0,05) и 1,73±0,56 ммоль/л до 1,63±0,55 ммоль/л (р>0,05) соответственно (рисунок 11)
У пациентов третьей группы показатели липидного и углеводного обмена значимо не менялись: на момент начала наблюдения уровень глюкозы натощак и после углеводной нагрузки составил 5,87±1,03 и 8,64±2,71 ммоль/л соответственно, а по истечение 24 недель терапии -5,97±0,96 ммоль/л (р>0,05) и 8,44±2,65 ммоль/л (р>0,05) соответственно. На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом статистически достоверной динамики отмечено не было. Так уровень ОХС изменился с 5,95±0,93 до 5,86±1,1 ммоль/л (р>0,05), ТГ с 2,1±1,61 до 2±1,26 ммоль/л (р>0,05), ХС ЛПНП с 4,06±0,8 до 3,91±0,7 ммоль/л (р>0,05), а ХС ЛПВП с 1,32±0,28до 1,38±0,26 ммоль/л (р>0,05) (рисунок 11).
Рис. 11. Динамика показателей липидного и углеводного обмена на фоне комбинированной
терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05)
Уровень мочевой кислоты ни в одной из групп пациентов не показал значимой динамики: в первой группе исходный уровень мочевой кислоты составил 306,2±94,94 мкмоль/л, по прошествии 24 недель терапии - 286,0±75,6 мкмоль/л (р>0,05), во второй группе - 334,4±55,4 мкмоль/л 315,2±48,9 мкмоль/л (р>0,05), в третьей группе - 321,3±8б,5 313,9±69,1 мкмоль/л (р>0,05) соответственно.
Влияние комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на выраженность висцерального ожирения.
Во всех трех группах была зарегистрирована достоверная динамика снижения массы тела и ИМТ. Так в первой группе масса тела и индекс массы тела (ИМТ) снизились в среднем с 90,3±21,3 кг до 88,6±21,4 кг (р<0,05) и с 38,5±6,4 кг/м2 до 37,8±6,3 кг/м2 (р<0,05) соответственно, во второй - с 104,5±17,6 до 102,3±17,9 (р<0,05) и с 38,5±6,2 до 37,8±6,3 соответственно (р<0,05), в третьей - с 90,4±17,5 до 88,9±16,5 (р<0,05) и с 33,2±5,9 до 32,7±5,9 (р<0,05) соответственно. ОТ достоверно уменьшалась только в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с энапаприлом: с 105,8±15,5 до 103,6±14,3 (р<0,05) (рисунок 12)
Рис. 12. Динамика массы тела, ИМТ и окружности талии на фоне комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. (* - р< 0,05)
Переносимость терапии комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом.
На фоне 24 недель терапии комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом возникновение такого побочного эффекта как сухость во рту было отмечено у 10% пациентов первой группы (п=2), у 15% (п=3) пациентов второй группы и у 10% (п=2) пациентов третьей группы. В первой группе был зарегистрирован один случай (5%) появления отеков лодыжек. Ни у одного пациента возникновение побочных эффектов не потребовало отмены терапии.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
В нашем исследовании проводилось изучение эффективности комбинированной терапии, основанной на моксонидине, в отношении выраженности висцерального ожирения,
показателей СМАД, липидного, углеводного и пуринового обмена и параметров ремоделирования таких органов-мишеней, как сердце, аорта, почки, а также корреляционный анализ основных клинико-функциональных параметров у пациентов с MC и АГ 1-2ст.
Нами было выявлено, что большая выраженность ВО у пациентов с MC и АГ 1-2ст., включенных в исследование, ассоциируется с нарушениями липидного обмена, почечной гиперфильтрацией, структурно-функциональным ремоделированием левых отделов сердца. Анализируя выявленные корреляционные взаимосвязи, в том числе и опосредованные, можно констатировать, что выраженность ВО, оцененная по ОТ, в большей степени коррелирует с тяжестью поражения сердца - ГЛЖ, ремоделированием ЛП, ДЦ. При этом СПВ у пациентов с MC и АГ обратно коррелирует с ОТ. Это можно объяснить тем, что наиболее полные пациенты, включенные в наше исследование, оказались и наиболее молодыми. Отрицательная корреляционная взаимосвязь ОТ с СКФ находит объяснение в характерной для пациентов с ожирением гиперфильтрации, отражающей начальные нарушения экскреторной функции почек. Корреляционные взаимосвязи между показателями, отражающими состояние органов-мишеней, и основными клинико-функциональными параметрами (выраженностью ВО, тяжестью АГ, нарушениями липидного обмена) у пациентов с MC и АГ 1-2сг. объясняются, по-видимому, едиными патогенетическими механизмами формирования того или иного нарушения на фоне висцерального ожирения, как ключевого компонента MC.
В нашем исследовании применение моксонидина в комбинациях с амлодипином, ГХТ, эналаприлом показало позитивное влияние на выраженность висцерального ожирения (ВО). Наибольшая эффективность комбинации с ГХТ в отношении динамики массы тела и ОТ, на наш взгляд, объясняется снижением гиперволемии на фоне применения мочегонного препарата Эффективность самого моксонидина в отношении выраженности ВО объясняется его способностью повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и, следовательно, приводить уменьшению выраженности ГИ.
Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в нашем исследовании показали хорошую антигипертензивную эффективность. Так целевого уровня достигли 70% пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с амлодипином, 40% пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с ГХТ, и 60% пациентов, принимавших моксонидин в комбинации с эналаприлом. Результаты нашего исследования согласуются с результатами проведенного ранее крупного международного исследования TOPIC (Treatment of Physiotens in Combination), которое было посвящено изучению эффективности моксонидина, применяемого в комбинациях с амлодипином, ГХТ и эналаприлом и в виде монотерапии, у пациентов с АГ. Это исследование показало наибольшую антигипертензивную эффективность терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, в то время как комбинация с ГХТ, оказала наименьшее антигипертензивное действие [Waters J, 1999]. Имеются данные, подтверждающие сопоставимость антигипертензивной эффективности моксонидина и препаратов других групп: БКК, диуретиков, иАПФ [Вигдорчик В.И., 2004; Sanjuiiani AF, 2004; Frei М, i994].
Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного эффекта моксонидина описаны во многих работах. Значительная их часть посвящена изучению влияния моксонидина на выраженность гиперсимпатикотонии на фоне ИР [Sanjuiiani AF, 2004]. Причем описывается роль СНС как в центральных структурах, так и на периферии, в частности в почечной ткани [Rumantir MS, 1999]. Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия,
жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в результате к повышению АД. Агонисты имидазолиновых рецепторов, снижая центральную гиперсимпатикотонию, способны уменьшить, кроме того, активность почечной РААС (по данным оценки показателей ренина и AT II) и привести к снижению ИР.
В пользу снижения гиперсимпатикотонии на фоне проводимого лечения различными комбинациями моксонидина говорят результаты нашего исследования, показавшие достоверное снижение ЧСС во всех трех группах терапии. Причем оказалось, что снижение ЧСС максимально выражено в дневные часы, когда имеет место наибольшая активность СНС. Это объясняется симпатолитическим эффектом моксонидина.
Описанная в нашей работе метаболическая нейтральность комбинированной терапии, основанной на моксонидине, во многом, на наш взгляд, объясняется его способностью снижать выраженность ИР [Prichard BN, 1999; Lithell Н, 1997; Rosen Р, 1997]. В литературе также имеются данные, свидетельствующие о метаболической нейтральности амлодипина и эналаприла. Что касается ТД, в ряде исследований показана их способность оказывать негативное влияние на липидный и углеводный обмен [Чазова И.Е., 2008]. При этом необходимо отметить, что неблагоприятное действие мочегонных препаратов на углеводный, липидный и пуриновый обмен проявляется при назначении их в относительно больших дозировках, эквивалентных 25-50мг ГХТ. В нашей работе было показано, что терапия моксонидином в комбинации с ГХТ привела к достоверному улучшению таких показателей как ЛПНП и ЛПВП, что, на наш взгляд, объясняется как позитивным влиянием самого моксонидина, так и применением ГХТ в низкой дозировке.
Нами было продемонстрировано влияние проводимой нами комбинированной терапии, основанной на моксонидине, на параметры структурно-функционального ремоделирования сердца. Так было показано, что применение комбинации моксонидина с амлодипином в значительной мере отразилось на состоянии диастолической функции: динамика ее улучшения была максимальной в сравнении с другими группами терапии. При этом также отмечалась тенденция к снижению ИММЛЖ. На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом наоборот, было зарегистрировано значимое снижение ИММЛЖ, в то время как диастолическая функция улучшалась хоть и достоверно, но не столь ощутимо, как в первой группе. У пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, значимой динамики не было выявлено ни в отношении регрессии ГЛЖ, ни в отношении уменьшении выраженности ДД
Различия в динамике показателей структурно-функционального состояния сердца объясняются влиянием использованных комбинаций моксонидина на различные механизмы ремоделирования. Известно, что важную роль в становлении и прогрессировании ГЛЖ играют гемодинамические (перегрузка ЛЖ давлением и объемом - при ожирении, снижение податливости крупных артерий) и нейрогуморальные механизмы (прямые и косвенные стимулирующие рост эффекты НА и ATII на кардиомиоциты, усиление процессов фиброзирования миокарда под влиянием ATII и альдостерона) [Hunter JJ, 1999]. Так более мощный сосудорасширяющий эффект амлодипина сказывается на снижении постнагрузки на миокард ЛЖ. Этому влиянию амлодипина на состояние сосудистого русла находится отражение и в более выраженном улучшении эластических свойств аорты, полученное в нашей работе. Причем необходимо отметить, что снижение ОПСС на фоне применения амлодипина развивается в короткие сроки. Тем быстрее в ответ на терапию улучшается функциональное состояние органов-мишеней, в данном случае сердца. И уже на более
поздних сроках наблюдения применение амлодипина способно привес™ к регрессу ГЛЖ за счет длительного и стабильного антигипертензивного эффекта. Результаты ряда исследований показывают, что амлодипин сравним с иАПФ по своему влиянию на регресс ГЛЖ наряду с иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. В исследовании TOMHS, в котором принимали участие пациенты с АГ, наибольшее снижение ИММЛЖ было отмечено в группе больных, лечившихся амлодипином. Но нельзя не заметить, что наблюдение за больными продолжалось в течение 4 лет [Liebson PR, 1995]. Возможно, не столь выраженная динамика снижения ИММЛЖ у пациентов, находившихся на терапии моксонидином и амлодипином, полученная в нашем исследовании, находит объяснение именно в недостаточной продолжительности наблюдения.
Учитывая большое несоответствие между выявлением ДД при использовании традиционного метода оценки параметров трансмитрального потока - и ТМД, мы провели анализ выявленных случаев ДД с учетом ее градации по степеням тяжести согласно рекомендациям EAE/ASE 2009г. Оказалось, что в 70% случаев имеет место ДД 1 степени, в 30% - ДД 2 степени. ДД 3 степени не была выявлена ни у одного пациента. При этом у 35% пациентов, у которых ДД была выявлена методом ТМД, показатели трансмитрального потока были в пределах нормальных значений при условии, что соотношение E/Em av.<8, что исключает возможность псевдонормализации у пациентов этой подгруппы. Таким образом, методика ТМД оказывается более чувствительной в выявлении ДД, в то время как оценка параметров трансмитрального потока лишь отчасти помогает в выявлении ДД. Это одна из возможных причин выявленного несоответствия.
Другой причиной может являться увеличение преднагрузки, отражающее увеличение ОЦК, характерное для пациентов с ожирением. Подтверждением этому служит увеличение объема ЛП, индексированного к ППТ, выявленное у значительной части пациентов, включенных в исследование.
На фоне терапии моксонидином в комбинации с эналаприлом происходит блокада эффектов РААС, как циркулирующей, что сказывается на краткосрочном снижении ОПСС, так и тканевой. Именно влияние на активность тканевой РААС играет роль в органопротекции, характерной для иАПФ. Она реализуется благодаря снижению выработки и блокаде конечных эффектов ATII, альдостерона, ренина. Влияние иАПФ на регресс ГЛЖ хорошо изучено. В эксперименте на лабораторных животных показано, что механизмы регрессии ГЛЖ на фоне применения иАПФ включают в себя снижение массы кардиомиоцитов, уменьшение выраженности гиперплазии фибробластов и содержания коллагена [Der Sarkissian S, 2003].
При этом необходимо отметить, что блокада РААС, помимо иАПФ, характерна и для антигипертензивных препаратов центрального действия, а именно для агонистов имидазолиновых рецепторов. Она обусловлена нивелированием эффектов СНС. В случае комбинирования препаратов, блокирующих РААС, с препаратами, блокирующими СНС, можно говорить о взаимном потенцировании их эффектов, в частности, в отношении тканевой РААС. Результаты исследования, проведенного Paquette Р.-А. и соавторами на лабораторных моделях, продемонстрировали механизм реализации кардиопротективных эффектов моксонидина: они проявляются в снижении содержания ДНК в миокарде, с одной стороны за счет уменьшения интенсивности процессов ее синтеза, с другой - за счет усиления ее фрагментации [Paquette Р.-А., 2008]
В нашей работе, к сожалению, не было отмечено существенной динамики ЭХО-
кардиографической картины в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ. Объяснить данную картину можно недостаточной эффективностью ГХТ, как второго компонента терапии, с точки зрения отсутствия у него способности влиять на основные патогенетические механизмы формирования ГЛЖ и диастолической дисфункции, а также наименее выраженной антигипертензивной эффективностью данной комбинации препаратов.
Нами было продемонстрировано уменьшение жесткости аорты по данным определения СПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации во всех трех группах терапии. В то же время, достоверной динамики индекса жесткости р, рассчитанного для восходящей аорты, получено не было. Снижение СПВ мы объясняем антигипертензивным эффектом проводимой терапии, так как СПВ во многом определяется уровнем АД, а отсутствие значимой динамики индекса жесткости р - недостаточной выраженностью регресса процессов ремоделирования стенки аорты, заключающихся в избыточном накоплении коллагена, недостатке эластина и - в ряде случаев - кальцинозе. Возможную причину этого мы видим в недостаточном сроке наблюдения за пациентами.
Продемонстрированная в нашей работе динамика улучшения эластических свойств аорты также может быть обусловлена действием основного препарата - моксонидина. С одной стороны его позитивное влияние на состояние сосудистой стенки обусловлено возможным уменьшением выраженности ИР и ГИ, которые ассоциируются с повышением жесткости артерий на фоне ожирения, в том числе у молодых и относительно здоровых лиц [игЬша ЕМ, 2012]. Вторым механизмом улучшения показателей жесткости аорты на фоне терапии моксонидином является его собственно антигипертензивный эффект, а также блокада эффектов РААС, опосредованная снижением активности СНС. В ряде клинических исследований представлены свидетельства снижения артериальной жесткости на фоне терапии отдельных препаратов других групп: иАПФ, БКК, блокаторами рецепторов ангиотензина, диуретиков [Жаринов О.И., 1995].
В нашем исследовании на фоне проводимой комбинированной антигипертензивной терапии отмечалось достоверное снижение содержания альбумина в моче, наблюдавшееся в том числе в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, для которого описано неблагоприятное влияние на состояние фильтрационной функции почек. С одной стороны, это объясняется собственно антигипертензивным действием применяемых комбинаций препаратов и снижением системного АД, другой стороны, может быть объяснено снижением массы тела пациентов. Второй механизм видится нам особенно вероятным в свете литературных данных, свидетельствующих об уменьшении выраженности МАУ на фоне снижения массы тела. Патогенетическое объяснение этого факта кроется в повышении чувствительности к инсулину, снижении ГИ, продукции таких адипокинов, как лептин, снижении активации РААС, повышении продукции адипонектина, обладающего антипротеинурическими и нефропротективными свойствами [КасБО I, 2011; Ьа\'Ше М, 2011]. Таким образом, полученное в нашем исследовании снижение содержания альбумина в моче, возможно, связано с уменьшением выраженности ГИ на фоне применения моксонидина.
На фоне проводимой терапии моксонидином в комбинации с амлодипином и эналаприлом нами не было получено достоверной динамики СКФ, однако в обеих группах отмечалось уменьшение доли пациентов с признаками гиперфильтрации. Ранее уже была показана способность моксонидина, назначаемого в монотерапии, снижать СКФ, причем преимущественно у пациентов с гиперфильтрацией [АЬеИап Л, 2005]. Причину этого мы видим в способности моксонидина
блокировать эффекты внугрипочечной РААС. Для эналаприла снижение СКФ вполне объяснимо с той точки зрения, что местом приложения его действия является эфферентная артериола, и, следовательно, конечным эффектом становится снижение внутриклубочкового давления с последующим снижением фильтрации. Для амлодипина свойственно, наоборот, вазодилятирующее влияние на афферентную артериолу при сохранении интактаым тонуса эфферентной артериолы. Это приводит к повышению внутриклубочкового давления и усугублению внутриклубочковой гипертензии [НауазЫ К, 2003]. Тем не менее, в исследовании АЬЬНАТ амлодипин в плане нефропротекпии оказался эффективнее, чем иАПФ и диуретики.
В нашем исследовании в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ПХТ, динамика снижения СКФ носила достоверный характер. Причем это отразилось на увеличении доли пациентов с гипофильтрацией за счет уменьшения доли пациентов с нормальными значениями СКФ. Этот неблагоприятный эффект ГХТ в отношении экскреторной функции почек описан в литературе и объясняется, по-ввдимому, выраженным снижением почечного кровотока
Таким образом, наше исследование показало, что для пациентов с МС и АГ 1-2ст. характерно поражение органов-мишеней, как структурно-функциональное ремоделирование сердца, повышение ригидности аорты, различные варианты нарушения функции почек - нарушение экскреторной функции почек с формированием на ранних стадиях поражения гиперфильтрации и микроальбуминурия Проводимая терапия комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом показала метаболическую нейтральность и эффективность в плане снижения АД и улучшения показателей ригидности аорты. Лечение пациентов с МС и АГ 1-2ст. комбинациями моксонидина с амлодитшам и эналаприлом сопровождалось улучшением параметров структурно-функционального ремоделирования левых отделов сердца. Применение комбинации моксонидина с амлодитшом и эналаприлом благоприятно отразилось на показателях, отражающих функцию почек, в то время как применение моксонидина в комбинации с ГХТ привело к ухудшению экскреторной функции почек.
ВЫВОДЫ:
1. У большинства больных с МС и АГ 1-2ст. была выявлена ГЛЖ (85%), ДД (92%), повышенная ригидность аорты (100%); значительную долю составили пациенты с признаками почечной гиперфильтрации (47%). Обнаружены тесные корреляционные взаимосвязи между показателями, отражающими состояние органов-мишеней: выраженностью ГЛЖ, тяжестью ДД, повышением ригидности аорты, нарушением экскреторной функции почек, а также достоверные корреляции между поражением органов-мишеней и выраженностью ВО и тяжестью АГ.
2. По данным СМАД наиболее выраженный антигипертензивный эффект был отмечен у пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином (целевого уровня АД достигло 70% пациентов). Применение комбинации моксонидина и эналаприла привело к достижению целевого уровня АД у 60% пациентов, комбинации моксонидина с ГХТ - у 40% пациентов.
3. На фоне комбинированной терапии у пациентов с МС и АГ 1-2сг. отмечалось улучшение показателей, отражающих структурно-функциональное ремоделирование сердца. На фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином было зарегистрировано наиболее значимое улучшение диасголической функции, в то время как комбинация моксонидина с эналаприлом привела к более значимому снижению ММЛЖ. На фоне
применения моксонидина в комбинации с ГХТ не было отмечено значимой динамики показателей ремоделирования и диастолической функции левого желудочка.
4. Применение всех трех комбинаций моксонидина привело к уменьшению СПВ в сегменте от нисходящей аорты до бифуркации, наиболее выраженному в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Значимой динамики индекса жесткости р восходящей аорты не было зарегистрировано ни в одной из групп.
5. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено значимое снижение содержания альбумина в моче. В группе пациентов, находившихся на терапии моксонидином в комбинации с ГХТ, было также зарегистрировано значимое снижение СКФ, которое неблагоприятно отразилось на экскреторной функции почек.
6. Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в лечении пациентов с МС и АГ 1-2ст. показали себя как метаболически нейтральные в отношении показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. Более того, в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, было отмечено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП.
7. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено уменьшение выраженности ВО, максимальное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с эналаприлом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным с МС и АГ показано применение комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом, так как они являются безопасными в отношении углеводного и липидного обмена.
2. В связи с наибольшей антигипертензивной активностью комбинации моксонидина с амлодипином ее применение можно рекомендовать пациентам с более высоким исходным уровнем АД.
3. Применение комбинации моксонидина с эналаприлом показано пациентам с выраженной ГЛЖ, в то время как комбинации моксонидина с амлодипином - пациентам с преимущественным нарушением диастолической функции.
4. Применение комбинаций моксонидина с амлодипином и эналаприлом показано пациентам с нарушением барьерной и экскреторной функции почек, так как доказано их благоприятное влияние на содержание альбумина в моче и нейтральное либо позитивное (в зависимости от исходных значений) действие в отношении СКФ.
5. В связи с выявленным негативным влиянием на функцию почек комбинации моксонидина с ГХТ рекомендуется по возможности ограничить ее применение. В случае необходимости назначения моксонидина в комбинации с ГХТ рекомендуется проведение исходной оценки экскреторной функции почек и ее дальнейший мониторинг на фоне лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Физиотенз в лечении артериальной гипертонии. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Саидова
М.А. Эффективная фармакотерапия. 2011. №4: 8-12.
2. Значение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Результаты исследования \1ERSY в России. Мычка В.Б., Тишина Е.В., Жернакова Ю.В., Хеймец Г.И., Чазова И.Е. Системные гипертензии. 2010; 21: 52-56.
3. Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин в лечении артериальной гипертонии у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. Тишина Е.В. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Иванов К.П., Тостов С.Н., Чазова И.Е. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.-Ы 3. -С. 40-46.
4. Перспективы лечения нарушения толерантности к глюкозе у пациентов с метаболическим синдромом. Масенко В.П., Иванов К П, Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Мычка В.Б., Толстов С.Н., Тишина Е.В. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.-N4.-C.77S2.
5. Возможности применения прямого ингибитора ренина — алискирена у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и артериальной гипертонией. Иванов К.П., Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Мычка В.Б., Толстов С.Н., Тишина Е.В., Пономарев Ю.А. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011.-Ы 4.-С.33-38.
6. Комбинированная антигипертензивная терапия, основанная на моксонидине, у пациентов с метаболическим синдромом. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Саидова М.А. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; N :
7. Метаболические и органопротективные эффекты комбинации амлодипина и аторвасгагина у больных с метаболическим синдромом. Блинова Н.В., Саидова МА, Тишина Е.В., Чазова И.Е. Системные гипертензии. 2012.И 2:
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
БКК - блокаторы кальциевых каналов
ВО - висцеральное ожирение
ГИ - гиперинсулинемия
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ГХТ - гидрохлортиазид
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДД - диастолическая дисфункция
ИАПФ - ингибитор аншотензинпревращающего фермента ИВ - индекс времени
ИММЛЖ индексированная масса миокарда левого желудочка
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
МАУ - микроальбуминурия
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
МС - метаболический синдром
НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление
ОТ - окружность талии
ПАД - пульсовое АД
ПОМ - поражение органов-мишеней
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
СД - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
СКФ скорость клубочковой фильтрации
СМАД - суточное мониторирование АД
СНС - симпатическая нервная система
ССО - сердечнососудистые осложнения
ТГ - триглицериды
ТД - тиазидные диуретики
ТМД - тканевая миокардиальная допплерография ХС - холестерин
ЧСС - частота сердечных сокращений
Подписано в печать: 23.04.12
Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 7613 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Бауманская д.ЗЗ (495)979-96-99; www.reglet.ru
Оглавление диссертации Тишина, Екатерина Владимировна :: 2012 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Метаболический синдром и артериальная гипертония.
1.1.1. Роль симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии артериальной гипертонии.
1.2. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.
1.2.1. Особенности поражения сердца при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.
1.2.1. Поражение сосудов при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.
1.2.2. Поражение почек при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме.
1.3. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика пациентов.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Антропометрические методы.
2.2.2. Лабораторные методы исследования.
2.2.3. Инструментальные методы исследования. а) Суточное мониторирование артериального давления. б) Ультразвуковое исследование сердца. в) Определение индекса жесткости (3 восходящей аорты. г) Определение скорости пульсовой волны.
2.2.4. Методы статистического анализа.
Глава 3. Результаты исследования.
3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.
3.1.1. Оценка тендерных различий у пациентов с МС и АГ.
3.2. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей, отражающих ПОМ, у пациентов с МС и АГ.
3.2.1. Взаимосвязи структурно-функциональных параметров сердца с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ.
3.2.2. Взаимосвязь показателей, отражающих функцию почек, с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ.
3.2.3. Взаимосвязь показателей ригидности аорты с основными клинико-функциональными показателями у пациентов с МС и АГ.
3.2.4. Взаимосвязь выраженности висцерального ожирения с основными клинико-функциональными показателями.
3.3. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на моксонидине, на показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов с МС и АГ.
3.3.1. Влияние терапии моксонидином и амлодипином на показатели
СМАД.
3.3.2. Влияние терапии моксонидином и ГХТ на показатели СМАД.
3.3.3. Влияние терапии моксонидином и эналаприлом на показатели СМАД.
3.4. Влияние терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом на структурно-функциональное состояние сердца как органа-мишени у пациентов с МС и АГ.
3.4.1. Влияние терапии моксонидином и амлодипином на выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), показатели ремоделирования левого предсердия (ЛП) и выраженность диастолической дисфункции (ДД).
3.4.2. Влияние терапии моксонидином и ГХТ на выраженность ГЛЖ, показатели ремоделирования ЛП и выраженность ДД.
3.4.3. Влияние терапии моксонидином и эналаприлом на выраженность ГЛЖ, показатели ремоделирования ЛП и выраженность ДД.
3.4.4. Сопоставление параметров ремоделирования сердца в основной группе пациентов с МС и АГ 1-2ст. и в контрольной группе, представленной пациентами с избыточной массой тела, но не страдающими МС и АГ.
3.5. Влияние терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом на показатели функции почек.
3.5.1. Влияние терапии моксонидином и амлодипином на показатели функции почек.
3.5.2. Влияние терапии моксонидином и ГХТ на показатели функции почек.
3.5.3. Влияние терапии моксонидином и эналаприлом на показатели функции почек.
3.6. Влияние терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом на показатели ригидности аорты.
3.6.1. Влияние терапии моксонидином и амлодипином на показатели ригидности аорты.
3.6.2. Влияние терапии моксонидином и ГХТ на показатели ригидности аорты.
3.6.3. Влияние терапии моксонидином и эналаприлом на показатели ригидности аорты.
3.7. Влияние терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена у пациентов с МС и АГ.
3.7.1. Влияние терапии моксонидином и амлодипином на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена.
3.7.2. Влияние терапии моксонидином и ГХТ на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена.
3.7.3. Влияние терапии моксонидином и эналаприлом на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена.
3.8. Влияние терапии моксонидином в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом на массу тела и выраженность абдоминального ожирения у пациентов с МС и АГ.
3.8.1. Влияние терапии моксонидином и амлодипином на массу тела и выраженность абдоминального ожирения у пациентов с МС и АГ.
3.8.2. Влияние терапии моксонидином и гидрохлортиазидом (ГХТ) на массу тела и выраженность абдоминального ожирения у пациентов с МС и
3.8.3. Влияние терапии моксонидином и эналаприлом на массу тела и выраженность абдоминального ожирения у пациентов с МС и АГ.
3.9. Данные множественного регрессионного анализа основных структурно-функциональных показателей у пациентов с МС и АГ.
3.10. Сопоставление эффективности антигипертензивной терапии, представленной комбинациями моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом.
3.11. Клинический пример.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Тишина, Екатерина Владимировна, автореферат
Интерес к проблеме метаболического синдрома (МС) обусловлен его высокой распространенностью, а также тем, что он является предиктором сахарного диабета (СД) 2 типа и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Последние, наряду с СД 2 типа, являются основными причинами смертности среди населения (74)
В рекомендациях Европейского Общества Кардиологов, Европейского Общества по Артериальной Гипертензии от 2007 г., Всероссийского Научного Общества Кардиологов от 2010 г. МС включен в стратификацию риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие у больного с МС сопутствующей артериальной гипертонии (АГ) позволяет оценить риск как высокий и очень высокий даже при высоком нормальном артериальном давлении. Также согласно вышеперечисленным рекомендациям больным с АГ высокого и очень высокого риска на старте лечения уже необходима терапия комбинацией препаратов (69).
Одним из механизмов формирования АГ при МС является повышение активности симпатической нервной системы (СНС), приводящее к повышенной выработке в почках ренина и активацией всей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Увеличение продукции циклического аденозинмонофосфата под влиянием катехоламинов, стимулирует экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах человека. На выходе развивается задержка натрия и воды, рост ОПСС и повышение в конечном итоге АД. Ангиотензин II (АТН), в свою очередь, усиливает выброс норадреналина (НА) в окончаниях симпатических нервов и реактивность адренорецепторов, вызывая повышение активности СНС наряду с другими гормональными факторами (51).
Дезадаптивное ремоделирование органов и тканей при АГ и МС обусловлено функционированием локальной, или тканевой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая представлена в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре. Воздействие основного эффектора РААС, а именно АТП, на ангиотензиновые рецепторы первого типа (ATI), стимулирует пролиферацию клеток и процессы ремоделирования. Рядом исследователей была подтверждена высокая распространенность поражения органов-мишеней (ПОМ) и корреляция различных проявлений ПОМ между собой у пациентов с МС (79, 308).
Одним из характерных изменений при АГ на фоне МС является структурно-функциональное ремоделирование сердца. Нарушение диастолической функции (ДФ) ЛЖ у больных АГ - наиболее раннее проявление миокардиального фиброза и предвестник ГЛЖ, обусловливающих повышение ригидности стенки ЛЖ. Для пациентов с МС характерно, что ДД зачастую представлена у них даже в отсутствие ГЛЖ и - систолической дисфункции. Методика тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД), основанная на оценке скорости движения самого миокарда в области фиброзных колец митрального и трикуспидального клапанов, а также в отдельных сегментах миокарда желудочков не зависит от преднагрузки ЛЖ и, следовательно, характеризует истинное состояние активного расслабления ЛЖ.
Агонисты имидазолиновых рецепторов нашли свое применение в лечении больных с МС и сахарным диабетом в связи с тем, что механизм действия этих препаратов заключается в снижении активации СНС, что в свою очередь приводит к уменьшению секреции НА, вазодилятации, а также в блокаде неблагоприятных эффектов ряда нейрогуморальных систем.
Больным с МС эта группа препаратов показана также в связи с их способностью повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать показатели углеводного обмена.
В литературе имеется достаточное количество данных о влиянии моксонидина, назначаемого в качестве монотерапии, на все проявления МС, в том числе на выраженность ВО, ГИ, гиперлептинемии, адипонектинемии, показатели липидного и углеводного обмена, а также ПОМ (287). Однако, в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных изучению эффективности комбинированной терапии, основанной на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. В связи с этим, представляет интерес ЦЕЛЬ
ИССЛЕДОВАНИЯ - оценка эффективности терапии комбинациями агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с БКК, ТД и иАПФ в отношении показателей лабораторно-клинического статуса, структурно-функционального состояния левых отделов сердца и ригидности аорты у больных АГ1-2ст. с МС.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Определение и сравнительная оценка показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у больных с МС и АГ 1 -2ст. исходно и на фоне 24-недельной терапии комбинациями препаратов: моксонидин + амлодипин, моксонидин + гидрохлортиазид (ГХТ), моксонидин + эналаприл.
2. Определение и сравнительная оценка параметров ремоделирования левых отделов сердца, а также диастолической функции левого желудочка с использованием технологии тканевой миокардиальной допплерографии у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
3. Исследование и сравнительная оценка показателей ригидности восходящей аорты у больных АГ 1-2ст. и МС исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
4. Определение и сравнительная оценка содержания альбумина в моче и СКФ у больных с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
5. Определение и сравнительная оценка показателей липидного, углеводного, пуринового обмена у пациентов с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
6. Определение и сравнительная оценка динамики массы тела, индекса массы тела, окружности талии у больных с МС и АГ 1-2ст. исходно и на фоне 24-недельной комбинированной терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
В данной работе впервые проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина с ингибитором с БКК амлодипином, с ТД ГХТ и иАПФ эналаприлом, в лечении больных с МС и АГ 1-2ст., а также влияние вышеперечисленных комбинаций препаратов на состояние органов-мишеней у данной категории пациентов. Кроме того, впервые оценивалось влияние указанных комбинаций антигипертензивных препаратов на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена, висцеральное ожирение, показатели ремоделирования миокарда, ригидность аорты и функциональное состояние почек у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
Впервые было установлено, что комбинация моксонидина с амлодипином более эффективна в отношении снижения АД, чем комбинация моксонидина с эналаприлом и ГХТ, причем последняя показала наименьшую антигипертензивную активность. Впервые продемонстрировано снижение ЧСС на фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст.
Впервые показана метаболическая нейтральность антигипертензивной терапии, представленной комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст., причем применение моксонидина в сочетании с ГХТ привело к достоверному снижению уровня ЛПНП.
Впервые продемонстрировано улучшение показателей ремоделирования сердца на фоне терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. Причем наибольшую эффективность в плане уменьшения массы миокарда левого желудочка показала комбинация моксонидина с эналаприлом, в то время как диастолическая функция наиболее значимо улучшалась на фоне применения моксонидина и амлодипина.
В нашей работе впервые было показано улучшение показателей, отражающих жесткость аорты, на фоне терапии комбинацией моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст., наиболее выраженное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином.
Впервые продемонстрировано уменьшение выраженности МАУ на фоне применения всех трех комбинаций, основанных на моксонидине, у пациентов с МС и АГ 1-2ст. При этом показано негативное влияние комбинации моксонидина с ГХТ на экскреторную функцию почек.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Результаты работы позволили оптимизировать подходы к медикаментозной терапии у больных с МС и АГ 1-2 ст., сориентироваться в выборе оптимальной комбинации препаратов, воздействующих на уровень АД, с учетом их влияния на состояние таких органов-мишеней, как сердце, аорта, почки.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на моксонидине, у больных с метаболическим синдромом"
выводы
1. У большинства больных с МС и АГ 1-2ст. была выявлена ГЛЖ (85%), ДД (92%), повышенная ригидность аорты (100%); значительную долю составили пациенты с признаками почечной гиперфильтрации (47%). Обнаружены тесные корреляционные взаимосвязи между показателями, отражающими состояние органов-мишеней: выраженностью ГЛЖ, тяжестью ДД, повышением ригидности аорты, нарушением экскреторной функции почек, а также достоверные корреляции между поражением органов-мишеней и выраженностью ВО и тяжестью АГ.
2. По данным СМАД наиболее выраженный антигипертензивный эффект был отмечен у пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином (целевого уровня АД достигло 70% пациентов). Применение комбинации моксонидина и эналаприла привело к достижению целевого уровня АД у 60% пациентов, комбинации моксонидина с ГХТ - у 40% пациентов.
3. На фоне комбинированной терапии у пациентов с МС и АГ 1-2ст. отмечалось улучшение показателей, отражающих структурно-функциональное ремоделирование сердца. На фоне применения моксонидина в комбинации с амлодипином было зарегистрировано наиболее значимое улучшение диастолической функции, в то время как комбинация моксонидина с эналаприлом привела к более значимому снижению ММЛЖ. На фоне применения моксонидина в комбинации с ГХТ не было отмечено значимой динамики показателей ремоделирования и диастолической функции левого желудочка.
4. Применение всех трех комбинаций моксонидина привело к уменьшению СПВ в сегменте от нисходящей аорты до бифуркации, наиболее выраженному в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с амлодипином. Значимой динамики индекса жесткости (3 восходящей аорты не было зарегистрировано ни в одной из групп.
5. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено значимое снижение содержания альбумина в моче. В группе пациентов, находившихся на терапии моксонидином в комбинации с ГХТ, было также зарегистрировано значимое снижение СКФ, которое неблагоприятно отразилось на экскреторной функции почек.
6. Комбинации моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом в лечении пациентов с МС и АГ 1-2ст. показали себя как метаболически нейтральные в отношении показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. Более того, в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с ГХТ, было отмечено достоверное снижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП.
7. На фоне применения комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом у пациентов с МС и АГ 1-2ст. было отмечено уменьшение выраженности ВО, максимальное в группе пациентов, получавших моксонидин в комбинации с эналаприлом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным с МС и АГ показано применение комбинаций моксонидина с амлодипином, ГХТ и эналаприлом, так как они являются безопасными в отношении углеводного и липидного обмена.
2. В связи с наибольшей антигипертензивной активностью комбинации моксонидина с амлодипином ее применение можно рекомендовать пациентам с более высоким исходным уровнем АД.
3. Применение комбинации моксонидина с эналаприлом показано пациентам с более выраженными признаками ГЛЖ, в то время как комбинации моксонидина с амлодипином - пациентам с более выраженными нарушениями диастолической функции.
4. Применение комбинаций моксонидина с амлодипином и эналаприлом показано пациентам с нарушением барьерной и экскреторной функции почек, так как доказано их благоприятное влияние на содержание альбумина в моче и нейтральное либо позитивное (в зависимости от исходных значений) действие в отношении СКФ.
5. В связи с выявленным негативным влиянием на функцию почек комбинации моксонидина с ГХТ рекомендуется по возможности ограничить ее применение. В случае необходимости назначения моксонидина в комбинации с ГХТ рекомендуется провести исходную оценку экскреторной функции почек и ее дальнейший мониторинг на фоне лечения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Тишина, Екатерина Владимировна
1. «Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом. Результаты исследования АЬМА2». Чазова И.Е., Мычка В.Б. Системные гипертензии, 2006, том 8, №2
2. Салтыкова М.М., Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В и др. Проблемы индексации миокарда ЛЖ на размеры тела у пациентов с избыточной массой тела , Терапевтический архив, 2006, № 9, с.92-95
3. Агеев Ф.Т. Эволюция представлений о диастолической функции сердца. Сердечная недостаточность 2000, Т.1, №2, С.48-50
4. Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю. и др. Скорость пульсовой волны предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ишемической болезнью сердца. Кардиол. вестн. 2007; 2(1): 178—183
5. Алексанян Л.А., Полосьянц О.Б. Моксонидин в современном лечении кардиоваскулярных заболеваний. РМЖ 2010 г, том 18, № 18
6. Арутюнов Г.П., Оганезов Л.Г. Гиперфильтрация у больных с артериальной гипертонией: результаты эпидемиологических исследования. Тер. архив. 2009; 8: 24-30
7. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая функция по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации //КардиолоОгия 1998. № 5. с.69-73
8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2000, Т. 1, № 2, С. 4044
9. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2000, Т. 1, № 2, С. 4044
10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум. Сердечная недостаточность 2002, Т. 3, № 11, С. 7-11
11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / М., 2001.-С. 39-44
12. Бойцов С.А. Сердце как орган-мишень при артериальной гипертонии в книге Руководство по артериальной гипертонии, Москва, Медиа Медика, 2005 с. 201-217.
13. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Симакова А.И. Ожирение и хроническая болезнь почек. Терапевтический архив 2011; №6
14. Бузиашвили Ю.И, Ключников И.В, Мелконян A.M. и др. Ишемическое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика, медикаментозная и хирургическая коррекция). Кардиология, 2002, № 10, С. 8894.
15. Бусарова Е.С., Вершинина A.M., Гапон Л.И. и др. Влияние терапии фозиноприлом в сочетании с ГХТ на основные показатели жесткости артерий у пациентов с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме. Терапевтический архив №4 2005
16. Вигдорчик В.И., Прокопенко В.Д., Симонов Д.В. Диастолическая функция левого желудочка сердца у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с метаболическим синдромом. Вестник новых мед. технологий 2004; 4. т1 I.e.57-59
17. Демидова Т.Ю., A.C. Аметов, Л.В. Смагина. Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, ассоциированным с артериальной гипертензией. Артер. гипертензия. 2004. - Т. 10, № 2. - С. 104-109
18. Дорофеева Г.Б., Дорофеев В.И., Носова H.H. Взаимосвязь ИР и гиперактивности СНС при MC: современные методы коррекции. Cons. Med. 2009, Том И, №10: 48-53
19. Дядык А.И., Багрий А.Э., Цыба И.Н.и др. Регресс гипертрофии левого желудочка сердца у больных с эссенциальной артериальной гипертензией и сахарным диабетом под влиянием моксонидина
20. Жаринов ОИ, Антоненко ЛН. Нарушение расслабления миокарда: патогенез и клинической значение. Кардиология 1995, №4, С. 57-60
21. Иваненко В.В., Ротарь О.П., Дубровская О.Б. и др. Динамика показателей сосудистой жесткости и центрального давления на фоне длительной антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия 2011; №3
22. Иванов АП, Выжимов ИА. Ремоделирование ЛЖ у больных артериальной гипертонией. Клиническая медицина 2006, №5, С. 38-41
23. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва, 2011
24. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальнойгипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса / Кардиология. 2000. - № 10. - С. 52-55
25. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса, издание 4, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 392-395
26. Конечная У.Я., Нанчикеева M.J1., Гладкая A.A. и др. Значение показателей внутрипочечной гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией . Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. №2: 83-89
27. Конради А.О. Жукова A.B., Винник Т.А. и др. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена. Артериальная гипертензия 2002,8 1 12-17
28. Кочкина М.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Измерение жесткости артерий и ее клиническое значение // Кардиология, 2005; №1:63-71
29. Краснова Е.А., Моисеев C.B., Фомин В.В. Нефрологические аспекты проблемы ожирения. Клин мед. 2005; 4: 9-14
30. Кутырина И.М., Шестакова М.В., Савельева С.А. и др. Вклад ожирения в поражении почек у больных с сахарным диабетом 2 типа. Терапевтический архив. 2010.-N 6.-С.21-25
31. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт, 2005.
32. Мамедов М.Н., Киселева Н.В., Оганов Р.Г. Значение суммарного коронарного риска у больных с метаболическим синдромом: влияние 8-недельной монотерапии эналаприлом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 3 (1). - С. 66-71
33. Мартынов А., Остроумова О., Мамаев В. и др. Новое поколение препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии -агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз) // Рос. кардиол. журн. 2000. - № 4. - С. 22-27
34. Милягин В.А., Шпынев К.В., Шпынева З.М. и др. Особенности центрального и периферического артериального давления у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2008: Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума.- М., 2008.- С. 67
35. Мычка В.Б., Масенко В.П., Флегонтова Н.В. и др. Метаболические эффекты и органопротективное действие периндоприла у больных с метаболическим синдромом. Кардиоваск. Тер. И проф. 2007; 6(2): 34-41
36. Мычка В.Б., Масенко В.П., Чазова И.Е. Артериальная гипертония на фоне избыточного веса: особенности терапевтического подхода. Обзоры клинической кардиологии, 2006; №7
37. Мычка В.Б., Тишина Е.В., Жернакова Ю.В. Значение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Результаты исследования MERSY в России. Системные гипертензии 2010; №1
38. Н.А.Мухин, В.В.Фомин, С.В.Моисеев и др. Микроальбуминурия -интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии. Consilium Medicum, 2007;9:5: 13-19
39. Недогода C.B., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможность коррекции Равелом CP факторов риска при артериальной гипертонии на фоне ожирения. Системные гипертензии. 2007, том 9, №1
40. Недогода C.B., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможность коррекции Равелом SR факторов риска при артериальной гипертензии на фоне ожирения. Коне. Медикум укр. , 2008, №5
41. Никитин Н.П., Клиланд Джон Дж.Ф. Применение тканевой миокар-диальной допплерэхокардиографии в кардиологии, Кардиология 2002, №3, С.66-79
42. Новиков В.И. и др. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности. Кардиология 2001, № 2, С. 78-85
43. Новикова М.С., Шилов Е.М., Борисов В.В. Гиперфильтрация ранний признак развития хронической болезни почек у мужчин с метаболическим синдромом. Тер. архив. 2010; 4: 52-56
44. Овчинников А.Г. Ожирение и сердечно-сосудистая система, ж."Сердце".т.4,№5,(23) 2005.с.243-253
45. Оганов Р.Г., Александров A.A. Гиперннсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. РМЖ, Том 10, №11, 2002
46. Окороков A.H. Диагностика и лечение болезней внутренних органов. М., Мед. лит. 2007
47. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики? Consilium Medicum. 2004. - № 5 (6). - С. 344-353
48. Остроумова О.Д., Зыкова A.A. Лечение артериальной гипертонии при метаболическом синдроме. Трудный пациент. 2011, №12
49. Остроумова О.Д., Степура О.Б., Бондарец О.В. Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего феремента и диуретика: оптимизация эффективности и безопасности. Системные гипертензии. 2010; 3: 42-45
50. Парахонский А.П., Соболевская Г.А. Влияние моксонидина на субфракции липидов и чувствительность к инсулин у больных с АГ./ Успехи современного естествознания. -2008. № 7 - С. 136-137
51. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. и др.Гипертрофия ЛЖ при гипертонической болезни, части 1и 2 в №10,2003, с. 99-104. и № 11,с.98-101
52. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. Москва. 2008: 72с
53. Рогоза А.Н., Лазарева Н.В., Зелвеян П.А. и др. Показатели статической и динамической прессорной нагрузки (по данным суточного мониторирования АД) и функциональное состояние почек у больных гипертонической болезнью. Кардиология 2011.-N 4.-С.31-38
54. РудомановО.Г., Захаров Д.В. и др. Варианты ремоделирования сердца при ГБ распространенность и детерминанты, Тер.архив 2005 № 9 с. 8-16
55. Рухинина Н.К., Ткачева О.Н. Амлодипин: возможности сниежния риска осложнений артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2009; №4: 1518
56. Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М. и др. Роль лептина, адипонектина и маркеров инсулинорезистентности в развитии ранних стадий хронической болезни почек и атеросклероза сонных артерий у больных с ожирением. Терапевтический архив 2011; №6
57. Сагинова Е.А., Федорова Е.А., Фомин В.В. и др. Формирование поражения почек у больных ожирением. Тер. арх. 2005; 5: 36-41
58. Саидова М.А., Сергакова JI.M., Атауллаханова Д.М. и др. Современные эхокардиографические подходы к оценке гипертрофии миокарда и структурного состояния левого желудочка у больных артериальной гипертонией. М, 2007, 28с.
59. Секция артериальной гипертонии ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. М., 2010
60. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В., Новикова И.М. и др. Изучение эффектов комбинации рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология. 2009; 5: 40-7
61. Ткаченко С.Б., Берестень Н.Ф. Тканевое допплеровское исследование миокарда, Москва, 2006. с.60
62. Упницкий А.А. Обзор исследований с амлодипином при артериальной гипертонии. Consilium Medicum. Том 12, №5: 36-41
63. Чазова И.Е, Мычка В.Б., Беленков Ю.Н. Эффективность квинаприла у больных с множественными факторами сердечно-сосудистого риска (результаты Российского многоцентрового рандомизированного исследования ЭКО) Кардиоваск. тер. и проф. 2004; 3 (6), ч. 1:45-51
64. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Медиа Медика, 2008
65. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА). Системные гипертензии. 2005; 1: 25-8
66. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Диуретики в лечении больных АГ. Системные гипертензии. 2009; №4: 9-12
67. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. При всем богатстве выбора другой альтернативы нет. Исследование ЭТНА Плюс (ЭТНА в жизни врача поликлиники). Системные гипертензии. 2008; 2: 35-9
68. Шарипова Г.Х. особенности поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в зависимости от наличия и отсутствия метаболического синдрома. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2009.
69. Шляхто Е.В., Конради А.О. Зачем и как лечить гипертрофию левого желудочка? Артериальная гипертензия. 2002; том 8; №2
70. Abellan J, Leal M, Hernandez-Menarguez F, et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int Suppl 2005 Jan; 67 Suppl. 93: S20-4
71. Aceros H, Farah G, Cobos-Puc L et al. Moxonidine improves cardiac structure and performance in SHR through inhibition of cytokines, p38 МАРК and Akt. Br J Pharmacol. 2011 Oct;164(3):946-57
72. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML, Salvetti M. Evaluation of subclinical target organ damage for risk assessment and treatment in the hypertensive patients: left ventricular hypertrophy. J Am Soc Nephrol. 2006 Apr; 17(4 Suppl 2):S 104-8
73. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricularhypertrophy: pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure. 2001. - Vol. 10, № 5-6. -P. 288-298
74. Agrawal B, Wolf K, Berger A et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996; 10: 550-5
75. Ahn MS, Kim JY, Youn YJ et al. Cardiovascular parameters correlated with metabolic syndrome in a rural community cohort of Korea: the ARIRANG study. J Korean Med Sei. 2010 Jul; 25(7): 1045-52
76. Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of clinical syndrome Am.J.Med.Sci.2001; 32; 225-236
77. Amador N, de Jesus Encarnación J , Rodriguez L et al. Relationship between left ventricular mass and heart sympathetic activity in male obese subjects . Arch Med Res 2004;35:411-415
78. Amann K, Greber D , Gharehbaghi H et al. Effects of nifedipine and moxonidine on cardiac structure in spontaneously hypertensive rats. Stereological studies on myocytes, capillaries, arteries, and cardiac interstitium . Am J Hypertens 1992;5 : 76-83
79. Ames RP, Hill PH. Antihypertensive therapy and risk of coronary heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 1982; 4 (Suppl. 2): S 206-16
80. Ames RP. Negative effect of diuretic drugs on metabolic risk factors of coronary heart disease: possible alternative drug therapies. Amer J Cardiol 1983; 51: 632-8
81. Aparina T, Britov A, Gomazkov O. Effects of enalapril and moxonidine on left ventricular hypertrophy in relation to insulin resistance in hypertensive patients. J Hypertens 2003 Jun; 21 Suppl. 4: 75
82. Arcaro G, Cretti A, Balzano S et al. Insulin Causes Endothelial Dysfunction in Humans. Circulation. 2002; 105: 576-582
83. Asmar R., Topouchian J., Pannier B. et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The COMPLIOR study. J Hypertens 2001;19:813-818
84. Asmar R.G., Pannier B., Santoni J.Ph., Lauren S. et al. Reversion of cardiac hypertrophy and reduced arterial compliance after converting enzyme inhibition in essential hypertension. Circulation, 1988; 78: 941-950
85. Avolio AP, Deng FQ, Li WQ et al. Effects of agingon arterial distensibility in populations with high and low prevalense of hypertension: Comparison between urban and rural communities in China. Circulation 1985: 71: 202-210
86. Ayodele OE, Alebiosu CO, Akinwusi PO et al. Target organ damage and associated clinical conditions in newly diagnosed hypertensives attending a tertiary health facility. Niger J Clin Pract. 2007 Dec; 10(4):319-25
87. Azevedo J, Garcia Fernandez M.A, Moreno M et al. Heterogeneity of the wall motion velocity pattern and regional left ventricular myocardial function in a normal population. A pulsed Doppler tissue quantitative study. J Am Soc Echo; 1996;9:3:402:801E
88. Aznaouridis KA, Stamatelopoulos KS, Karatzis EN et al. Acute effects of renin-angiotensin system blockade on arterial function in hypertensive patients. J Hum Hypertens 2007; 21: 654-63
89. Bajraktari G, Koltai MS, Ademaj F et al: Relationship between insulin resistance and left ventricular diastolic dysfunction in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Int J Cardiol 2006; 110: 206-211
90. Bakuridze KA, Gongadze NV. The modulatory influence of moxonidine on the different link of sympatho-adrenal system and hemodynamic reactions in normo and hypertensive rats during emotional stress. Georgian Med News. 2006 Apr;(133):120-4
91. Barbieri A, Bursi F, Mantovani A et al. Left ventricular hypertrophy reclassification and death: application of the Recommendation of the American Society of echocardiography/ European Association of echocardiography. Eur J Echocard. doi: 10.1093
92. Barouch LA, Berkowitz DE, Harrison RW et al. Disruption of leptin signaling contributes to cardiac hypertrophy independently of body weight in mice. Circulation 2003; 108:754-759
93. Barouch LA, Berkowitz DE, Harrison RW et al. Disruption of leptin signaling contributes to cardiac hypertrophy independently of body weight in mice. Circulation 2003,108:754-759
94. Bauer JH, Brooks CS, Weidmann I et al. Effects of diuretic and propranolol on plasma lipoprotein lipids. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 35-43
95. Bella JN, Devereux R.B, Roman A Relations of left ventricular mass to fat-free body mass: the strong heart study. Circulation 1998;98, 2538-2544
96. Berkin K.E., Ball S.G. Essential hypertension: the heart and hypertension // Hypertension. 2001. - Vol. 86. - P. 467-475
97. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Aortic Pulse Wave Velocity as a Marker of Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients. Hypertension, 1999; 33: 1111-1117
98. Bonnet F, Marre M, Halimi JM et al. Waist circumference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-diabetic subjects: the DESIR Study. J Hypertens 2006; 24 (6): 1157-63
99. Brahimi M, Le Clesiau H, Ouazen Z et al. Microalbuminuria, a marker of artery rigidity and cardiac dysfunction. Arch Mai Coeur Vaiss. 2007 Aug;100(8):673-6)
100. Brands MW, Mizzelle HL, Gaillard CA et al. The hemodynamic response to chronic hyperinsulinemia in conscious dog. Am O Hypertens 1991; 4: 164-8
101. Braz Nogueira J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension— does it reduce cardiovascular risk Rev Port Cardiol 2005; 24: 1007 1013
102. Briest W , Homagk L , Rassler B et al. Norepinephrine-induced changes in cardiac transforming growth factor-beta isoform expression pattern of female and male rats . Hypertension 2004; 44 : 410 418
103. Budimir D, Jeroncic A, Gunjaca G et al. Sex-specific association of anthropometric measures of body composition with arterial stiffness in a healthy population. Med Sci Monit. 2012 Feb 1;18(2):CR65-71
104. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. Am J Kidney Dis 2000; 36 (3): 446-467
105. Calderone A , Thaik CM , Takahashi et al. Nitric oxide, atrial natriuretic peptide, and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts . J Clin Invest 1998; 101 : 812-818
106. Cao C, Kang CW, Kim SZ et al. Augmentation of moxonidine-induced increase in ANP release by atrial hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 287 (1): HI50-6
107. Casale P.N. Devereux R.B.Miner M et al. Value of echocardiographic measurements of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Ann.Inetrn. Med. 1986. 105; 173-178.
108. Cassis L.A. Role of angiotensin II in brown adipose thermogenesis during cold acclimation. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265: 860-5
109. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Presynaptic modulation of neurotransmitter release by endogenous angiotensin II in brown adipose tissue. J Neural Transm 1991; 34: 129-37
110. Celik A, Ozt^etin M, Yerli Y et al. Increased aortic pulse wave velocity in obese children. Turk Kardiyol Dern Ars. 2011 Oct;39(7):557-62
111. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbuminuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension. J Hypertens 1996; 14 (7): 91520
112. Cernes R, Zimlichman R, Shargorodsky M. Arterial elasticity in cardiovascular disease: focus on hypertension, metabolic syndrome and diabetes. Adv Cardiol. 2008;45:65-81
113. Chagnac A., Weinstein T., Herman M. et al. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 1480-1486
114. Chalmers J, Chapman N. Challenges for the prevention of primary and secondary stroke: the importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk. Blood Press. 2001. Vol.10.- P.344-351
115. Chang Y, Yoo T, Ryu S et al. Abdominal obesity, systolic blood pressure, and microalbuminuria in normotensive and euglycemic Korean men. Int J Obes (Lond) 2006; 30 (5): 800-4
116. Chinali M, Devereux RB, Howard BV et al. Comparison of cardiac structure and function in American Indians with and without the metabolic syndrome (the Strong Heart Study). Am J Cardiol. 2004;93:40^14
117. Chrysant S.G. Antihypertensive effectiveness of low-dose lisinopril-hydrochlorothiazide combination. A large multicenter study. Lisinopril-Hydrochlorothiazide Group. Arch. Intern. Med.- 1994,- Vol.154.- P.737-743
118. Cirillo M, Senigalliesi L, Laurenzi M et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults; relations of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels and smoking. The GUBBIO Population Study. Arch Inter Med. 1998; 158 (17): 1933-193
119. Collins, R, Peto, R, MacMahon S, et al. Blood pressure, sroke, and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. // Lancet. 1990 Vol.335.-P.827
120. Crandall D.L., Armellino D.C., Busier D.E. et al. Angiotensin II receptors in human preadipocytes: role in cell cycle regulation. Endocrinology 1999; 140: 154-8
121. Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension.// JAMA.- 1996,- Vol.276 (23).- P. 1886-1892
122. Cushman WC, Materson BJ, Williams DW et al. Pulse Pressure Changes With Six Classes of Antihypertensive Agents in a Randomized, Controlled Trial. Hypertension. 2001; 38: 953-957
123. Cuspidi C, Meani S, Fusi V et al.Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives. J Hypertens 2004; 22:1991-1998
124. Cuspidi C, Meani S, Valerio C et al. Age and target organ damage in essential hypertension: role of the metabolic syndrome. Am J Hypertens. 2007 Mar;20(3):296-303
125. Dahlof B., Devereux R.B,Kjedsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359; 995-1003
126. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G et al. Differentiation of preadipose cells: paracrine role of prostacyclin upon stimulation of adipose cells by angiotensin-II. Endocrinology 1994; 135: 2030-6
127. Davies J, Parker K, Francis D. What is the role of the aorta in directing coronary blood flow? Heart 2008; 94: 1545-7
128. De Andrade CA, De Andrade GM, De Paula PM et al. Involvement of central alpha 1-adrenoceptors on renal responses to central moxonidine and alpha-methylnoradrenaline. Eur J Pharmacol. 2009 Apr l;607(l-3):60-7
129. De las Fuentes L, Brown AL, Mathews S J et al. Metabolic syndrome is associated with abnormal left ventricular diastolic function independent of left ventricular mass. Eur Heart J. 2007;28:553-559
130. De Luca N, Izzo R, Fontana D et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine // J. Hypertension. 2000. - Vol. 18. - P. 15151522
131. De Simone G, Pasanisi F., Contaldo F. Link of nonhemodinamic factors to hemodinamic determinants of left ventricular hypertrophy.Hypartension 2001; 38; 13-18
132. De Zeeuw D, Parving HH, Henning RH. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17 (8): 2100-5
133. Delerme S. Amelioration pression-independante de la distensibilite des gros troncs arteriels par le traitement anti-hypertenseur (DEA de pharmacologie experimental et clinique). Paris: Université Paris XI; 1997-1998
134. Der Sarkissian S , Marchand EL , Duguay D , Hamet P , DeBlois D ( 2003 ). Reversal of interstitial fibroblast hyperplasia via apoptosis in hypertensive rat heart with valsartan or enalapril. Cardiovasc Res 57 : 775 783
135. Devereux RB, Alderman MH. Role of preclinical cardiovascular disease in the evolution from risk factor exposure to development of morbid events. Circulation, 1993;88:1444-55
136. Diez J., Lopez B., Gonzalez A et al. Clinical aspects of hypertensive myocardial fibrosis. Curr. Opin. Cardiol. 2001;16:328-335
137. Doumas MN, Douma SN, Petidis KM et al. Different effects of losartan and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004 Dec; 6(12): 682-9
138. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH et al. Possible role of cytosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistance of obesity and hyperinsulinemia. J Clin invest 1988, 82:1848-1852
139. Drechsler D. Assessment of Carotid Arteries and Pulse Wave Velocity in Patients with Three-Vessel coronary Artery Disease // Polish. Heart. Journal, 2002; LVII (9): 254-259
140. Duran-Perez EG, Almeda-Valdes P, Cuevas-Ramos D et al. Treatment of Metabolic Syndrome Slows Progression of Diabetic Nephropathy. Metab Syndr Relat Disord. 2011 Aug 29
141. Dzau V.J., Gibbon G.N. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension. Hypertension, 1991; 18 (Suppl III): III 115—III—121
142. Eguchi K, Schwartz JE, Roman MJ et al. Metabolic syndrome less strongly associated with target organ damage than syndrome components in a healthy, working population. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007 May;9(5):337-44
143. El Ayoubi R, Menaouar A, Gutkowska J et al. Urinary responses to acute moxonidine are inhibited by natriuretic peptide receptor antagonist. Br J Pharmacol 2005 May; 45 (1): 50-6
144. Elisaf M.S., Pétris C., Bairaktari E. et al. The effect of moxonidine on plasma lipid profile and on LDL subclass distribution // J. Hum. Hypertension. 1999. - Vol. 13, № 11.-P. 781-785
145. Emre A, Oz D, Yesilcimen K, Sayar N et al. Impact of the metabolic syndrome on aortic pulse pressure and ascending aortic pulsatility in patients with angiographically normal coronary arteries. Can J Cardiol. 2009 Jul;25(7):411-4
146. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M. et al. Regulation of 1 lbeta-HSD genes in human adipose tissue: influence of central obesity and weight loss. Obes Res 2004; 12:9-17
147. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension 2000; 35(6): 1270-7.
148. Eren M, Gorgulu S, Uslu N et al. Relation between aortic stiffness and left ventricular diastolic function in patients with hypertension, diabetes, or both. Heart. 2004 January; 90(1): 37-43
149. Ernsberger P, Ishizuka T, Liu S et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rat (SHROB). J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 139P47
150. Ernsberger P, Koletsky R, Collins LA et al. Sympathetic nervous system in salt-sensitive and obese hypertension: Amelioration of multiple abnormalities by a central sympatholytic agent. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10: 275-82
151. Ernsberger P. Pharmacology of moxonidine: and 11 -imidazoline receptor agonist. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35 (7 Suppl. 4): S27-41
152. ESH-ESC Guidelines Committee. ESH-ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53
153. Farias CA, Rodriguez L, Garcia MJ et al. Assessment of diastolic function by tissue Doppler echocardiography: comparison with standard transmitral and pulmonary venous flow. J Am Soc Echocardiogr. 1999 Aug;12(8):609-17
154. Farias CA, Rodriguez L, Garcia MJ et al. Assessment of diastolic function by tissue Doppler echocardiography: comparison with standard transmitral and pulmonary venous flow. J Am Soc Echocardiogr. 1999 Aug;12(8):609-17
155. Fernandez MJ, Menendez A, Cimas JE et al. Factors associated with arterial distensibility in hypertension. Aten Primaria, 2000; 25(9):613—617
156. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987, 317:350-357
157. Ferrara LA, Cardoni O, Mancini M et al. Metabolic syndrome and left ventricular hypertrophy in a general population. Results from the GUBBIO Study. J Hum Hypertens. 2007b 0ct;21(10):795-801
158. Ferreira I, Boreham CA, Twisk JW et al. Clustering of metabolic syndrome risk factors and arterial stiffness in young adults: the Northern Ireland Young Hearts Project. J Hypertens. 2007 May;25(5): 1009-20
159. Ferri C, Desideri G, Valenti M et al. Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men. Hypertension 1999; 34, 4 Pt. 1: 568-73
160. Filipovsky J. Predictive value of central blood pressure and arterial stiffness for cardiovascular events. In: Laurent S., Cockroft J. Central aortic blood pressure. 2008, 61-67
161. Flack JM, Cushman WC. Evidence for the efficacy of low-dose diuretic monotherapy. Am. J. Med.- 1996.- Vol.101.- P.53S-60S. +
162. Frei M, Küster L, Gardosch von Krosigk PP et al. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24 Suppl.l.:S25-8
163. Frey N , Katus HA , Olson et al. Hypertrophy of the heart: a new therapeutic target Circulation 2004; 109 : 1580 1589
164. Friedman JE, Ishizuka T, Liu S et al. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. Blood Press 1998; Suppl 3: 32P9
165. Fujita T. Mineralocorticoid receptors, salt-sensitive hypertension, and metabolic syndrome. Hypertension. 2010 Apr;55(4):813-8
166. Galderisi M, Paolisso G, Tagliamonte MR et al. Is insulin action a determinant of left ventricular relaxation in uncomplicated essential hypertension? J Hypertens 1997, 15:745-50
167. Galderisi M, Tagliamone MR, D'Errico A et al. Independent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension. Am J Hypertens 2001, 14:1019-1024
168. Gall MA, Rössing P, Skott P et al. Placebo-controlled comparison of Captopril, metoprolol and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic patients with primary hypertension. Amer J Hypertens 1992;5:257-65
169. Ganne S, Winer N. Vascular Compliance in the Cardiometabolic Syndrome. J Cardiometab. Syndr. 2008, 3: 35-39
170. Gerber LM, Shmukler C, Alderman MH. Differences in urinary albumin excretion rate between normotensive and hypertensive, white and nonwhite subjects. Arch Intern Med 1992; 152: 373-7
171. Gierard X., Giannatasio C., Moulin C. et al. Regression of radial artery wall hypertrophy and improvement of carotid artery compliance after longterm antihypertensive treatment: the Pericles study // J. Am. Coll Cardiol, 1998; 31: 1064— 1073
172. Giles Th.D., G.E. Sander. Beyond the Usual Strategies for Blood Pressure Reduction: Therapeutic Considerations and Combination Therapies. // J. Clin. Hypertens.- 2001,- Vol.3(6).- P.346-353
173. Glasser SP, Arnett DK, McVeigh GE et al. Vascular compliance and cardiovascular disease: a risk factor or a marker? Am J Hypertens. 1997; 10:1175— 1189
174. Gluck Z, Weidmann P, Mordasini R. Increased serum low-density lipoprotein cholesterol in men, treated short-term with diuretic chlortalidone. Metab. 1980; 29:240-5
175. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J. et al. Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965- 73
176. Grandi AM, Maresca AM, Giudici E et al: Metabolic syndrome and morphofunctional characteristics of the left ventricle in clinically hypertensive nondiabetic subjects. Am J Hypertens 2006; 19(2) 199-205
177. Grandi AM, Santillo R, Zanzi P et al. Microalbuminuria in nevertreated hypertensives: lack of relationship to hyper-insulinemia and genetic predisposition to hypertension. Am J Hypertens. 2000 Apr; 13(4 Pt l):353-8
178. Grassi G Counteracting the sympathetic nervous system in essential hypertension . Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13 : 513-519
179. Greenwood J.P., Scott E.M., Stoker E.M et al. Chronic II imidazoline agonism: sympathetic mechanisms in hypertension // Hypertension. 2000. -Vol. 35, №6.-P. 1264-1269
180. Gress TW, Neito FJ, Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factor for type 2 diabetes. N Engl O Med 2000; 342: 905-12
181. Griffin KA, Kramer H, Bidani AK. Adverse renal consequences of obesity. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294:F685-696.) (Christine Marie and John E. Obesity, metabolic syndrome and diabetic nephropathy. Contrib Nephrol. 2011; 170: 28-35
182. Guembe MJ, Toledo E, Barba J et al. Association between metabolic syndrome or its components and asymptomatic cardiovascular disease in the RIVANA-study. Atherosclerosis. 2010 Aug;211(2):612-7
183. Guidelines Committee: 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-1053
184. Giiray Y, Refiker M, Demirkan B et al. Aortic strain and distensibility in patients with metabolic syndrome. Turk Kardiyol Dern Ars. 2010 Jan;38(l):14-9
185. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens Suppl 1999; 17 Suppl. 3: S29-35
186. Hamdy O, Ledbury S, Mullooly C et al. Lifestyle modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome. Diabetes Care. 2003 Jul;26(7):2119-25
187. Hansson L, Lidholm L, Skbom T. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension II Study / // Lancet. - 1999. -№ 354.-P. 1751-1756
188. Hansson L. Therapy of hypertension and metabolic syndrome: Today's Standard and tomorrow's perspectives // Blood Pressure. 1998. - Vol. 7. (Suppl. 3). - P. 20-22
189. Hansson L., Lindholm LH, Ekbom T. et al. Randomozes trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999; 354: 1751-6
190. Hashimoto J, Ito S. Central pulse pressure and aortic stiffness determine renal hemodynamics: pathophysiological implication for microalbuminuria in hypertension. Hypertension. 2011 Nov;58(5):839-46
191. Hayashi K, Ide K, Matsumoto T. Aortic walls in atherosclerotic rabbits-mechanical study. J Biomech Eng. 1994 Aug;l 16(3):284-93
192. Hayashi K, Ozawa Y, Fujiwara K et al. Role of actions of calcium antagonists on efferent arterioles with special references to glomerular hypertension. Am J Nephrol 2003; 23: 229^14
193. Hayden MR, Chowdhury NA, Witte L et al. Microalbuminuria and proximal tubule remodeling in the cardiometabolic syndrome. J Cardiometab Syndr. 2006 Spring; 1(2): 107-14
194. Haynes FW. Pulse Wave Velocity and Arterial Elasticity in Arterial Hypertension, Arteriosclerosis, and Related Conditions / F.W. Haynes et al. // Am Heart Journal. 1936.-Vol. 11, № 4. P. 385-401
195. Hayward CS, Avolio AP, O'Rourke M.F. et al. Arterial pulse wave velocity and heart rate. // Hypertension. 2002; 40: 8-9
196. Hebert PR, Moser M, Mayer J, et al. Recent evidence on drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased incidence of coronary heart disease. Arch Intern Med 1993; 153:578
197. Henriksen EJ, Jacob S, Fogt DL et al. Antihypertensive agent moxonidine enhances muscle glucose transport in insulin-resistant rats. Hypertension 1997; 30: 1560P5
198. Hirai T, Sasayama S, Kawasaki T et al. Stiffness of systemic arteries in patients with myocardial infarction. A noninvasive method to predict severity of coronary atherosclerosis. Circulation, 1989; 80; 78-86
199. Hoes AW, Grobbee DE, Lubsen JL, et al. Diuretics, beta blockers, and the risk for sudden cardiac death in hypertensive patients.// Ann. Intern. Med.- 1995.- Vol. 123.-P.481
200. Horio T, Suzuki M, Suzuki K et al: Pioglitazone improves left ventricular diastolic function in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2005; 18: 949-957
201. Houston MC. The effects of antihypertensive drugs on glucose intolerance in hypertensive nondiabetics and diabetics. Am heart J 1988; 115; 3: 640-56
202. Hunter J.J., Chien K. R. Signaling Pathways for Cardiac Hypertrophy and Failure // New. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, № 17. - P. 1276-1283
203. Hwang YC, Jee JH, Kang M et al. Metabolic syndrome and insulin resistance are associated with abnormal left ventricular diastolic function and structure independent of blood pressure and fasting plasma glucose level. Int J Cardiol. 2011 Mar 9
204. Iketani T., Iketani Y., Takazawa K et al. The influence of the peripheral reflection wave on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Hypertens Res, 2000; 23 (5): 451^158
205. Ishimitsu T, Kobayashi T, Honda T et al. Protective effects of an angiotensin II receptor blocker and a long-acting calcium channel blocker against cardiovascular organ injuries in hypertensive patients . Hypertens Res2005; 28 : 351 359
206. Ito H, Ishii K, Kihara H et al. Adding thiazide to a renin-angiotensin blocker improves left ventricular relaxation and improves heart failure in patients with hypertension. Hypertens Res. 2011 Oct 20
207. Ivanovic BA, Tadic MV, Simic DV. Are all criteria of metabolic syndrome equally harmful? Acta Cardiol. 2011 Apr;66(2): 189-96
208. Jennings G, Wong J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analysis. J Hypertens. Suppl 1998; 16: S29-S34
209. Johnson BF. The emerging problem of plasma lipid changes during antihypertensive therapy. J Cardiovasc Pharmacol. 1982; 4 (Suppl.2): 213-21
210. Johnston C.J. The place of diuretics in the treatment of hypertension in 1993: Can we do better? Clin, and Exper. Hypertension.- 1993.- Vol.15 (6).- P.1239-1255
211. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Angiotensin II increases lipogenesis in3T3-Ll and human adipose cells. Endocrinology 1997; 138: 1512-9
212. Jones С A, Francis ME, Eberhardt MS et al. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2002; 39: 445-59
213. Kacso I, Lenghel A, Bondor CI et al. Low plasma adiponectin levels predict increased urinary albumin/creatinine ratio in type 2 diabetes patients. Int Urol Nephrol. 2011 Oct 13
214. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM et al. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney International. 2001 ;59(4): 1498-1509
215. Karbonits M. Leptin levels do not change acutly with food administration, but area negatively correlated with pituitary activity. О Endocrinol 997; 152: 39
216. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M. et al. Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9
217. Kashyap SR, Roman LJ, Mandarino L et al. Hypoadiponectinemia is closely associated with impaired nitric oxide synthase activity in skeletal muscle of type 2 diabetic subjects. Metab Syndr Relat Disord. 2010 Oct;8(5):459-63
218. Kass DA, Shapiro EP, Kawaguchi M et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation. 2001;104:1464-1470
219. Kassab S, Kato T, Wilkins С et al. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity. Hypertension 1995; 25(pt 2): 893897
220. Kenchaiah S., Pfeffer M.A. Cardiac remodeling in systemic hypertension. Med. Clin. North Am. 2004;88:115-130
221. Khan AR, Khan MQ. Association and pattern of diastolic dysfunction in patients of metabolic syndrome. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2008 Apr-Jun;20(2):70-5
222. Kim S., Whelan J., Claycombe K. et al. Angiotensin II increases leptin secretion by 3T3-L1 and human adipocytes via a prostaglandin-independent mechanism. J Nutr 2002; 132: 1135-40
223. Kim TN, Park MS, Lim KI et al. Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is associated with metabolic syndrome and arterial stiffness: The Korean Sarcopenic Obesity Study (KSOS). Diabetes Res Clin Pract. 2011 Aug;93(2):285-91
224. Kim YI, Kim CH, Choi CS et al. Microalbuminuria is associated with the insulin resistance syndrome independent of hypertension and type 2 dia-betes in the Korean population. Diabetes Res Clin Pract. 2001 May;52(2): 145-52
225. Kincaid-Smith P. Hypothesis: obesity and the insulin resistance syndrome play a major role in end stage renal failure attributed to hypertension and labeled "hypertensive nephrosclerosis". J Hypertens 2004; 22: 1051-5
226. King GL. The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications. J Periodontol. 2008;79:1527-1534
227. Kirch W, Hütt HJ, Planitz V. Pharmacodynamic action and pharmacokinetics of moxonidine after single oral administration in hypertension patients. J Clin Pharmacol 1990; 30: 1088-95
228. Kirch W, Hütt HJ, Planitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clin Pharmacokinet 1988 Oct; 15 (4): 245-53
229. Kistorp C, Raymond I, Pedersen F et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide, C-reactive protein, and urinary albumin levels as predictors of mortality and cardiovascular events in older adults. JAMA 2005; 293 (13): 1609-16
230. Klingbeil AU, Schneider M, Marius P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115 (1): 41-6
231. Koh KK, Han SH, Ahn JY et al. Amlodipine improves endothelial function and metabolic parameters in patients with hypertension. Int J Cardiol 2009; 133 (1): 2331
232. Konta T, Hao Z, Abiko H et al. Prevalence and risk factor analysis of microalbuminuria in Japanese general population: the Takahata study. Kidney Int 2006; 70: 751-6
233. Kool M.J., Lustermans M.A., Breed J.G. et al. The influence of perindopril and the diuretic combination amiloride+hydrochlorthiazide on the vessel wall properties of large arteries in hypertensive patients // J.Hypertens, 1995; 13: 839-848
234. Kotsis V, Stabouli S, Pitiriga V et al. Ambulatory blood pressure monitoring and target organ damage: effects of age and sex. Blood Press Monit. 2006 Feb; 11(1):9-15
235. Kraft K, Vetter H. Twenty-four-hour blood pressure profiles in patients with mild-to-moderate hypertension: moxonidine versus captopril. J Cardiovasc Pharmacol 1994, 24 (Suppl 1): S29-S33
236. Krespi PG, Makris TK, Hatzizacharias AN et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1998 Oct; 12: 463-7
237. Krupicka J, Soucek M, Chroust K. The efficacy and safety of moxonidine in patients with metabolic syndrome (the O.B.E.Z.I.T.A. trial). Vnitr Lek. 2011 Jun;57(6):541-5
238. Kullo I, Bielak L, Turner S et al. Aortic pulse wave velocity is associated with the presence and quantity of coronary artery calcium. Hypertension 2006; 47: 174
239. Kuppers HE et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension. J Hypertens 1997; 15: 93-7
240. Lambert E, Straznicky NE, Dawood T et al. Change in sympathetic nerve firing pattern associated with dietary weight loss in the metabolic syndrome. Front Physiol. 2011;2:52
241. Landsberg L. Pathophysiology of obesityrelated hypertension. Role of insulin and sympathetic nervous system. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 1): S1-S8
242. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006; 21: 2588-605
243. Laville M. Renal consequences of obesity. Nephrol Ther. 2011 Apr;7(2):80-5
244. Lehmann E.D. Arterial wall compliance in diabetes. Diabet Med., 1992; 9(2): 114-119
245. Leoncini G, Ratto E, Viazzi F et al. Increased ambulatory arterial stiffness index is associated with target organ damage in primary hypertension. Hypertension. 2006 Sep;48(3):397-403
246. Levisianou D, Melidonis A, Adamopoulou E et al. Impact of the metabolic syndrome and its components combinations on arterial stiffness in Type 2 diabetic men. Int Angiol. 2009 Dec;28(6):490-5
247. Li AE, Kamel I, Rando F et al. Using MRI to assess aortic wall thickness in the multiethnic study of atherosclerosis: distribution by race, sex, and age // Am. J. Roentgenol, 2004; 182(3): 593-597
248. Lian YK, Li HW, Wu YQ et al. The relationship between left ventricular diastolic function and arterial stiffness in diabetic coronary heart disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2011 Aug;50(8):676-9
249. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA et al. Arterial stiffness and the development of hypertension: the ARIC study. Hypertension. 1999;34:201-206
250. Lieb W, Mayer B, Stritzke J et al. Association of low-grade urinary albumin excretion with left ventricular hypertrophy in the general population: The MONICA/KORA Augsburg Echocardiographic Substudy. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (10): 2780-7
251. Liese AD, Hense HW, Brown AA et al. Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non-diabetic urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95. J Hum Hypertens 2001; 15: 799-804
252. Lithell H. Selective improvement in insulin sensitivity with moxonidine. Satellite Symposium of XIX Congress of Eur. Soc. Cardiology, Stockholm, 1997, 1-8
253. Lu H., Boustany-Kari C.M., Daugherty A et al.Angiotensin II increases adipose angiotensinogen expression. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7
254. Mahmud A., Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition // Am. J. Hypertens, 2002;15:321-325
255. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D. et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J 2001; 15: 2727-9
256. Masson S , Chimenti S , Salio M et al . ( 2001). CHF-1024, a DA2/alpha2 agonist, blunts norepinephrine excretion and cardiac fibrosis in pressure overload . Cardiovasc Drugs Ther 15 : 131 138
257. Masugata H, Senda S, Goda G et al. Left Ventricular Diastolic Dysfunction as Assessed by Echocardiography in Metabolic Syndrome. Hypertension Research (2006) 29, 897-903
258. Masuo K. Obesity-related hypertension: role of the sympathetic nervous system, insulin, and leptin. Curr Hypertens Rep 2002; 4: 112-8
259. Mattace-Raso FU, Van Der Cammen TJ, Hofman A et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation. 2006; 113(5):657-663
260. McEleavy O.D., McCallum R.W., Petrie J.R. et al. Higher carotidradial pulse wave velocity in healthy offspring of patients with Type 2 diabetes. Diabetic Medicine, 2004; 21(3): 262-266
261. McEniery C.M., Yasmin, Hall I.R. et al. Normal vascular aging: differential effect on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT) // J. Am. Coll Cardiol, 2005; 46:1753-1760
262. McLenachan JM, Henderson E, Morris KI et al.Ventricular arrhythmias in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. // N. Engl. J. Med.- 1987.-Vol.317.- P.787
263. Menaouar A, El-Ayoubi R, Jankowski et al. Chronic imidazoline receptor activation in spontaneously hypertensive rats . Am J Hypertension 2002; 15 : 803 -808
264. Messerli F. Moxonidine: a new and versatile antihypertensive . J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35 ( 7 Suppl 4): S53 S56
265. Messerli FH, Bangalore S. Half a century of hydrochlorothiazide: facts, fads, fiction, and follies. Am J Med. 2011 Oct; 124(10):896-9
266. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as firstline therapy for hypertension in the elderly? a systematic review.// JAMA.- 1998.-Vol.279.- P. 1903-1907
267. Messerli FH, Nunez BD, Nunez MM et al. Hypertension and sudden death. Disparate effects of calcium entry blockers and diuretic therapy on cardiac dysrhythmias. //Arch. Intern. Med.- 1989.- Vol.149.- P. 1263
268. Mitchell G, Parise H, Benjamin E. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. The Framingham Heart Study. Hypertension 2004; 43: 1239^13
269. Mitrovic V, Patyna W, Huting J et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991 Dec; 5 (6): 967-72
270. Mogensen CE. The kidney in diabetes: how to control renal and related cardiovascular complications. Am J Kidney Dis 2001; 37: S2-S
271. Morales E, Valero MA, León M et al. Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. American Journal of Kidney Diseases. 2003;41(2):319-327
272. Morgan T, Lauri J, Bertram D et al. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens. 2004; 17:118-123
273. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin. Hannover: Solvay Pharmaceuticals, 2005. Data on file
274. Mule G, Cerasola G. The metabolic syndrome and its relationship to hypertensive target organ damage. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Mar;8(3): 195-201
275. Mule G, Cottone S, Mongiovi R et al. Influence of the metabolic syndrome on aortic stiffness in never treated hypertensive patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006 Jan;16(l):54-9
276. Mykkanen L, Zaccaro DJ, Wagenknecht LE et al. Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: the Insulin Resistance Aterosclerosis Study. Diabetes 1998; 47: 793-800
277. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC et al. Recommendation for the Evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Cardiol 2009; 10: 165-193
278. Navarro J, Redón J, Cea-Calvo L et al. Metabolic syndrome, organ damage and cardiovascular disease in treated hypertensive patients. The ERICHTA study. Blood Press. 2007;16(l):20-7
279. Nelson AJ, Worthley SG, Cameron JD et al. Cardiovascular magnetic resonance-derived aortic distensibility: validation and observed regional differences in the elderly. J Hypertension 2009; 27: 535-542
280. Neutel JM. Metabolic manifestations of low-dose diuretics. Am. J. Med.-1996,-Vol.101.-P.71S-82S
281. Nichols W.W., O'Rounkle M.F. McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principals. 4th edition. London: Arnold, 1998
282. Nieuwdorp M, Mooij HL, Kroon J et al. Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes 2006; 55 (4): 1127-32
283. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292 (18): 2217-25
284. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction: emerging targets for primary prevention of end-organ damage. Cardiovasc Pharmacol 2006; 47 (Suppl. 2): SI51-62
285. Ogawa T, Shimada M, Ishida H et al. Relation of stiffness parameter beta to carotid arteriosclerosis and silent cerebral infarction in patients on chronic hemodialysis. Int Urol Nephrol. 2009;41(3):739-45
286. Ogawa Y. CNS. Mediators of leptin action. Presented at 60-th Scientific Sessions of the American diabetes association. June 13, 2000, San Antonio, Texas
287. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K et al. CASE-J Trial Group/ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Exp Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (9): 1195-201
288. Ohmori K., Emura S., Takashima T. Risk factors of atherosclerosis and aortic pulse wave velocity. Angiology, 2000; 51(1): 53-60
289. Ohshita K, Yamane K, Ishida K et al. Post-challenge hyperglycaemia is an independent risk factor for arterial stiffness in Japanese men. Diabet Med. 2004;21(6):636-639
290. Okin PM , Devereux RB , Jern et al .(LIFE Study Investigators) Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events . JAMA 2004; 292 : 2343 2349
291. Okuyama H, Hirono O, Tamura H et al. Impact of aortic arch stiffness on recurrence of stroke in patients with acute ischemic stroke. Circ J. 2008 Aug;72(8): 1296-302
292. Orynchak MA, Neyko EM, Chovganyuk OS. Role of moxonidine in insulin secretion and endothelial dysfunction in the patients with insulin resistance abstract no. P-538. Am J Hypertens 2005 May 2; 18 (5): 202-3
293. Papafragkaki DK, Tolis G. Obesity and renal disease: a possible role of leptin. Hormones. 2005;4(2):90-95
294. Paquette P.-A., Duguay D., Ayoubi, RE et al. Control of left ventricular mass by moxonidine involves reduced DNA synthesis and enhanced DNA fragmentation. British Journal of Pharmacology, 2008; 153: 459-467
295. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev 2006; 86: 747-803
296. Pedrinelli R, Dell'Omo G, Di Bello V et al. Low-grade inflammation and microalbuminuria in hypertension. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24 (12): 2414-9
297. Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. Lancet 1994; 344: 14—8
298. Pelayo JC, Westoo JY. Impaired autoregulation of glomerular capillary hydrostatic pressure in the rat remnant nephron. J Clin Invest 1991; 88: 101-5)
299. Peng H , Carretero OA , Vuljaj et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a new mechanism of action . Circulation 2005; 112 : 2436 2445
300. Peng H , Carretero OA , Vuljaj N , Liao TD, Motívala A , Peterson EL et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a new mechanism of action. Circulation 2005; 112 : 2436-2445
301. Peng H , Carretero OA , Vuljaj N et al . ( 2005 ). Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a new mechanism of action . Circulation 112 : 2436 2445
302. Perseghin G, Ntali G, De Cobelli F et al. Abnormal left ventricular energy metabolism in obese men with preserved systolic and diastolic functions is associated with insulin resistance Diabetes Care. 2007 Jun;30(6): 1520-6.
303. Pinthong D, Songsermsakul P, Rattanachamnong P et al. The effects of imidazoline agents on the aggregation of human platelets. J Pharm Pharmacol 2004 Feb; 56 (2): 213-20
304. Pollare T, Lithell H., Berne C. A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. //New Engl. J. Med.- 1989.- Vol. 321.- P.868
305. Prichard B.N., Graham B.R., Owens C.W. Moxonidine: a new antiadrenergic antihypertensive agent // J. Hypertension. 1999. - Vol. 17 (Suppl. 3). - P. 41-45
306. Prichard BNC, Graham BR. The use of moxonidine in the treatment of hypertension. J Hypertens 1997 Jan; 15 Suppl. 1: 47-55
307. Prichard BNC, Simmons R, Rooks M et al. A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patiens with mild-to-moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992, 24 (Suppl 4): S45-S49
308. Protogerou AD, Blacher J, Aslangul E et al. Gender influence on metabolic syndrome's effects on arterial stiffness and pressure wave reflections in treated hypertensive subjects. Atherosclerosis. 2007 Jul; 193(1): 151-8.
309. Psaty BM, Smith NZ, Siskovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive agents. A systematic review and metaanalysis. // JAMA. 1997 Vol.277 (9)739-745
310. Rahn K. On behalf of the ELS A investigators. The European Lacidipin Study on Atherosclerosis (ELSA): prevalence of baseline carotid lesions and cj-relations with risk factors J. Hypertens. 1998. -№ 16. - P. 31-33
311. Resnick L. The cellular ionic basis of hypertension and allied clinical conditions. Prog Cardiovasc Dis 1999; 42 (1): 1-22
312. Resnick, L. M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders Am. J. Hypertension. 1993. - V. 6. - № 4. -P. 123- 124
313. Rosen P, Ohhy P, Gleichmann H. Experimental benefit of moxonidine on glucose metabolism and insulin secretion in the fructose-ied rat. J Hypertens 1997; (Suppl 15):S31-S38
314. Routledge FS, McFetridge-Durdle MA, Dean CR. The effect of nondipper blood pressure pattern on target organ damage in patients with metabolic syndrome. Can J Cardiol > v.23(2); Feb 2007
315. Rumantir MS, Vaz M, Jennings G et al. Neural mechanisms in human obesity-related hypertansion. J Hypertens 1999; 17: 1125-1133
316. Rutter MK, Parise H, Benjamin EJ et al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation. 2003; 107:448^54
317. Sa Cunha R., Pannier В., Benetos A. et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. Journal of Hypertension 1997; 15, 1423—1430
318. Safar ME, Levy BI, Struiker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation. 2003;107:2864-2869
319. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: Recommendations of the European Society of Hypertension //J. Hypertens, 2000; 18: 1527-1535.
320. Safar ME, Thomas F, Blacher J et al.Metabolic syndrome and age-related progression of aortic stiffness. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(l):72-5
321. Saint-Marc P, Kozak LP, Ailhaud G et al. Angiotensin II as a trophic factor of white adipose tissue: stimulation of adipose cell formation. Endocrinology 2001; 142: 487-92
322. Saitoh M, Nishimura H, Tanaka T et al. Gender-related differences in target organ damage in untreated patients with essential hypertension. Intern Med. 2006;45(6):377-83
323. Sarzani R, Savi F, Dessi-Fulgheri P et al. Renin-angiotensin system, natrriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in human. J Hypertens 2008; 26: 831-43
324. Satoh N, Ogawa Y, Usui T et al. Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responsiveness to its antidiabetic effect. Diabetes Care. 2003;26:2493-2499
325. Satoh N, Shimatsu A, Kato Y et al. Evaluation of the cardio-ankle vascular index, a new indicator of arterial stiffness independent of blood pressure, in obesity and metabolic syndrome. Hypertens Res. 2008 Oct;31(10): 1921-30
326. Schaefer HG, Toublanc N, Weimann H-J. The pharmacokinetics of moxonidine. Rev Contemp Pharmacother 1998; 9 (7): 481-90
327. Schlachter M. Moxonidine: a review of safety and tolerability after seven years of clinical experience. J. Hypertension. 1999. - Vol. 17 (Suppl. 3). - P. 37-39
328. Schlaich MP, Kaye DM, Lambert E et al. Relation between cardiac sympathetic activity and hypertensive left ventricular hypertrophy . Circulation 2003; 108 : 560-565
329. Schmeider RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy: analysis of 412 published studies. Am J Hypertens 1994; 7: 25 A
330. Schmeider RE, Schilachi MP, Klingbeil A et al. Update of Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996) Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 564-9
331. Schmidt MI, Duncan BB, Bang H et al. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 2005; 28:2013-2018
332. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. //JAMA.- 1996,- Vol.275.- P. 1507
333. Schram MT, Henry RM, van Dijk RA et al. Increased central arterial stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: the Hoorn study. Hypertension, 2005;43:176-181
334. Schram MT, Schalwijk CG, Bootsma AH et al. Advanced glycation end products are associated with pulse pressure in type 1 di8abetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. Hypertension, 2005; 46: 232-237
335. Schulman IH, Zachariah M, Raij L. Calcium channel blockers, endothelial dysfunction, and combination therapy. Aging Clin Exp Res 2005; 17 (4 Suppl.): 40-5
336. Scuteri A, Najjar SS, Muller DC et al. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21 ;43(8): 1388-95
337. Scuteri A, Orru M, Morrell C et al. Independent and additive effects of cytokine patterns and the metabolic syndrome on arterial aging in the SardiNIA Study. Atherosclerosis. 2011 Apr;215(2):459-64
338. Serazin V., Dos Santos E., Morot M et al. Human adipose angiotensinogen gene expression and secretion are stimulated by cyclic AMP via increased DNA cyclic AMP responsive element binding activity. Endocrine 2004; 25: 97-104
339. Shahin Y, Khan JA, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on arterial stiffness and wave reflections: A meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials. Atherosclerosis. 2011 Dec 9
340. Shankar SS, Steinberg HO. Obesity and endothelial dysfunction. Semin Vase Med 2005; 5: 56-64
341. Sharma AM, Wagner T, Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study. J Hum Hypertens 2004 Sep; 18 (9): 669-75
342. Sheng CS, Hu BC, Fan WX et al. Microalbuminuria in relation to the metabolic syndrome and its components in a Chinese population. Diabetol Metab Syndr. 2011 Apr 7;3(1):6
343. Siegel D, Hulley SB, Black DM, et al. Diuretics, serum and intracellular electrolyte levels, and arrhythmias in hypertensive men. // JAMA. 1992.-Vol.267,-P.1083
344. Simkovâ A, Bulas J, Murin J et al. Metabolic syndrome and aortic stiffness. Vnitr Lek. 2010 Sep;56(9 Suppl): 1000-4
345. Singal T , Dhalla NS , Tappia PS. Phospholipase C may be involved in norepinephrine-induced cardiac hypertrophy . Biochem Biophys Res Commun 2004; 320 : 1015- 1019
346. Sipahi I, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effects of normal, pre-hypertensive, and hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (4): 833-8
347. Sowers JR. Metabolic risk factors and renal disease. Kidney int. 2007; 71:719720
348. Strojek K, Grzeszczak W, Grska J et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol 2001 Mar; 12: 602-5
349. Stumvoll M, Jacob S. Multiple sites of insulin resistance: muscle, liver and adipose tissue. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 107P10
350. Sun Z, Ernsberger P. Marked insulin resistance in obese spontaneously hypertensive rat adipocytes is ameliorated by in vivo but not in vitro treatment with moxonidine. J Pharmacol febr. 2007; 320 (2) :845-52
351. Tada Y, Kagota S, Matsumoto M et al. Characterization of cardiac size and function in SHRSP.Z-Lepr(fa)/IzmDmcr rats, a new animal model of metabolic syndrome. Biol Pharm Bull. 2010;33( 12): 1971-6
352. Takazawa K., Tanaka N., Fujita M. et al. Assessment of vasoactive agents and vascular aging by the second derivative of photoplethysmogram waveform. Hypertension, 1998; 32: 365-370
353. Tarif N, Bakris GL. Preservation of renal function: The spectrum of effects by calcium-channel blockers. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2244-50
354. Taviani V, Hickson S, Hardy Ch et al. Age-related changes of regional pulse wave velocity in the descending aorta using fourier velocity encoded M-mode. Magnetic Resonance in Medicine 2011; 65: 261-8
355. Tea BS, Dam TV, Moreau P et al. Apoptosis during regression of cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats: temporal regulation and spatial heterogeneity . Hypertension 1999; 34 : 229 235
356. Terpstra, May JF, Smith AJ. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the EL VERA trial) / W. E. // J. Hypertens. 2004. - V. 22. - № 7. - P. 1309-16
357. Tesauro M, Canale MP, Rodia G et al. Metabolic Syndrome, Chronic Kidney, and Cardiovascular Diseases: Role of Adipokines. Cardiol Res Pract. 2011; 2011: 653182
358. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch Intern Med.-1997,-Vol.157.- P.2413-2446
359. Thomas G, Sehgal AR, Kashyap SR et al. Metabolic Syndrome and Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Oct;6(10):2364-73
360. Throckmorton DC, Brogden AP, Min B et al. PDGF and TGF-beta mediate collagen production by mesangial cells exposed to advanced glycosylation end products. Kidney Int. 1995;48:111-117
361. Ting CT, Chen CH, Chang MS et al. Short- and long-term effects of antihypertensive drugs on arterial reflections, compliance and impedance. Hypertension, 1995; 26: 524-530
362. Tomiyama H, Yamashina A, Arai T et al. Influences of age and gender on results of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement a survey of 12517 subjects. Atherosclerosis, 2003; 166(2): 303-309
363. Tomochika Y, Okuda F, Tanaka N et al. Improvement of atherosclerosis and stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-lowering therapies in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996 Aug;16(8):955-62
364. Topouchian J, Asmar R, Sayegh F et al. Changes in arterial structure and function under trandolapril-verapamil combination in hypertension. Stroke, 1999; 30:1056-1064
365. Toto-Moukouo J, Achimastos A, Asmar RG et al. Pulse wave velocity in patients with obesity and hypertension. American Heart Journal, 1986; vol. 112, no. 1, pp. 136-140
366. Trimarco B, De Luca N, Ricciardelli B et al. Cardiac function in systemic hypertension before and after reversal of left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1998; 62: 745-750
367. Triposkiadis F, Kallikazaros I, Tricas A et al. A comparative study of the effect of coronary artery disease on ascending and abdominal aorta Distensibility and pulse wave. Velocity Acta Cardiologica 1993; 2: 221-33
368. Troussov V, Acsenov C. Moxonidine (Phisiotens) in treatment of hypertension in elderly patients with type 2 diabetes meltinus abstract no. 2543. Diabetes Metab 2003 Aug; 29 (4 Suppl.): 314
369. Tsioufis C, Dimitriadis K, Taxiarchou E et al. Diverse associations of microalbuminuria with C-reactive protein, interleukin-18 and soluble CD 40 ligand in male essential hypertensive subjects. Am J Hypertens 2006; 19 (5): 462-6
370. Tsioufis C, Tsiachris D, Dimitriadis K et al. Evidence for no global effect of metabolic syndrome per se on early hypertensive sequelae. J Hypertens. 2008 Apr;26(4):773-9
371. Tsuji T, Mizushige K, Noma T et al. Improvement of aortic wall distensibility and reduction of oxidative stress by pioglitazone in pre-diabetic stage of Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats. Cardiovasc Drugs Ther. 2002 Sep;16(5):429-34
372. Urbina EM, Gao Z, Khoury PR et al. Insulin resistance and arterial stiffness in healthy adolescents and young adults. Diabetologia. 2012 Mar;55(3):625-31
373. Urbina EM, Srinivasan SR, Kieltyka RL et al. Correlates of carotid artery stiffness in young adults: the Bogalusa Heart Study. Atherosclerosis. 2004; 176:157164
374. Valensi P, Assayag M, Busby M et al. Microalbuminuria in obese patients with or without hypertension. Int J Obesity 1996; 20: 574-9
375. Van Popele NM, Grobbee DE, Bots M et al. Association Between Arterial Stiffness and Atherosclerosis. Stroke, 2001; 32: 454-460
376. Van Popele NM, Westendorp IC, Bots ML et al. Variables of the insulin resistance syndrome are associated with reduced arterial distensibility in healthy non-diabetic middle-aged women. Diabetologia. 2000;43:665-672
377. Varo N, Etayo JC, Zalba G et al. Losartan inhibits the post-transcriptional synthesis of collagen type I and reverses left ventricular fibrosis in spontaneously hypertensive rats . J Hypertens 1999; 17 : 107 114
378. Vaz M, Jennings G, Turner A et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consuption in obese normotensive human subjects. Circulation 1997; 96: 3423-3429
379. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol 1995, 25:871-878
380. Viazzi F, Leoncini G, Parodi D et al. Impact of Target Organ Damage Assessment in the Evaluation of Global Risk in Patients with Essen-tial Hypertension. J Am Soc Nephrol 2005; 16: S89-S91
381. Vyssoulis GP, Pietri PG, Karpanou EA et al. Differential impact of metabolic syndrome on arterial stiffness and wave reflections: focus on distinct definitions. Int J Cardiol. 2010 Jan 21 ; 138(2): 119-25
382. Wada T, Fujishiro K, Fukumoto T et al. Relationship between ultrasound assessment of arterial wall properties and blood pressure. Angiology. 1997 0ct;48(10):893-900
383. Wake D.J., Walker B.R. Inhibition of 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity. Endocrine 2006; 29: 101-8
384. Wann-Chu Huang, Te-Chao Fang, Juei-Tang Cheng. Renal denervation prevents and reverses hyperinsulinemia-indused hypertention in rats. Hypertention 1998; 32: 249-254
385. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. // Arch. Intern. Med.- 1991.- Vol.151 (7).-P.1350-1356
386. Watanabe G., Lee R.J., Albanese C., et al. Angiotensin II activation of cyclin D1-dependent kinase activity. J Biol Chem 1996; 271: 22570-7
387. Watanabe H, Obtsuka S, Kakibana M et al. Coronary circulation in dogs with an experimental decrease in aortic compli-ance. J Am Col Cardiol 1993; 21: 1497506
388. Waters J, Ashford J et al. Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension: results of the TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) study. J Clin Basic Cardiol 1999; 2 (2): 219-24
389. Wenzel UO, Troschau G, Schoeppe W et al. Adverse effect of the calcium channel blocker nitrendipine on nephrosclerosis in rats with renovascular hypertension. Hypertension 1992; 20: 233-41
390. Wing LMH, Reid CM, Ryan P et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzime inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 583-592 5
391. Winlove CP, Parker KH, Avery NC et al. Interactions of elastin and aorta with sugars in vitro and their effects on biochemical and physical properties. Diabetologia. 1996;39:1131-1139
392. Wright JM, Lee Ch, Chambers GK. Systematic review of antihypertensive therapies: Does the evidence assist in choosing a firstline drug? // CMAJ.- 1999.-Vol.161.- P.25-32
393. Wright JTJr, Agodoa L, Contreras G et al. Successful blood pressure control in the African American Study of Kidney Disease and Hypertension. Arch Intern Med 2002; 162(14): 1636-43
394. Yakubu-Madus FE, Johnson WT, Zimmerman KM et al. Metabolic and hemodynamic effects of moxonidine in the Zucker diabetic fatty rat model of type 2 diabetes. Diabetes 1999; May 48: 1093P100
395. Yasunari K, Maeda K, Nakamura M et al. Left ventricular hypertrophy and angiotensin II receptor blocking agents . Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005; 3 : 61 -67
396. Yottdiener J.S., Reda D.J., Massic B.M. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. // Circulation.-1997.- Vol.95 (8).- P.2007-2014
397. Zang SL, Chen X, Hsieh TJ et al. Hyperglycemia induces insulin resistance on angiotensinogen gene expression in diabetic rat kidney proximal tubular cells. J Endocrinol 2002; 172 (2): 333-344
398. Ziyadeh FN. Mediators of diabetic renal disease: the case for tgf-Beta as the major mediator. J Am Soc Nephrol. 2004;15:S55-57
399. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int. 1992;42:452-8