Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Терапевтические эффекты моксонидина и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом у лиц с артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

На правах рукописи

□ □34851 г'Б

Ксенева Светлана Игоревна

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОКСОНИДИНА И НИЗКОДОЗОВОЙ КОМБИНАЦИИ ПЕРИНДОПРИЛА С ИНДАПАМИДОМ У ЛИЦ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Томск-2009

003485176

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте фармакологии СО РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Бородулина Елена Валентиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы

Венгеровский Александр Исаакович

доктор медицинских наук

Масная

Наталья Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН по адресу 634028, г. Томск, проспект Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН

Автореферат разослан «9» ноября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

Защита состоится «_»

2009 г. в

час. на заседании

доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На сегодняшний день метаболический синдром (МС) определяется как комплекс сцепленных на патохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обуславливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран (Ford E.S. et al., 2005; Константинов В.О. и соавт., 2007). МС, наряду с ожирением, включает в себя, прежде всего, повышение артериального давления (АД), дислипидемии, нарушения углеводного обмена; а в качестве основного связующего звена цепи метаболических нарушений выступает инсулинорезистентность (Чазова И.Е. и соавт., 2004; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2005). Медико-социальная значимость МС определяется его широкой распространенностью в популяции и проградиентным увеличением числа лиц, у которых он регистрируется. Так, среди населения высокоразвитых стран распространенность МС составляет от 20 до 25%, а, учитывая, что формированию синдрома способствует систематически избыточное питание, малоподвижный образ жизни и частые психоэмоциональные стрессы, в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% (McNeill A.M. et al., 2005; Васюк Ю.А. и соавт., 2007).

Мероприятий первой линии коррекции МС - модификации образа жизни (низкокалорийная диета и увеличение физической активности) в большинстве случаев бывает недостаточно, что требует медикаментозной терапии его ведущих составляющих (Шевченко О.П. и соавт, 2004; Grundy S.M., 2006). ~

Нормализация АД является первостепенной задачей для лечения данного контингента пациентов, это позволяет вдвое уменьшить число основных сердечно-сосудистых осложнений (Zimmet P. et al., 2005). Несмотря на большой интерес к проблеме артериальной гипертензии (АГ) у пациентов МС,"задачи эффективного ее лечения далеки от решения (Митьковская Н.П. и соавт., 2006; Бушкова Э.А. и соавт., 2008). Для успешной коррекции АГ в рамках МС необходим адекватный выбор патогенетически обоснованного антигипертензивного лечения, которое было бы, как минимум, метаболически нейтральным (Мкрту-мян A.M. и соавт., 2007; Шилов A.M. и соавт., 2008).

В настоящий момент превалирует подход назначения комбинированной антигипертензивной терапии (Ройтберг Г.Е., 2007; Краснова Н.М, 2008). Патогенетически обоснована комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и диуретика, что обеспечивает воздействие на два универсальных механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а синергичное действие препаратов позволяет достигнуть антигипертензивного эффекта использованием более низких доз (Котовская Ю.В., 2005; Задионченко B.C. и соавт., 2006). К числу наиболее широко применяемых в клинической практике фиксированных низкодозовых средств относится препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ перин-доприл и тиазидоподобный диуретик индапамид, однако плейотропные эффекты подобной терапии у пациентов с МС изучены фрагментарно (Чазова И.Е. и соавт., 2005; Бритов А.Н., 2006).

Вместе с тем, в условиях инсулинорезистентности ведущую роль в патогенезе АГ играет стойкая активация симпатического отдела вегетативной нервной системы (Митченко Е.И. и соавт., 2006; Оганов Р.Г. и соавт., 2007), которая представляет собой адаптивный ответ организма на стрессовые ситуации и переедание и может явиться причиной не только формирования АГ, но и метаболических нарушений, а также служить связующим звеном между отдельными компонентами МС (Моисеев С.В., 2004; Eikelis N. et al., 2005). Рядом исследований показано, что в формировании гиперреактивности симпатической нервной системы (СНС) существенная роль принадлежит повышению уровня вырабатываемого адипоцитами лептина, регулирующего уровень продукции жировой ткани (Bell-Anderson K.S. et al., 2004; Конради А.О., 2006). Таким образом, логично предположить, что воздействие на гиперреактивность СНС -ведущий патофизиологический механизм МС - может значимо повлиять на его составляющие.

Возможности фармакологической селективной блокады активности СНС могут реализовываться как на уровне периферических рецепторов посредством использования аг или p-адреноблокаторов, так и соответствующих центров головного мозга при применении а2-адреномиметиков и агонистов 1г имидазолиновых рецепторов (Преображенский Д.В. и соавт., 2000). Антигипер-тензивные эффекты препаратов перечисленных групп вызывают сопоставимое снижение АД, но неравнозначно влияют на метаболические параметры (Коваленко В.Н. и соавт., 2006). Так, применение неселективных p-адреноблокаторов имеет целый ряд ограничений у пациентов с МС из-за развития побочных эффектов, таких как снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, неблагоприятное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены (Преображенский Д.В. и соавт, 2000; Wenzel R.R. et al., 2001). Целесообразность широкого применения для лечения АГ в рамках МС ai-адреноблокаторов, несмотря на их позитивный метаболический профиль, в настоящее время ставится под сомнение, ввиду увеличения числа сердечно-сосудистых осложнений (Швец Н. и соавт., 2002; Grundy S.M., 2006). Агонисты 1гимидазолиновых рецепторов и оь-адреномиметики за счет активации пресинаптических мембран нейронов ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга опосредуют регуляцию активности СНС на центральном уровне, но в силу высокой вероятности развития побочных эффектов при использовании а2-адреномиметиков (сонливость, депрессия, нарушение половой функции и других), связанных со стимуляцией а2-адренорецепторов на клетках других тканей, препараты этой группы крайне редко используются для длительной терапии АГ (Преображенский Д.В. и соавт., 2000; Венгеровский А.И., 2001).

Напротив, предполагается, что дополнительные, наряду с антигипертен-зивным, эффекты, связанные со стимуляцией 1гимидазолиновых рецепторов в периферических тканях - уменьшение реабсорбции натрия и воды в почках, торможение высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток надпочечников, нормализация секреции инсулина в поджелудочной железе — могут быть весьма полезны у пациентов с МС (Шилов A.M. и соавт., 2008). В этой связи большой интерес представляют агонисты 1,-имидазолиновых рецепторов, к

числу которых принадлежит моксонидин, тем более, что имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии препарата на углеводный и жировой обмен у пациентов с АГ на фоне МС достаточно противоречивы (ВогсИагс! и., 2001; БегЛоп С. ег а1., 2006).

Таким образом, сопоставление клинических и метаболических эффектов низкодозового комплексного гипотензивного препарата и агониста имидазоли-новых рецепторов позволит проследить пути реализации их терапевтического действия и сравнить их клиническую эффективность в коррекции МС.

Цель работы. Изучить в сравнительном аспекте антигипертензивную активность и пути реализации плейотропных эффектов терапии моксонидином и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом у пациентов с артериальной гипертонией на фоне метаболического синдрома. Задачи исследования.

1. Сопоставить антигипертензивную эффективность и переносимость терапии моксонидином и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом у пациентов с АГ на фоне МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Оценить симпатолитический эффект моксонидина и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом у пациентов с АГ при МС.

3. Изучить влияние терапии сравниваемыми антигипертензивными препаратами на уровень лептина, сопоставить его концентрацию в крови с антропометрическими показателями, антигипертензивным эффектом и активностью СНС у пациентов с МС.

4. Сравнить влияние терапии моксонидином и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом на инсулинорезистентность - пусковой механизм каскада метаболических нарушений при МС.

5. Оценить плейотропные эффекты сравниваемой антигипертензивной терапии у пациентов с МС.

Научная новизна исследования. Впервые проведено проспективное комплексное сравнительное исследование антигипертензивной терапии препаратом моксонидин и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом в коррекции МС и продемонстрирована их сопоставимая клиническая эффективность и переносимость. Получены новые данные о закономерности ускользания гипотензивного действия агониста имидазолиновых рецепторов при длительном его применении у пациентов с АГ при МС, которое потенциально устранимо своевременной коррекцией дозы препарата. Впервые показана равнозначная результативность сравниваемых антигипертензивных средств в ликвидации гиперактивности СНС у пациентов с АГ и МС.

Установлено позитивное воздействие агониста имидазолиновых рецепторов на инсулинорезистентность у пациентов с высокой активностью СНС. Впервые показано, что терапия моксонидином и комбинацией периндоприла с индапамидом не оказывают негативных эффектов в отношении показателей липидного и пуринового обменов, плазменного звена гемостаза, внутрисердеч-ной гемодинамики при сопоставимом благоприятном влиянии на функциональ-

ную способность эндотелия и баланс симпато-парасимпатических влияний в управлении сердечным ритмом.

Впервые продемонстрирована взаимообусловленность концентрации леп-тина плазмы крови, активности СНС и уровня АД. Кроме того, показано, что антропометрические характеристики пациентов с АГ при МС находятся в корреляционной зависимости от динамики содержания лептина в плазме крови.

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о рациональности длительной терапии моксонидином и низ-кодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом у пациентов с МС и артериальной гипертензией 1-П степени, но при этом необходимо соблюдать дифференцированный подход к назначению антигипертензивной терапии. Применение моксонидина предпочтительно у пациентов с высокой активностью СНС ввиду доказанного его благоприятного влияния в отношении инсулиноре-зистентности у данной категории больных. При использовании агониста имида-золиновых рецепторов у лиц с низкой активностью СНС возможно усугубление нарушений углеводного обмена. При назначении низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом пациентам с АГ при МС не зарегистрировано влияния на инсулинорезистентность.

Терапия сравниваемыми препаратами сопоставима по эффективности и переносимости, может проводиться длительно, но при использовании моксонидина требуется динамическое наблюдение за пациентами со своевременной коррекцией дозы препарата для достижения и поддержания целевого уровня АД.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), III съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном перечнем ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 10 рисунков, 2 схемы. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, списка литературы, включающего 235 источников, из них 148 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе клиники НИИ фармакологии СО РАМН с участием 36 пациентов с АГ, характеризующейся стойким повышением АД, требующей постоянной гипотензивной терапии. Исследование являлось открытым, рандомизированным, клинически контролируемым, сравнительным и было выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Продолжительность исследования составила 6 месяцев активного лечебного вмешательства подборами доз антигипертензивных препаратов. Критерием включения

являлось соответствие рекомендациям International Diabetes Federation 2005 г. для верификации MC. В исследование были включены пациенты, которые придерживались низкокалорийной диеты (1200 ккал/сутки) и соблюдали физически активный образ жизни (ходьба 30 минут в день). После первичного скрининга 52 человек, 40 пациентов, подписавших информированное согласие, были включены в исследование и разделены случайным образом на две равные группы (п=20 в каждой группе), сопоставимые по возрасту, полу, длительности АГ, критериям включения. Пациенты первой группы получали селективный агонисх имидазолиновых рецепторов моксонидин (физиотенз, "Solvay Pharma", Германия) в режиме монотерапии в стартовой дозе 0,2 мг однократно в сутки. В контрольные сроки (3 недели, 3 месяца от начала лечения) при недостаточном гипотензивном эффекте дозу препарата увеличивали последовательно максимально до 0,6 мг/сут. Пациенты второй группы получали низкодозовый комбинированный препарат (нолипрел, "Servier", Франция), в контрольные сроки при недостаточном гипотензивном эффекте назначался препарат нолипрел-форте (одна таблетка нолипрела содержит периндоприла - 2 мг и индапамида -625 мкг, нолипрела-форте - периндоприла - 4 мг и индапамида - 1,25 мг). В результате динамического наблюдения из исследования выбыли 4 пациента: 2 — из группы моксонидина в связи с несоблюдением предписанного режима приема препарата и 2 человека, принимавшие низкодозовую комбинацию периндоприла с индапамидом, из-за развития побочных эффектов (сухой кашель); выбывшие из исследования пациенты были исключены из статистического анализа.

До лечения, через 3 недели, 3 месяца и 6 месяцев терапии пациентам проводилось обследование для оценки антигипертензивного, симпатолитического и метаболических эффектов препаратов. Для решения поставленных задач использовали общепринятые и специальные методы исследования. Физикальное обследование включало характеристику антропометрических показателей: рост и вес с расчетом индекса массы тела (ИМТ) согласно формуле Кетле, окружность талии (ОТ) и объем бедер (ОБ), степень ожирения устанавливали по классификации ВОЗ (1997).

Антигипертензивный эффект изучали согласно международным рекомендациям путем суточного мониторирования АД (СМАД) с помощью системы "Meditech" АВРМ-04 (Венгрия).

Активность центральных отделов СНС у пациентов с АГ на фоне MC в исследовании оценивалась косвенно по концентрациям гормонов основной ней-роэндокринной оси - адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола плазмы крови, определяемых методом ИФА, а вклад симпатических влияний в регуляцию сердечного ритма - по вариабельности последнего с помощью аппаратно-программного комплекса «Поли-спектр» (ООО «Нейро-Софт», Россия).

Общепринятыми лабораторными методами исследования проводился биохимический анализ крови, при этом определяли концентрацию мочевины, креатинина, содержание трансаминаз: аспартаттрансаминазы (ACT) и аланин-трансаминазы (AJIT), показатели свертывающей системы крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ)

и концентрацию фибриногена в плазме крови. Для оценки параметров углеводного обмена исследовали натощак и через 2 часа после стандартного завтрака концентрацию глюкозы в сыворотке венозной крови по конечной точке и инсулина методом ИФА; инсулинорезистентность диагностировали по расчетному индексу HOMA-R. Содержание общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липо-протеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли в сыворотке крови энзима-тическим колориметрическим методом, липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и индекс атерогенности (ИА) — общепринятым расчетным методом; фенотип гиперлипидемии оценивали по классификации D.S. Fredrickson (1965). Пуриновый обмен характеризовали по концентрации мочевой кислоты энзиматическим (уриказным) методом. Исследование уровня лептина в сыворотке проводилось методом ИФА.

Эхокардиографические исследования проводились на эхосканере «PHILIPS EN VISOR С». Для оценки функционального состояния эндотелия использовался неинвазивный метод определения вызванной потоком эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) с применением ультразвука высокого разрешения, разработанный D. Celermajer (1992), на аппарате «PHILIPS EN VISOR С».

Для обработки результатов использовали методы вариационной статистики. Количественные показатели выражали в виде среднего ± стандартной ошибки среднего (М±т). Для всех статистических тестов различия были достоверными при р<0,05. Для порядковых признаков внутри- и межгрупповые различия оценивали непараметрическими тестами: ранговым тестом Уилкоксона и U-тестом Манн-Уитни. Для сравнения качественных признаков использовали метод углового преобразования Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Основу для анализа составили результаты обследования и лечения 36 пациентов с диагнозом: Гипертоническая болезнь 1-2 степени, стадия II. Дисфункция ЛЖ. Ожирение 1-3 ст. Риск 3-4. Среди них 20 мужчин и 16 женщин в возрасте от 28 до 67 лет (средний возраст 48,89±2,07 года) с длительностью АГ от 2 до 13 лет (в среднем 6,93±1,98 года). Из включенных в исследование пациентов 27 человек имели дислипопротеидемию, 3 - нарушение толерантности к углеводам, 3 - гиперурикемию, сочетание названных симптомов в различных комбинациях встречалось у 4 пациентов.

Первоначальное снижение уровня АД в первые три недели терапии у пациентов обеих групп происходило параллельно, и увеличение дозы лекарственных средств потребовалось в группе моксонидина в 38,9% случаев, а у лиц, получавших комплексный низкодозовый препарат - в 33,3% случаев, причем в этой группе динамика соотношения назначаемых доз, составивших препарат компонентов, до конца периода наблюдения не изменялась. Через 3 месяца применения моксонидина наблюдалось повышение некоторых параметров СМАД до исходного уровня, что требовало увеличения дозы препарата 61,1% пациентов. Коррекция дозового режима привела к тому, что через 6 месяцев проведения терапии мониторируемые параметры АД соответствовали зарегистрированным через 3 недели лекарственного воздействия (рис. 1). Достижения

целевого уровня АД через 6 месяцев монотерапии у пациентов с АГ1-П степени и МС при использовании моксонидина удалось достичь в 72,2%, а при применении комбинации периндоприла с индапамидом - у 77,7% пациентов, что, в принципе, характеризует сопоставимую антигипертензивную эффективность используемых препаратов.

н о

150 ^ 140

I

130

85

80

75

70 до лечения

145 А *• I « \ .......... 1 1 , —|—, ■— 1^0** ■ 1 ■ i САД24 1 1 Д32*#

-

128* 129* 129*

.¿б 83 -

А- ......... 19**'

" 1 75* 1 1 75* ...... 1 1 74* ' | ■

3 недели

3 месяца

6 месяцев

........ на фоне применения моксонидина

- на фоне применения низкодозовой

комбинации периндоприла с индапамидом

Примечание:

* - достоверно при р<0,05 по сравнению с исходными значениями; ** - достоверно при р<0,05 по сравнению со сроком 3 недели;

# - достоверно при р<0,05 по сравнению со сроком 3 месяца

Рисунок 1. Динамика суточных показателей систолического и диастолического артериального давления на фоне приема моксонидина и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом

Таким образом, в процессе 6 месячной терапии сравниваемыми ксенобиотиками, лицам, получавшим агонист имидазолиновых рецепторов, коррекция дозы препарата ввиду недостаточной первоначальной эффективности либо ее уменьшения потребовалась в 100% случаев. В то же время, при использовании комбинации иАПФ с тиазидоподобным диуретиком необходимость перевода пациентов на прием комбинации 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида возникла в одной трети всех случаев, причем в первый месяц проведения терапии и в последующие сроки наблюдения антигипертензивная эффективность препарата не изменялась. Ускользание терапевтического эффекта через 3 меся-

ца лечения моксонидином укладывается в современные представления об особенностях фармакодинамики препаратов рецепторного уровня воздействия. С другой стороны, снижение терапевтической эффективности описано и при применении антигипертензивных средств других фармакологических групп, когда на фоне длительного приема препарата происходит усиление активности механизмов, противодействующих понижению АД (Маколкин В.И., 2007). Отсутствие феномена ускользания на фоне применения комбинированного препарата не наблюдалось, по-видимому, вследствие того, что одновременное использование средств двух различных фармакологических групп приводит к воздействию на различные патогенетические механизмы гипертензии и способствует ослаблению механизмов противодействия снижения АД, возникающих при монотерапии.

Сравниваемые антигипертензивные средства не оказывали негативного влияния на циркадность колебаний АД в условиях подбора адекватной дозы препаратов. Установлено стабильное, равномерное снижение АД в течение суток при их регулярном приеме. Кроме того, не было зарегистрировано действия оцениваемых препаратов в отношении значений ЧСС как в дневные, так и в ночные часы. Переносимость терапии моксонидином не отличалась от таковой во второй группе, а клиническое состояние больных значительно улучшилось в обеих группах.

При оценке динамики состояния вегетативной нервной системы и ее гормонального обеспечения на этапах сравниваемых вариантов терапии было выявлено, что по данным вариабельности ритма сердца у пациентов с АГ на фоне МС выявлялось преобладание симпатических влияний на сердечный ритм. Терапия используемыми антигипертензивными препаратами в схожей степени несколько снижала уровень симпатических влияний на ритм сердца, но, тем не менее, их преобладание сохранялось. К окончанию срока наблюдения за пациентами через 6 месяцев терапии сравниваемыми антигипертензивными препаратами в обеих группах пациентов был достигнут оптимальный баланс чередования периодов симпатикотонии и парасимпатикотонии, что свидетельствует об определенных вегетастабилизирующих эффектах препаратов.

Характеризуя концентрационные характеристики АКТГ в плазме крови у пациентов с АГ при МС следует сказать, что у подавляющего большинства в обследованной категории пациентов их величина находилась на верхней границе среднестатистических значений «нормы», а в 16,7% превосходила таковые. Анализ аналогичных показателей через 6 месяцев применявшихся вариантов терапии продемонстрировал статистически значимое снижение уровня АКТГ на 35,31-36,21% в обеих группах без существенных различий в достигнутых величинах показателя. Полученные результаты, свидетельствующие о центральном симпатолитическом эффекте от использования применявшихся лекарственных средств, возможно, объясняются непосредственной активацией рецепторов пре-синаптических мембран нейронов ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга для моксонидина и опосредованным снижением синтеза ан-гиотензина II для комбинации периндоприла с индапамидом.

Содержание кортизола в крови обследованных лиц находилось либо в диапазоне верхних границ физиологической нормы, либо (в 27,8% случаев) превышало таковые. Статистически значимой динамики концентрации данного гормона на этапах сравниваемых вариантов терапии пациентов с АГ при МС не было зарегистрировано, но она отчетливо прослеживалась и находилась в прямой корреляционной связи с характеристиками уровня артериального давления (Я>0,9), что продемонстрировано на рисунке 2.

Для моксонидина этот эффект может быть связан с ослаблением торможения высвобождения катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников, осуществляемого при блокаде 1гимидазолиновых рецепторов периферических тканей. Отсутствие статистически значимости в девиациях концентраций кортизола на этапах терапии, по всей видимости, может объясняться значительной вариабельностью уровня гормона в пределах «нормальных» значений, высокой чувствительностью его выделения в кровь в ответ на различные воздействия, в том числе, физиологические, и коротким периодом полувыведения.

комбинация периндоприла с индапамидом

с: 600 --

моксонидин

Примечание: а- до лечения; 6-3 недели; с - 3 месяца; d-6 месяцев лечения

Рисунок 2. Динамика уровней кортизола, суточных показателей систолического и диастолического артериального давления на фоне терапии сравниваемыми антигипертензивными препаратами

Известно, что у пациентов с МС повышается риск тромбообразования в связи с гиперагрегацией тромбоцитов, гиперкоагуляцией и гипофибринолизом (Бритов А.Н., 2006). По данным литературы, у пациентов с АГ и МС повышается концентрация фибриногена, что является фактором высокого риска тромбообразования (Васюк Ю.А. и соавт., 2007). В нашем исследовании у пациентов с АГ на фоне МС уровень фибриногена в крови находился в пределах нормальных значений, по-видимому, это обусловлено усиленным его расщеплением с образованием РФМК. Содержание РФМК в крови пациентов с АГ и МС исходно в среднем вдвое превышало нормальные величины, что свидетельствует о снижении фибринолитической активности и структурной гиперкоагуляции. Других отклонений показателей плазменного гемостаза от нормальных величин у пациентов с АГ и МС не выявлялось. Через 6 месяцев применения моксони-

дина концентрация РФМК уменьшилась на 24,1% (р>0,05), на фоне терапии низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом - на 13,81% (р>0,05) без достоверного различия полученных результатов между группами. Снижение содержания РФМК в крови пациентов при применении сравниваемых антиги-пертензивных препаратов, по-видимому, связано со снижением активности симпатической нервной системы, что ведет к уменьшению выделения в кровоток адреналина - мощного индуктора агрегации тромбоцитов, приводящего к гиперкоагуляции.

Большинство клинических проявлений МС обусловлено инсулинорези-стентностью - нарушением биологического действия инсулина с уменьшением утилизации глюкозы клетками периферических тканей, а также гиперинсулине-мией (Конради, А.О., 2006; Дзидзария, М.И., 2007). При назначении антигипер-тензивных средств у пациентов с МС важно учитывать их влияние на инсули-норезистентность и углеводный обмен.

В ряде клинических работ наблюдалось достоверное улучшение показателей чувствительности к инсулину и статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак у больных эссенциальной АГ на фоне монотерапии моксони-дином (Haffner S. et al., 2003; Демидова Т.Ю. и соавт., 2006). В работах этих авторов подчеркивается отсутствие значимого влияния на уровни гликемии и инсулина после нагрузки глюкозой. В то же время, в работах других авторов показана нейтральность монотерапии моксонидином в отношении индекса ин-сулинрезистентности и базальных уровней инсулина и гликемии, и акцентируется внимание на достоверное снижение уровня инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой (Sanjuliani A.F. et al., 2004; Abellan J. et al., 2005). Влияние терапии низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом на углеводный обмен у пациентов с АГ и МС изучено недостаточно (Чазова И.Е. и соавт., 2003; Мычка В.Б., 2008).

До начала терапии у 8,33% пациентов, включенных в исследование, выявлялись нарушения регуляции углеводного обмена. Через 6 месяцев терапии используемыми антигипертензивными препаратами в обеих группах произошло некоторое увеличение числа пациентов с нарушениями углеводного обмена - на 16,7% (р>0,05).

Концентрационные характеристики уровня тощаковой глюкозы на фоне терапии сравниваемыми антигипертензивными препаратами существенно не изменялись (табл. 1). В то же время, через 6 месяцев наблюдения было зарегистрировано некоторое уменьшение концентрации базального инсулина в группе лиц, получавших моксонидин - на 22,8% (р>0,05), а назначение комбинации периндоприла с индапамидом не связано с какой-либо динамикой показателя.

Снижение базального уровня инсулина на фоне применения моксонидина выразилось в уменьшении показателя инсулинорезистентности — индекса НО-MA-R. И, хотя инсулинорезистентность имела место в 100% случаев в обеих группах исходно и частота ее выявления не менялась на этапах лечения сравниваемыми антигипертензивными препаратами, индекс HOMA-R, представляющий собой количественную характеристику состояния, изменился лишь при терапии моксонидином, снизившись в среднем на 18,74% (р>0,05). Объяснение

этому факту видится в непосредственном воздействии препарата на 1р имидазолиновые рецепторы поджелудочной железы, приводящему к нормализации секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой.

Таблица 1

Параметры углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом на этапах терапии моксонидином и комбинацией периндоприла с индапамидом (М±т)

Показатель Моксонидин (п=18) Периндоприл+индапамид(п= 18)

До лечения Через 3 недели Через 3 месяца Через 6 месяцев До лечения Через 3 недели Через 3 месяца Через 6 месяцев

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,72± 0,22 5,56± 0,19 5,69± 0,25 5,98± 0,24 5,53± 0,30 5,39± 0,22 5,48± 0,20 5,64± 0,24

Инсулин натощак (мкЕД/мл) 25,23± 5,46 22,78± 5,78 20,15± 2,88 19,48± 2,83 23,04± 3,55 26,73± 5,34 24,92± 3,49 25,72± 4,21

Модель НОМА-Я 6,51± 1,48 5,54± 1,48 5,37± 0,99 5,29± 0,91 5,81± 1,09 6,20± 1,00 6,19± 0,95 6,45± 1,08

Постпран-диальный уровень глюкозы (ммоль/л) 5,77± 0,41 5,50± 0,47 6,19± 0,68 6,91± 0,58* 6,27± 0,60 5,83± 0,53 6,28± 0,55 6,33± 0,78

Постпран-диальный уровень инсулина (мкЕД/мл) 44,59± 7,29 46,18± 11,17 56,60± 9,75 59,03± 11,00 55,29± 9,79 51,35=1 13,40 52,71± 11,59 49,85± 11,58

Примечание: * - достоверно при р<0,05 по сравнению с исходными значениями

В ряде клинических работ отмечается наиболее выраженная положительная динамика показателей углеводного обмена на фоне лечения моксонидином у лиц с частотой сердечных сокращений >80 ударов в минуту в исходном состоянии, что может свидетельствовать о высокой активности СНС у этих пациентов (Чазова И.Е. и соавт.; 2006, БеШоп С. й а1., 2006). По аналогии с известными фактами, нами было показано, что при использовании в антигипертензивной терапии моксонидина у пациентов с исходным содержанием кортизола выше среднего уровня индекс инсулинорезистентности снизился более значительно, чем в целом у лиц, вошедших в данную группу - на 32% (р>0,05, рис. 3). В то же время, при исходно более низкой, чем в среднем по группе, концентрации кортизола крови, индекс инсулинорезистентности увеличился на 14,6% по сравнению с исходными данными (р>0,05). Следовательно, эффективность препарата в коррекции инсулинорезистентности напрямую зависит от выраженности гиперсимпатикотонии.

до лечения 3 недели 3 месяца 6 месяцев

-у пациентов с исходно высоким уровнем кортизола

----у пациентов с исходно нормальным уровнем кортизола

Рисунок 3. Динамика индекса НОМА-Я у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом в зависимости от исходной кортизолемии на фоне лечения моксонидином

При отсутствии значимой динамики постпрандиальной инсулинемии в обеих группах на этапах лечения, у пациентов, принимавших моксонидин, концентрация постпрандиальной глюкозы через 6 месяцев лечения повысилась на 16,5% (р<0,05) относительно исходного уровня, в то время как длительная терапия комбинацией периндоприла с индапамидом на величине показателя не сказывалась. Проведение углубленного анализа показало, что постпрандиальный уровень глюкозы имеет отрицательную корреляционную зависимость с концентрацией кортизола в крови у лиц, получающих терапию моксонидином. У пациентов с исходной концентрацией гормона ниже среднегруппового значения в динамике наблюдения концентрация постпрандиальной глюкозы увеличилась в среднем на 57,7% (р<0,05, рис. 4).

а

ч с

с.

С

н о о С

а а о

а,

>>

10 9 8 7 6 5 4

до лечения 3 недели 3 месяца

6 месяцев

■у пациентов с исходно высоким уровнем кортизола •у пациентов с исходно нормальным уровнем кортизола

Рисунок 4. Динамика постпрандиального уровня глюкозы крови пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом в зависимости от исходной кортизолемии на фоне применения моксонидина

Полученные результаты могут свидетельствовать о позитивных эффектах терапии моксонидином в отношении инсулинорезистентности без существенного влиянии на уровень постпрандиального инсулина и гликемии у пациентов с высокой активностью СНС. В то же время, у лиц с более низким содержанием кортизола крови на этапах терапии агонистом имидазолиновых рецепторов имеет место повышение уровня постпрандиальной гликемии, а индекс HOMA-R имеет тенденцию к увеличению, что отражает планомерное развитие нарушений углеводного обмена у данной категории пациентов.

В условиях антигипертензивной терапии у лиц с МС комбинацией перин-доприла с индапамидом динамики показателей углеводного обмена, в том числе, и индекса инсулинорезистентности зарегистрировано не было. Однако увеличение числа пациентов с нарушениями углеводного обмена в обеих группах в среднем на 16,7% (р>0,05) в процессе вариантов терапии свидетельствует о необходимости дополнительной коррекции углеводных нарушений у пациентов с МС с использованием патогенетически обоснованных воздействий, в частности, препаратов, снижающих инсулинорезистентность (бигуаниды и инсулин-сенситайзеры), либо ингибиторов а-глюкозидаз, приводящих к снижению постпрандиальной гипергликемии (Задионченко B.C. и соавт., 2006; Подзолков В.И. и соавт., 2006).

Для большинства пациентов с МС характерна атерогенная дислипидемия, предрасполагающая к быстрому развитию и прогрессированию атеросклероза и ишемической болезни сердца, в связи с чем своевременная коррекция выявляемых нарушений имеет важное прогностическое значение (Мамедов М.Н., 2005). В исследовании у 83,3% пациентов диагностировались дислипидемия Ila, lib и IV типов по D.S. Fredrickson (Fredrickson D.S. et al., 1965), характеризуемая как наиболее атерогенная. На этапах терапии сравниваемыми антигипертензивными средствами отмечалось определенная нормализация липидного спектра за счет увеличения фракции ЛПВП в группе моксонидина на 10,56% (р>0,05) и за счет снижения уровней общего холестерина на 5,76% (р>0,05) и ЛПОНП на 6,44% (р>0,05) у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла с индапамидом (рис. 5). Это выразилось в некоторой позитивной динамике интегративного показателя, отражающего склонность к развитию и прогрессированию атеросклероза, - индекса атерогенности. До начала лечения моксонидином и комбинацией периндоприла с индапамидом он был повышен у 55,6 и 66,7% пациентов, а через 6 месяцев — только у 33,3 и 38,9% соответственно (р>0,05). Полученные в исследовании результаты об отсутствии значимого влияния терапии моксонидином и комплексным низкодозовым препаратом на показатели липидного обмена согласуются с литературными данными, касающимися в основном пациентов с АГ без ожирения (Теблоев К.И. и соавт., 2002; Sanjuliani A.F. et al., 2004).

Оптимизация липидного профиля у пациентов, включенных в исследование, характеризовавшаяся позитивной динамикой индекса атерогенности, может отражать уменьшение трансформации ЛПВП в ЛПНП в печени, что косвенно свидетельствует о повышении защитных свойств мембраны гепатоцитов от СЖК-токсичности. Рядом авторов отмечается, что у пациентов с МС часто

выявляются биохимические признаки синдрома цитолиза, что проявляется повышением в большей степени уровня AJIT, чем ACT, являющихся достаточно чувствительными маркерами повреждения печени (Богомолов П.О. и соавт., 2003).

-5 6

•а

4

I 5

5 4 3 2 1 0

abed abed

моксонидин нолипрел

□ ЛПНП ОЛПОНП ПЛПВП

а - до лечения; b - 3 недели; с - 3 месяца; d — 6 месяцев лечения

Рисунок 5. Влияние терапии моксонидином и низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом на показатели липидного спектра

Исходно у обследованных пациентов уровень ACT практически не отличался от значений «нормы», притом, что концентрация АЛТ в среднем в 1,5 раза превышала таковые. Используемые лекарственные средства не проявили токсических свойств в отношении поражения печени, а, напротив, во всех случаях наблюдения выявлена тенденция к снижению уровня АЛТ, который через 6 месяцев терапии был в среднем на 13,04—13,15% (р>0,05) ниже исходного. По-видимому, позитивная динамика показателя согласуется со снижением индекса атерогенности и является следствием уменьшения гепатотоксического влияния СЖК.

У пациентов с АГ и МС часто выявляется гиперурикемия, имеющая неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития сердечнососудистых осложнений (Джанашия П.Х. и соавт., 2001; Насонова В.А. и соавт., 2002), в связи с чем при выборе антигипертензивного препарата для лечения АГ у данной категории больных необходимо учитывать их влияние на уровень мочевой кислоты крови. Считается, что лекарственные средства, не вызывающие нарушений обмена липидов и углеводов, как правило, не нарушают метаболизм пуринов. Это относится как к иАПФ, так и к агонистам 1гимидазолиновых рецепторов (Преображенский Д.В. и соавт., 2000). Исходно гиперурикемия была выявлена у 8,3% пациентов с АГ при МС и на фоне вариантов антигипертен-зивной терапии их число не менялось. Уровень мочевой кислоты в крови пациентов составил от 360,38±26,60 до 396,91±18,80 мкмоль/л в группах и через 6 месяцев терапии был равен 369,08±30,24 мкмоль/л в группе моксонидина и 365,91± 10,00 мкмоль/л — у лиц, принимавших комбинацию периндоприла с ин-

142 0,92 3.32 1 48 0,94 3,31 1,4? 0,91 1,57 1 IS 0R7 1,12 0,86 3,38 1.21 1,23 —

0,88 3,22 0,72 3,32 O.oJ 3,34

3,53

3,31

дапамидом соответственно. Полученные данные могут свидетельствовать об отсутствии негативного влияния проводимой терапии на содержание мочевой кислоты в крови пациентов с МС и согласуются с данными ряда исследователей (Минушкина JI.O. и соавт., 2002; Подзолков В.И. и соавт., 2007).

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине нарушений в патогенезе МС (Бутрова С.А., 2001; Мкртумян A.M., 2007). По мнению ряда авторов, МС реализуется при наличии первичных генетически обусловленных нарушений чувствительности к инсулину, а также молекулярных дефектов белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии ингибитора тиро-зинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы в мышечной ткани) (Alberti K.G. et al., 2005; Eckel R.H. et al., 2005). С другой стороны, считается, что инициирующим моментом как инсулинорезистентности, так и всего метаболического каскада чаще всего служит ожирение, которое, в свою очередь, способно вызвать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (Мкртумян A.M., 2005; Потемкин В.В. и соавт., 2007).

Анализируя результаты обследования пациентов с артериальной гипер-тензией при метаболическом синдроме, мы получили четкую зависимость уровня индекса инсулинорезистентности от степени абдоминального ожирения (табл. 2)

Таблица 2

Показатели инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от степени ожирения

Выраженность ожирения ИМТ, кг/м2 Индекс HOMA-R

I степень ожирения 31,33±0,61 4,13±0,47

II степень ожирения 37,89±0,66 7,65±1,78

III степень ожирения 43,39±1,57 11,70±4,10

Представленное распределение по степени ожирения наглядно демонстрирует, что у пациентов с его I степенью отмечался в среднем более низкий показатель индекса HOMA-R, чем у лиц со II степенью, тогда как при ИМТ>40 кг/м2 имеет место наиболее высокий уровень инсулинорезистентности. Полученные данные могут свидетельствовать в пользу гипотезы о том, что именно ожирение является фактором, приводящим к развитию инсулинорезистентности и клинических компонентов МС. Таким образом, в коррекции МС ключевое место должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение выраженности абдоминального ожирения, а применяемые антигипертензивные средства, по возможности, не должны способствовать нарастанию массы тела.

В доступной литературе нам не удалось обнаружить сведений о влиянии длительной терапии комбинацией периндоприла с индапамидом на массу тела больных, а в отношении моксонидина они достаточно противоречивы. Так, если в ряде исследований было зарегистрировано достоверное снижение ИМТ на фоне терапии моксонидином (Abellan J. et al., 2005; Fenton С. et al., 2006), то в других - отрицается его влияние на показатели, характеризующие ожирение (Sharma A.M. et al., 2004; Демидова Т.Ю. и соавт., 2006).

Нам удалось зарегистрировать определенное однозначное благоприятное влияние вариантов терапии в отношении антропометрических параметров лиц с метаболическим синдромом. Так, через 6 месяцев терапии у пациентов, принимавших моксонидин, масса тела уменьшилась в среднем на 3,31±0,99 кг, а в группе пациентов, принимавших комбинацию периндоприла с индапамидом, этот показатель изменился более выражено — в среднем на 4,24±1,54 кг (р>0,05). Величина ОТ на фоне 6-месячной терапии используемыми антигипертензивны-ми средствами также имела тенденцию к снижению: в группе моксонидина - на 2,41±0,82 см, а при применении комбинации периндоприла с индапамидом - на 4,02±2,01 см (р>0,05). Благоприятное влияние терапии выбранными антигипер-тензивными препаратами на показатели, характеризующие выраженность абдоминального ожирения, по-видимому, связано с их симпатоблокирующей способностью, что приводит к повышению адаптивного ответа ß-адренорецепторов на прием пищи. Несколько более выраженное уменьшение объема талии и массы тела пациентов с MC на фоне применения комплексного низкодозового препарата может быть обусловлено действием входящего в его состав индапамида, способствующего снижению гиперволемии и гипернатриемии.

В последнее десятилетие появились сведения о том, что у больных АГ и ожирением повышается в плазме крови уровень лептина — гормона, вырабатываемого адипоцитами. При этом взаимодействие лептина с нейромедиаторами в гипоталамусе может представлять собой еще один механизм зависимости между приростом массы тела, повышенной симпатической активностью и артериальной гипертензией (Banks W.A. et al., 2003; Eikelis N. et al., 2005). В ряде клинических и экспериментальных исследований было показано, что уровень лептина повышен при ожирении (Klein S. et al., 1996; Jensen M.D. et al., 1999), в то же время в работах других авторов подчеркивается, что его концентрация не всегда параллельна степени избытка массы тела (Eikelis N. et al., 2004; Конради А.О., 2006). В нашем исследовании у 13,8% пациентов с MC выявлялась гипер-лептинемия, а у большинства пациентов концентрация гормона в плазме крови была в пределах «нормальных» значений. Через 6 месяцев проводимой антиги-пертензивной терапии уровень лептина снизился в среднем на 16,3% при применении моксонидина и на 33,5% - на фоне терапии комбинацией периндоприла с индапамидом (р>0,05), при этом снижение его концентрации коррелировало с изменением антропометрических показателей: массой тела и ОТ (R>0,7; рис. 6).

Возможно, некоторое уменьшение величины параметров, характеризующих абдоминальное ожирение, зарегистрированное в исследовании на этапах терапии антигипертензивными препаратами, приводило к снижению уровня лептина. Более значимое уменьшение содержания гормона в крови пациентов на фоне применения комбинации периндоприла с индапамидом может быть обусловлено несколько большим снижением массы тела и объема талии у пациентов данной группы.

110 1 • 1 1 l —i—i—i—i ■ i ■ i ' i ' i .

105 - -

100 Масса тела, кг

95 - -

6

5 - .ч—............... _

4 1 1 . 1 . 1 . 1 . 1

до 3 недели 3 месяца б месяцев

лечения

...... моксонидин

- комбинация периндоприла с индапамидом

Рисунок 6. Динамика уровня лептина, объема талии и массы тела пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом на фоне применения моксонидина и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом

В то же время, снижение концентрации лептина может быть связано и с симпа-толитическим действием используемых антигипертензивных средств, ввиду того, что нами установлена зависимость динамики уровня лептина и концентрации АКТГ плазмы крови пациентов с МС как на фоне применения моксонидина, так и комбинации периндоприла с индапамидом (R>0,9). Помимо этого, выявлена взаимосвязь уровня лептина плазмы крови пациентов с АГ и МС и среднесуточными уровнями систолического и диастолического АД, более выраженная на фоне применения комбинации периндоприла с индапамидом (R>0,8; рис. 7).

Полученные данные о динамике уровня лептина крови пациентов с АГ и МС на этапах лечения моксонидином и комбинацией периндоприла с индапамидом, коррелирующей со снижением концентрации АКТГ плазмы крови и среднесуточных параметров АД, согласуется с литературными данными о взаимном усиливающем влиянии гиперактивности центральных отделов СНС и гиперлептинемии у пациентов с МС (Eikelis N. et al., 2005; Конради А.О., 2006). И, несмотря на то, что патофизиологическая роль лептина при ожирении сегодня еще до конца не определена, многие исследователи отмечают его вклад в прогипертензивный и просимпатический эффекты ожирения при МС (Моисеев С.В, 2004; Sanjuliani A.F. et al, 2004).

комбинация

моксонидин__периндоприла с индапамидом

140 ' ' ГА7Т?4|'мм пт пт ' 140 ■ ^^ САД24, мм рт. ст.-

120 120

100 80 ДАД24, мм рт. ст. 100 80 ДАД24, мм рт. ст..

60 40 60 40

6 5 а 4

а Ь с d а Ъ с d

Рисунок 7. Динамика уровней АКТГ, лептина, суточных показателей систолического и диастолического артериального давления на фоне терапии низкодозо-вой комбинации периндоприла с индапамидом: а - до лечения; b - 3 недели; с - 3 месяца; d - 6 месяцев лечения

В последние годы в литературы появились указания на то, что МС и эн-дотелиальная дисфункция тесно связаны друг с другом и участвуют в формировании порочного круга, приводящего к метаболическим и кардиоваскулярным поражениям (Чазова И.Е. и соавт., 2005; Задионченко B.C. и соавт., 2006). Для оценки функционального состояния эндотелия широко используется неинва-зивный метод механической стимуляции эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии, что дает представление о состоянии эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) (Celermajer D.S. et al., 1994; Lierberman E. et al., 1994).

До начала терапии при исследовании ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией у 91,7% пациентов с АГ на фоне МС отмечалась недостаточная и даже парадоксальная реакцией эндотелия на механическую стимуляцию повышенным кровотоком после артериальной окклюзии. Среднее значение ЭЗВД плечевой артерии исходно составило 3,83^,35%, что в 2 раза меньше, чем у лиц без факторов риска ССЗ (Hirooka Y. et al., 1994; Оганов Р.Г. и соавт., 2007). На фоне терапии антигипертензивными препаратами через 6 месяцев в обеих группах отмечалась нормализация ЭЗВД: у 38,8% пациентов — в группе моксонидина и у 33,3% пациентов - на фоне применения комбинации периндоприла с индапамидом. Увеличение значения дилатации плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией на 2% по сравнению с исходными данными, свидетельствующее об улучшение вазодилятирующей функции эндотелия, наблюдалось в группах моксонидина и комплексного низкодозового препарата через 6 месяцев терапии у 44,4 и 55,5% пациентов соответственно (р>0,05). Благоприятный эффект агониста 1гимидазолиновых рецепторов моксонидина на эндотелий сосудов связан, по-видимому, со снижением уровней тромбомодулина и ингибитора тканевого активатора плазминогена, опосредованным центральным симпатоблокирующим действием (Troussov V. et al., 2003; Демидова Т.Ю. и соавт., 2006). Комбинированный препарат оказывает благоприятное влияние на

функцию эндотелия, по-видимому, за счет позитивных эффектов входящего в его состав периндоприла - увеличением уровня брадикинина, стимулирующего образование оксида азота, а также блокадой выделения ангиотензина II (Мит-ченко Е.И. и соавт., 2006; Осадчий К.К. и соавт., 2007). Несмотря на то, что через 6 месяцев антигипертензивной терапии не выявлялось статистически значимого различия в уровне ЭЗВД по сравнению с исходными данными, в обеих группах увеличивался процент пациентов с адекватным дилатационным ответом сосудов в ходе пробы с реактивной гиперемией. Улучшение функции эндотелия является необходимым звеном в цепи эффективного терапевтического воздействия, направленного на снижение сердечно-сосудистого риска (Шевченко О.П. и соавт., 2004).

Одним из важных аспектов при назначении антигипертензивных препаратов является оценка их влияния на внутрисердечную гемодинамику. При исходном изучении ее параметров у пациентов с АГ и MC были выявлены нарушения диастолической функции левого желудочка по типу замедленной релаксации у 63,9% пациентов без достоверного различия между группами. Через 6 месяцев терапии моксонидином и комбинацией периндоприла с индапа-мидом количество пациентов с диастолической дисфункцией не. изменилось (табл. 3). Исходно и через 6 месяцев применения сравниваемых антигипертензивных препаратов систолической дисфункции и гипертрофии стенок левого желудочка у пациентов с MC зафиксировано не было. Отсутствие значимого влияния используемых вариантов терапии на показатели внутрисердечной гемодинамики согласуется с данными литературы (Schafers R.F. et а!., 2002; Troussov V. et al., 2003).

Таблица 3

Показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом на фоне терапии моксонидином и

низкодозовой комбинацией периндоприла с индапамидом (М±ш)

Показатель Моксонидин (п=18) Периндоприл+индапамид(п=18)

До лечения Через 6 месяцев До лечения Через 6 месяцев

КДР, см 51,18±1,39 50,45±1,26 48,19±1,51 46,64±1,53

КСР, см 33,29±1,09 32,68±0,90 31,44± 1,01 30,68±1,19

ФВ, % 63,30±1,26 64,27±1,10 63,60±0,91 63,40±1,06

МЖП, мм 10,25±0,22 10,29±0,26 10,51±0,36 10,47±0,21

ЗСЛЖ, мм 10,'16±0,17 10,63±0,12 10,60±0,24 10,61±0,25

Е пик, см/с 76,18±3,45 70,64±3,87 72,00±6,83 71,70±5,30

А пик, см/с 72,82±4,71 72,45±5,62 74,10±5,74 72,30±3,45

Е/А 1,03±0,12 1,02±0,08 1,01±0,06 1,02±0,11

ВИР, мсек 83,27±5,03 84,18±3,08 94,20±2,50 96,90±3,48

Таким образом, в исследовании установлено, что терапия моксонидином и комбинацией периндоприла с индапамидом, обладая хорошей переносимостью у пациентов с АГ на фоне МС, при сопоставимых антигипертензивном и симпатолитическом эффектах, не оказывает негативного влияния на пуриновый

обмен, коагуляционный гемостаз, внутрисердечную гемодинамику. Кроме того, применение сравниваемых антигипертензивных препаратов в схожей степени благоприятно сказывается на показателях липидного обмена, функциях эндотелия, а также оптимизирует баланс периодов симпатических и парасимпатических влияний на ритм сердца. Терапия низкодозовым комбинированным средством на фоне стабильного гипотензивного эффекта оказывает значимое положительное влияние на уровень лептина у пациентов с МС при отсутствии негативных эффектов в отношении показателей углеводного обмена и инсули-норезистентности, что позволяет считать его препаратом выбора у данной категории больных. Моксонидин, воздействующий на 1гимидазолиновые рецепторы центральной нервной системы и периферических тканей, оказывает позитивные эффекты в отношении углеводного обмена и инсулинорезистентно-сти у пациентов с высокой активностью СНС. Вместе с тем, зарегистрированное ускользание антигипертензивного эффекта через 3 месяца применения препарата требует динамического наблюдения за пациентом, а своевременная коррекция дозы позволяет достичь целевого уровня АД.

выводы

1. Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин и низкодозовая комбинация иАПФ периндоприла и тиазидоподобного диуретика индапамида проявляют сопоставимую антигипертензивную эффективность и переносимость у пациентов с метаболическим синдромом.

2. Длительное применение моксонидина в коррекции метаболического синдрома приводит к ускользанию терапевтического действия как в отношении антигипертензивного компонента, так и плейотропных эффектов препарата, которые потенциально устранимы коррекцией дозы лекарственного средства.

3. Плейотропные эффекты гипотензивных средств моксонидина и низко-дозовой комбинации периндоприла с индапамидом у лиц с метаболическим синдромом проявляются оптимизацией функциональной активности эндотелия и вегетостабилизирующими эффектами, позитивной динамикой антропометрических характеристик при нейтральности в отношении липидного и пу-ринового обменов.

4. Ключевым моментом в реализации терапевтического действия моксонидина у пациентов с метаболическим синдромом является симпатолитиче-ский эффект. Прослежена прямая корреляционная зависимость уровней систолического и диастолического артериального давления с концентрацией кортизола плазмы на этапах монотерапии. Позитивные метаболические эффекты препарата в отношении углеводного обмена и уменьшения инсулино-резистентности проявляются лишь в случаях исходной гиперсимпатикотонии. При концентрации адренокортикотропного гормона и кортизола ниже средне-групповых значений наблюдается усугубление углеводных нарушений в виде роста постпрандиальной гликемии на 57,7% в течение 6 месяцев терапии.

5. Низкодозовая комбинация периндоприла с индапамидом у лиц с метаболическим синдромом не оказывает влияния на параметры углеводного обмена и инсулинорезистентность.

6. Выраженность гипотензивного и метаболических эффектов моксонидина и низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом при метаболическом синдроме сопряжена с уровнем лептина плазмы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Плейотропный эффекты моксонидина у больтных с метаболическим синдромом // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». — Новосибирск, 2008. - С. 104-105 (соавт. Бородулина Е.В., Головачева А.Б., Кулакова Н.В., Семиглазова Т.А.).

2. Таргетная терапия артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома // Сибирский медицинский журнал. - 2008. — Т.23, №3 (Вып. 2). — С. 162 (соавт. Бородулина Е.В., Кулакова Н.В., Семиглазова Т.А., Тарасова И.В., Мамонова Т.Ю.).

3. Адаптофенотипическая детерминанта фармакокинетики лекарственных средств // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. -Прил.1. - С.69-73 (соавт. Удут В.В., Бородулина Е.В., Головачева А.Б., Мамонова Т.Ю., Тарасова И.В., Яновская Е.А.).

4. Плейотропные эффекты нолипрела у больных с метаболическим синдромом // Материалы XI Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2009». - М., 2009. - С. 142-144 (соавт. Бородулина Е.В., Кулакова Н.В., Семиглазова Т.А.).

5. Плейотропные эффекты нолипрела у пациентов с метаболическим синдромом // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». -М„ 2009. - С. 147 (соавт. Удут В.В., Бородулина Е.В., Кулакова Н.В., Семиглазова Т.А.).

6. Моксонидин: опыт клинического применения у пациентов с артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2009. - №5. - С. 122-127 (соавт. Бородулина Е.В., Семиглазова Т.А., Кулакова Н.В., Каратаева Е.А., Тарасова И.В., Удут В.В.).

Издательство "STT" г. Томск, проспект Ленина, 15Б-1 тел./факс: (3822) 421-455, 421-477, 206-857 e-mail: stt@sttonline.com Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,25. Уч.-изд. л. 1,12 Печать цифровая. Тираж 100 экз. заказ 216.