Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Эффективность и приемлемость пролонгированной пероральной контрацепции у женщин репродуктивного возраста

□□3468341

На правах рукописи

ЧЕРНЫШЕВА ЕКАТЕРИНА СЕРГЕЕВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПРИЕМЛЕМОСТЬ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

специальность 14.00.01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003468341

Работа выполнена в научно-поликлиническом отделении ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Вера Николаевна Прилепская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Елена Витальевна Уварова (НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий») Ольга Федоровна Серова (ГУЗ «МОПЦ»)

часов на

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится » 2009 г. в _

заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «¿^3 »

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Елена Анатольевна Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблемы рождаемости и охраны репродуктивного здоровья признаны приоритетными направлениями

современной медицины.

Анализ общепопуляционных данных последних десятилетий (ВОЗ, 2003) свидетельствует о динамических изменениях репродуктивной системы женщины. Так, у современных женщин более длительно сохраняется менструальная и овуляторная функция, позже наступает менопауза, что увеличивает вероятность наступления нежелательной беременности, которая, как правило заканчивается медицинскими абортами, частота которых по-прежнему, остается в нашей стране одной из самых высоких в мире (ВОЗ, 2003; Минздравсоцразвития РФ, 2005).

В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала концепцию о том, что пролонгирование функции репродуктивной системы представляет определенный риск для репродуктивного здоровья женщины (P.J. Sulak et al., 2002).

Было показано, что увеличение длительности репродуктивного периода приводит к так называемой «хронической овуляции», являющейся одним из факторов, способствующих увеличению числа гинекологических заболеваний, ввиду напряженного функционирования, а порой и десинхронизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (S.L. Thomas, С. Ellertson, 2000). В большей мере это относится к заболеваниям, связанным с менструальным циклом: предменструальный синдром, первичная дисменорея, меноррагия, функциональные кисты яичников и т.д.

Известно, что современные методы гормональной контрацепции оказывают корригирующее влияние при нарушениях менструального цикла, но традиционный (21- дневный) режим их приема с 7-дневным перерывом, в известной мере, не всегда приемлем в связи с отсутствием в этом интервале выраженной супрессии ФСГ и ЛГ, что неизбежно приводит к активации функции яичников и возникновению ряда значительно выраженных побочных эффектов (тошнота/рвота,

нагрубание молочных желез, отеки, головная боль, колебания настроения и др. (A.M. van Heusden, D. Fauser, 1999).

Это послужило основой для концепции о возможности применения другого -пролонгированного метода приема КОК, имеющего определенные преимущества. В частности, обсуждается возможность его применения для профилактики и лечения ряда нарушений менструального цикла, значительного снижения числа побочных эффектов, нередко наблюдающихся при традиционном методе (S.L. Thomas, С. Ellertson, 2000; I. Wiegratz, H. Kühl, 2004).

Вместе с тем, данных о пероральной пролонгированной контрацепции крайне недостаточно, а имеющиеся публикации о ее особенностях не систематизированы и не подкреплены достаточным числом сравнительных проспективных исследований.

Не достаточно изучена эффективность и приемлемость тех или иных фармакологических средств, их влияние на состояние экзоцервикса и молочных желез при пролонгированном приеме КОК, влияние на менструальный цикл и связанные с ним патологические состояния, артериальное давление, ИМТ, систему гемостаза и т.д.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: расширение возможностей контрацепции у женщин репродуктивного возраста путем внедрения пролонгированного метода гормональной контрацепции с изучением его влияния на общее состояние женщин, артериальное давление, индекс массы тела, некоторые параметры гемостаза, менструальный цикл и его нарушения: ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.

Задачи исследования:

1. Изучить контрацептивную эффективность комбинированного перорального контрацептива (КОК), содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, в пролонгированном режиме (63 дня приема препарата с последующим 7-дневным перерывом).

2. Изучить влияние пролонгированной контрацепции на общее состояние пациенток, показатели АД и ИМТ; оценить приемлемость и частоту побочных

реакций у пациенток, принимавших КОК по стандартной и пролонгированной схемам в сравнительном аспекте.

3. Изучить влияние пролонгированного приема КОК на менструальный цикл и его нарушения: ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.

4. Проанализировать влияние пролонгированного и традиционного режимов на уровень ФСГ, ЛГ и эстрадиола в 7-дневный безгормональный интервал в приеме препарата.

5. Оценить возможное влияние пролонгированного метода контрацепции на некоторые параметры системы гемостаза на фоне приема КОК «Марвелон».

6. Изучить особенности восстановления ритма менструации и овуляторных менструальных циклов после отмены препарата.

Научная новизна. Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой в сравнительном аспекте на примере типичного КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 150 мкг дезогестрела (ДЗГ), применяемого в течение длительного времени на большой популяции женщин, изучены особенности пролонгированного метода контрацепции в сравнении со стандартным. Подтверждена высокая контрацептивная эффективность и изучена приемлемость пролонгированного метода применения КОК у пациенток репродуктивного возраста. Определены: особенности, характер и частота побочных реакций при его применении. Впервые проанализировано состояние некоторых параметров системы гемостаза, при использовании пролонгированного метода приема КОК. Установлено, что пролонгированная контрацепция, не оказывает отрицательного влияния на показатели АД, ИМТ и систему гемостаза у здоровых женщин.

Проанализирована динамика роста уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола в 7-дневный безгормональный интервал в приеме КОК, при назначении пролонгированной и традиционной схем в сравнительном аспекте.

Выявлена более выраженная эффективность применения пролонгированной пероральной контрацепции по сравнению с традиционным методом у пациенток с

предменструальным синдромом, первичной дисменореей, меноррагией и при их сочетании.

Установлен более быстрый клинический эффект пролонгированного применения КОК, по сравнению с традиционным, у пациенток с меноррагией, и в этой связи, большая приверженность пациенток к пролонгированному приему КОК при этой патологии менструального цикла.

Изучены сроки восстановления ритма менструаций, овуляторных менструальных циклов и наступления желанной беременности после отмены препарата, которые в обеих исследуемых группах, не превышают 1-3-х менструальных циклов.

Практическая значимость. На основании полученных данных для практикующих врачей представлены рекомендации по оценке приемлемости КОК в пролонгированном режиме и характере возможных побочных реакций при применении препарата.

Даны рекомендации по дифференцированному применению традиционной или пролонгированной схем приема КОК в зависимости от влияния на те или иные нарушения менструального цикла. Показана эффективность применения пролонгированной пероральной контрацепции у пациенток с предменструальным синдромом, первичной дисменореей, меноррагией и при их сочетании.

Обоснована система консультации пациенток на основании полученных данных о влиянии препарата на ИМТ, АД, некоторые параметры системы гемостаза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пролонгированный метод контрацепции наряду с высокой надежностью (контрацептивная эффективность - 100%) имеет ряд неконтрацептивных дополнительных преимуществ по сравнению с традиционным за счет более значимого влияния на патологические состояния, связанные с менструальным циклом (ПМС, первичная дисменорея, меноррагия), выражающихся в быстром устранении или снижении тяжести, характерных для данных патологических состояний симптомов, наряду с меньшим числом побочных реакций в виде головной боли, мастодинии, отеков и др. -17,6%.

2. Особенности дополнительного неконтрацептивного эффекта КОК на примере изученного препарата, примененного в пролонгированном режиме, вероятно связаны с более длительной супрессией ФСГ, ЛГ и Е2, препятствующей быстрой активации эстрогенной функции яичников в интервале между приемом КОК.

3. Характерными и наиболее часто встречающимися при пролонгированном методе применении КОК (в отличие от традиционного) побочными реакциями, снижающими его приемлемость, являются межменструальные мажущие кровянистые выделения (39,7%), обусловленные действием прогестагена на эндометрий. Однако, несмотря на это, приверженность пациенток к пролонгированному методу остается высокой (отказались от его дальнейшего применения лишь 2,6% женщин).

4. После отмены пролонгированной контрацепции у пациенток наблюдается несколько более отсроченное по сравнению с традиционной схемой приема восстановление ритма менструаций и овуляторной функции (1-3 месяца), что в последующем не влияет на характер менструального цикла и наступление желанной беременности.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), Европейском конгрессе по контрацепции (Румыния, 2007), и обсуждены на конференции научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им.

В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (12 мая 2008 г.) и на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (19 мая 2008 г.). Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты работы внедрены в клиническую практику врачей научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», в практику работы Российского общества по контрацепции, а также учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 240 источников (33 на русском языке и 207 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В соответствии с поставленной целью и задачами исследования после детального обследования 255 женщин, обратившихся для подбора контрацепции в научно-поликлиническое отделение ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий», нами отобраны 117 женщин репродуктивного возраста от 18 до 45 лет (средний возраст 33,3+6,6 лет), не имевших противопоказаний к назначению гормональной контрацепции (КОК). Перед началом применения КОК и в процессе динамического наблюдения проводилось обследование и консультирование пациенток в соответствии с критериями ВОЗ (2004) с тщательным учетом противопоказаний.

Критерии включения: соматически и психически здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста от 18-45 лет, регулярная половая жизнь, наличие одного полового партнера, желание использовать эффективную и длительную контрацепцию, отсутствие приема пероральных контрацептивов в предшествующие 3 месяца

Критерии исключения: противопоказания к гормональной контрацепции (беременность или подозрение на нее, подтвержденные или подозреваемые злокачественные новообразования органов репродуктивной системы, кровотечения из половых путей невыясненной этиологии, острый гепатит, геморрагические проявления, тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения, в том числе положительный тест на волчаночный антикоагулянт).

Пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: общеклиническое, гинекологическое обследование, обследование по тестам функциональной диагностики, исследование уровня прогестерона во 2 фазу менструального цикла, исследование уровней-ЛГ, ФСГ, Е2 на 3, 5 и 7 дни перерыва в приеме КОК, УЗИ органов малого таза, определение показателей гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, тробоэластограмма, индекс тромбодинамического потенциала тромбоэластограммы количество тромбоцитов, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация, АДФ-агрегация), гистероскопия и биопсия эндометрия (по показаниям). Определение веса, роста, индекса массы тела и артериального давления, анкетирование пациентов перед началом исследования и через 3, 6 и 12 месяцев по специально разработанной анкете.

Динамическое наблюдение и обследование осуществлялось через 1, 3, 6 и 12 месяцев, в последующем 1 раз в год на протяжении 3-х лет.

Все женщины, вошедшие в исследование, были тщательно интервьюированы с помощью специально разработанной анкеты-опросника о характере менструальной функции с менархе до периода наблюдения, контрацептивном и репродуктивном анамнезе, переносимости и удовлетворенности используемыми ранее методами контрацепции. В ходе исследования пациентки отмечали

особенности своего состояния, побочные реакции, переносимость препарата, характер менструальной реакции и т.д.

Данные анкетирования позволили детализировать особенности менструального цикла, общее состояние пациенток на протяжении менструального цикла, характер и особенности менструальной реакции, переносимость препарата, характер побочных реакций.

Пациентки были детально информированы о методах контрацепции. Им были разъяснены возможности и особенности пролонгированного применения (63 дня приема с последующим 7-дневным перерывом) препарата содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ. Всеми пациентками было дано информированное согласие на участие в проводимом исследовании.

Методы статистической обработки

Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

Все полученные показатели обследованных пациенток были обработаны методом вариационной математической статистики, с вычислением средних величин и ошибки (М±ш), среднеквадратических отклонений «8», и показателя достоверности различия «Р», при помощи которых вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости результатов.

При анализе результатов исследования количественные и качественные показатели были обработаны на IBM - совместимом компьютере с применением пакета прикладных программ Microsoft Exel-98, «Statistica v.5.0.». Для определения достоверности между выборками использован критерий Стьюдента (t) для связанных совокупностей. По таблице Стьюдента определена вероятность ошибки (Р), соответствующая данному числу наблюдений и значению доверительного коэффициента t. Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при Р<0,05 (95%-й уровень значимости).

Кроме того, проводился многофакторный дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригрупповых и межгрупповых дисперсий при 95%-ом уровне значимости (Р<0,05).

Результаты исследования нх обсуждение

Данные анамнеза. Регулярные менструальные циклы продолжительностью 23-35 дней (в среднем 27,4±3,2 дня) отмечены у всех женщин. У большинства - 96 (82,3%) пациенток в анамнезе были беременности. Роды были : у 75 (64,1%) одни срочные роды, у 12(10,2%) - двое, у 1 (0,85%) - четверо родов. У 58 (49,5%) женщин беременности закончились медицинскими абортами, которые составили у 43 (36,7%) - 1 аборт, у 8 (6,9%) - 2, у 7 (5,9%) - 3, у троих (2,6%) пациенток в анамнезе был самопроизвольный выкидыш.

Из анамнеза обращало на себя внимание, что ранее большинство пациенток 36 (30,7%) принимали различные КОК («Фемоден», «Марвелон», «Регулон» «Жанин», «Диане-35», «Ярина»). Химические спермициды (таблетки, кремы, гели) - 4 (3,4%), предохранялись от беременности с помощью презервативов - 36 (30,7%), 7 женщин (5,9%) использовали «календарный метод», 5(4,2%) пациенток ранее использовали ВМС, coitus interruptus применяли 29 (24,7%) женщин.

Объективное исследование. Заболевания, ассоциированные с менструальным циклом (ПМС, гперполименорея, первичная дисменорея) выявлены у (61) 52,1% женщин.

При объективном исследовании симптомы предменструального синдрома, выявлены у 57 (48,7%) пациенток, наиболее частыми из которых явились:

психо-неврологичесике симптомы: раздражительность, депрессия, плаксивость и агрессивность - у 52 (45%) женщин;

- вегето-сосудистые нарушения: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в области сердца, тахикардия и колебания АД - у 23 (19,6%) пациенток;

- симптомы, характерные для обменно-эндокринных нарушений: нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм, зуд, познабливание и озноб, одышка и повышение температуры тела - у 51(43,5%) женщин.

Диагноз ПМС, был поставлен на основании наличия циклического характера возникновения перечисленных симптомов ПМС и их исчезновения с наступлением менструации или сразу после ее окончания.

Жалобы на болезненные менструации (дисменорея) предъявляли 37(31,6%) женщин. Средний возраст этих пациенток составил 19,4±3,3 лет. Органические заболевания репродуктивной системы были исключены. Таким образом, дисменорея была классифицирована как вторичная. Для оценки степени тяжести первичной дисменореи, использовались критерии шкалы Э. Делигеороглу и Д.И. Арвантинос (1996).

Обильные и длительные менструации (меноррагия) продолжительностью более 7 дней и объемом кровопотери более 80 мл., выявлены - у 24 (20,5%) женщин. Для оценки объема кровопотери использована «Визуальная схема оценки кровопотерь» (J.R. Yanssen, 2001). Количество баллов 185 и выше являлось показателем меноррагии.

Для исключения органических причин меноррагии и патологии свертывающей системы крови, пациенткам проводилось УЗИ, исследование клинического анализа крови и гемостазиограммы, гистерероскопия (по показаниям).

I группу составили 78 женщин, которым была назначена гормональная контрацепция по пролонгированной схеме (63 дня приема с последующим 7-дневным перерывом)

II группу составили 39 женщин, которым была назначена гормональная контрацепция по традиционной схеме (21 день приема с последующим 7-дневным перерывом)

В качестве препарата был выбран известный гормональный контрацептив, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ («Марвелон»), хорошо изученный на большой популяции женщин при применении по традиционной 21-дневной схеме.

Эффективность и приемлемость. В процессе динамического наблюдения (через 1, 3, 6 и 12 месяцев) изучена эффективность, переносимость и приемлемость КОК в сравнительном аспекте при использовании в двух группах пациенток.

Несмотря на активное изучение и внедрение в последние годы клиническую практику пролонгированного метода пероральной контрацепции (В.Н. Прилепская и соавт., 2005; М.А. Тарасова, 2006; A.JI. Тихомиров и соавт., 2007; L.C. Andrist et

а]., 2006), данные о ее приемлемости и характере побочных реакциях крайне недостаточны.

В ходе исследования, получены результаты, свидетельствующие о высокой контрацептивной эффективности (100%) пролонгированного метода КОК, даже в случае нарушения женщинами режима приема препарата. В частности, при пропуске приема пациентками 1-2 таблеток, беременность не наступила ни одной из них.

Побочные реакции. Перед началом приема препарата и в процессе его применения все пациентки тщательно консультировались о правилах приема КОК, возможных побочных реакциях, как при индивидуальной беседе, так и в письменном виде (памятка).

Межменструальные кровянистые выделения, были наиболее часто встречающимися побочными реакциями, при наблюдении за пациентками I группы. В течение 1-го цикла приема препарата (период адаптации) они зарегистрированы у 31 (39,7%) женщины. Следует отметить, что уже к концу второго цикла приема препарата они были выявлены лишь у одной пациентки (1,3%).

Данный побочный эффект по мнению ряда авторов объясняется механизмом воздействия гестагенного компонента КОК на эндометрий, в результате чего он подвергается быстрому регрессу в пролиферативной фазе с преждевременной секреторной трансформацией желез и последующим очаговыми атрофическими изменениями, сопровождающиеся кровянистыми выделениями из капилляров поверхностных слоев слизистой оболочки матки.

Так же следует отметить, что межменструальные кровянистые выделения явились причиной отказа от дальнейшего приема КОК у 2 пациенток I группы (2,6%) и 2 пациенток II группы (5,1%),

Влияние приема КОК на патологические состояния, связанные с менструальным циклом

Меноррагия. Обильные и длительные менструации (меноррагия) в гинекологической практике встречаются часто, при этом в большинстве случаев они не обусловлены органической патологией. В обзоре ВОЗ (2002) представлены

данные, касающиеся 14 стран мира, которые свидетельствуют о широком распространении меноррагии. Примерно у 10% здоровых женщин отмечается меноррагия, к которой принято относить менструальную кровопотерю в количестве более 80 мл в течение каждой менструации (В.Н. Прилепская, JI.JI. Бостанджян, 2003; G. Rybo, 1998; J.D. Gordon, L. Speroff, 2002).

Оценка менструальной кровопотери самой женщиной достаточно субъективна. Так, по данным Т.Ф. Татарчук и О.В. Булавенко (2008) у 40-70% пациенток, предъявляющих жалобы на обильные менструации, при объективной оценке не всегда выявляется кровопотеря, превышающая норму. Вместе с тем около 40% больных с меноррагией нередко длительно лечатся от анемии, связанной с меноррагией, и не считают менструации обильными (S. Sheth, С. Sutton, 1999). Следовательно, весьма трудно дать качественную оценку этого патологического состояния, основываясь лишь на жалобах пациентки.

С целью объективизации жалоб был использован визуальный метод оценки кровопотерь, разработанный J.R. Yanssen. Женщины заполняли специальную визуальную таблицу с подсчетом количества использованных гигиенических средств в различные дни менструации. Затем подсчитывалось общее количество баллов соответственно степени промокания использованного материала.

Количество баллов 185 и выше расценивалось как диагностический критерий меноррагии. Хотя меноррагии достаточно редко представляют угрозу для жизни, тем не менее, они причиняют множество неудобств и значительно ухудшают качество жизни современной женщины, влияя на состояние здоровья, сексуальную жизнь, профессиональную деятельность и социальную активность.

Таблица 1

Продолжительность и объем кровянистых выделений у пациенток I и II групп

Интервал наблюдени Группа пациенток Продолжительность кровянистых выделений ( днях) Объем кровянистых выделений (в баллах)

исходно I гр. 9,2±0,4 205±12,6

Игр. 8,8±0,5 201±14,0

3 месяца Irp. 6,8±0,35 179±13,7

II гр. 7,9±0,47 187±13,2

6 месяцев 1гр. 5,4±0,3 138±11,1

II гр. 6,5±0,4 152±12,7

9 месяцев Irp. 3,2±0,28 129±8,5

II гр. 4,9±0,32 131±9,6

12 месяцеЕ Irp. 3,0±0,27 122±7,4

Игр. 3,8±0,3 120±7,2

Мы оценивали продолжительность и объем кровянистых выделений до начала приема препарата и в течение 12 месяцев приема КОК в I и II исследуемых группах. Как видно из данных, представленных в таблице 1, применение гормональной контрацепции оказывало положительный эффект в отношении уменьшения как длительности, так и объема кровянистых выделений.

Клинический и статистический анализ полученных данных показал, что в I группе пациенток этот эффект наблюдался быстрее и был более выраженным (р<0,05). Уменьшение объема и длительности кровопотери расценивалось женщинами как весьма благоприятное свойство препарата, улучшающее качество их жизни. Аналогичные данные выявлены и другими авторами (R. Ramos, 1999; P.J. Sulak, 2007).

Влияние КОК на симптомы предменструального синдрома

Одним из неконтрацептивных преимуществ КОК является их влияние на симптомы ПМС. Однако результаты исследований эффективности КОК у женщин, страдающих ПМС, в известной мере противоречивы. В большинстве исследований у женщин, применяющих КОК, было выявлено уменьшение симптомов ПМС (Т. Backstrom et al., 1999). Другие исследователи полагают, что использование КОК не влияет на выраженность симптоматики ПМС (J. Bancroft, D. Rennie, 1993; S. Abraham et al., 2003).

В ряде исследований было показано, что механизм лечебного действия КОК при ПМС идентичен контрацептивному и основан на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. Однако, в исследовании, проведенном W.D. Schlaff и A.M. Lynch (2006), было показано, что при использовании КОК по стандартной схеме отмечается увеличение секреции ФСГ с 3-4-го дня 7-дневного интервала в их приеме, что приводит к росту

фолликулов и, как следствие этого, к повышению продукции эстрадиола и рецидиву симптомов как ПМС, так и первичной дисменореи. Это послужило основанием для дальнейших исследований возможностей пролонгированного метода контрацепции. В 2001 году появилась первая публикация об эффективности метода для купирования предменструальных симптомов при использовании в пролонгированном режиме КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг норгестрела (L. Miller, K.M. Notter, 2003). Однако сравнительных исследований по эффективности традиционного и пролонгированного методов КОК у женщин с симптомами ПМС ранее не проводилось.

Нами были получены данные, подтверждающие эффективность назначения препарата из группы КОК «Марвелон» у пациенток с симптомами ПМС как по традиционной, так и пролонгированной методике. Динамика основных симптомов ПМС на фоне применения «Марвелона» в двух группах пациенток приведена в таблице 2.

Таблица 2

Динамика основных симптомов ПМС на фоне применения «Марвелона»

Период наблюдения Группа Характер симптомов

Нервно-психическ симптомы ПМС Вегето-сосудисты нарушения Обменно-эндокринные нарушения

исходно I 26 (68,4%) 7(18,4%) 16(42,1%)

II 12(63,2%) 4(21%) 9 (47,3%)

3 мес. I 17(44,7%) 5(13,2%) 9 (23,7%)

II 10(52,6%) 3 (15,8%) 7 (36,8%)

6 мес. I 13 (34,2%) 3 (7,9%) 8(21,1%)

II 7 (36,8%) 2(10,5%) 5 (26,3%)

9 мес. I 10(26,3%) 3 (7,9%) 6(15,8%)

II 6(31,6%) 2(10,5%) 4(21,1%)

12 мес. I 7 (¡8,4%) 2 (5,2%) 5(13,2%)

II 6(31,6%) 2(10,5%) 4(21,1%)

Как видно из таблицы 2, эффективность влияния на симптомы ПМС колебалась от 68% до 73% в I группе и от 50% до 55% во II группе женщин. Е.А. Межевитиновой и соавт. (2003) при исследовании эффективности применения

КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, при назначении его по 21-дневной методике у пациенток с симптомами ПМС были получены схожие данные.

При применении КОК у пациенток I группы, в сравнении со II группой, отмечено достоверно более выраженное снижение частоты проявлений большинства симптомов уже к концу 1-го цикла приема препарата, что свидетельствует о более выраженной эффективность применения КОК по пролонгированной методике. (Р<0,01)

Реализация эффекта, основанного на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов, по-видимому, была наиболее выражена и носила более стойкий характер, в I группе, что объясняет в известной мере более быстрое и эффективное купирование симптомов ПМС, в сравнении с пациентками II группы (р <0,05).

В связи с этим представляется более целесообразным назначение пероральной контрацепции пациенткам, страдающим предменструальным синдромом, особенно при его тяжелой форме.

Влияние КОК на диаиенорею. При сравнительном исследовании, нами выявлен выраженный клинический эффект при использовании КОК, как в стандартном, так и в пролонгированном режиме у пациенток с первичной дисменореей. По данным различных исследователей, частота встречаемости дисменорен достигает 80% (В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, 2000; В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, 2005), при этом учитываются случаи как первичной, так и вторичной (органической) дисменореи. По данным Э. Делигеороглу, Д.И. Арвантинос (2003), около 30% женщин в возрасте от 18-15 лет, страдают от проявлений первичной дисменореи II и III степени тяжести (по классификации Э. Делигеороглу, Д.И. Арвантинос) и не трудоспособны в течение 1-5 дней ежемесячно. В нашем исследования были получены данные о более быстром и эффективном воздействии КОК на симптомы первичной дисменореи, у пациенток I группы, которое выражалось в значительном снижении как частоты встречаемости, так и степени тяжести симптомов (р<0,05). К концу второго цикла приема препарата, ни у одной пациентки не выявлено симптомов первичной дисменореи II

или III степени тяжести, а к концу периода наблюдения, дисменорея I степени наблюдалась лишь у одной пациентки, в то время как в II группе, через аналогичны« промежутки времени, диагностирована дисменорея I и II степени тяжести (табл 3).

Таблица 3

Влияние приема КОК на степень тяжести первичной дисменореи у пациенток I и II групп

Период наблюдения Исследуемая группа Степень тяжести первичной дисменореи.

1 степень II степень III степень

Исходно I 33,3% 52,4% 14,2%

II 25% 56,3% 12,5%

3 мес. I 4,8% 4,8% -

II 37,5% 12,5% -

6 мес. I 4,8% - -

II 37,5% - -

9 мес. I 4,8 — -

II 12,5% - -

12 мес. I 4,8% - -

II 12,5% - -

Влияние КОК на симптомы ПМС и первичной дисменореи при их сочетании. По мнению ряда исследователей, наиболее отрицательное влияние на качество жизни современных женщин, оказывает сочетание таких патологических состояний, как ПМС и первичная дисменорея.

Несмотря на значительное число проведенных исследований и предложенных методов лечения, таких как прием НПВП, витаминотерапия, физиотерапевтическое лечение и т.д., КОК, безусловно, являются одним из наиболее широко применяемых в повседневной клинической практике методов профилактики и лечения этих нарушений менструального цикла.

Данные литературы об эффективности использования традиционного 21-дневного метода применения КОК, противоречивы. Ряд исследователей отмечают рецидив клинических симптомов, в 7- дневном перерыве в приеме препарата у некоторых пациенток, в частности, у женщин с тяжелым течением как ПМС так и первичной дисменореи. Наиболее часто это наблюдается у молодых нерожавших женщин.

Мы наблюдали женщин с сочетанием первичной дисменореи и ПМС. Им был назначен пролонгированный метод контрацепции, эффективность которого была отмечена уже в течение 1-го цикла приема «Марвелона».

В результате исследования были получены данные об особенностях секрецш ФСГ, ЛГ и Е2, в течение 7-дневного безгормонального интервала в прием< препарата, которые показали, что по сравнению с традиционным приемом (21+7) при пролонгированном режиме применения, подъем значений был не стол] выраженным и показатели его соответствовали ФСГ 3,9±1,7 ME/мл, ЛГ 2,1±0,' ME/мл и были достоверно ниже (р<0,05), чем во II группе больных. Значение Е2 были так же достоверно ниже в I гр. (38,7±13,2 пг/мл), чем во II группе (50,4±15,i пг/мл) (р<0,05) (табл. 4).

Этим объясняется более выраженный лечебный эффект и меньшее число типичных побочных реакций при использовании пролонгированного метода, которое так же было установлено в работах L.K. Mannix (2008) и F.D. Anderson (2002).

Таблица 4

Значения ФСГ, ЛГ и Е2 в исследуемых группах в 7-дневном безгормональном

интервале

Дни исследования в 7-дневном БГИ

1 день 3 день 5 день 7 день

1гр. Игр. I гр. Игр. I гр. II гр. I гр. II гр.

ЛГ 0,6±0,08 0,75±0,15 35,7±4,7 52,9±8,2* 1,95±1,1 4,3±1,4* 2,4±1,1 5,6±1,5

ФСГ 0,9±0,1 1,1±0,3 1,4±0,4 2,9±1,2* 2,5±1,1 5,7±1,9* 4,9±1,7 8,1±1,9

Е2 15,2±1,7 16,7±1,2 24,7±3,^ 38,7±5,9* 46,7±5,^ 75,7±6,4

* - р < 0,05, ** -р< 0,01

Таким образом, обобщенные результаты исследования позволяют на примере применения КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ, сделать вывод о том, что при использовании пролонгированного метода в сравнении с традиционным, происходит более эффективное подавление активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что обусловливает большую выраженность дополнительных неконтрацептивных эффектов гормональной контрацепции в виду выраженной супрессии ФСГ и торможения роста фолликулов. Это препятствует скачкообразному повышению уровня эстрадиола, обеспечивает более стабильное функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и устраняет или

снижает выраженность патологии менструального цикла: ГГМС, первичная дисменорея и меноррагия (D. William, M.D. Schlaff, 2004).

Одной из задач исследования явилось изучение влияния КОК содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ, на систему гемостаза при пролонгированном применении в сравнении с традиционным. Показатели системы гемостаза (уровень фибриногена, тромбоцитов, ПИ, г+К ТЭГ, ИТП ТЭГ, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация) исследованные в динамике, через 3, 6, 9 и 12 месяцев не отличались от нормативных при применении обоих методов (р>0,05). В динамике контрацепции и через 12 месяцев средняя концентрация фибриногена не изменилась и находилась в пределах нормативных значений.

Среднее значение протромбинового индекса (ПИ) также достоверно не отличалось от исходных величин на протяжении всех периодов исследования. (р>0,05). Таким образом, не выявлено влияния пролонгированного приема «Марвелона» на плазменное звено системы гемостаз.

Показатели общей свертываемости крови по данным хронометрической коагуляции «r+k» ТЭГ так же достоверно не изменялись на фоне приема КОК (р>0,1). Аналогичные результаты получены при анализе структурных свойств кровяного сгустка. Важно так же отметить, что в процессе контрацепции при контрольном исследовании через 12 месяцев не было выявлено отрицательного влияния на тромбоцитарное звено системы гемостаза. Показатели АДФ и коллаген-агрегации тромбоцитов через год применения не претерпели значимых изменений.

Таким образом, проведенные в динамике исследования показали, что показатели системы гемостаза в течение всех периодов наблюдения, находились в пределах нормативных значений у пациенток обеих исследуемых групп, что свидетельствует о том, что увеличение длительности приема контрацептивного препарата, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, не оказывает патологического воздействия на систему гемостаза у пациенток, исходно не имевших отклонений исследуемых параметров.

Вместе с тем, при обследовании всей когорты пациенток, обратившихся для подбора контрацепции, 4 пациентки были исключены из исследования до начала

приема препарата в связи с выявленными изменениями параметров гемостаза ил1 анамнестическими данными подозрительными в отношении возможного развита гиперкоагуляций.

Также хотелось бы отметить, что увеличение длительности приема КОК, н приводит к достоверно значимому увеличению показателей АД и ИМТ. Однако ; небольшого числа пациенток обеих групп, наблюдались незначительные колебани ИМТ, в пределах нормативный значений, как в сторону его увеличения, так и сторону уменьшения, что согласуется с данными, как отечественных (A.A. Евсеев 2001), так и зарубежных авторов ([K.W.M. Bioemenkamp et al, 2000).

Таким образом, в работе на примере дезогестрелсодержащег низкодозированного контрацептивного препарата, решен ряд теоретических i практических вопросов, связанных с расширением возможностей пероральноГ контрацепции путем внедрения пролонгированного метода, на основании изучени особенностей его контрацептивного и неконтрацептивного действия.

ВЫВОДЫ

1. Пролонгированный метод пероральной гормональной контрацепции является эффективным:

- контрацептивная эффективность метода составляет 100%;

- приемлемость определяется небольшим числом (17,6%) типичных для КОК побочных реакций (головная боль, мастодиния, тошнота и др.), которые возникают преимущественно в первом цикле приема и в дальнейшем исчезают у большинства больных.

При использовании традиционной схемы приема КОК частота аналогичных побочных реакций выше и составляет 21,3% (р<0,05). Оба режима контрацепции не оказывают достоверного влияния на показатели артериального давления и ИМТ (р>0,05).

2. Характерные для пролонгированного применения побочные эффекты в виде межменструальных кровянистых выделений, которые возникли у 39,7% пациенток, не снизили приемлемость метода, ввиду их исчезновения уже в первом

дикле приема и тщательного консультирования женщин до и в процессе контрацепции и послужили причиной отмены препарата лишь у 2,6% больных.

3. Сравнительный анализ традиционного и пролонгированного методов свидетельствует об их эффективности у женщин с первичной дисменорей и ПМС, как по влиянию на боль, так и на вегетососудистые и психоневрологические нарушения. При этом эффективность КОК в I группе пациенток(74%) была достоверно выше, чем во II группе (55%) как по срокам купирования симптомов, так и по уменьшению их выраженности (р< 0,01).

4. Сопоставление данных о длительности и объеме менструальноподобных кровянистых выделений на отмену пролонгированного приема КОК показало достоверное их снижение у всех пациенток, но в большей мере это относится к женщинам, страдающим меноррагией. Уже к концу 1 -2 цикла пролонгированного приема меноррагия не диагностирована ни у одной пациентки.

5. Пролонгированное применение КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ, не оказывало достоверного влияния на изученные в динамике (исходно и через 3, 6, 9, 12 месяцев) параметры системы гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, тромбоэластограмма, индекс тромбодинамического потенциала тромбоэластограммы, количество тромбоцитов, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация и АДФ-агрегация).

6. Секреция гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ в 7-дневном безгормональном интервале приема препарата, у женщин I группы составила в среднем 3,9±1,7 МЕ/мл и 2,1±0,9 МЕ/мл соответственно, и была достоверно ниже (р<0,05), чем во II группе пациенток, уровень Е2 был так же достоверно ниже (р<0,05) в I группе (38,7±13,2 пг/мл), чем во II группе (50,4±15,5 пг/мл), что свидетельствовало о более значимом торможении гипофизарно-яичниковой системы при применении КОК в пролонгированного режиме.

7. Наблюдение за 50 женщинами после прекращения приема (отмены) препарата свидетельствует о восстановлении через 1-2 месяца регулярных менструальных циклов у 68 % из них, через 2-3 месяца у 32%, овулягорные циклы

восстановились у 98% женщин в срок от Здо 4 месяцев. Желанная беременност наступила у всех 10 пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пероральный контрацептив, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ «Марвелон», является высокоэффективным и приемлемым контрацептивньи средством у женщин репродуктивного возраста как при использовании стандартном, так и пролонгированном режиме.

2. Как известно, стандартный режим предусматривает прием 1 таблетк: КОК в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом; пролонгированный п рекомендуемой нами схеме - по 1 таблетке препарата в течение 63 дней последующим 7-дневным перерывом.

3. Перед назначением КОК необходимо консультирование пациенток обращением внимания на возможность появления побочных реакци преимущественно в первом - втором циклах приема в виде межменструальны мажущих кровянистых выделений, обусловленных особенностями действи прогестагена на эндометрий.

4. Применение пролонгированного метода контрацепции имее преимущества по сравнению с традиционным у женщин, страдающих меноррагией снижая объем и длительность кровянистых выделений уже в 1-ом цикле прием препарата. При применении препарата (30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ), в пролонгированном режиме у большинства больных купируются, или более значимо по сравнению с традиционным уменьшаются клинические проявления ПМС (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) и исчезают боли, обусловленные первичной дисменореей.

5. Использование гормональной контрацепции в пролонгированном режиме по схеме 63-7-63, не оказывает патологического влияния на состояние изученных параметров свертывающей системы крови. Однако, несмотря на критерии ВОЗ (2004), в соответствии с которыми при назначении гормональной контрацепции не является обязательным исследование системы гемостаза перед

назначением КОК, необходимо особое внимание уделять индивидуальному консультированию пациенток с обращением особого внимания на анамнестические данные, которые могут свидетельствовать о возможности гиперкоагуляции, при наличии которых необходимо более детальное, целенаправленное обследование женщин.

6. Восстановление менструального и овуляторного цикла у большинства пациенток происходит, как правило, через 1-2 месяца, овуляторные циклы восстанавливаются у большинства женщин в течение 3-4 месяцев после отмены препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пролонгированная контрацепция: современный взгляд на проблему / В.Н. Прилепская, Е.С. Чернышева // Гинекология. - 2005. - № 5-6. - С. 270-276.

2. Отношение врачей к применению пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме / В.Н. Прилепская, Е.С. Чернышева // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. - М., 2006. -С. 491.

3. Эффективность и приемлемость применения контрацептивного кольца Нова-Ринг / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, Н.М. Назарова, Ф.С. Ревазова, Е.С. Чернышева // Акушерство и гинекология. - 2006. -№ 6. - С. 54-57.

4. Возможности применения схем с продленным режимом приема комбинированных пероральных контрацептивных гормонов с лечебными целями / В.Н. Прилепская, Е.С.Чернышева // От новых возможностей к новым стратегиям: материалы международного конгресса. - М., 2006 .-С.-152-153.

5. Гормональная контрацепция / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, Н.М. Назарова, Е.С. Чернышева // Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н.Прилепской. - М.: Медпрессинформ, 2006. - С. 153-155.

6. Пролонгированный режим назначения КОК / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, Н.М. Назарова, Е.С. Чернышева // Национальное руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.Н. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е.Радзинского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 215216.

7. Пролонгированный режим приема пероральных комбинированны контрацептивов / В.Н. Прилепская, Е.С.Чернышева // Мать и дитя: сб. те: победителей конкурса научных работ молодых ученых VIII Рос. науч. форум «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 55-56.

8. Non-contraceptive effects of combined oral contraceptive Marvelon in th prolonged regimen / V. Prilepskaya, E. Chernysheva // 10-th Congress of the Europea Society of contraception: abstract. - Romania, 2007. - C. 122.

9. Пролонгированный режим назначения КОК // Гинекология национальное руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерств и гинекологии / В.Н. Прилепская, Е.А. Межевитинова, Н.М. Назарова, Е.С Чернышева // Под ред. В.И. Кулакова, И.Б.Манухина, Г.М.Савельевой. -М. Издательство, 2007. - С. 361-363.

10. Эффективность и приемлемость использования КОК «Марвелон» пролонгированном режиме / В.Н. Прилепская, Е.С. Чернышева // Мать и дитя: материалы I Регион, науч. форума (Казань, апрель, 2007). - М., 2007. - С. 359.

11. Контрацептивная эстроген-гестагенная влагалищная система / Н.М Назарова, Е.С. Чернышева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №7 (4). - С. 66-72.

12. Эффективность и приемлемость комбинированных пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме / В.Н. Прилепская, Е.С. Чернышева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №7 (6). - С. 14-19.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ДЗГ - дезогестрел

ИМТ - индекс массы тела

КОК -комбинированный пероральный контрацептив

ММКВ - межменструальные мажущие кровянистые выделения

ПМС - предменструальный синдром

Е2 - эстрадиол

ЭЭ - этинилэстрадиол

Формат 60x90 1/16 Тираж 100 экз. Заказ 88/Б. 1 п. л. Подписано в печать 21.04.2009

Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины признано приоритетным направлением в современной медицине. К сожалению, до сих пор остается проблематичным оптимальный выбор средств и методов контрацепции, обеспечивающих контроль репродуктивной функции, рождение только желанных детей и, в конечном итоге, уменьшающих число абортов и связанных с ними осложнений. В последние десятилетия наблюдаются несколько основных тенденций в развитии контрацепции. Это — совершенствование химического состава комбинированных контрацептивов, направленное на разработку новых прогестагенных компонентов, разработка и внедрение новых путей поступления компонентов препарата в организм женщины (таких как создание внутриматочной-рилизинг системы, влагалищного контрацептивного кольца и трансдермальной рилизинг системы), а так же модернизация схем применения1 уже существующих комбинированных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов1 позволяет увеличить степень подавления функции яичников, даже при использовании ультро-низкодозированных КОК, что в чвою очередь улучшает приемлемость испльзования данного метода, снижая вероятность наступления нежелательной беременности при случайном пропуске таблеток. Кроме того, схемы пролонгированного применения могут явиться терапией выбора при одновременном назначении с препаратами влияющими на эффективность пероральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения значительно снижаются, появляется возможность предотвратить развитие клинических симптомов связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены контрацептивов.

Изменения, произошедшие за последние десятилетия XX века, в репродуктивном анамнезе, заболеваемости и социальном статусе женщины, диктуют врачам необходимость выявлять желания пациенток в отношении частоты менструальных кровотечений, а так же наличия кровотечений отмены »и\или мажущих кровянистых выделений. Способность регулировать эти процессы является еще одним шагом к автономии женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аменорею «Менструальной нирваной» [71].

Существующие данные свидетельствуют о том, что многие женщины предпочитают схемы, с продленным циклом, несмотря на увеличивающуюся частоту- нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты^ менструаций и клинических проявлений предменструального синдрома позволяют повысить качество жизни; «Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием»<[46].

Активное изучение и применение схем > пролонгированного ¡применения ; пероральных контрацептивов, позволит врачам- ХХГ< века-использовать контрацептивные препараты не только исключительно с целью контрацепции или'лечения ряда-гинекологических заболеваний, но* так же уделять большее - внимание субъективным- ощущениям женщин в отношении своего здоровья и улучшению качества жизни, пациентов: Таким образом, на сегодняшний день тенденция к применению лекарственных препаратов не только с лечебной целью, но и с позиций выбора образа жизни - вызвана совместным решением пациента и врача.

Цель исследования: расширение возможностей контрацепции у женщин репродуктивного возраста путем внедрения' пролонгированного метода гормональной контрацепции с изучением его влияния на общее состояние-женщин, артериальное давление, индекс массы тела, некоторые параметры гемостаза, менструальный цикл и его нарушения: ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.

Задачи исследования:

1. Изучить контрацептивную эффективность, комбинированного перорального контрацептива (КОК), содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг.дезогестрела, в пролонгированном режиме (63 дня приема препарата с последующим 7-дневным перерывом):

2. Изучить влияние пролонгированной контрацепции на общее состояние пациенток, показатели АД и ИМТ; оценить приемлемость и частоту побочных реакций у пациенток, принимавших КОК по стандартной и пролонгированной- схемам в сравнительном аспекте.

3: Изучить влияние пролонгированного приема КОК на менструальный цикл и его нарушения: ПМС, первичную дисменорею, менор-рагию.

4. Проанализировать влияние^ пролонгированного8 и традиционного! режимов на уровень ФСГ, JIF и эстрадиола в 7-дневный безгормональный интервал в-приеме препарата':

5:". Оценить возможное влияние пролонгированного метода контрацепции на некоторые параметры системы, гемостаза, на фоне приема КОК «Марвелон».

6. Изучить особенности восстановления, ритма менструации и овуляторных менструальных циклов после отмены препарата.

Научная новизна. Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой в сравнительном аспекте на примере типичного КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 150 мкг де-зогестрела (ДЗГ), применяемого в течение длительного времени на большой популяции женщин; изучены особенности пролонгированного метода контрацепции в сравнении, со, стандартным. Подтверждена высокая контрацептивная эффективность и изучена приемлемость пролонгированного' метода применения КОК у пациенток репродуктивного возраста. Определены: особенности; характер и частота побочных реакций при его применении. Впервые проанализировано состояние некоторых параметров, системы гемостаза, при использовании; пролонгированного метода приема КОК. Установлено, что пролонгированная контрацепция- не оказывает отрицательного' влияния на показатели АД; ИМТ и систему гемостаза у здоровых женщин.

Проанализирована динамика роста уровней ФСГ, ЛГ и эстрадиола в 7-дневный, бёзшрмональный интервал в приеме КОК, при назначении; пролонгированной и традиционной схем в сравнительном аспекте.

Выявлена более выраженная эффективность применения пролонгированной! пероральной, контрацепции по сравнению с традиционным методом у пациенток с предменструальным синдромом^ первичной дис-менореей, меноррагией и при их сочетании.

Установлен: более быстрый- клинический эффект пролонгированного применения^ КОК, по сравнению с традиционным, у пациенток с меноррагией; и в этой связи, большая приверженнрсть пациенток к пролонгированному приему КОК при этой- патологии менструального цикла.

Изучены сроки восстановления! ритма менструаций; овуляторных менструальных циклов и наступления желанной беременности после отмены препарата, которые, в обеих исследуемых группах, не превышают 1-3-х менструальных циклов.

Практическая значимость. На основании; полученных данных для практикующих врачей представлены рекомендации по оценке приемлемости КОК в пролонгированном режиме и характере возможных побочных реакций при применении препарата.

Даны рекомендации по дифференцированному применению традиционной или пролонгированной схем1 приема КОК в зависимости от влияния на те или иные нарушения менструального цикла. Показана эффективность . применения пролонгированной пероральной контрацепции у пациенток с предменструальным;синдромом, первичной дисменореей, меноррагией и при их сочетании.

Обоснована система консультации! пациенток на основании полученных данных о влиянии препарата на ИМТ, АД, некоторые параметры системы гемостаза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пролонгированный метод контрацепции наряду с высокой надежностью (контрацептивная эффективность - 100%) имеет ряд неконтрацептивных дополнительных преимуществ5 по сравнению с традиционным за счет более значимого влияния на патологические состояния, связанные с менструальным* циклом (ПМС, первичная дисменорея, меноррагия), выражающихся в быстром устранении или снижении тяжести, характерных, для данных патологических состояний симптомов; наряду с меньшим числом побочных реакций в виде головной боли, мас-тодинии, отеков и др. -19,6%.

2. Особенности дополнительного1 неконтрацептивного эффекта КОК на примере изученного препарата, примененного ^пролонгированном режиме, вероятно'связаны-с более длительной супрессией ФСГ, ЛГ и Е2, препятствующей) быстрой активации эстрогенной функции яичников-в интервале между приемом КОК.

3. Характерными-и. наиболее часто встречающимися при пролонгированном методе применении КОК (в отличие от традиционного) побочными реакциями, снижающими его приемлемость, являются межменструальные мажущие кровянистые выделения (39,7%), обусловленные действием прогестагена на эндометрий. Однако, несмотря, на это, приверженность пациенток к пролонгированному методу остается высокой (отказались от его дальнейшего применения лишь 2,6% женщин).

4. После отмены пролонгированной контрацепции у пациенток наблюдается несколько более отсроченное по сравнению с традиционной схемой приема восстановление ритма* менструаций и овуляторной функции (1-3 месяца), что в последующем' не влияет на1 характер менструального цикла и наступление желанной беременности.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), Европейском конгрессе по контрацепции (Румыния, 2007), и обсуждены на конференции научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (12 мая 2008 г.) и на заседании* апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (19 мая 2008 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в клиническую практику врачей научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», в практику работы Российского общества по контрацепции, а также учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 240 источников (33 на русском языке и 207 на иностранных языках).

выводы

1. Пролонгированный метод пероральной гормональной контрацепции является эффективным:

- контрацептивная эффективность метода составляет 100%;

- приемлемость определяется небольшим числом (17,6%) типичных для КОК побочных реакций (головная боль, мастодиния, тошнота и др.), которые возникают преимущественно в, первом цикле приема и в дальнейшем исчезают у большинства больных.

При использовании, традиционной схемы приема КОК частота аналогичных побочных реакций выше и составляет 21,3% (р<0,05). Оба режима контрацепции5 не оказывают достоверного влияния на показатели артериального давления и ИМТ (р>0,05);

2. Характерные для пролонгированного применения побочные эффекты^ в виде межменструальных кровянистых выделений, которые возникли у 39,7% пациенток, не снизили приемлемость метода и послужили причиной отмены,препарата лишь.у 2,6% больных, ввиду их исчезновения-уже в первом цикле приема и тщательного консультирования женщин до и в процессе контрацепции.

3. Сравнительный анализ традиционного и пролонгированного методов свидетельствует об их эффективности у женщин с первичной дисменорей и ПМС, как по влиянию на боль, так и на вегетососудистые и психоневрологические нарушения. При этом эффективность КОК в I группе пациенток(74%) была достоверно выше, чем во II группе (55%) как по срокам купирования симптомов, так и по уменьшению их выраженности (р<0,01).

4. Сопоставление данных о длительности и объеме менстру-альноподобных кровянистых выделений на отмену пролонгированного приема КОК показало достоверное их снижение у всех пациенток, но в большей мере это относится к женщинам, страдающим меноррагией.

Уже к концу 1-2 цикла пролонгированного приема меноррагия не диагностирована ни у одной пациентки.

5. Пролонгированное применение КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ, не оказывало достоверного влияния на изученные в динамике (исходно и через 3, 6, 9, 12 месяцев) параметры системы гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, тромбоэла-стограмма, индекс тромбодинамического потенциала тромбоэласто-граммы, количество тромбоцитов, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация и АДФ-агрегация).

6. Секреция гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ в 7-дневном безгормональном интервале приема препарата, у женщин I группы составила в среднем 3,9±1,7 МЕ/мл и 2,1±0,9 МЕ/мл соответственно, и была достоверно ниже (р<0,05), чем во II группе пациенток, уровень Е2 был так же достоверно ниже (р<0,05) в I группе (38,7±13,2 пг/мл), чем во II группе (50,4±15,5 пг/мл), что свидетельствовало о более значимом торможении гипофизарно-яичниковой системы при применении КОК в пролонгированного режиме.

7. Наблюдение за 50 женщинами после прекращения приема (отмены) препарата свидетельствует о восстановлении через 1-2 месяца регулярных менструальных циклов у 68 % из них, через 2-3 месяца у 32%, овуляторные циклы восстановились у 98% женщин в срок от Здо 4 месяцев. Желанная беременность наступила у всех 10 пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пероральный контрацептив, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ - «Марвелон», является высокоэффективным и приемлемым-контрацептивным средством у женщин репродуктивного возраста как при использовании в стандартном, так и пролонгированном режиме.

2. Как известно, стандартный режим предусматривает прием 1 таблетки КОК в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом; пролонгированный по рекомендуемой нами схеме - по 1 таблетке препарата в течение 63 дней с последующим 7-дневным перерывом.

3. Перед назначением КОК необходимо консультирование пациенток с обращением внимания на возможность появления побочных реакций преимущественно в-первом — втором циклах приема в виде межменструальных мажущих кровянистых выделений, обусловленных 4 особенностями действия прогестагена на эндометрий.

4. Применение пролонгированного метода контрацепции имеет преимущества по сравнению с традиционным у женщин, страдающих меноррагией, снижая объем и длительность кровянистых выделений уже в-1-ом цикле приема препарата. При применении препарата (30 мкг ЭЭ и 150 мкг ДЗГ), в пролонгированном режиме у большинства больных купируются, или более значимо по сравнению с традиционным уменьшаются клинические проявления ПМС (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) и исчезают боли, обусловленные первичной дисменореей.

5. Использование гормональной контрацепции в пролонгированном режиме по схеме 63-7-63, не оказывает патологического влияния на состояние изученных параметров свертывающей системы крови. Однако, несмотря на критерии ВОЗ (2004), в соответствии с которыми при назначении гормональной контрацепции не является обязательным исследование системы гемостаза перед назначением КОК, необходимо особое внимание уделять индивидуальному консультированию пациенток с обращением особого внимания на анамнестические данные, которые могут свидетельствовать о возможности гиперкоагуляции, при наличии которых необходимо более детальное, целенаправленное обследование женщин.

Восстановление менструального и овуляторного цикла у большинства пациенток происходит, как правило, через 1-2 месяца, овуляторные циклы восстанавливаются у большинства женщин в течение 3-4 месяцев после отмены препарата.