Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

ДИССЕРТАЦИЯ
ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ - тема автореферата по медицине
Назарова, Нисо Мирзоевна Москва 2010 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.01.01
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

На правах рукописи

Назарова Нисо Мирзоевна

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

004605894

Москва -2010

004605894

Работа выполнена в научно-поликлиническом отделении ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перииатологии им. В.И.Кулакова» Росмедтехнологий

Научным консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор

В.Н. Прилепская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

В.П. Сметник (НЦАГиП им. В.И. Кулакова)

доктор медицинских наук, профессор

О.Ф. Серова (МОПЦ)

доктор медицинских наук, профессор

Ю.Э. Доброхотова (РГМУ)

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится «_> .— 2010 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перииатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перииатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «

г

2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины, в том числе методов контрацепции, признаны приоритетным направлением современной медицины, и это направление постоянно развивается во всем мире. Известно, что среди многочисленных средств контрацепции наиболее эффективным и приемлемым методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ПС) (Сметник В.П., 2005; Gallo M.F. et al., 2005; Lete I. et. al., 2007; Bitzer J. et al., 2009).

В настоящее время прогресс в области гормональной контрацепции привел к созданию не только ряда пероралышх средств, по и принципиально новых - гормональных рилизинг-систем (ГРС) пролонгированного действия с различными способами введения (чрескожный, влагалищный, внутриматочный), что существенно расширило возможности контрацепции (Доброхотова Ю.Э., 2008; Abrams L. et al., 2002; Archer D. et al., 2002; Magnusdottir S.D. et al., 2002, Zieman M., 2002).

Одним из значительных преимуществ ГРС по сравнению с гормональными таблетированными средствами является возможность длительного, не ежедневного применения, отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень, что снижает вероятность системного действия, развития побочных реакций, и, следовательно, открывает новые возможности для женщин и супружеских пар.

Ввиду того, что ГРС были созданы и стали внедряться в клиническую практику недавно, сведения литературы об их влиягаш на репродуктивное здоровье, о частоте и особенностях побочных реакций немногочисленны и противоречивы. Недостаточно изучено влияние ГРС на систему гемостаза и липидный спектр крови, таргетные органы (эндометрий, молочные железы, шейку матки, влагалище).

Единичны научно-обоснованные данные о неконграцептивном, лечебном действии ГРС при патологии менструального цикла, сексуальной функции. Сведения же о качестве жизни (КЖ) женщин при использовании различных ГРС в сравнительном аспекте отсутствуют.

Качество жизни, являясь интегральной характеристикой различных сфер функционирования человека, в медицинском понимании этого термина всегда связано со здоровьем и основано на субъективном восприятии пациента. Оно является одним из ключевых понятий современной медицины, позволяющих проводить анализ составляющих жизнедеятельности человека в соответствии с критериями ВОЗ (Новик A.A., Ионова Т.И., 2007; Zhao S.Z. et al., 2000).

Концепция исследования КЖ в медицине построена на единых методологических подходах, включающих три основных принципа: многомерность оценки, изменяемость параметров КЖ во времени, и участие больного в оценке своего состояния. Принципы определения КЖ в виде специальных опросников, разработанных экспертами ведущих мировых клинических центров в соответствии с принципами доказательной медицины и требованиями Good Clinical Practice (GCP), создали возможность количественной оценки основных сфер жизнедеятельности человека. Применение их вместе с другими общепринятыми клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования позволяет расширить представление врача о состоянии пациента в целом.

Критерии эффективности использования ГРС с целью контрацепции у женщин репродуктивного возраста по показателям КЖ до сих пор не разработаны.

До настоящего времени не обоснована тактика ведения женщин в процессе коггграцепции в зависимости от возраста, особенностей ГРС и их влияния на репродуктивное здоровье и КЖ женщины. Изучение этих вопросов позволит не только расширить возможности повышения приемлемости контрацепции, но и ее лечебного применения у больных с наруше-

ниями репродуктивного здоровья, улучшить качество их жизни, что может лечь в основу подготовки к последующей желанной беременности.

Все изложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности и приемлемости гормональных рили-зинг-систем, разработка тактики их дифференцированного применения у женщин репродуктивного возраста с учетом лечебного действия при патологии менструального цикла и влияния на качество жизни в процессе контрацепции.

Задачп исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте контрацептивную эффективность и приемлемость гормональных рилизинг-систем (влагалищное кольцо, накожный пластырь, ЛНГ-ВМС), возможные осложнения и характер побочных реакций при их применении у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить состояние гормонально-зависимых органов (эндометрий, шейка матки, молочные железы) в процессе применения гормональных рилизинг-систем.

3. Проанализировать состояние влашлищно-шеечной экосистемы при применении контрацептивного влагалищного кольца и ЛНГ-ВМС у женщин репродуктивного возраста.

4. Определить состояние основных параметров гемостаза и липидно-го спектра крови на фоне применения эстроген-гестагенных и гестагенных ГРС.

5. Изучить неконтрацептивные эффекты рилизинг-систем по их влиянию на симптомы ПМС, первичную дисменорею и менорраппо.

6. Оценить качество жизни женщин до и на фоне применения ГРС в соответствии с международными критериями (шкала БР-Зб).

7. Проанализировать сроки и особенности восстановления менструальной функции и фертильности у женщин после отмены рилизинг-систем в сравнительном аспекте.

8. На основании полученных данных разработать и внедрить принципы дифференцированного применения еженедельной (пластырь), ежемесячной (кольцо) и более длительной - 5 лет (спираль) гормональной контрацепции с учетом ее влияния на параметры репродуктивного здоровья.

Научная новизна

Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой па большом контингенте женщин изучено влияние различных ГРС на репродуктивное здоровье женщин. Получены данные о высокой контрацептивной эффективности ГРС у женщин репродуктивного возраста. Определены характер и частота побочных реакций при их применении, оценены преимущества и недостатки ГРС, разработана тактика обследования и наблюдения за пациентками на фоне их применения.

Впервые в сравнительном аспекте изучены параметры системы гемостаза и липидного спектра крови у женщин репродуктивного возраста на фоне применения различных ГРС.

Установлено, что ГРС не оказывают отрицательного влияния на показатели системы гемостаза и не приводят к развитию гиперлипидемии и дислипидемии.

Гестаген-содержащая ГРС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных ГРС оказывает более выраженное антииролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и шейку матки.

Установлено, что применение влагалищной и внутриматочной ГРС могут вызывать у части женщин развитие дисбиоза влагалища, которое

проявляется в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами.

Впервые изучено качество жизни женщин, использующих ГРС. Показано, что ГРС при применении в среднем более 3 месяцев достоверно улучшают качество жизни женщин, в том числе и сексуальной, в виду их лечебного действия на симптомы ПМС, первичную дисменорею, менорра-гшо. Использование ГРС более 1 года приводит к повышению уровня физического и психологического комфорта - отмечено достоверное улучшение физической и жизненной активности, общего состояния здоровья и социального функционирования.

Впервые разработаны и внедрены принципы дифференцированного подхода к применению ГРС в зависимости от особенностей репродуктивного здоровья женщин, механизма действия различных ГРС, характера побочных реакций и восстановления менструального цикла после их отмены.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлен алгоритм обследования пациенток с целью выявления противопоказаний для назначения ГРС, разработаны система анкетирования и принципы консультировании пациенток с акцентом на возможность раннего выявления побочных эффектов, обусловленных особенностями действия той или иной ГРС.

Для практикующих врачей рекомендованы принципы динамического наблюдения за пациентками с применением комплекса клинико-лабораторных методов исследования с учетом особенностей влияния каждой ГРС на организм женщины.

Определены принципы дифференцированного подхода к назначению ГРС женщинам репродуктивного возраста с контрацептивной и лечебной целью, внедрение которых в клиническую практику способствует повышению качества жизни пациенток, снижению числа возможных осложнений и побочных реакций при их применении. Для практикующих врачей

предложены адаптированные анкеты для учета противопоказаний к ГРС и побочных реакций при их применении. Предложена тактика дифференцированного применения ГРС, критерии их индивидуального подбора и динамического наблюдения за женщинами репродуктивного возраста.

Положения, вмпоспмые па защпту:

1. Гормональные рилизинг-системы обладают высокой контрацептивной надежностью и приемлемостью, широким спектром неконтрацептивных лечебных эффектов при патологических состояниях репродуктивной системы, ассоциированных с менструальным циклом (ПМС, дисмено-рея, меноррагия), выражающихся в устранении или снижении тяжести симптомов.

2. Гормональные рилизинг-системы, независимо от их состава, не вызывают достоверных изменений параметров липидного спектра крови, средние показатели которых на протяжении наблюдения колебались в пределах нормативных значений во всех группах пациенток, также как и основные параметры системы гемостаза у большинства пациенток. На основании общеоценочных тестов системы гемостаза (фибриноген, протромбин, тромбоэластограмма), а также маркеров внутрисосудистого свертывания крови (ПДФ) на фоне применения ГРС в течение 2 лет риска развития тромботических осложнений выявлено не было.

3. Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) имеют определенные особенности. Геста-ген-содержащая ВМС, в отличие от комбинированных систем, оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния различных видов ГРС на молочные железы и шейку матки при наблюдении па протяжении от 2 до 5 лет.

4. В течение первых трех месяцев (период адаптации) использования ГРС у 32,8% пациенток отмечено некоторое снижение показателей каче-

ства жизни вследствие возникновения транзиторных побочных реакций (период адаптации) их использования. По мере увеличения длительности контрацепции у большинства (89,9%) пациенток выявлено достоверное повышение показателей КЖ по основным медико-социальным критериям (общее, соматическое, психическое, сексуальное здоровье и др.).

5. Принципы ведения женщин в процессе контрацепции должны предусматривать дифференцированный и индивидуальный подход в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и особенностей ГРС. Влагалищная и накожная ГРС более предпочтительны для пациенток в возрасте до 35 лет, особенно при наличии симптомов ПМС и дисмено-реи, внутриматочная - для пациенток более старшего возраста (от 35 до 45 лет), при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия в анамнезе; влагалищное кольцо - весьма приемлемо для молодых женщин, в том числе при некоторых сексуальных проблемах.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на клинических конференциях ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перипатологии им. акад. В.И.Кулакова» (в период с 2006 по 2009 гг.), семинарах для врачей акушеров-гинекологов в НЦАГиП (2006, 2007, 2008 гг.), тренинговых курсах для врачей (2008, 2009, 2010 гг.), VIII-IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008, 2010 гг.), российских научных форумах «Мать и дитя» (2007, 2009 гг.), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010 г.), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлшпгаеская практика - новые горизонты» (2010 г.), па заседании ап-робационной комиссии (7 сентября 2009 г., протокол № 13) и Ученого совета (12 января 2010, протокол № 1) ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедгехнологий»

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранении

Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова», в практику работы Российского общества по контрацепции, в учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и стран СНГ.

Опубликованы главы в книгах «Руководство по контрацепции», «Поликлиническая гинекология», «Практическая гииекология» (под редакцией проф. В.Н. Прилепской), «Гинекология» (под редакцией академика В.И.Серова, Е.Ф.Кира), книга «Контрацептивные и лечебные аспекты современных методов контрацепции».

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, 7 работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана традиционно и состоит из введешга, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 228 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы включает 268 источников (48 на русском языке и 220 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

После детального обследования 767 женщин, обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» по поводу коптрацепцш!, и тщательного консультирования с применением разработанной нами специальной анкеты, были отобраны 300 фертильных

женщин репродуктивного возраста от 18 до 40 (средний возраст 31,2±0,6) лет, не имевших противопоказаний к применению контрацептивных ршш-зинг-систем в соответствии с критериями ВОЗ (2008). 467 женщинам после проведения необходимого обследования были рекомендованы другие методы контрацепции: КОК - 173 (22,6%), ВМС - 111 (14,5%), ЧПТ - 23 (3,0%), барьерные методы - 134 (17,5%), ДХС - 3(0,4%), 39 (5,1%) - естественные методы контрацепции.

Критериями включения в исследование явились: соматически и психически здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста от 18 до 40 лет, регулярная половая жизнь, желание использовать контрацепцию, с учетом отсутствия приема гормональных контрацептивов в предшествующие 3 месяца.

Критерии исключения (ВОЗ, 2008) для назначения гормональных ршгазинг-систем: наличие множественных факторов риска сердечнососудистых заболеваний, артериальная гапертензия (АДсисг^бО, и АДдя-асР'ЮО), тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, цереброваскулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе), хирургические операции с длительной иммобилизацией, тромбогенные мутации (фактор У Лейдена, недостаточность протеина Б и др.), заболевашм клапанов сердца с осложнениями, мигрень с неврологической симптоматикой, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями или длительностью более 20 лет, острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации, доброкачественные или злокачественные опухоли печени, маточные кровотечения неясной этиологии, рак молочной железы, кормление грудыо до б недель после родов, беремешюсть, курение (15 и более сигарет в день) в возрасте старше 35 лет, цервикальные интраэпите-лиальные неоплазии, выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры, ожирение (масса тела более 90 кг), заболевания кожи (в том числе аллергические), воспалитель-

ные заболевания органов малого таза в настоящее время, ИППП (в настоящее время), туберкулез внутренних половых органов, количество половых партнеров >1, врожденная аномалия половых органов (двурогая матка, седловидная матка, однорогая матка, перегородка в матке), миома матки (субмукозный узел или узел деформирующий полость матки), тро-фобластическая болезнь, пузырный занос, хориокарцинома в анамнезе).

После скрининга и оцешси соответствия критериям включения/исключения все 300 женщин случайным образом были распределены на 3 группы. Использовали парные выборки. В 1-ю группу вошли 103, во 2-ую - 100, в 3-ю - 97 пациенток.

Женщины 1-й группы (103) использовали влагалищное кольцо; 2-й группы (100) - накожный контрацептивный пластырь; женщинам 3-ей группы (97) была введена ЛНГ-ВМС.

Влагалищная рилизинг-система сконструирована в виде кольца. Кольцо гибкое, прозрачное, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 11,78 мг этоноге-стрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкгЕЕ и 120 мкгэтоногсстрела. По суточному выделению ЕЕ влагалищное кольцо соответствует микродозирован-ным пероральным контрацептивам, по составу компонентов относится к средствам комбинированной гормональной контрацепции.

Каждое кольцо предназначено для применения в течение 1 менструального цикла, включающего 3 недели его применения и 1 неделю перерыва. В каждом цикле применения новое кольцо вводилось самой пациенткой.

Трансдермальпая рилизинг-система представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг ЕЕ и б мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкгНГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. Концентрация в сыворотке крови НГ и ЕЕ, которые выделя-

ются из трансдермального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его расположения (живот, ягодицы, рука, торс).

В течение месяца использовались три контрацептивных пластыря. В дальнейшем делался 7-дневный перерыв, в течение которого наступала мепструалъноподобная реакция.

Каждый пластырь использовался в течение одной недели (7 дней), а затем в тот же день недели заменялся на другой. Пластырь наклеивался пациенткой на область живота, ягодиц, руки, торса, за исключением области молочных желез.

Внугриматочная рилизинг-система представляет собой Т-образное пластиковое внутриматочное средство, в вертикальном стержне которого находится контейнер с 52 мг левоноргестрела. Ежедневно в полость матки из контейнера выделяется до 20 мкг гормона. После полного объема предварительного исследования, показанного для данного метода контрацепции, внутриматочные спирали вводили на 3-5 день менструального цикла. Срок использования ЛНГ-ВМС - 5 лет, после чего она должна быть извлечена, или заменена на новую.

Пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: общеклшшческого, гинекологического обследований, УЗИ органов малого таза и молочных желез, определения показателей гемостаза (концентрация фибриногена, протромбино-вый индекс, тромбоэластограмма, количество тромбоцитов, агрегацион-ная активность тромбоцитов при стимуляции коллагеном, АДФ 1х10"3 м и липиднош спектра (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и ТГ), проводилось бактериоскопическое и культуральное исследование содержимого влагалища, цитологическое исследование мазков из шейки матки, расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки с последующим гистологическим исследованием биоптата, морфологическое исследование соскоба эндометрия. Определение веса, роста, индекса массы тела и артериального

давления, анкетирование пациенток проводились перед началом исследования и через 3,6 месяцев. В частности, одним из специальных методов оценки качества жизни (КЖ) являлся метод анкетирования с использованием шкалы Quality of life questionnaire SF-36, позволяющий оценить КЖ по 8 основным параметрам. Данные анкетирования позволили детализировать общее состояние пациенток на фоне применения различных видов гормональных рилизинг-систем, изучить их влияние на качество жизни.

Оценивались: эффективность и правильность применения, удовлетворенность использованием, наличие побочных эффектов и осложнений, анализировались причины отказа от того или иного метода контрацепции. Особое внимание уделялось оценке качества жизни в процессе использования гормональных рилизинг-систем и их неконтрацептивным эффектам.

Всего проанализировано 10901 менструальных циклов: 902 цикла до назначения контрацепции, 9847 циклов на фоне контрацепции и 152 цикла - после ее окончания.

Пациентки были детально информированы о методах контрацепции. Им были разъяснены возможности и особенности метода. Всеми пациентками было дано информированное согласие на участие в проводимом исследовании.

Все женщины были обследованы перед назначением гормональных рилизинг-систем и в процессе их использования через 3, 6, 12, 18, 24 мес. Длительность наблюдения составила от 2 до 5 лет.

Методы статистической обработки

Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

Все полученные показатели были обработаны методом вариационной математической статистики с вычислением средних величин и ошибок (М±т), среднеквадратических отклонений «о» и показателя достоверности

различия «Р», при помощи которых вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости результатов.

При анализе результатов исследования количественные и качественные показатели были обработаны на IBM PC в программах Microsoft Exel-2003, «Statistica v.7.0.».

Для выявления различий между группами по каждому изучаемому показателю применялся дисперсионный анализ. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Круаскала-Уоллиса (для 3 ipynn и более) или критерия Манна-Унгни (для 2 групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивали при помощи критерия Фридмана (для 3 временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для 2 временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение производилось при помощи критерия Ныомена-Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия %-квадрат. Различие между сравниваемыми величинами признавали достоверным при Р<0,05 (95% уровень достоверности). Кроме того, проводился многофакторный дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригруппо-вых и межгрупповых дисперсий при 95% уровне значимости (Р<0,05).

Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (р<0,05). Если коэффициент корреляции г < 0,3, то взаимосвязь считали слабой, если г > 0,3 - умеренной, а если г = 0,7 и выше, то сильной.

Обработка шкал SF-36 производилась с использованием SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide и специального лицензионного авторского пакета статистических программ.

Результаты собственных исследования II нх обсуждение

При изучении менструальной функции установлено, что у 277 (92,3%) пациенток менархе наступило своевременно в возрасте от 11 до 14 лет, и только у 23 (7,7%) женщин отмечено позднее становление менструальной функции.

Средний возраст наступления менархе составил 13,2±0,5 лет, средняя продолжительность менструального цикла - 29,0±0,8 дней, средняя продолжительность менструального кровотечения - 5,05±0,4 дней.

У большинства пациенток - 228 (76%), в анамнезе были беременности, роды - у 204 (68%), у 168 (56%) женщин беременности закончились медицинскими абортами, у 36 (12%) женщин - самопроизвольными выкидышами.

Контрацептивный анамнез показал, что ранее 51 (17%) женщин принимали с целью контрацепции комбинированные пероральные контрацептивы, 66 (22%) использовали ВМС, 114 (38%) - барьерные методы контрацепции. Из них использовали химические спермициды (таблетки, кремы, гели) - 54 (18%), 60 (20%) - предохранялись от беременности с помощью презервативов и 69 (23%) - использовали естественные методы контрацепции: 45 (15%) женщин применяли «календарный» метод, 24 (8%) - coitus interruptus.

Результаты комплексного обследования пациенток позволили составить своеобразную картину соматического и репродуктивного здоровья женщин.

Различные экстрагенитальные заболевания ранее перенесли 57 (55,3%) пациенток 1-й группы, 55 (55%) пациенток 2-ой группы и 55 (56,7%) 3-й группы (вегето-сосудистая дистопия, хронический гастрит, пиелонефрит, заболевания щитовидной железы, бронхит и т.д.).

В структуре гинекологической заболеваемости в анамнезе часто встречались инфекционные воспалительные заболевания нижнего отдела

гениталыюго тракта (вульвовагинальный кандидоз, бактериальный ваги-ноз, хламидиоз, уреаплазменная инфекция и др.).

При анкетировании на симптомы предменструального синдрома жаловались 24 (23,3%) пациентки 1-ой, 25 (25%) - 2-ой, 29 (29,9%) - 3-ей групп. Наиболее частыми из них являлись: раздражительность, плаксивость, агрессивность, ухудшение сна, головная боль, головокружение, тошнота, тахикардия, колебания АД, нагрубапие молочных желез, отеки, метеоризм.

В последствие в результате обследования диагноз ПМС был подтвержден на основании наличия циклического характера возникновения перечисленных симптомов и их исчезновения с наступлением менструации или сразу после ее окончания, а также исключения схожей по симптоматике патологии с применением перечислешшх раннее методов обследования. Цикличность симптомов подтверждена с помощью ежедневного мониторинга с применением специальных анкет в течение 3 менструальных циклов до начала использования ГРС.

Жалобы на болезненные менструации (дисменорею) предъявляли 119 (39,5%) пациенток. Средний возраст этих пациенток составил 20,1±3,1 лет. Органические заболевания репродуктивной системы были исключены. Для оценки степени тяжести первичной дисменореи, использовались критерии шкалы Э.Делигеороглу и Д.И.Арвангинос (1996).

Меноррагия диагностирована у 86 (28,8%) женщин. Нами был использован визуальный метод оценки кровопотерь, разработанный Ш.Уапззеп. Пациентки заполняли специальную визуальную таблицу с подсчетом количества использования гигиенических средств в различные дни менструации. Затем подсчитывалось общее количество баллов соответственно степени промокания использованного материала. Количество баллов 185 и выше расценивалось как диагностический критерий менорра-гии.

Для исключения органических причин меноррагии и патологии свертывающей системы крови пациенткам проводилось УЗИ, исследование клинического анализа крови, гемостазиограммы, гистероскопия (по показаниям), консультация гематолога (по показаниям).

Нами изучена эффективность ГРС с определением индекса Перля. Результаты исследования показали высокую контрацептивную эффективность влагалищного кольца, накожного пластыря, ЛНГ-ВМС. При применении каждой из названных рилизинг-систем при наблюдении в течение от 2 до 5 лет ни у одной пациентки не наступила беременность (Индекс Перля = 0).

Согласно данным литературы, клиническая эффективность гормональной контрацепции у женщин в целом колеблется от 0,13 до 1,6 на 100 жен/лет (АЬгат Ь.Б. ег а1„ 2002; Сперофф Л., Дарпи Филипп Д., 2009). Таким образом, контрацептивная эффективность ГРС у женщин репродуктивного возраста была высокой.

Оценка приемлемости гормональных рилизинг-систем показала, что общее состояние пациенток в процессе контрацепции оставалось удовлетворительным. Побочные реакции в виде тошноты, нагрубания, болезненности молочных желез и межменструальных кровянистых выделений одинаково часто наблюдались в первые 3 мес. использования комбинированных эстроген-гестагенных систем. При использовании внутриматочной рилизинг-системы у 36 (38,5%) пациенток в первые 3 месяца наблюдались нарушения менструального цикла. С увеличением длительности ее использования снижалось число случаев ациклических кровянистых выделений, что связано с особенностями местного влияния левоноргестрела, посте-пешю высвобождающегося по биологическому градиенту непосредственно в эндометрий.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при использовании влагалищного кольца являлись: усиление вагинальной секреции из половых путей у 15 (14,4%) женщин и межменструальные кровянистые

выделения у 4 (3,9%) пациенток. Мы полагаем, что усиление вагинальной секреции связано с особенностями локального действия эстрогенного компонента влагалищного кольпд на цервикальный и вагинальный эпителий. Масталгия выявлялась у 6 (5,8%), дискомфорт во влагалище - у 5 (4,9%), тошнота у 4 (3,9%) пациенток 1 группы (рис. 1).

ЕЭ Усиление вагинальной секреции □ Дискомфорт, сухость во влагалище

0 Тошнота □Межменстр. кров, выделения

■ Масталгия 0 Эмоциональная лабильность

В Аллерг. реакц. в обл. аппл.пластыря ■ Прибавка в весе ±3 кг

□ Нарушения менструального цикла И Акне

□ Снижение либидо

38,5

! 14, 4 1

J iff gfl п й 1 4,1

I группа II группа III группа

Рис. 1. Частота побочных реакций на фоне применения ГРС.

Наиболее часто побочными реакциями при использовании накожного пластыря являлись масталгия - 7 (7%), кожные реакции в области аппликации пластыря -7 (7%) и межменструальные кровянистые выделения -5 (5%); реже встречалась тошнота - 4 (4%), эмоциональная лабильность - 1 (1%). У 2 (2%) пациенток наблюдались аллергические реакции в области аппликации пластыря в виде мелкой красной сыпи, сопровождающейся зудом. Наличие аналогичных высыпаний в месте аппликации жилось причиной отмены данного метода по медицинским показаниям у 2-х женщин.

Побочные реакции со стороны ЖКТ при использовании ГРС встречались редко, что, безусловно, связано с не пероральными способами ве-деш1я контрацептивов. Так, тошнота при использовании влагалищного

кольца и накожного пластыря была отмечена у 7,9% пациенток, а при использовании ЛИГ-ВМС этого побочного эффекта не наблюдалось, что связано с отсутствием эстрогенного компонента в контрацептиве. Масталгия была зарегистрирована в 12,8% случаев при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем и у 4% женщин, использующих внутрима-точную рилизипг-систему, что может свидетельствовать о побочном влиянии на ткань молочных желез как эстрогенного, так и гестагенного компонента препаратов. Эмоциональная лабильность и снижение либидо отмечались у 4,1% в группе женщин, использующих внутриматочную систему.

Влияние гестагенов на настроение и либидо подтверждает предположения ряда авторов о возможном возникновении дефицита витамина Вб и серотонина в организме в виду воздействия гестагенного компонента ОК.

Сравнительное изучение частоты и характера побочных реакций показало, что их число в целом различалось по группам, и они были специфичными для каждой рилизинг-системы. Так, при применении влагалищного кольца наблюдалось усиление влагалищной секреции (14,4%), накожного пластыря - масталгия и кожные реакции в месте аппликации пластыря (14%), ЛНГ-ВМС - нарушения менструального цикла, чаще в виде межменструальных кровянистых выделений (38,5%). Большинство побочных реакций встречалось в период адаптации (в первые 3-4 месяца) применения ГРС, при увеличении продолжительности применения их число значительно снижалось (рис.2).

бО-/

51,9*

%

□ 3 мес.

01 мес.

I группа II группа III группа

Рис. 2. Побочные реакции на фоне применения ГРС. * р<0,05 выявлены статистически значимые различия по сравнению с I и II группами. ** р<0,05 выявлены статистически значимые различия по сравнению 1 мес. использования контрацепции.

До настоящего времени неконтрацептивные, лечебные эффекты ГРС практически не изучены, данные об их эффективности при ряде патологических состояний отсутствуют. Вместе с тем известно, что одним из неконтрацептивных преимуществ ГК в целом является ее возможное влияние на симптомы ПМС. В настоящее время полагают, что решающим в генезе ПМС является не уровень половых гормонов, который не отличается от такового здоровых женщин, а колебания их содержания в течение менструального цикла.

Нами были получены новые данные об эффективности назначения ГРС пациенткам с симптомами ПМС. Так, при изучении комбинированных эстроген-гестагенных ршшзинг-систем (кольцо, пластырь) выявлено их положительное влияние (уменьшение выраженности или исчезновение) симптомов ПМС, соответственно у 91,7% 1-ой и 92% 2-й групп пациенток с ПМС. Результаты нашего исследования показали, что эффективность внутриматочной системы у пациенток 3-й группы с ПМС оказалось ниже и составила 69% (р1_ш=0,0476, рц_ш=0,0412). Следует отмстить, что эффективность влияния на симптомы ПМС КОК хорошо изучена и по данным

литературы колеблется от 55% до 73% (Чернышева Е.С., 2009; Schlaff W.D., Lynch A.M., 2006).

При применении влагалищного кольца и накожного пластыря отмечено достоверное более выраженное снижение частоты проявлений большинства симптомов ПМС уже к концу 2-3-го цикла использования по сравнению с внутриматочной системой (р<0,01). Более быстрая по сравнению с КОК реализация эффекта, основанного на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов, отсутствие суточных колебаний уровня гормонов крови объясняет в известной мере более эффективное влияние на симптомы ПМС у пациенток, использующих эстроген-гестагенные системы. В этой связи представляется целесообразным назначешге эстроген-гестагенных ршшзинг-сисгем пациенткам, страдающим ПМС (рис. 3).

По данным различных исследователей, частота дисмепореи у женщин репродуктивного возраста составляет более 70% (Прилепская В.Н., Межевигинова Е.А., 2000; Серова О.Ф., 2005; Schlaff W.D., 2004). В нашем исследовании дисменореей страдали 119 (39,5%) женщин. Нами были получены данные об эффективности как влагалищного кольца, так и накожного пластыря при первичной дисменорее, которое выражалось в значительном снижении как ее частоты, так и степени тяжести во всех трех группах - соответственно у 94,4% и 77,3%, 93% пациенток, при этом сравнительные данные показали, что эффективность влагалищного кольца и внутриматочной системы при дисменорее была достоверно выше, (р^ н-0,0291, рц.ш=0,0486), чем накожного пластыря (рис. 4).

Рис. 3. Лечебный эффект ГРС у пациенток с ПМС. * р<0,05 выявлены статистически значимые различия по сравнению с I и II труппами

мес.

Рис. 4. Лечебный эффект ГРС у пациенток с дисменореей. * р<0,05 выявлены статистически значимые различия по сравнению с I и III группами

Таким образом, обобщенные результаты исследования позволяют предположить, что при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем происходит более значительное торможение активности гипотала-мо-гипофизарно-яичниковой системы, сохраняются стабильные концен-

трации и отсутствуют суточные колебания стероидов в крови, что и обусловливает их выраженные дополнительные неконтрацептивные эффекты.

Известно, что механизм действия гестаген-высвобождающей системы реализуется в основном на уровне эндометрия, в котором создается высокая концентрация левоноргестрела, приводящая к торможению процессов пролиферации. Этим, как показали результаты исследования, объясняется временное прекращение циклических процессов в эндометрии и его истончение. Об этом свидетельствовали данные ультразвукового исследования состояния эндометрия при применении внутриматочной рилизинг-системы, отмечено достоверное уменьшение толщины М-эхо с 0,58±0,05 см до 0,22±0,05см на протяжении 24 мес. применения рилизинг-системы (р<0,001).

На основании гистологического исследования эндометрия установлено, что через 6 мес. контрацепции в слизистой тела матки наблюдаются децидуаподобная реакция и отек стромы. С течением времени децидуапо-добная реакция становилась все менее выраженной, маточные железы выстланы эпителием без признаков функциональной активности, отмечались признаки расстройства кровообращения. Снижение функциональной активности эндометрия с последующим развитием атрофии на фоне внутриматочной системы, осуществляется посредством факторов роста - ИПФР-1, ИПФР-И и ИПФР-СБ (Ракагтеп Р. й а1., 2004). Как известно, гестагены стимулируют синтез белка, связывающего ИПФР-1. Данный белок, находясь в связанном состоянии, не может оказать стимулирующего влияния на процессы пролиферации в эндометрии. Этим, как показали результаты нашего исследования, и объясняется эффективность гестагенной системы у женщин с мепоррагиями. Согласно нашему исследованию, через 12 мес. контрацепции у большинства женщин с меноррагией (91%) кровопотеря в среднем уменьшилась более чем в 5 раз по сравнению с исходными данными (р0,001). Результаты динамического наблюдения (УЗИ и морфологическое исследование слизистой тела матки) на протяжении от 2 до 5 лет

ни у одной пациентки с гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе не отмечено их рецидива.

При применении комбинированных эстроген-гестагенных рилизинг-систем морфологическая картина эндометрия характеризовалась наличием различных участков: одни - с разной степенью дифференцировки желез и стромы, преобладанием стромалыюго компонента над железистым, отсутствием в последнем признаков секреторной трансформации, отечностью (58%), другие - с децидуаподобной трансформацией стромы и недостаточным развитием спиральных артерий в сочетании с пролиферацией капилляров (42%). Через 24 мес. применения влагалищного кольца при гистологическом исследовании слизистой тела матки отмечена редукция числа желез, и разрастание коллагеновых волокон.

Известно, что уменьшение объема менструальной кровопотери у женщин, использовавших гормональную контрацепцию, препятствует снижению уровня гемоглобина крови, а в некоторых случаях даже способствует повышению его концентрации (Ыоппегс^ М., 2001). В процессе наблюдения отмечено достоверное снижение средней продолжительности менструального кровотечения у женщин, использовавших влагалищное кольцо с 5,6±1,62 до 3,1±0,4 дней (р<0,01), пластырь - с 5,3 ±1,2 до 3,2±0,4 (р<0,01), впутриматочпую систему - с 5,4±0,4 до 1,8±0,7 дней (р<0,001). Сравнительные результаты исследования показали, что в группе пациенток, использовавших внутриматочную систему, отмечено достоверное повышение среднего значения гемоглобина с 123,3±3,0 г/л до 134,4±2,0 г/л (р<0,01) уже на 12-м месяце контрацепции.

Во время всего периода наблюдения пациенток показатели АД колебались в пределах нормативных значений от 110/60 до 120/80 мм.рт.ст. Незначительная вариабельность систолического и диастолического АД не имела статистически достоверных различий по сравнению с исходным уровнем во всех трех группах (р>0,05). Это свидетельствует о том, что при тщательном учете противопоказаний к использованию ГРС, наряду с осо-

бенностями метаболизма гормонов в организме (отсутствие эффекта первичного прохождения через ЖКТ и печень), снижается вероятность системного действия, в том числе на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на показатели АД (Abrams L. et al., 2002; Zieman M. et al., 2002).

Чрезвычайно важным является вопрос о влиянии ГТС па липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста. Считается, что гестаге-ны из группы норстероидов в составе КОК могут приводить к повышению уровня ХС-ЛПНП в крови и снижению ХС-ЛПВП. Эстрогенный компонент оказывает противоположное действие. Теоретически, учитывая альтернативные пути введения эстроген-гестагснных рилизинг-систем, они не должны вызывать значимых изменений липидного спектра крови.

Гестагены последнего поколения (гестоден, дезогестрел и норгести-мат) имеют высокое сродство к рецепторам прогестерона, минимальную апдрогеппуго активность и, по мпешио ряда авторов (Бражник И.М., 2009; Gaspard U.J., 1991; Winkler U., 2000), не влияют на защитное действие эстрогенов в отношении метаболизма липидов у здоровых женщин.

Изучение особенностей изменения липидного спектра крови в процессе использования ГРС позволило нам оценить динамику липидного спектра крови в процессе контрацепции и риск развития дислипопротеи-немии во время их приема и ответить на некоторые вопросы, связанные с практическим использованием ГРС. У пациенток, использующих ГРС, проведено изучение уровня общего холестерина и соотношения отдельных его фракций (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и ТГ). Соотношение не-атерогенных и атерогенных фракций характеризовали путем расчета коэффициента атерогенности. Показатели липидного спектра крови определялись до приема препаратов и в динамике каждые 3 мес. в течение 1 года, в последующем - через 1 год.

В процессе нашего исследования было показано, что использование в течение 2 лет как эстроген-гестагенных, так и гестагенной внутриматоч-

ной системы не сопровождается развитием патологической гиперлипиде-м ии.

В нашем исследовании выявлено незначительное, но статистически недостоверное повышение уровня ТГ, общего ХС, ХС-ЛПВП по сравнению с исходными данными наряду со снижением индекса атерогенности при использовании комбинированных рилизипг-систем. У 32% женщин, использовавших кольцо и пластырь, изменения обнаруживались в основном с 3-го месяца контрацепции, достигали максимальных значений к 6-му месяцу, но все же соответствовали норме. К 12-24-му месяц}' использования контрацептивов показатели липидограммы приближались к исходным значениям.

В отличие от кольца и пластыря, гестагенсодержащая рилизинг-система не оказывает эстрогешюго влияния на организм женщины. Доказано, что именно гестагены подавляют синтез ТГ в гепатоцитах, увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ХС-ЛПВП, уменьшают их концентрацию и способствуют увеличению ХС-ЛПНП (Tooke J.Е., Shore A.C., 1991). При анализе полученных нами данных была отмечена незначительная тенденция к снижению концентрации ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и к увеличению ХС-ЛПНП, общего ХС в крови, уровень которых к концу наблюдения достигал исходных значений. Вероятно, это связано с тем, что левоноргестрел, входящий в состав внутриматочной системы, не обладает эффектом первичного прохождения через печень, незначительно влияя на синтез печеночных липаз, ответственных за выработку ХС-ЛПНП.

Таким образом, ГРС (кольцо, пластырь, ВМС) не оказывают отрицательного влияния на липидпый обмен у женщин репродуктивного возраста. Динамика изменений являлась статистически недостоверной в целом и в каждой группе, не выходя за рамки нормативных значений.

Данные о влиянии КОК на систему гемостаза достаточно разноречивы. Большинство исследователей увеличение факторов прокоагулянтного

звена гемостаза при использовании КОК связывает с эстрогенным компонентом контрацептива (Макацария А.Д., 2001). В связи с этим одной из задач исследования явилась оценка влияния ГРС на систему гемостаза у женщин репродуктивного возраста. Исследования параметров гемостаза проводились в контрольном цикле и каждые 3 мес. в течение 1 -го года, в дальнейшем - 1 раз в б мес. Показатели системы гемостаза до назначения контрацепции находились в пределах нормативных значений во всех наблюдаемых группах.

Полученные результаты в процессе контрацепции свидетельствовали об отсутствии достоверных изменений показателей гемостаза во всех трех группах. Все регистрируемые изменения были статистически незначимы (р>0,05) и не выходили за пределы физиологических параметров.

Хотя достоверных изменений в показателях прокоагулянтного звена системы гемостаза и тромбоэластограммы при использовании эстроген-гестагенных и гестагенной системы в целом не выявлено, у 17 (8%) пациенток отмечались тенденция к повышению уровня фибриногена, протром-бинового индекса (ПИ), индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) и уменьшение времени образования фибриногенового сгустка, что свидетельствовало о некоторой активации коагуляционной системы. Выявленные изменения наблюдались у 8% женщин старше 35 лет, использующих эстроген-гестагенные системы (р <0,05), что во-видимому связано с доминирующем влиянием эстрогенов в активацию системы гемостаза у женщин более старшего репродуктивного возраста и индивидуальной чувствительностью пациенток к синтетическим стероидам. Нормальные уровни растворимых комплексов мономеров фибиногена (р>0,05) свидетельствовали об отсутствии патологической активации тромбиногенеза. При анализе параметров системы гемостаза у женщин, использующих ЛНГ-ВМС достоверных различий с исходными параметрами в процессе контрацепции не выявлено.

В целом, данные о влиянии ГРС на систему гемостаза согласуются с мнением большинства исследователей, изучавших показатели гемостаза у пациенток использующих КОК (Tood J. et al., 1999; Fanner R. et al., 2000).

В литературе длительное время дискутируется вопрос о влиянии гормональных контрацептивов па эпителий шейки матки, при этом полученные данные неоднозначны. Большинство исследователей установили, что прием комбинированных пероральных контрацептивов последнего поколения не оказывает отрицательного влияния на эпителий шейки матки (Кондриков Н.И., 2008). Закономерный интерес представляло изучение особенностей влияния влагалищного кольца и JIHT-BMC на эпителий шейки матки.

Анализ результатов исследования показал, что при применении влагалищного кольца через 1-4 мес. наблюдалось усиление влагалищной секреции у 14,4% женщин, через 12 мес. отмечалась активация процесса плоскоклеточной метаплазии у 50,5% пациенток с эктопией шейки матки (р=0,0002). Усиление влагалищной секреции и процесса метаплазии, по-видимому, обусловлено действием локально выделяемых из кольца эстрогена и гестагена на цервикальный и вагинальный эпителий. При цитологическом исследовании помимо клеток поверхностных слоев многослойного плоского и цилиндрического эпителия, наблюдалось увеличение количества метапластических клеток (52%). По мнению большинства авторов, плоскоклеточная метаплазия относится к физиологическим процессам, характерным для женщин фертильного возраста (Костава М.Н., 1991; Кондриков Н.И., 2008).

В отличие от эстроген-гестагенных систем у части пациенток, применявших JIHT-BMC, при цитологическом исследовании наблюдалось наличие клеточных элементов с вакуолизацией ядер и цитоплазмы, а также единичных клеток плоского эпителия с явлениями цитолиза на фоне большого количества слизи (79%). У 7,2% пациенток на фоне клеток многослойного плоского эпителия поверхностного и промежуточного типа пре-

обладали клетки цилиндрического и метапластического эпителия с дистрофическими изменениями, большое число нейтрофильных лейкоцитов. Увеличение количества дистрофически измененных клеток многослойного плоского эпителия (7,2%) возможно связано со специфическим действием гестагена (левоноргестрела) на эпителий шейки матки (р=0,0342). Это следует учитывать как клиницистам, так и цитологам при интерпретации результатов цитологических исследований у женщин, использующих внут-риматочную систему.

На протяжении всего времени наблюдения (5 лет) ни у одной пациентки нами не выявлено нарушений клеточной дифференцировки эпителия шейки матки или признаков атипии (р>0,05).

Одной из задач нашего исследования при оценке репродуктивного здоровья на фоне применения ГРС являлось изучение состояния микро-биоциноза влагалища.

У большинства пациенток 1-й (86,4%) и 3-й (81,7%) групп видовой состав влагалищной микрофлоры не перетерпел существенных изменений в процессе контрацепции. При применении влагалищного и внутриматоч-ного методов контрацепции на протяжении более 2 лет у части пациенток наблюдались нарушения микробиоциноза влагалища, которые выражались в увеличении колонизации условно-патогенными микрооргашомами, что явилось фоном для развития вульвовагинального кандидоза у 8,8% женщин в 1-ой и 6,8% - в 3-й группах пациенток, бактериального ваганоза - у у 4,8%, и 7,2% пациенток соответственно. Таким образом, проявлением нарушений микробиоциноза влагалища на фоне применения влагалищного кольца преимущественно явилось развитие вагинального кандидоза, а при применении ЛНГ-ВМС - бактериального вагиноза, которые в 20% случаев имели бессимптомное течение и были диагностированы на основании бактериологического исследования влагалищного содержимого. Анализ полученных результатов позволяет предположить, что влагалищная и внутри-маточная рилизинг-системы могут являться предрасполагающими факто-

рами в развитии изменений микробиоциноза влагалища, способствуют колонизации во влагалище грибковой флоры и развитию дисбиоза, что определяет необходимость динамического наблюдения за микробиоцинозом влагалища в процессе применения этих систем, и при необходимости - назначения своевременной терапии.

Изучение качества жизни (КЖ) женщин, в том числе в процессе использования медикаментозных средств, является новым направлением в медицине, и в акушерстве и гинекологии, в частности. Важной частью нашей работы являлось изучение параметров КЖ у женщин, использующих различные ГРС в сравнительном аспекте. КЖ - это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии.

Одним из неспецифических методов, в наибольшей степени отражающих влияние состояния здоровья на КЖ и соответствующих цели нашего исследования, является шкала ЭР-Зб. Эта шкала валидна, надежна и чувствительна и служит для оценки влияния состояния здоровья на основные виды повседневной деятельности пациенток. Обработка ответов на вопросы анкеты позволяет оценить КЖ обследуемых по 8 параметрам: физическому (ТТ) и социальному (БР) функционированию, ролевому функ-ционировашпо, обусловленному физическим (ТСР) и эмоциональным (ДЕ) состояниями, интенсивности боли (ИР), общему состоянию здоровья (ОН), жизненной активности (УТ) и психическому здоровью (МН).

Анкетирование пациенток по ЗБ-Зб проводилось 4 раза: перед началом назначения ГРС, на 12-ю, 26-ю, и 52-ю недели использования ГРС. Заполнение анкетных бланков пациентки осуществляли самостоятельно.

Мы пе выявили существешшх различий КЖ во всех трех группах до использования ГРС.

Установлено, что исходно у пациенток всех трех групп имеется относительно низкий уровень КЖ, отражающий психоэмоциональный компонент здоровья: жизненной активности (УТ) и ролевого функционирова-

ния, обусловленного эмоциональным состоянием (ДЕ), что возможно обусловлено использованием ненадежных методов контрацепции, а также наличием патологии менструального цикла у ряда пациенток.

Так, тенденция к улучшению показателей КЖ у пациенток 1-й группы отмечалось с 12 недели, что проявлялось улучшением показателей общего состояния здоровья (ОН), жизненной активности (УТ) (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Кроме того, при использовании влагалищного кольца к 26-й неделе контрацепции отмечалось достоверное улучшение показателей интенсивности боли (ВР) (р<0,05), жизненной активности (УТ) и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (ДЕ) (р<0,001), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности. Кроме того, к 52-й неделе контрацепции улучшилось КЖ по целому ряду показателей: ВР, ОН, УТ, ЭР, ИЕ (р<0,001), что может быть связано с терапевтическим эффектом влагалищного кольца при дисменорее. Мы полагаем, что снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателя ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (ДЕ) (табл. 1, рис. 5).

При опросе большинство женщин (89%) отметило, что контрацепция с применением влагалищного кольца повышает уверенность в себе и оказывает положительное влияние на сексуальную жизнь и отношения с партнером.

Оценку влияния влагалищного кольца на сексуальную жизнь проводили при помощи опросника «Сексуальная формула женская» (СФЖ), который заполнялся самой женщиной до введения контрацептива, а также через 3, 6, 12 мес. применения кольца. В исследовании использовали модифицированную версию (СФЖМ), согласно которой женщины отвечали на вопросы, ранжируя их по шкале от 0 до 5.

Таблица 1

Показатели КЖ при использовании влагалищного кольца (1 группа)

Показатель КЖ Исходные значения 12 нед 26 нед 52 нед

Физическое функционирование РБ 94±3,1 (93,2-94,9) 93,1±2,8 (92,2-94) 95,2±2,7 (94,3-96,1) 95,2±2,7 (94,3-96,1)

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием ИР 88,8±20,6 (84,5-93,1) 85,5±18,9 (80,8-90,2) 88,4±15,3 (83,9-92,9) 88,4±16,1 (83,7-93,1)

Интенсивность боли ВР 87,6±11,5 (85,2-90) 89,4±11,8 (86,8-92) 90,1±9,8* (87,6-92,6) 93,1±10,1** (90,5-95,7)

Общее состояние здоровья вн 74,2±8,6 (72,4-76) 71,3±7,4* (69,5-73,1) 78,9±6,5* (77,2-80,6) 80,1±5,9** (78,3-81,9)

Жизненная активность УТ 78,8±6,9 (77,4-80,2) 74,9±7,0* (73,5-76,3) 91,1±5,7** (89,8-92,4) 92,8±6,1** (91,4-94,2)

Социальное функционирование БР 93,3±8,1 (91,9-94,7) 93,1 ±7,9 (91,7-94,5) 95,8±7,1* (94,5-97,1) 97,2±6,6** (95,8-98,6)

Ролевое функционирование, обусловленное эмо-цион&тьным состоянием ЯЕ 87,9±11,2 (85,1-90,7) 85,1±10,1 (82,4-87,8) 95,3±10,4** (92,7-97,9) 97,1±10,8** (94,4-99,8)

Психическое здоровье МН 77,6±12,0 (75-80,2) 79,8±11,9 (77,3-82,3) 78,4±10,5 (76-80,8) 77,1±10,1 (74,6-79,6)

'-р<0,05, ** -р<0,001

РЕ

Ф Исходные значения

—■— 12нед

ВР

-X - 52 нед

Рис. 5. Динамика показателей КЖ у пациенток 1-й группы.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь 81 (78,6%), в тоже время часть женщин отметили неудобства/дискомфорт при использовании кольца 9 (8,8%), 7 (6,8%) - неудобства для партнера.

Не было выявлено отрицательного влияния ГРС на половое влечение. Кроме того, использование влагалищного кольца способствовало активации сексуальной жизни у 36 (35,0%) женщин и их половых партнеров. В течение всего наблюдения у 79 (76,7%) женщин, использовавших кольцо, наблюдалось увеличите сексуального желания. Пациентки отметили, что кольцо улучшает качество жизгти, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером.

Интересные данные были получены при изучении КЖ в процессе использования пластыря. Так, к 12-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей жизненной активности (УТ) и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (КЕ) (р<0,001) наряду с показателем общего состояния здоровья (ОН) (р<0,05). Это, вероятно, было обусловлено высоким контрацептивным эффектом пластыря, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением нежеланной беременности. Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшилось КЖ по показателю интенсивности боли (ВР) (р<0,05), что может быть связано с лечебным эффектом у пациенток с ПМС и дисменореей. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателя ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (ДЕ).

Таблица 2

Показатели КЖ при использовании трапсдермалыюн системы (2

группа)

__М±БР (95% Д.И.) __

Показатель КЖ Исходные значения 12 нед 26 нед 52 нед

Физическое функционирование РР 95,8±3,2 (95-96,7) 96,7±2,9 (95,8-97,6) 95,4±2,8 (94,5-96,3) 95,1±2,9 (94,2-96)

Ролевое функционирование, обусловленное физ. состоянием ЯР 89±19,4 (84,7-93,3) 91,8±18,2 (86,9-96,7) 92,1±17,6 (88,4-97,8) 92,3±16,2 (87,2-97)

Интенсивность боли ВР 85,6±11,7 (83,2-88) 87,2*11,3 (84,3-90,1) 88,3±8,9* (85,5-91,1) 90,4±8,7** (87,5-93,3)

Общее состояние здоровья СН 75,1±8,9 (73,3-76,9) 79,4±6,7* (77,5-81,3) 78,5±6,2* (76,8-80,2) 80,8±5,7** (79-82,6)

Жизненная активность ут 79,2±6,5 (77,8-80,6) 89,1 ±7,1** (87,7-90,5) 9\,\±6,1** (89,8-92,4) 93,8±6,2** (92,4-95,2)

Социальное функционирование 92,2±8,0 (90,8-93,6) 94,1±7,7 (92,7-95,5) 94,5±7,0 (93,2-95,8) 96,8±6,3* (95,4-98,2)

Ролевое функционирование, обусловленное эмоц.состоянием ЕЕ 87,4±10,2 (84,6-90,2) 93,7±8,1** (90,6-96,8) 92,5±10,2** (89,7-95,3) 94,7±9,9** (91,8-97,6)

Психическое здоровье МН 82,8± 11,0 (80,2-85,4) 83,7±10,9 (81,1-86,3) 82,9а9,5 (80,7-85,1) 82,3±9,1 (79,8-84,8)

*-р<0,05, **-р<0,001

РР

—»—Исходные значения

—»- 12нед ВР -X - 52 нед

VI

Рис. 6. Динамика показателей КЖ у пациенток 2-й группы.

Таким образом использование в течение 52-недель контрацептивного пластыря суммарные показатели КЖ достоверно улучшались (р<0,001). Отмечено достоверное улучшение показателей, связанных с эмоциональным состоянием (КЕ), жизненной активностью (УТ), ролевым функционированием, общим состоянием здоровья (вН) пациенток в целом (табл. 2. рис. 6).

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь у 79 (79%) женщин (р<0,05), увеличение сексуальной активности обоих поло-

вых партнеров наблюдалось в 46 (46%) случаях, снижение полового влечения отмечено у 4 (4%) женщин.

79% женщин отметили, что использование контрацептивного пластыря улучшает качество жизни, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером. Следует подчеркнуть, что такие качества сексуальной жизни, как половое влечете и сексуальная удовлетворенность были выше у женщин, использующих влагалищное кольцо по сравнению с накожным пластырем, что по-видимому является следствием многих факторов, связанных с особенностями его действия.

При исследовании КЖ пациенток, использовавших внутриматочную гормональную систему, в отличие от пациенток 1-й и 2-й групп, было установлено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность в течение начального периода контрацепции, что проявлялось некоторым снижением в эти сроки показателей физического функционирования (ДР) и ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (ДЕ) (р>0,05) по сравнению с исходными данными. В течение первых 3 мес. применения внутриматочной системы у 38,5% женщин были зарегистрированы побочные реакции в виде межменструальных кровянистых выделений, которые оказали отрицательное действие па КЖ.

По мере увеличения длительности контрацепции суммарные показатели КЖ к 6-7-му месяцу контрацепции достоверно улучшились. По сравнению с эстроген-гестагенными рилизинг-системами отмечено достоверное улучшение не нескольких, а всех показателей КЖ: ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (ДР), интенсивности боли (ВР) (р<0,05), общего состояния здоровья (ОН), жизненной активности (УТ), социального функционирования (ЯР) и ролевого функционирования обусловленного эмоциональным состоянием (ДЕ) (р<0,001).

Таким образом, к 26-й неделе использования ЛНГ-ВМС отмечалось улучшение ряда показателей КЖ (р<0,001), по сравнению с исходными

данными, что обусловлено как высоким контрацептивным эффектом системы, так и лечебным действием, особенно у пациенток с дисменореей и меноррагией (табл. 3,рис.7).

Таблица 3

Показатели КЖ при использовании ЛНГ-ВМС (3 группа) _ М±8Р (95% Д.И.) _

Показатель КЖ Исходные значения 12 нед 26 нед 52 нед

Физическое функционирование РР 92,5*2,9 (91,6-93,4) 86,1*3,1* (85,1-87,1) 91,4±2,8 (90,3-92,5) 94,4*3,0 (93,2-95,6)

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием КР 87,1±21,0 (82,4-91,8) 81,2*18,4* (76,3-86,1) 92,2±17,1* (87,3-97,1) 93,8*16,7* (88,7-98,9)

Интенсивность боли ВР 89,9110,7 (87,3-92,5) 90,4*11,1 (87,5-93,3) 92,5±10,5* (89,5-95,5) 93,7*8,0** (90,6-96,9)

Общее состояние здоровья ОН 72,3±8,7 (70,4-74,2) 71,6±7,6 (69,6-73,6) 80,1*6,8** (78,4-81,8) 80,6*8,2** (78,8-82,4)

Жизненная активность ут 71,5*6,1 (69,7-73.3) 73*7,4 (71,1-74,9) 85*6,8** (83,2-86,8) 89,8*6,5** (87,9-91,7)

Социальное функционирование БР 84±8,4 (82,4-85,6) 84,3*7,7 (82,5-86,1) 944±90** (92,7-96,1) 96,8*7,2** (95,4-98,2)

Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием № 84,7*12,2 (84,6-84,8) 88,5*10,6** (85,4-91,6) 90,4±11,2** (87,6-93,2) 92,2*10,9** (89,3-95,1)

Психическое здоровье МН 85,9±П,2 (83,3-88,5) 84,7±10,3 (82-87,4) 86,5*10,5 (84,3-88,7) 85*13,0 (82,7-87,3)

* -р<0,05, ** - р<0,001

РР

Рис. 7. Динамика показателей КЖ у пациеоток 3-й группы.

Результаты анкетирования показали, что используемый метод контрацепции оказал положительное влияние на сексуальную жизнь 68 (70,1%) пациенток.

Кроме того, большое значение имела высокая надежность контрацептива. В течение всего периода наблюдения у 45 (46,4%) жегации использующих ЛНГ-ВМС, отмечено повышение сексуальной активности (р<0,05).

Кроме того 68 (70,1%) женщины считают, что ЛНГ-ВМС улучшает качество жизни (лечебный эффект при дисменорее, меноррагии), повышает уверенность в себе. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что такие качества сексуальной жизни, как половое влечение и сексуальная удовлетворенность, ниже у женщин, использующих ЛНГ-ВМС, по сравнению с теми, кто использовал влагалищное кольцо, что, возможно, является следствием особенностей состава стероидных компонентов и различного воздействия на рецепгорные органы.

До начала контрацепции при сравнительном анализе физического и психического компонентов здоровья у пациенток всех трех групп статистически значимых различий по этим показателям не было. Следует подчеркнуть, что на 52-й неделе применения ГРС статистически значимые различия установлены только применительно к психическому компоненту здоровья. Наибольшее его изменение выявлено в III группе (табл.4, рис.8).

Таблица 4

Средние значения физического п психического

компонентов здоровья по шкале БГ-Зб_

Шкала вР-Зб ГРС

ЛНГ-ВМС кольцо пластырь

Физический компонент здоровья

исходно 59,3±3,0 (47,9-51,6) 58,9±3,2 (58,9-59,5) 59,5±3,0 (59,2-59,8)

через 52 мес. 60,0±2,8 (59,9-60,5) 59,5±3,3 (59,2-59,8) 59,9±2,9 (59,6-60,2)

Психический компонент здоровья

исходно 49,7±3,2 (49,4-50,0) 48,9±3,6 (48,6-49,3) 48,2±3,3 (47,9-48,5)

через 52 мес. 52,5±2,9* (52,5-53,1) 51,3±3,2 * (51,0-51,6) 51,7±3,1* (51,4-52,0)

! р<0,05 - статистически значимые различия по сравнению с исходными значениями

Таким образом, сравнительный анализ КЖ пациенток с использованием опросника свидетельствует о том, что использование ГРС с целью контрацепции приводит к повышению уровня физического и психологического комфорта женщин - отмечено достоверное улучшение работоспособности, физической и жизненной активности, что на наш взгляд обусловлено высоким контрацептивным эффектом, снижающим страх перед возможным наступлением нежелательной беременности и обеспечивающим пациенткам уверенность в себе, уменьшением интенсивности или исчезновением боли во время менструации, и, особенно, купированием симптомов ПМС и дисмснореи.

58

58

54

252 с;

о 50 48 46 44

р= 0,0165

58 56 54

3 52

с §

ш 50 48 46 44

р = 0 0103

исходно 12 нед 26 нед 52 нед

исходно 12 нед 26 нед 52 нед

1-я группа

2-я группа

р = 0,0091

исходно 12 нед 26 нед 52 нед

3-я группа

Рис.8. Динамика психического компонента здоровья КЖ у пациенток, использующих ГРС.

Сравнительный анализ КЖ пациенток с использованием шкалы SF-36 свидетельствовал о том, что использование ГРС с целью контрацепции приводит к повышению уровня физического и психологического комфорта женщин с достоверным улучшением работоспособности, физической и жизненной активности, что, на наш взгляд, обусловлено, прежде всего, их высоким контрацептивным эффектом, снижающим страх перед возможным наступлением нежелательной беременности, обеспечивающим пациенткам уверенность в себе, и помимо этого уменьшением интенсивности или исчезновением болей во время менструации, и купированием симптомов ПМС и дисменореи.

Таким образом, эффективность и приемлемость ГРС зависит от возраста женщины, состояния ее репродуктивного здоровья, особенностей действия ГРС, дифференцированного подхода к тактике ведения пациентки, тщательного консультирования и наблюдения до и в процессе контрацепции. Результаты исследования позволили разработать принципы динамического наблюдения за пациентками с применением комплекса клини-ко-лабораторных методов исследования с учетом особенностей влияния ГРС на организм женщины, что позволяет нам рекомендовать влагалищ-

ную и накожную системы для женщин раннего репродуктивного возраста (от 18 до 35 лет). У женщин после 35 лет предпочтительна гестагенная ЛНГ-ВМС с учетом ее влияния на состояния, связанные с патологией менструального цикла. У женщин с меноррагией и гиперпластическими процессами в анамнезе более целесообразно применение ЛНГ-ВМС, при ПМС и дисменорее - накожного пластыря и влагалищного кольца, использование которого также оправдано у женщин с определенными сексуальными проблемами (сухость влагалища и др.). Как правило, приемлемость ГРС определяется в течение первых 3-х мес. применения и оценивается по переносимости выбранного метода с помощью оценочной шкалы SF-36. предложенная тактика применения ГРС и ведения пациенток в процессе контрацепции позволяет повысить качество их жизни по основным параметрам состояния здоровья (общее, психическое, сексуальное).

ВЫВОДЫ

1. Гормональные рилизинг-системы (ГРС) являются эффективными методами предупреждения непланируемой беременности у женщин репродуктивного возраста. Особенности побочных эффектов при применении ГРС зависят преимущественно от их фармакологических свойств. Наиболее специфичным при применении влагалищного кольца является усиление влагалищной секреции (14,4%); накожного пластыря - масталшя (7%) и кожные реакции (7%); ЛНГ-ВМС - метрорагии (38,5%). Побочные реакции возникают в адаптационном периоде (первые 1-3 мес.) с последующим их уменьшением или исчезновением по мере увеличения длительности применения ГРС.

2. Действие па эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) достоверно различаются. Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем атрофии и обратимой аменореи. Не

установлено патологического влияния ГРС на молочные железы и церви-кальный эпителий при наблюдении до 5 лет.

3. На основании общеоценочных тестов системы гемостаза (фибриноген, протромбин, тромбоэластограмма), а также маркеров внутрисосуди-стого свертывания крови (ПДФ) па фоне применения ГРС в течете 2 лет риска развития тромботических осложнений не выявлено.

Не обнаружено атерогенного влияния ГРС на параметры липидного спектра крови: на протяжении 2-5 лет наблюдения все показатели липидо-граммы колебались в пределах нормативных значений (Р>0,05).

4. При применении влагалищного и внутриматочного методов контрацепции на протяжении более двух лет у части пациенток наблюдались нарушения микробиоценоза влагалища, которые выражались в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами (С. albicans, Gardnerella vaginalis), что явилось фоном для развития вульвовагинального кандидоза у 13,6%, бактериального вагиноза - у 12 % женщин.

5. Эстроген-гестагенные рилизинг-системы (кольцо и пластырь) уменьшают выраженность или приводят к исчезновению симптомов ПМС соответственно у 91,7% и 92% (р<0,001; р<0,001), дисменореи - у 94,4% и 77,3% пациенток (р<0,001; р<0,001), обеспечивая хороший контроль менструального цикла у 96% жешцип. Внутриматочная система обладает лечебным эффектом при меноррагии (91%), дисменореи (93%) (р<0,001), ПМС (69%) (р<0,01).

6. При использовании ГРС после некоторого снижения качества жизни (КЖ), преимущественно у пациенток III группы (27,8%), обусловленного возникновением в течение первых двух месяцев побочных реакций, с увеличением длительности их применения суммарные показатели КЖ достоверно и значительно повысились, что выражалось в улучшении по шкале SF-36 психического (89,9%), сексуального (77%) и физического (76%) здоровья. Шкала SF-36 весьма информативна как критерий оценки ОС пациенток, использующих гормональную контрацепцию.

7. После отмены контрацепции (влагалищное кольцо и накожный пластырь) овуляторный цикл восстановился у 78% пациенток через 1-3 месяца, у 20% - через 4-6 месяцев. После извлечения ВМС отмечено несколько отсроченное восстановление овуляторного цикла: у 25,8% женщин через 3-4 мес., у 67% - через 6 мес. отмены.

8. Тактика ведения пациенток в процессе контрацепции с применением ГРС должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от состояния репродуктивного здоровья, возраста пациенток и специфических особенностей каждой системы. Влагалищное кольцо и накожный пластырь наиболее предпочтительны у женщин более молодого возраста ввиду хорошего контроля менструального цикла, положительного влияния на симптомы ПМС и дисменореи. Кроме того, применение влагалищного кольца показано женщинам с сексуальными проблемами (сухость влагалища). ЛНГ-ВМС весьма приемлема для женщин позднего репродуктивного возраста, особенно при меноррапш и дисменорее. Дифференцированное применение ГРС позволяет повысить качество жизни у большинства (89,9%) пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Современные гормональные рилизинг-системы (кольцо, пластырь, ЛНГ-ВМС) являются высокоэффективными методами предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста. Преимуществами ГРС является отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и ЖКТ, что определяет их высокую приемлемость для пациенток с заболеваниями ЖКТ. В отличие от перорального режима, при использовании ГРС не требуется ежедневный контроль за применением, что особенно важно для молодых женщин.

Перед применением ГРС чрезвычайно важно адекватное консультирование пациенток с проведением специального анкетирования (см. Приложение), которое позволяет объективно оценить состояние репродуктив-

ного здоровья женщин, тщательно учесть противопоказания к применению ГРС и обеспечить их правильное применение.

В период адаптации (от 1 до 3 мес.) при применении ГРС у части женщин возникают транзиторные побочные реакции, как типичные для всех гормональных контрацептивов, так и специфические: при применении влагалищного кольца - усиление влагалищных выделений, дискомфорт во влагалище; накожного пластыря - кожные реакции в месте аппликации пластыря; ЛНГ-ВМС - межменструальные кровянистые выделения и аменорея.

При правильном консультировании и индивидуальном подборе ГРС частота побочных реакций значительно снижается. Следует обратить внимание на то, что при использовании влагалищного кольца наблюдается усиление влагалищной секреции у части женщин с сухостью влагалища, дискомфортом, что улучшает их сексуальную жизнь. Возникновение аменореи при применении внутриматочной рилизинг-системы у женщин позднего репродуктивного возраста можно рассматривать как лечебный эффект метода в первую очередь у женщин с меноррагией.

Противопоказания к применению ГРС определяются в соответствии с критериями ВОЗ (2004, 2008) и являются идентичными при использовании всех видов пролонгированной гормональной контрацепции. Кроме того, использование ЛНГ-ВМС требует учета противопоказаний для применения внутриматочной контрацепции, влагалищного кольца - учета ряда анатомических изменений нижнего отдела половых путей; накожный пластырь противопоказан при ожирении и заболеваниях кожи.

При назначен™ ГРС с целью контрацепции следует учитывать их благоприятные некошрацептивные эффекты - влияние на симптомы ПМС и дисменорею (влагалищное кольцо и накожный пластырь), меноррагию и гиперпластические процессы эндометрия (ЛНГ-ВМС), сексуальную жизнь (влагалищное кольцо).

При применении влагалищного кольца и ЛЫГ-ВМС в течение более 2-х лет иногда наблюдаются изменения микробиоциноза влагалища, которые могут являться фоном для колонизации условно-патогенными микроорганизмами, что определяет необходимость ежегодного микробиологического исследования влагалищного содержимого и проведения по показаниям соответствующей терапии.

Тактика ведения женщин в процессе контрацепции ГРС должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и вида ГРС. Влагалищная и накожная ршшзинг-систсмы предпочтительны для пациенток молодого возраста, в том числе с ПМС и дисменореей; влагалищное кольцо - для женщин с сексуальными проблемами. ЛНГ-ВМС - для пациенток позднего репродуктивного возраста, особенно с меноррагией и гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе.

При рекомендуемом адекватном консультировании и дифференцированном подходе к назначению ГРС у большинства пациенток отмечается улучшение показателей КЖ (психоэмоционального и физического компонента здоровья), что улучшает их репродуктивное здоровье и повышает приверженность к дальнейшему использованию контрацепции.

Обследование пациенток перед назначением ГРС должно предусматривать, кроме общепринятого комплекса клшшко-лабораторных методов обследования, исследование системы гемостаза у женщин старше 35 лет. На фоне применения эстроген-гестагенных ршшзинг-систем исследование системы гемостаза должно проводиться через 6 мес., в последствии 1 раз в год. У женщин, использующих влагалищной кольцо и ЛНГ-ВМС, следует проводить оценку состояния микробиоценоза 1 раз в год.

После прекращения использования пролонгированной контрацепции опуляторные циклы восстанавливаются в сроки от 1 до 6 мес., что определяет потенциальную возможность восстановления фертильности и наступления желанной беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пременопауза и контрацепция /Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. // Гинекология. - 2002. - Т. 5, №2. - С. 216-217.

2. Изучение клштческой эффективности микродозированпого орального контрацептива Новинет у женщин в пременопаузе / Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Фарматека. - 2003. - №2. - С. 8-10.

3. Влияние гормональных контрацептивов на состояние шейки матки / Назарова Н.М. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2005. - С. 895-911.

4. Комбинированные оральные контрацептивы / Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - С. 298-304.

5. Профилактика побочных реакций при гормональной контрацепции препаратом Магне В6 / Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. // Акушерство и гинекология. - 2003. - №4. - С. 52-54.

6. Транс дерма льная контрацептивная система ЕВРА: новый подход к контрацепции / Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Фарматека. - 2004. -№15.-С. 8-10.

7. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА / Прилепская В.Н, Назарова Н.М., Куземин А.А., Яглов В.В. //Гинекология. - 2005. - Т. 7, №5-6. - С. 294-296.

8. Опыт применения нового чистогестагенного контрацептива «Ча-розетта» / Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Рус. мед. журнал. - 2004. -Т. 12, №1,-С. 9-11.

9. Современные методы контрацепции / Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. // Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. -М.: Литтерра, 2005. - С. 895-911.

10. Применение МагнеВб для профилактики побочных реакций гормональной контрацепции / Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевити-нова Е.А. // Рос. вестник акуш.-гинскол. - 2005. - Т. 5, №5. - С. 61-63.

11. Новые гормональные ршшзинг-системы / Прилепская В.Н. Назарова Н.М. // Поликлиническая гинекология. - М.: МЕДпресс-информ, 2005.-С. 427-432.

12. Новые технологии в контрацепции / Прилепская ВН., Назарова Н.М. //Гинекология. - 2005. - Т. 7, №1. - С. 41-44.

13. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА / Назарова Н.М. Прилепская В.Н. //Кошрацепция и здоровье женщины. - 2006, №1. -С. 20-24.

14. Трансдермальная контрацептивная система / Назарова Н.М., Прилепская В.Н. // Гинекология. - 2006. - Т. 8, №3. - С. 46-47.

15. Эффективность и приемлемость применения контрацептивного кольца НоваРинг в клинической практике / Прилепская В.Н., Межевитино-ва Е.А., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология. - 2006. - №6. - С. 54-57.

16. Контрацептивные и лечебные аспекты современных методов контрацепции. Клинические лекции / Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М., Роговская С.И. и др. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. -С. 127.

17. Гормональные рилизинг-системы - новое направление в репро-дуктологии / Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология. - 2006. - Приложение. - С. 43^17.

18. Руководство по контрацепции / Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с.

19. Контрацептивный пластырь (российский опыт применения) / Назарова Н.М., Куземин A.A., Яглов В.В. // Клиническая гинекология. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 219-226.

20. Эстроген-гестагенные рилизинг-системы / Назарова Н.М., При-лепская В.Н. // Акушерство и гинекология. - 2007. - №2. - С. 24-27.

21. Состояние влагалища и шейки матки на фоне применения контрацептивного кольца НоваРинг / Назарова Н.М. // Рос. вестник акуш.-гипекол. - 2007. - №6. - С. 55-58.

22. Контрацепция / Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитино-ва Е.А. / Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. - М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2007. - С. 683-226.

23. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом / Межевитинова Е.А., Роговская С.И., Акопян, А.Н., Назарова Н.М. // Рус. мед. журнал. - 2007. - Т. 16, №3 - С. 1-4.

24. Влагалищная гормональная контрацепция (обзор литературы) / Назарова Н.М., Костава М.Н., Межевитинова Е.А., Роговская С.И. // Consilium Medicum. - 2007. - T. 10. - №6. - С. 46-50.

25. Контрацепция / Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Яглов В.В., Тагиева A.B. // Гинекология / Под ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. - М.: Литгерра, 2008. - С. 656-690.

26. Влагалищная контрацепция / Назарова Н.М. // Гинекология / Под ред. В.Н.Серова, Е.Ф.Кира. - М.: Литтерра, 2008. - С. 685-689.

27. Контрацептивная влагалищная эстроген-гестагенная система / Назарова Н.М., Чернышева Е.С. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №7 (4). - С. 66-72.

28. Комбинированные эстроген-гестагенные рилизинг-системьг. новый взгляд на контрацепцию (обзор литературы) / Назарова Н.М., Прилепская В.Н. // Фарматека. - 2009. - №14 (188). - С. 10-15.

29. Применение контрацептивного кольца в пролонгировашюм режиме / Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Чернышева Е.С. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - №4 (8). - С. 85-88.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВМС - виутриматочное средство ГК - гормональная контрацепция ГРС - гормональные рилизинг-системы ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИТП - индекс тромботического потенциала КЖ - качество жизни

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛНГ - левоноргестрел

ОК - оральные контрацептивы

ПИ - протромбиновый индекс

ПМС - предменструальный синдром

ТГ - триглицериды

ХС- общий холестерин

Алгоритм ведения пациенток в процессе контрацепции с применением ГРС

Объем 2 п. л. Заказ № 429 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел. 433-12-13

 
 

Оглавление диссертации Назарова, Нисо Мирзоевна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ (обзор литературы)

1.1. Виды гормональных рилизинг-систем, способы их применения, фармакокинетические особенности и влияние на метаболические процессы.

1.2. Влияние методов контрацепции на качество жизни и сексуальное здоровье.

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КОНТРАЦЕПТИВНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПРИЕМЛЕМОСТИ ГОРМОНАЛЬНЫХ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМ.

3.1. Общая клиническая характеристика пациенток.

3.2. Контрацептивная эффективность и приемлемость влагалищной рилизинг-системы.

3.3. Контрацептивная эффективность и приемлемость трансдермальной рилизинг-системы.

3.4. Контрацептивная эффективность и приемлемость внутриматочной рилизинг-системы.

3.5. Сравнительный анализ контрацептивных эффектов ГРС.

Глава 4. ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И КАЧЕСТВО

ЖИЗНИ.

 
 

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Назарова, Нисо Мирзоевна, автореферат

Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины, в том числе методов контрацепции, признаны приоритетным направлением современной медицины, и это направление постоянно развивается во всем мире. Известно, что среди многочисленных методов контрацепции наиболее эффективным и приемлемым методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК) [2, 18, 82, 132, 133, 148, 172].

В настоящее время прогресс в области гормональной контрацепции привел к созданию не только ряда пероральных средств, но и принципиально новых - гормональных рилизинг-систем (ГРС) пролонгированного действия с различными способами введения (чрескожный, влагалищный, внутриматочный), что существенно расширило возможности контрацепции [25,26,39,41,43, 159, 248].

Одним из значительных преимуществ ГРС по сравнению с гормональными таблетированными средствами является возможность длительного, не ежедневного применения, отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень, что снижает вероятность системного действия, развития побочных реакций, и следовательно, открывает новые возможности для женщин и супружеских пар [64, 65, 204, 267].

Ввиду того, что ГРС были созданы и стали внедряться в клиническую практику недавно, сведения литературы об их влиянии на репродуктивное здоровье, о частоте и особенностях побочных реакций немногочисленны и противоречивы. Недостаточно изучено влияние ГРС на систему гемостаза и липидный спектр крови, таргетные органы (эндометрий, молочные железы, шейку матки, влагалище).

Единичны научно-обоснованные данные о неконтрацептивном, лечебном действии ГРС при патологии менструального цикла, сексуальной функции. Сведения же о качестве жизни (КЖ) женщин при использовании различных ГРС в сравнительном аспекте отсутствуют.

КЖ, являясь интегральной характеристикой различных сфер функционирования человека, в медицинском понимании этого термина всегда связано со здоровьем и основано на субъективном восприятии пациента. Оно является одним из ключевых понятий современной медицины, позволяющих проводить анализ составляющих жизнедеятельности человека в соответствии с критериями ВОЗ.

Концепция исследования КЖ в медицине построена на единых методологических подходах, включающих три основных принципа: многомерность оценки, изменяемость параметров КЖ во времени, и участие больного в оценке своего состояния. Принципы определения КЖ в виде специальных опросников, разработанных экспертами ведущих мировых клинических центров в соответствии с принципами доказательной медицины и требованиями Good Clinical Practice (GCP), создали возможность количественной оценки основных сфер жизнедеятельности человека. Применение их вместе с другими общепринятыми клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования позволяет расширить представление врача о состоянии пациента в целом.

Критерии эффективности использования ГРС с целью контрацепции у женщин репродуктивного возраста по показателям КЖ до сих пор не разработаны.

До настоящего времени не обоснована тактика введения женщин в процессе контрацепции в зависимости от возраста, особенностей ГРС и их влияния на репродуктивное здоровье и КЖ женщины. Изучение этих вопросов позволит не только расширить возможности повышения приемлемости контрацепции, но и ее лечебного применения у больных с нарушениями репродуктивного здоровья, улучшить качество их жизни, что может лечь в основу подготовки к последующей желанной беременности.

Все изложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности и приемлемости гормональных рилизинг-систем, разработка тактики их дифференцированного применения у женщин репродуктивного возраста с учетом лечебного действия при патологии менструального цикла и влияния на качество жизни в процессе контрацепции.

Задачи исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте контрацептивную эффективность и приемлемость гормональных рилизинг-систем (влагалищное кольцо, накожный пластырь, ЛНГ-ВМС), возможные осложнения и характер побочных реакций при их применении у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить состояние гормонально-зависимых органов (эндометрий, шейка матки, молочные железы) в процессе применения гормональных рилизинг-систем.

3. Проанализировать состояние влагалищно-шеечной экосистемы при применении контрацептивного влагалищного кольца и ЛНГ-ВМС у женщин репродуктивного возраста.

4. Определить состояние основных параметров гемостаза и липидного спектра крови на фоне применения эстроген-гестагенных и гестагенных ГРС.

5. Изучить неконтрацептивные эффекты рилизинг-систем по их влиянию на симптомы ПМС, первичную дисменорею и меноррагию.

6. Оценить качество жизни женщин до и на фоне применения ГРС в соответствии с международными критериями (шкала ЯР-Зб).

7. Проанализировать сроки и особенности восстановления менструальной функции и фертильности у женщин после отмены рилизинг-систем в сравнительном аспекте.

8. На основании полученных данных разработать и внедрить принципы дифференцированного применения еженедельной (пластырь), ежемесячной (кольцо) и более длительной - 5 лет (спираль) гормональной контрацепции с учетом ее влияния на параметры репродуктивного здоровья.

Научная новизна

Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой на большом контингенте женщин изучено влияние различных ГРС на репродуктивное здоровье женщин. Получены данные о высокой контрацептивной эффективности ГРС у женщин репродуктивного возраста. Определены характер и частота побочных реакций при их применении, оценены преимущества и недостатки ГРС, разработана тактика обследования и наблюдения за пациентками на фоне их применения.

Впервые в сравнительном аспекте изучены параметры системы гемостаза и липидного спектра крови у женщин репродуктивного возраста на фоне применения различных ГРС.

Установлено, что ГРС не оказывают отрицательного влияния на показатели системы гемостаза и не приводят к развитию гиперлипидемии и дислипидемии.

Гестаген-содержащая ГРС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных ГРС оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и шейку матки.

Установлено, что применение влагалищной и внутриматочной ГРС могут вызывать у части женщин развитие дисбиоза влагалища, которое проявляется в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами.

Впервые изучено качество жизни женщин, использующих ГРС. Показано, что ГРС при применении в среднем более 3 месяцев достоверно улучшают качество жизни женщин, в том числе и сексуальной, в виду их лечебного действия на симптомы ПМС, первичную дисменорею, меноррагию. Использование ГРС более 1 года приводит к повышению уровня физического и психологического комфорта - отмечено достоверное улучшение физической и жизненной активности, общего состояния здоровья и социального функционирования.

Впервые разработаны и внедрены принципы дифференцированного подхода к применению ГРС в зависимости от особенностей репродуктивного здоровья женщин, механизма действия различных ГРС, характера побочных реакций и восстановления менструального цикла после их отмены.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлен алгоритм обследования пациенток с целью выявления противопоказаний для назначения ГРС, разработаны система анкетирования и принципы консультировании пациенток с акцентом на возможность раннего выявления побочных эффектов, обусловленных особенностями действия той или иной ГРС.

Для практикующих врачей рекомендованы принципы динамического наблюдения за пациентками с применением комплекса клинико-лабораторных методов исследования с учетом особенностей влияния каждой ГРС на организм женщины.

Определены принципы дифференцированного подхода к назначению ГРС женщинам репродуктивного возраста с контрацептивной и лечебной целью, внедрение которых в клиническую практику способствует повышению качества жизни пациенток, снижению числа возможных осложнений и побочных реакций при их применении. Для практикующих врачей предложены адаптированные анкеты для учета противопоказаний к ГРС и побочных реакций при их применении. Предложена тактика дифференцированного применения ГРС, критерии их индивидуального подбора и динамического наблюдения за женщинами репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гормональные рилизинг-системы обладают высокой контрацептивной надежностью и приемлемостью, широким спектром неконтрацептивных лечебных эффектов при патологических состояниях репродуктивной системы, ассоциированных с менструальным циклом (ПМС, дисменорея, меноррагия), выражающихся в устранении или снижении тяжести симптомов.

2. Гормональные рилизинг-системы, независимо от их состава, не вызывают достоверных изменений параметров липидного спектра крови, средние показатели которых на протяжении наблюдения колебались в пределах нормативных значений во всех группах пациенток, также как и основные параметры системы гемостаза у большинства пациенток. На основании общеоценочных тестов системы гемостаза (фибриноген, протромбин, тромбоэластограмма), а также маркеров внутрисосудистого свертывания крови (ПДФ) на фоне применения ГРС в течение 2 лет риска развития тромботических осложнений выявлено не было.

3. Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) имеют определенные особенности. Гестаген-содержащая ВМС, в отличие от комбинированных систем, оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния различных видов ГРС на молочные железы и шейку матки при наблюдении на протяжении от 2 до 5 лет.

4. В течение первых трех месяцев (период адаптации) использования ГРС у 32,8% пациенток отмечено некоторое снижение показателей качества жизни вследствие возникновения транзиторных побочных реакций (период адаптации) их использования. По мере увеличения длительности контрацепции у большинства (89,9%) пациенток выявлено достоверное повышение показателей КЖ по основным медико-социальным критериям (общее, соматическое, психическое, сексуальное здоровье и др.).

5. Принципы ведения женщин в процессе контрацепции должны предусматривать дифференцированный и индивидуальный подход в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и особенностей ГРС. Влагалищная и накожная ГРС более предпочтительны для пациенток в возрасте до 35 лет, особенно при наличии симптомов ПМС и дисменореи, внутриматочная — для пациенток более старшего возраста (от 35 до 45 лет), при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия в анамнезе; влагалищное кольцо - весьма приемлемо для молодых женщин, в том числе при некоторых сексуальных проблемах.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на клинических конференциях ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» (в период с 2006 по 2009 гг.), семинарах для врачей акушеров-гинекологов в НЦАГиП (2006,

2007, 2008 гг.), тренинговых курсах для врачей (2008, 2009, 2010 гг.), УШ-1Х Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2007,

2008, 2010 гг.), российских научных форумах «Мать и дитя» (2007, 2009 гг.), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010 г.), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика — новые горизонты» (2010 г.), на заседании апробационной комиссии (7 сентября 2009 г., протокол № 13) и Ученого совета (12 января 2010, протокол № 1) ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий»

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова», в практику работы Российского общества по контрацепции, в учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и стран СНГ.

Опубликованы главы в книгах «Руководство по контрацепции», «Поликлиническая гинекология», «Практическая гинекология» (под редакцией проф. В.Н. Прилепской), «Гинекология» (под редакцией академика В.И.Серова, Е.Ф.Кира), книга «Контрацептивные и лечебные аспекты современных методов контрацепции».

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, 7 работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 245 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы включает 268 источников (48 на русском языке и 220 на иностранных языках).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ"

ВЫВОДЫ

1. Гормональные рилизинг-системы (ГРС) являются эффективными методами предупреждения непланируемой беременности у женщин репродуктивного возраста. Особенности побочных эффектов при применении ГРС зависят преимущественно от их фармакологических свойств. Наиболее специфичным при применении влагалищного кольца является усиление влагалищной секреции (14,4%); накожного пластыря — масталгия (7%) и кожные реакции (7%); ЛНГ-ВМС - метрорагии (38,5%). Побочные реакции возникают в адаптационном периоде (первые 1-3 мес.) с последующим их уменьшением или исчезновением по мере увеличения длительности применения ГРС.

2. Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) достоверно различаются. Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем атрофии и обратимой аменореи. Не установлено патологического влияния ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении до 5 лет.

3. На основании общеоценочных тестов системы гемостаза (фибриноген, протромбин, тромбоэластограмма), а также маркеров внутрисосудистого свертывания крови (ПДФ) на фоне применения ГРС в течение 2 лет риска развития тромботических осложнений не выявлено.

Не обнаружено атерогенного влияния ГРС на параметры липидного спектра крови: на протяжении 2-5 лет наблюдения все показатели липидограммы колебались в пределах нормативных значений (Р>0,05).

4. При применении влагалищного и внутриматочного методов контрацепции на протяжении более двух лет у части пациенток наблюдались нарушения микробиоценоза влагалища, которые выражались в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами (С. albicans, Gardnerella vaginalis), что явилось фоном для развития вульвовагинального кандидоза у 13,6% , бактериального вагиноза - у 12 % женщин.

5. Эстроген-гестагенные рилизинг-системы (кольцо и пластырь) уменьшают выраженность или приводят к исчезновению симптомов ПМС соответственно у 91,7% и 92% (р<0,001; р<0,001), дисменореи - у 94,4% и 77,3% пациенток (р<0,001; р<0,001), обеспечивая хороший контроль менструального цикла у 96% женщин. Внутриматочная система обладает лечебным эффектом при меноррагии (91%), (р<0,001), ПМС (69%) (р<0,01).

6. При использовании ГРС после некоторого снижения качества жизни (КЖ), преимущественно у пациенток III группы (27,8%), обусловленного возникновением в течение первых двух месяцев побочных реакций, с увеличением длительности их применения суммарные показатели КЖ достоверно и значительно повысились, что выражалось в улучшении психического (89,9%), сексуального (77%) и физического (76%) здоровья. Шкала SF-36 весьма информативна как критерий оценки КЖ пациенток, использующих гормональную контрацепцию.

7. После отмены контрацепции (влагалищное кольцо и накожный пластырь) овуляторный цикл восстановился у 78% пациенток через 1-3 месяца, у 20% - через 4-6 месяцев. После извлечения ВМС отмечено несколько отсроченное восстановление овуляторного цикла: у 25,8% женщин через 3-4 мес., у 67% - через 6 мес. отмены.

8. Тактика ведения пациенток в процессе контрацепции с применением ГРС должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от состояния репродуктивного здоровья, возраста пациенток и специфических особенностей каждой системы. Влагалищное кольцо и накожный пластырь наиболее предпочтительны у женщин более молодого возраста ввиду хорошего контроля менструального цикла, положительного влияния на симптомы ПМС и дисменореи. Кроме того, применение влагалищного кольца показано женщинам с сексуальными проблемами (сухость влагалища). ЛНГ-ВМС весьма приемлема для женщин позднего репродуктивного возраста, особенно при меноррагии. Дифференцированное применение ГРС позволяет повысить качество жизни у большинства (89,9%) пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Современные гормональные рилизинг-системы (кольцо, пластырь, ЛНГ-ВМС) являются высокоэффективными методами предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста. Преимуществами ГРС является отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и ЖКТ, что определяет их высокую приемлемость для пациенток с заболеваниями ЖКТ. В отличие от перорального режима, при использовании ГРС не требуется ежедневный контроль за применением, что особенно важно для молодых женщин.

Перед применением ГРС чрезвычайно важно адекватное консультирование пациенток с проведением специального анкетирования, которое позволяет объективно оценить состояние репродуктивного здоровья женщин, тщательно учесть противопоказания к применению ГРС и обеспечить их правильное применение (см. Приложение).

В период адаптации (от 1 до 3 мес.) при применении ГРС у части женщин возникают транзиторные побочные реакции, как типичные для всех гормональных контрацептивов, так и специфические: при применении влагалищного кольца - усиление влагалищных выделений, дискомфорт во влагалище; накожного пластыря - кожные реакции в месте аппликации пластыря; ЛНГ-ВМС - межменструальные кровянистые выделения и аменорея.

При правильном консультировании и индивидуальном подборе ГРС частота побочных реакций значительно снижается. Следует обратить внимание на то, что при использовании влагалищного кольца наблюдается усиление влагалищной секреции, у части женщин с сухостью влагалища, дискомфортом, что улучшает их сексуальную жизнь. Возникновение аменореи при применении внутриматочной рилизинг-системы у пациенток позднего репродуктивного возраста можно рассматривать как лечебный эффект метода в первую очередь у женщин с меноррагиями.

Противопоказания к применению ГРС определяются в соответствии с критериями ВОЗ (2004, 2008) и являются идентичными при использовании всех видов пролонгированной гормональной контрацепции. Кроме того, использование ЛНГ-ВМС требует учета противопоказаний для применения внутриматочной контрацепции, влагалищного кольца - учета ряда анатомических изменений нижнего отдела половых путей; накожный пластырь противопоказан при ожирении и заболеваниях кожи.

При назначении ГРС с целью контрацепции следует учитывать их благоприятные неконтрацептивные эффекты — влияние на симптомы ПМС и дисменорею (влагалищное кольцо и накожный пластырь), меноррагию и гиперпластические процессы эндометрия (ЛНГ-ВМС), сексуальную жизнь (влагалищное кольцо).

При применении влагалищного кольца и ЛНГ-ВМС в течение более 2-х лет иногда наблюдаются изменения микробиоциноза влагалища, которые могут являться фоном для колонизации условно-патогенными микроорганизмами, что определяет необходимость ежегодного микробиологического исследования влагалищного содержимого и проведения по показаниям соответствующей терапии.

Тактика ведения женщин в процессе контрацепции ГРС должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и вида ГРС. Влагалищная и накожная рилизинг-системы более предпочтительны для пациенток молодого возраста, в том числе с ПМС и дисменореей; влагалищное кольцо — для женщин с сексуальными проблемами. ЛНГ-ВМС - для пациенток позднего репродуктивного возраста, особенно с меноррагией и гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе.

При рекомендуемом адекватном консультировании и дифференцированном подходе к назначению ГРС у большинства пациенток отмечается улучшение показателей КЖ (психоэмоционального и физического компонента здоровья), что улучшает их репродуктивное здоровье и повышает приверженность к дальнейшему использованию контрацепции.

Обследование пациенток перед назначением ГРС должно предусматривать, кроме общепринятого комплекса клинико-лабораторных методов обследования, исследование системы гемостаза у женщин старше 35 лет. На фоне применения эстроген-гестагенных рилизинг-систем исследование системы гемостаза должно проводиться через 6 мес., в последствии 1 раз в год. У женщин, использующих влагалищной кольцо и ЛНГ-ВМС, следует проводить оценку состояния микробиоценоза 1 раз в год.

После прекращения использования пролонгированной контрацепции овуляторные циклы восстанавливаются в сроки от 1 до 6 мес., что определяет потенциальную возможность восстановления фертильности и наступления желанной беременности.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Назарова, Нисо Мирзоевна

1. Аганезова, Н.В. Влагалищная гормональная контрацепция: лечебные эффекты при предменструальном синдроме, безопасность и приемлемость / Н.В. Аганезова, Е.В. Сливанкова, В.А. Линде // Пробл. репродук. 2007, №13 (З).-С. 32—41.

2. Безопасный аборт. Рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. ВОЗ, 2004. - С. 31.

3. Бороян, Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. М.: МИА, 1999. - С. 8-123.

4. Внутриматочная контрацепция: руководство / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000. - 190 с.

5. Внутриматочная контрацепция / Под ред. Р.Л. Клейнмана. Лондон, 1996.-С. 47.

6. Гормональная контрацепция / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 1998. - 216 с.

7. Горпинченко, И.И. Клинические исследования в области женской сексологии: результаты и перспективы / И.И. Горпинченко, О.В. Ромащенко, С.Н. Мельников // Здоровье мужчины. — 2005, №1. — С. 35-37.

8. Горпинченко, И.И. Женская сексология в повседневной практике акушера-гинеколога / И.И. Горпинченко и др.. Киев: Академия медицинских наук Украины; Институт урологии, 2007. - 60 с.

9. Доброхотова, Ю.Э. Влияние контрацептивного средства НоваРинг на микробиоценоз влагалища женщин репродуктивного возраста / Ю.Э. Доброхотова, Н.Г. Затикян // Рос. вестн. акуш. и гин. — 2007, №3. С. 59-62.

10. Доброхотова, Ю.Э. Сексуальная жизнь и влагалищная контрацептивная рилизинг-система / Ю.Э. Доброхотова, Н.Г. Затикян // Рус. мед. журн. 2007. - Т. 17, №15. - С. 1286-1288.

11. Караченцев, А.Н. Гепатобилиарная система как мишень нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов / А.Н. Караченцев // Рос. вестн. акуш. и гин. 2004, №6. - С. 20-25.

12. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. СПб: ООО «Нева-Люкс», 2001.-С. 77-188.

13. Кришталь, В.В. Сексология: учеб. пособие / В.В. Кришталь, С.Р.Григорян. М.: ПЕР СЭ, 2002. - 879 с.

14. Куземин, A.A. Контрацепция препаратами марвелон и фемоден у женщин с различным индексом массы тела и липидным спектром крови: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Куземин. М., 1998. - 28 с.

15. Кулаков, В.И. Эндоскопия в гинекологии / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян. М., 2000. - С. 252-268.

16. Кулаков, В.И. Практическая гинекология: клин, лекции / В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 717 с.

17. Макацария, Л.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / Л.Д. Макацария и др. // Пробл. репродук. 2001, №5. - С. 39— 43.

18. Матвеевский, H.A. Гормональная контрацепция после медикаментозного и хирургического аборта / H.A. Матвеевский // Контрацепция и здоровье женщины. 2004, №1. — С. 56-57.

19. Межевитинова, Е.А. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1-го типа: автореф. дис. . докт. мед. наук / Е.А. Межевитинова. М., 2006.

20. Назарова, Н.М. Состояние влагалища и шейки матки на фоне применения контрацептивного кольца НоваРинг / Н.М. Назарова // Рос. вестн. акуш. и гин. — 2007, №6. — С. 55—58.

21. Новик, A.A. Качество жизни больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / A.A. Новик и др. / Исследование качества жизни в медицине (материалы конференции). СПб., 2000. - С. 97-98.

22. Новик, A.A. Сравнение качества жизни больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от степени тяжести состояния / A.A. Новик и др. / «Гастро-2000» (материалы конференции). — СПб., 2000. С. 429.

23. Новик, A.A. Концепция исследования качества жизни в медицине /

24. A.A. Новик, Т.Н. Ионова, П. Кайнд. СПб.: Элби, 1999. - 140 с.

25. Новик, A.A. Динамика показателей качества жизни больных ревматоидным артритом в процессе лечения / A.A. Новик и др. // Научно-практическая ревматология. 2001. - Т. 3. - С. 81.

26. Поликлиническая гинекология / под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 624 с.

27. Прилепская, В.Н. Гормональная контрацепция / В.Н. Прилепская // Акуш. и гин. 1991, №12. - С. 63.

28. Прилепская, В.Н. НоваРинг— контрацепция, анатомия, сексология /

29. B.Н. Прилепская // Гинекология. 2004. - Т. 6, №6. - С. 306-308.

30. Прилепская, В.Н. Пролонгированная контрацепция — новый подход к решению женских проблем / В.Н. Прилепская // Гинекология. — 2005. — Т. 7, №4. С. 224-226.

31. Прилепская, В.Н. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг-системы / В.Н. Прилепская, Н.М. Назарова // Гинекология. — 2005. -Т. 7, №1.-С. 41-44.

32. Прилепская, В.Н. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА / В.Н. Прилепская, Н.М. Назарова // Фарматека. 2005, №15. - С. 8-10.

33. Прилепская, В.Н. Клинические аспекты применения внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы у женщин в пременопаузе / В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова // Тез. Рос. конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. М., 2004. - С. 47-48.

34. Прилепская, В.H. Эволюция прогестагеиов и прогресс современной контрацепции / В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова // Гинекология. 2004. -Т. 6, №3. - С. 111-113.

35. Прилепская, В.Н. Внутриматочная контрацепция / В.Н. Прилепская, Ф.С. Ревазова // Рос. вестн. акуш.-гин. 2001, №2. - С. 60-64.

36. Ромащенко, О.В. Состояние сексуального здоровья женщин на фоне применения гормональной контрацепции / О.В. Ромащенко, С.Н. Мельников,

37. B.В. Билоголовская // Акуш. и гин. 2007, №6. - С. 63-67.

38. Руководство по контрацепции / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с.

39. Саидова, P.A. Гормональная контрацепция / P.A. Саидова, А.Д. Макацария / Избранные лекции по гинекологии. М., 2005. - С. 185-223.

40. Сенкевич, Н.Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии / Н.Ю. Сенкевич, A.C. Белевский // Тер. арх. - 2000. — Т. 3.1. C. 36-41.

41. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И.Сергиенко, И.Б.Бондарева. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.- 160 с.

42. Серов, В.Н. Распространенность абортов и контрацепции в Российской Федерации / В.Н. Серов и др.. М.: ВИНИТИ, 1998. - С. 21.

43. Серов, В.Н. Оральная гормональная контрацепция / В.Н. Серов, C.B. Пауков. -М.: Триада-Х, 1998. 167 с.

44. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 520 с.

45. Сливанкова Е.В. Влияние контрацептивного влагалищного кольца НоваРинг на состояние слизистой оболочки шейки матки и биоценоз влагалища / Е.В.Сливанкова и др. // Рус. мед. журн. 2006. - Т. 14, №9. - С. 2-4.

46. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г.Тумилович. М.: МИА, 2000. - С. 292.

47. Степанов, А.Е. Физиологически активные липиды / А.Е. Степанов, Ю.М. Краснопольский, В.И.Швец. М.: Наука, 1991. - С. 135.

48. Стрижаков, А.Н. Современные методы контрацепции / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, М.Н. Шахламова. -М.: Медицина, 1997. С. 30.

49. Тагиева, А.В. Эффективность и приемлемость левоноргестрел-содержащего внутриматочного средства «Мирена» у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Тагиева. -М., 2001.-26 с.

50. Умурзакова, М.Н. Приемлемость современной гормональной контрацепции у женщин старше 35 лет: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Н. Умурзакова. М., 1990. - 23 с.

51. Штифтер, К.Ф. Сексология вагинального оргазма / К.Ф. Штифтер. -Вена, 2005.-236 с.

52. Abrams, L.S. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evr) containing norelgestromin and ethinyloestradiol at four application sites / L.S. Abrams et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 53. - P. 141-146.

53. Abrams, L.S. Multipledose pharmacokinetics of a contraceptive patch in healthy women participants /L.S. Abrams et al. // Contraception. 2001. - Vol. 64. 287-294.

54. Affandi, B. Clinical, pharmacological and epidemiological studies on a levonorgestrel implant contraceptive: dissertation / B. Affandi. Indonesia University, 1987.

55. Ahren, Т., Victor A., Lithell H. et al. Ovarion function, bleeding control and serum lipoproteins in women using contraceptive vaginal rings releasing five different progestins / T. Ahren et al. // Contraception. 1983. - Vol. 28. - P. 315-327.

56. Andersson, K. Intrauterine release of levonergestrel. A contraceptive and therapeutical system / K. Andersson // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. — Vol. 74.-P. 236-237.

57. Andersson, K. Intrauterine release of levonorgestrel a new way of adding progestogen in hormone replacement therapy / K. Andersson et al. // Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 79, №6. - P. 963-967.

58. Andersson, K. Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova T) IUDs during five years of use: a randomized comparative trial / K. Andersson, V. Odlind, G. Rybo // Contraception. 1994. - Vol. 49. - P. 56-72.

59. Andersson, K.J. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia / K.J. Andersson, G. Rybo // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1990. Vol. 97.-P. 690-694.

60. Andrist, L.C. The need to bleed: women's attitudes and beliefs about menstrual suppression / L.C. Andrist et al. // J. Am. Acad. Nurse Pract. — 2004. — Vol. 16 (Suppl. 1).-P. 31-37.

61. Apperloo, M.J. In the mood for sex: the value of androgens / M.J. Apperloo et al. // J. Sex Marital. Ther. 2003, Mar.-Apr. - Vol. 29, №2. - P. 87102.

62. Archer, D. Assessment of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) among North American Women / D. Archer et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77 (Suppl. 2). - P. 27-31.

63. Archer, D.F. The impact of improved compliance with weekly contraceptive transdermal system (Orthro Evra) on contraceptive efficacy /D.F. Archer et al. // Contraception. 2004. - Vol. 69. - P. 185-195.

64. Archer, D.F. Local tolerability if a combined contraceptive ring. Manuscript in preparation / D.F. Archer, P. Darney. 2003.

65. Aubeny, E. Oral contraception: patterns of non-compliance. The Coraliance study / E. Aubeny et al. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. -2002.-Vol. 7.-P. 155-161.

66. Aubeny, E. The Coraliance study: non-compliant behavior. Results after a 6-month follow-up of patients on oral contraceptives / E. Aubeny et al. // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 2004. - Vol. 9. - P. 267-277.

67. Audet, M.-C. For the ORTHO EVRA. EVRA 004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive / M.-C. Audet [et al.] // JAMA. -2001. Vol. 285. - P. 2347-2354.

68. Bachmann, G. Efficacy and safety on a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 jig ethinylestradiol and 3 mg drospirenone / G. Bachmann et al. // Contraception. 2004. - Vol. 70. - P. 191-198.

69. Ballagh, A. A contraceptive vaginal ring releasing norethindrone acetate and etinyl estradiol / A. Ballagh et al. // Contraception. 1994. - Vol. 50. - P. 517-533.

70. Bancroft, J. Do Oral Contraceptives Produce Irreversible Effects on Women's Sexuality? / J. Bancroft, G. Hammond, C. Graham // J. Sex. Med. -2006, №3.-P. 567-568.

71. Bancroft, J. Distress about sex: A national survey of women in heterosexual relationships / J. Bancroft, J. Loftus, J.S. Long // Arch. Sex. Behav. -2003.-Vol. 32.-P. 193-211.

72. Barber, M. Sexual function in women with urinary incontinence in pelvic organ prolapse / M. Barber et al. // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 99. -P. 281-289.

73. Barbosa, I. Ovarian function during use of a levonorgestrel-releasing IUD /1. Barbosa et al. // Contraception. 1990. - Vol. 42. - P. 51-66.

74. Barbosa, J. Ovarian function after seven years use of a levonorgestrel IUD /1. Barbosa et al. // Adv. Contraception. 1995. - Vol. 11, №2. - P. 85-95.

75. Barrett-Connor, E. Estrogen and coronary heart disease in women / E. Barrett-Connor, T.L. Bush // J. Am. Med. Assoc. 1991. - Vol. 265. - P. 1861— 1867.

76. Barrington, J.W. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia / J.W. Barrington, P. Bowen-Sinpkins // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 104. - P. 614-616.

77. Basson, R. Report of the International Consensus Development Conference on Female Sexual Dysfunction: definitions and classifications / R. Basson et al. // J. Urol. Vol. 163. - 2001. - 888 p.

78. Basson, R. Human sex response cycles / R. Basson // J. Sex. Marital. Ther. -2001. Vol. 27, №1.-P. 33-43.

79. Belhadj, H. Recovery of fertility after use of the levonorgestrel 20 mcg/d and cooper T 380 Ag intrauterine device / H. Belhadj et al. // Contraception. -1986, №34.-P. 261-267.

80. Bilian, X. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of levonorgestrel-releasing intrauterine device / X. Bilian et al. // Contraception. -1990. Vol. 41, №4. - P. 353-362.

81. Bitzer J. Effects on the quality of life of a new oral contraceptive containing 30 pg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone (Yasmin) / J. Bitzer // Praxis. 2003. - Vol. 92. - P. 1177-1184.

82. Blanchard, K. Life without menstruation / K. Blanchard // The Obstetrician Gynecologist. 2003. - Vol. 5. - P. 34-37.

83. Blumel, J.E. Prevalence of sexual dysfunction in climacteric women. Influence of menopause and hormone replace therapy / J.E. Blumel et al. // Rev. Med. Chil. 2002, Oct.-Vol. 130, №10.-P. 1131-1138.

84. Borgaonkar, E. Quality of life measurement in gastrointestinal and liver disorders / E. Borgaonkar, E.J. Irvine // Gut. 2000. - Vol. 47, №3. - P. 444-454.

85. Bounds, W. Clinical experience with a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device (LNG-IUD) as a contraceptive and in the treatment of menorrhagia / W. Bounds et al. // Br. J. Fam. Plan. 1993. - Vol. 19.-P. 193-194.

86. Braden, P.S. Contraceptive choice and patient compliance. The health care provider's challenge / P.S. Braden // J. Nurse Midwifery. 1998. - Vol. 43. -P. 471-482.

87. Buchen, H. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use / H. Buchen et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990. - Vol. 97. - P. 780-788.

88. Burkman, R. Safety concerns and health benefits associated with oral contraception / R. Burkman, J.J. Schlesselman, M. Zieman // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 190 (Suppl. 4). - P. S5-S22.

89. Burger, H.G. Androgen production in women / H.G. Burger // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. - P. 3-5.

90. Burnett, A.L. Mediators of the female sexual response: pharmacotherapeutic implications / A.L. Burnett, M.C. Truss // World J. Urol. -2002.-Vol. 20.-P. 101-105.

91. Chi, I. The management of menorrhagia / I. Chi, G. Farr / Effective Health Care. Bulletin №9. Leeds: University of Leeds, 1995.

92. Chi, I. The non-contraceptive effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine device /1. Chi, G. Farr / Frontiers in human reproduction. M. Seppala, L. Hamberger (Eds). NY: The New York Academy of Sciences, 1991. - P. 273285.

93. Chi, I. The non-contraceptive effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine device /1. Chi, G. Farr // Adv. Contracep. 1994. - Vol. 10. - P. 271285.

94. Chick, P.M. A comprehensive review of female sterilisation tubal occlusion methods / P.M. Chick, M. Frances, P.J. Paterson // Clin. Reprod. Fertil. -1985,-Vol. 3.-P. 81-97.

95. Chufelt, C.L. Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease / C.L. Shufelt, C.N.B. Merz // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. - Vol. 53. - P. 221-231.

96. Chuong, C.J. Management of abnormal uterine bleeding / C.J. Chuong, P.F. Brenner // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175. - P. 787-792.

97. Coleman, M. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception / M. Coleman, L. McCowan, C. Farquhar // Aust. NZ. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 37, №2. - P. 195-201.

98. Critchley, H. Progestin receptor isoforms and prostaglandin dehydrogenase in the endometrium of women using a levonorgestrel-releasingintrauterine system / H. Critchley et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13, №5. -P. 1210.

99. Crosignani, P.G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding / P.G. Crosignani et al. // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 90, №2. - P. 257-263.

100. Davis, S. Testosterone influences libido and wellbeing in women: summary of critical issues / S. Davis, L. Tran // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. -P. 94-99.

101. Diaz, J. Evaluation of the clinical performance of a levonorgestrel-releasing IUD, up to seven years of use, in Campinas, Brazil / J. Diaz et al. // Contraception. 1993. - Vol. 47. - P. 169-175.

102. Dieben, T.O.M. Efficacy, cycle control and user acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring / T.O.M. Dieben et al. // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100. - P. 585-593.

103. Exton, M.S. Coitus-induced orgasm stimulates prolactin secretion in healthy subjects / M.S. Exton et al. // Psychoneuoendocrinology. 2001. - Vol. 26.-P. 287-294.

104. Faix, A. Magnetic resonance imaging of sexual intercourse: Initial experience / A. Faix et al. // J. Sex. Marital. Ther. 2001. - Vol. 27. - P. 475481.

105. Farley, T.M.M. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective / T.M.M. Farley et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P. 785-788.

106. Faundes, A. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the prevention and treatment of iron deficiency anaemi during fertility regulation / A. Faundes et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1988. - Vol. 26. - P. 429-^33.

107. Faundes, A. A Latin American experience with levonorgestrel IUD / A. Faundes, F. Alvarez, J. Diaz // Ann. Med. 1993. №25. - P. 149-153.

108. Fedele, L. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis / L. Fedele et al. // Fertil. Steril. — 2001. -Vol. 75.-P. 485-488.

109. Fedele, L. Treatment of adenomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device / L. Fedele et al. // Fertil. Steril. -1997. Vol. 68, №3. - P. 426-429.

110. Feeny, D. Evaluation of HRQOL in special populations: children. Abstracts Issue 7th Annual Conference of the International Society for Quality of Life Research / D. Feeny // Qual. Life Research. 2000. - Vol. 9, №3. - P. 246.

111. Ferguson, D.M. Clinical trial development in female sexual dysfunction I D.M. Ferguson // J. Sex. Marital. Ther. 2002. - Suppl. 28. - P. 77.

112. Fulghesu, A.M. Failure of the homeostatic model assessment calculation score for detecting metabolic deterioration in young patients with polycystic ovary syndrome / A.M. Fulghesu et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 86.-P. 398-404.

113. Genazzani, A.R. Hormonal influence on the central nervous system / A.R. Genazzani, P. Monteleone, M. Gambacciani // Maturitas. 2002, Aug. 30. -Vol. 43 (Suppl. I).-P. 11-17.

114. Godsland, I.F. The effects of different formulations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism / Godsland I.F. et al. // New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1375-1381.

115. Godsland, I.F. Insulin resistance, secretion, and metabolism in users of oral contraceptives / Godsland I.F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -Vol. 74. - P. 64-70.

116. Goldfien, A. The gonadal hormones & inhibitors / A. Goldfien / Basic & clinical pharmacology. 7th ed. B.G.Katzung (Ed.). Stamford, CT: Appleton & Lange, 1998.-P. 653-680.

117. Gu, L. A morphometric study on the endometrial activity of women before and after one year with LNG-IUD in situ / L. Gu et al. // Contraception. — 1995.-Vol. 52.-P. 57-61.

118. Guida, M. Effects of two types of hormonal contraception oral versus intravaginal - on the sexual life of women and their partners / Guida M. et al. // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20 (Suppl. 4). - P. 1100-1106.

119. Guidence, L.C. Insulin-like growth factor (IGF), IGF binding protein (IGFBP) and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomyomata / L.C. Guidence, J.C. Irwin, B.A.E.A. Dsupin // Hum. Reprod. -1993.-Vol. 8.-P. 1796-1806.

120. Guiliano, F. Neurophysiology and pharmacology of the female sexual genital response / F. Guiliano // J. Sex. Marital. Ther. 2002. - Suppl. 28. - P. 101-118.

121. Gynecological endocrinology / Ed. A. Volpe, A.R. Genazzani, F. Facchinetti. New Jersey: Parthenon, 1987. - P. 543-549.

122. Haukkamaa, M. Bacterial flora of the cervix in women using different methods of contraception / Haukkamaa M. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1986. Vol. 154, №3. - P. 520-524.

123. Heikkila, M. Duration of breast-feeding and development of children after insertion of a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device / M. Heikkila, T. Luukkainen // Contraception. 1982. - Vol. 25. - P. 279-292.

124. Heinemann, L.A. Frequency and reasons for switching/stopping use of oral contraceptives. Results of the German Cohort Study on Womens Health / L.A. Heinemann // Zentralbl. Gynecol. 2001. - Vol. 123. - P. 568-577.

125. Huber, L.R. Contraceptive use and discontinuation: findings from the contraceptive history, initiation, and choice study / Huber L.R. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 194. - P. 1290-1295.

126. Hurk, P. Non-contraceptive use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system / P. Hurk, S. O'Brien // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 1, №1. -P. 13-19.

127. Indian Council of Medical Research. Task force on IUD. Randomized clinical trial with intrauterine devices, (levonorgestrel intrauterine device (LNG), CuT 380Ag, CuT 220C and CuT 200B. A 36-month study // Contraception. -1989.-Vol. 39.-P. 37-52.

128. Irvine, G.A. Randomized comparative study of the levonorgestrel intrauterine device and norethisterone for the treatment of idiopathic menorrhagia / G.A. Irvine et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997. - Vol. 76 (Suppl. 167). -Pt. 5.-P. 55.

129. Jackson, R. The in vivo release characteristics of a multicompartment vaginal ring releasing 3 keto-desogestrel / R. Jackson, J.R. Newton // Contraception. 1989. - Vol. 40. - P. 615-621.

130. Janne, O. Endometrial estrogen and progestin receptors in women bearing a progesterone-releasing intrauterine device / O. Janne, P. Ylostalo // Contraception. 1980. - Vol. 22. - P. 19-23.

131. Johansson, E. Future aspects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system / E. Johansson // Gynecol. Forum. 1998. - Vol. 3, №3. - P. 311-332.

132. Jonsson, B. Effects of various IUDs on the composition of cervical mucus / B. Jonsson, B.M. Landgren, P. Eneroth // Contraception. 1991. - Vol. 43.-P. 447^458.

133. Kloosterboer, H.J. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestagens used in oral contraceptives / H.J. Kloosterboer, C.A. Vonk-Noordegraaf, E.W. Turpijn // Contraception. 1988. - Vol. 38. - P. 325332.

134. Kluft, C. Effects on haemostasis variables by second and third generation combined oral contraceptives: a review of directly comparative studies / C. Kluft // Cuit. Med. Chem. 2000. - Vol. 7, №5. - P. 585-591.

135. Lachowsky, M. Improving compliance in oral contraception: 'the reminder card' / M. Lachowsky, R. Levy-Toledano // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 2002. - Vol. 7. - P. 210-215.

136. Lahteenmaki, P. Selection and performance of the levonorgestrel-releasing intrauterine system / P. Lahteenmaki et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997. - Vol. 76. - P. 73-78.

137. Landgraf, J.M. The Child Health Questionnaire (CHQ). A User's Manual / J.M. Landgraf, L. Abetz, J.E. Ware. Boston, MA: Health Act, 1999. -552 p.

138. Lara-Torre, E. Adolescent compliance and side effects with Quick Start initiation of oral contraceptive pills / E. Lara-Torre, B. Schroeder // Contraception. -2002.-Vol. 66.-P. 81-85.

139. Lete, 1. Factors affecting women's selection of a combined hormonal contraceptive method: the TEAM-06 Spanish cross-sectional study / I. Lete et al. // Contraception. 2007. - Vol. 76. - P. 77-83.

140. Lete, I. Self-described impact of noncompliance among users of a combined hormonal contraceptive method /1. Lete, J.L. Doval, E. Perez-Campos // Contraception. 2008. - Vol. 77. - P. 276-282.

141. Levin, R.J. Do women gain anything from coitus apart from pregnancy? Changes in the human female genital tract activated by coitus / R.J. Levin // J. Sex. Marital. Ther. 2003. - Vol. 29 (Suppl.). - P. 59-69.

142. Levin, R.J. The Physiology of male and female sexual arousal / R.J. Levin / Forensic Medicine. J. Paynes-James, A. Busuttil, B. Smock (Eds). England, Greenwich Medical Media, 2003. P. 277-389.

143. Levonorgestrel-releasing intrauterine system has many advantages // Drugs and Therapy Perspectives. 1997. - Vol. 10, №5. - P. 1-4.

144. Limbos, M.M. Psychological functioning and quality of life in lung transplant candidates and recipients / M.M. Limbos et al. // Chest. 2000. - Vol. 118, №2.-P. 142-155.

145. Luukkainen, T. Levonorgestrel-releasing intrauterine device / T. Luukkainen / Frontiers in human reproduction. M. Seppala, L. Hamberger (Eds). -NY: The New York Academy of Sciences, 1991. P. 43-49.

146. Luukkainen, T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article / T. Luukkainen // Br. J. Fam. Plan. 1993. - Vol. 19. - P. 221-224.

147. Luukkainen, T. Effective contraception with levonorgestrel-releasing intrauterine device: 12 month report of a European multicenter study / T. Luukkainen et al. // Contraception. 1987. - Vol. 36, №2. - P. 169-179.

148. Luukkainen, T. Five years' experience with levonorgestrel-releasing IUDs / T. Luukkainen et al. // Contraception. 1986. - Vol. 33, №2. - P. 139148.

149. Luukkainen, T. Levonorgestrel-releasing intrauterine device / T. Luukkainen, P.L. Lahteenmaki, J. Toivonen// Ann. Med. 1990. - Vol. 22. - P. 85-90.

150. Magnusdottir, S.D. The combined contrceptive vaginal ring (NovaRing) and hemostasis: a comparative study. Manuscript in preparation / S.D. Magnusdottir et al.. 2002.

151. Man, K. The nature of human orgasm: a critical review of major trends / K. Man, Y.M. Binik // Clin. Psichol. Rev. 2001. - Vol. 21. - P. 823-856.

152. Maravilla, K.R. Dynamic MR imaging of the sexual arousal response in women / K.R. Maravilla et al. // J. Sex. Marital. Ther. 2003. - Vol. 29 (Suppl. 1).-P. 71-76.

153. Marshall, L.M. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation on the risk of uterine leiomyomata / L.M. Marshall et al. // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70. - P. 432-439.

154. Mastorakos, G. Effects of two forms of combined oral contraceptives on carbohydrate metabolism in adolescents with polycystic ovaiy syndrome / G. Mastorakos et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 85. - P. 420^27.

155. Matsuda, M. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing / M. Matsuda, R. DeFronzo // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. -P. 1462-1470.

156. Meston, C.M. Acute dehydroepiandrosterone effects on sexual arousal in premenopausal women / C.M. Meston, J.R. Heiman // J. Sex. Marital. Ther. -2002, Jan.-Feb. Vol. 28, №1. - P. 53-60.

157. Mikolajczyk, R. Factors influencing the choice to use modern natural family planning / R. Mikolajczyk, J. Stanford, M. Rauchfuss // Contraception. -2003, Apr. Vol. 67, №4. - P. 253-258.

158. Milsom, I. Effects of cycle control and body weight of the combined contraceptive ring, NuvaRing, versus and oral contraceptive containing 30 pg ethinyl estradiol and 3 mg drospirenone / I. Milsom et al. // Hum. Reprod. -2006. Vol. 21. - P. 2304-2311.

159. Milsom, I. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia / I. Milsom et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. -Vol. 164, №3.-P. 880-882.

160. Mishell, D.R. Clinical perfomance and endocrine profiles with contraceptive vaginal ring containing a combination of estradiol and d-norgestrel / D.R. Mishell et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1978. - Vol. 130. - P. 55-62.

161. Mishell, D.R. Contraception by means of silastic vaginal ring impregnated with medroxyprogesteron acetate / D.R. Mishell et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1970. - Vol. 107. - P. 100-107.

162. Moore, R. Livial: a rewiew of clinical studies / R. Moore // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2001. - Vol. 106. - P. 1-21.

163. Moreau, C. Social, demographic and situational characteristics associated with inconsistent use of oral contraceptives: evidence from France / C. Moreau et al. // Perspect. Sex. Reprod. Health. 2006. - Vol. 38. - P. 90-96.

164. Mulders, T.M.T. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring for ovulation inhibition / T.M.T. Mulders, T. Dieben // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75.-P. 865-870.

165. Mulders, T.M.T. Ovarian function with a novel contraceptive ring / T.M.T. Mulders, T. Dieben, H.J.T. Coelingh Bennink // Hum. Reprod. 2002. -Vol. 17.-P. 2684-2689.

166. Newton, J.R. Classification and comparison of oral contraceptives containing new generation progestogens / J.R. Newton // Hum. Reprod. Update. -1995.-Vol. l.-P. 231-263.

167. Nilsson, C.G. Fertility after discontinuation of levonergestrel releasing intrauterine device / C.G. Nilsson // Contraception. 1982. - Vol. 25. - P. 273278.

168. Nilsson, C.G. Tissue contraceptions of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD / C.G. Nilsson et al. // Clin. Endocrinol. 1982. -Vol. 17.-P. 529-536.

169. Nilsson, C.S. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing intrauterine device / C.S. Nilsson, P.L.A. Lahteenmaki, T. Luukkainen // Fertil. Steril. 1984. - Vol. 41, №1. - P. 52-55.

170. Norell, S.E. Oral contraceptive use: interview data versus pharmacy records / S.E. Norell, G. Boethius, I. Persson // Int. J. Epidemiol. 1998. - Vol. 27. -P. 1033-1037.

171. Nordtvedt, M.W. Quality of life as a predictor for change in disability in MS / M.W. Nordtvedt et al. // Neurology. 2000. - Vol. 55, №12. - P. 98109.

172. Novak, A. Valuation of NuvaRing acceptability in 14 countries / A. Novak, C. de la Lodge, L. Abetz / Presented at the 17th World Congress of Fertitity and Sterility. Melbourne, 2001.

173. Novak, A. The combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing®: an international study of user acceptability / A. Novak et al. // Contraception. -2003. — Vol. 67.-P. 187-194.

174. Novik, A.A. Quality of life improvement in patients with multiple sclerosis after autologous peripheral stem cell transplantation / A. Novak et al. // Blood.-2001.-Vol. 98, №11. -Pt. 2.-P. 396.

175. Novik, A.A. Quality of life of in patients with different types of leukemia / A. Novak et al. // Qual. Life Res. 2000. - Vol. 9, №3. - P. 294.

176. Oddsson, K. Superior cycle control with vaginal ring compared with an oral contraceptive containing 30 jig ethinylestradiol and 150 pg levonorgestrel: a randomized trial / K. Oddsson et al. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 557562.

177. Odlind, V. Long-term experience of a levonorgestrel-releasing intrauterine system / V. Odlind // Eur. J. Contracep. Reprod. Health Care. 1996. -Vol. l.-P. 319-323.

178. OJsson, S.E. Ovarian function during use of subdermal implants releasing low doses of levonorgestrel / S.E. Olsson et al. // Br. J. Fam. Plann. -1990.-Vol. 16.-P. 88-93.

179. Ortiz, M.E. Mode of action of IUDs / M.E. Ortiz, H. Croxatto // Contraception. 1987. - Vol. 36. - P. 37-53.

180. Pakarinen, P. Randomized comprasion of a levonorgestrel- and copper-releasing intrauterine system immediately after abortion, with 5 years follow up / P. Pakarinen, J. Toivonen, T. Luukkainen // Contraception. 2003. - Vol. 68. - P. 31-34.

181. Panzer, C. Impact of oral contraceptives on sex hormon-binding globulin and androgen levels: A retrospectiv studiy in women with sexual dysfunction / C. Panzer et al. // J. Sex. Med. 2006. - Vol. 3. - P. 104-113.

182. Pekonen, F. Intrauterine progestin induces continuous insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometrium / F. Pekonen et al. // J. Clin. Endo. Metab. 1992. - Vol. 75. - P. 660-664.

183. Perino, A. Treatment of endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing devices / A. Perino et al. // Acta Eur. Fertil. 1987. - Vol. 18. — P. 137-140.

184. Petersen, K.R. Metabolic and fibrinolytic response to changed insulin sensitivity in users of oral contraceptives / K.R. Petersen et al. // Contraception. -2000. Vol. 60. - P. 337-344.

185. Pinter, B. Continuation and compliance of contraceptive use / B. Pinter // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 2002. - Vol. 7. - P. 178-183.

186. Potter, L. Measuring compliance among oral contraceptive users / L. Potter et al. // Fam. Plann. Perspect. 1996. - Vol. 28. - P. 154-158.

187. Prilepskaya, V.N. et al.. // 12th World congress on Human Reproduction: Book of abstract. Venice, 2005.

188. Puolakka, J. Conservative treatment of excessive uterine bleeding and dysmenorrhaea with levonorgestrel intrauterine system as an alternative to hysterectomy I J. Puolakka et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1996. - Vol. 75, №162.-P. 82.

189. Robinson, G.E. Functional ovarian cysts associated with levonorgestrel-releasing intrauterine device / G.E. Robinson et al. // Br. J. Fam. Plann.- 1989.-Vol. 14.-P. 131-132.

190. Romashchenko, О. The sexual health of women in Ukraine / O. Romashchenko, S. Melnikov // J. Sex. Med. 2005. - Vol. 2 (Suppl. 1). - P. 78.

191. Rosenberg, M. Causes and consequences of oral contraceptive noncompliance / M. Rosenberg, M.S. Waugh // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. -Vol. 180.-P. 276-279.

192. Roumen, F. The cervico-vaginal epithelium during 20 cycles use of a combined contraceptive vaginal ring / F. Roumen et al. // Hum. Reprod. 1996. -Vol. 11.-P. 2443-2448.

193. Roumen, F.J. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonogestrel and ethinyl estradiol / FJ. Roumen et al. // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16. - P. 469-475.

194. Roumen, F.J. Comparison of uterine concentrations of ethinyl estradiol and etonogestrel after use of a contraceptive vaginal ring and an oral contraceptive / F.J. Roumen, Т.О. Dieben // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 85. - P. 57-62.

195. Roumen, F.J.M.E. The cervico-vaginal epithelium during 20 cycles use of a combined contraceptive vaginal ring / F.J.M.E. Roumen et al. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P. 2443-2448.

196. Rutanen, E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel / E. Rutanen // Gynecology Forum. 1998. — Vol. 3, №3. - P. 1113.

197. Rybo, G. Tretment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel / G. Rybo // Там же. P. 20-22.

198. Sabatini, R. Nuvaring e comfort sessuale / R. Sabatini // Giorn. It Ost. Gin. 2004, Luglio-Agosto. - Vol. XXVI, №718.

199. Sarrel, P.M. Androgen deficiency: menopause and estrogen-related factors / P.M. Sarrel // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. - P. 63-77.

200. Scarselli, G. Levonorgestrel-Nova-T and precancerous lesions of the endometrium / G. Scarselli, C. Tantini, M. Colafranceschi // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1988. — Vol. 9.-P. 284-286.

201. Schölten, P.C. Clinical experience with a levonorgestrel intrauterine device / P.C. Schölten et al. / The levonergestrel IUD: clinical performance and impact on menstruation: Thesis. P.C.Schölten (Ed.). Utrecht, the Netherlands, 1989.-P. 71-84.

202. Schölten, P.C. Treament of menorrhagia by intrauterine administration of levonorgestrel intrauterine device / P.C. Schölten, G.C.M.L. Christiaens, A.A. Haspels / Там же. P. 47-55.

203. Schölten, P.C. Menstrual blood loss with levonorgestrel Nova T and Multiload Cu 250 intrauterine devices / P.C. Schölten et al. / Там же. P. 35-45.

204. Shabsigh, R. Female sexual dysfunction / R. Shabsigh / Campbell's Urology. P.C.Walsh (Ed.).- 2002. Chap. 48. - P. 1710.

205. Shifren, J. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy / J. Shifren et al. // New Engl. J. Med. -2000. Vol. 343. - P. 682-688.

206. Sibai, B.M. A comparative and pooled analysis of the safety and tolerability of the contraceptive patch (Ortho Evra™/Evra™) / B.M. Sibai et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77 (Suppl. 2). - P. S19-S26.

207. Silveberg, S.G. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing intrauterine devices / S.G. Silveberg et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1986.-Vol. 5, №3.-P. 235-241.

208. Sinei, S.K.A. Preventing IUD-related pelvic infection: The efficacy of prophylactic doxycycline at the time of insertion / S.K.A. Sinei et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990. - Vol. 97. - P. 412-419.

209. Singer, A. Successful treatment of uterine fibroids using an intrauterine progesterone device / A. Singer, A. Ikomi // Int. J. Gynecol. Obstet. 1994. - Vol. 46 (Suppl. 2).-P. 55.

210. Singh, K. A study on the effects of Norplant implantable Contraceptive on Lipid, Lipoprotein, and Apolipoprotein metabolism in Singaporean Women / K. Singh, S.S. Ratnam // Contraception. 1997. - Vol. 56. - P. 77-83.

211. Sivin, I. Long-term contraception with the levonergestrel 20 meg/day (LNg 20) and the Copper T 380Ag intrauterine devices: a five year randomized study /1. Sivin et al. // Contraception. 1990. - Vol. 42, №4. - P. 361-378.

212. Sivin, I. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20 /1. Sivin et al. // Contraception. — 1991. — Vol. 44. -P. 473-480.

213. Sivin, I. Rates and outcomes of planned pregnancy after use of Norplant capsules. Norplant II rods, or levonorgestrel-releasing or copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices /1. Sivin et al. // Contraception. 1992. -Vol. 166.-P. 1208-1213.

214. Skouby, S.O. Contraceptive use and behavior in the 21st century: a comprehensive study across five European countries / S.O. Skouby // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. 2004. - Vol. 9. - P. 57-68.

215. Smallwood, G. For the ORTHO EVRA. EVRA 002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal contraceptive system / G. Smallwood [et al.] // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 98. - P. 799-805.

216. Sotaniemi, E. Contraceptive failure in the United State / E. Sotaniemi // J. Med. 2003. - Vol. 9. - P. 117-128.

217. Speroff, L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility / L.Speroff, RH.Glass, N.G. Kase. 4th ed. - Baltimore, 1989. - P. 265-282.

218. Stanczyk, F.Z. Pharmacokinetics and potency of progestins used for hormone replacement therapy and contraception / F.Z. Stanczyk // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2002. - Vol. 3. - P. 211-224.

219. Stanwood, N. Insertion of an intrauterine devise after induced spontaneous abortion: a review of the evidence / N. Stanwood, D. Grimes, K. Schulz // Int. J. Gynaec. Obstet. 2001.-Vol. 108.-P. 1168-1173.

220. Stewart, A. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review / Stewart A. et al. // BJOG: Int. J. Gynaec. Obstet. 2001. - Vol. 108. - P. 74-86.

221. Stivens, J.P. Applied multivariate statistics for the social scences / J.P. Stivens. Erlbaum, 2002.

222. Stubblefield, P.G. The effects on hemostasis of oral contraceptives containing desogestrel / P.G. Stubblefield // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 168.-P. 1047-1052.

223. Sturridge, F. Gynaecological aspects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system / F. Sturridge, J. Guillebaud // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1997. -Vol. 104.-P. 282-289.

224. Sturridge, F. A risk-benefit assessment of the levonorgestrel-releasing intrauterine system / F. Sturridge, J. Guillebaud // Drug, safety. 1996. - Vol. 15, №6.-P. 430^140.

225. Suhonen, S. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium / S. Suhonen et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - P. 776-782.

226. Szarewski, A. High acceptability and satisfaction with Nuvaring use / A. Szarewski // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2002. - Vol. 7 (Suppl. 2).-P. 25-30.

227. Tang, G.W.K. Levonorgestrel intrauterine device in the treatment of menorrhagia in Chinese women: Efficacy versus acceptability / G.W.K. Tang, S.S.T. Lo // Contraception. 1995. - Vol. 51. - P. 231-235.

228. Teichmann, A. Metabolic profile of six oral contraceptives containing norgestimate, gestodene, and desogestrel / A. Teichmann // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. 1995. - Vol. 40. - P. 98-104.

229. Timmer, C. Pharmacokinetics of 3 keto-desogestrel and ethinylestradiol released from different types of contraceptive vaginal rings / C. Timmer, D. Apter, G. Voortman // Contraception. 1990. - Vol. 42. - P. 629-642.

230. Timmer, C.J. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestra-diol released from a combined contraceptive vaginal ring / C.J. Timmer, T.M.T. Mulders // Clin. Pharmacokinet. 2000. - Vol. 39. - P. 233-242.

231. Tolman, D.L. Desegregating sexuality research: Cultural and biological perspectives on gender and desire / D.L. Tolman, L.M. Diamond // Annu. Rev. Sex. Res.-2001.-Vol. 12-P. 33-74.

232. Trussell, J. Contraceptive failure in the United States / J. Trassell // Contraception. 2004. - Vol. 70. - P. 89-96.

233. Tuppurainen, M. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing®) and lipid metabolism: a comparative study / M. Tuppurainen et al. // Contraception. 2004. - Vol. 69. - P. 389-94.

234. Vercellini, P.A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study / P. Vercellini et al. //Fertil. Steril., 1999, 72, 505-508.

235. Veres, S. A comparison between the vaginal ring and oral contraceptives / S. Veres, L. Miller, B. Burington // Obstet. Gynecol. 2004. -Vol. 104.-P. 555-563.

236. Verhoeven, C. The combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing®, and tampon co-usage / C. Verhoeven, T. Dieben // Contraception. 2004. - Vol. 69.-P. 197-199.

237. Verhoeven, C. The contraceptive vaginal ring, NuvaRing®, and antimycotic co-medication / C. Verhoeven et al. // Contraception. 2004. - Vol. 69.-P. 129-132.

238. Vrbikova, J. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome / J. Vrbikova, D. Cibula // Hum. Reprod. Update. -2005. Vol. 11. - P. 277-291.

239. Wang, S.L. Three years experience with levonorgestrel-releasing intrauterine device and Norplant-2 implants: a randomized comparative study / S.L. Wang et al. // Adv. Contracept. 1992. - Vol. 8. - P. 105-114.

240. WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Third edition. -Geneva, 2004.

241. WHO. Selective practice recommendations for contraceptive use. 2nd ed. Geneva: World Health Organization, 2005.

242. Wilcox, L.S. Menstrual function after tubal sterilization / L.S. Wilcox et al. // Am. J. Epidemiol. 1992. - Vol. 135.-P. 1368-1381.

243. Women's hormones. Testosterone, the other female hormone // Harv. Womens Health Watch. 2002, Sep. - Vol. 10, №1. - P. 4-5.

244. World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestogens inlow oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease // Lancet. -1995.-Vol. 346.-P. 1582-1588.

245. Xiao, B. Norplant and levonorgestrel IUD in Chinese Family Planning Programmes / Xiao B. et al. // Annal. Med. 1993. - Vol. 25. - P. 161-165.

246. Xiao, B. Effect of levonorgestrel-releasing intrauterine device on hormonal profile and menstrual pattern after long-term use / Xiao B. et al. // Contraception. 1995. - Vol. 51. - P. 359-365.

247. Yuzpe, A. Oral contraception: trends over time / A. Yuzpe // J. Reprod. Med. 2002. - Vol. 47. - P. 967-973.

248. Zacur, H.A. Integrated summary of Ortho Evra/Evra cjntraceptive patch adhesion in varied climates and conditions / H.A. Zacur et al. // Fertil. Steril. -2002. Vol. 77 (Suppl. 2). - P. S32-35.

249. Zibners, A. Comparison of continuation rates for hormonal contraception among adolescents / A. Zibners, B.A. Cromer, J. Hayes // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1999. - Vol. 12. - P. 90-94.

250. Zieman, M., Guillebaud J., Weisberg E. et al. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data / M. Zieman et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77 (Suppl. 2). - P. 13-18.